You are on page 1of 14

SURFACTANTE PULMONAR

Paulo R. Margotto
Professor do Curso de Medicina da Escola Superior de Cincias da
Sade (ESCS)/SES/DF
Braslia, 29 de setembro de 2009
O Surfactante Pulmonar (SP) um complexo lipoproteico que age diminuindo a
Tenso Superficial (TS) ao nvel da interface ar-lquido dos alvolos e tem a funo de
estabilizar os alvolos, impedindo o seu colabamento ao final da expirao, reduzindo
assim o trabalho respiratrio com aumento da complacncia pulmonar. Avery observou
que nos RN normais a TS de 7 dyn/cm e os RN com DMH (Doena da Membrana
Hialina), acima de 30 dyn/cm.

Sntese

O epitlio alveolar composto de clulas escamosas, tipo I (cobrem mais de 90% da


superfcie alveolar) e de clulas cuboidais tipo II (cobrem somente 7% da superfcie
alveolar). As clulas tipo II sintetizam e secretam o surfactante (por volta da 22
semana de gestao, aparecem os grnulos de estocagem do surfactante, os
corpsculos lamelares). A nica clula no alvolo que tem uma funo metablica
importante, a clula tipo II ( fundamental no transporte eletroltico no alvolo,
previne o vazamento de protenas para dentro do alvolo - mantm o epitlio do
alvolo uniforme, selado) e ela responsvel pela integridade do epitlio alveolar,
pela proliferao e diferenciao em clulas tipo I. A secreo do surfactante ocorre
aps a 20 semana de gestao. Uma vez eliminados da clula (processo de
exocitose) os fosfolpides so reorganizados em forma de mielina tubular (estrutura
especializada para uma rpida entrega de fosfolpides na interface ar-lquido). A
durao da sntese e secreo para o interior do alvolo dura 30 a 48 hs em animais
RN. Aps um ou mais ciclos ventilatrios, o surfactante retorna ao compartimento
aquoso na forma de vesculas bilaminares, podendo ser fagocitado pelos macrfagos
(10-30%), retirado das vias areas (3-7%) ou retornados para o interior da clula tipo
II (reciclagem).
A B

C D

Observamos na Fig. A o espalhamento do surfactante na superfcie alveolar; o


surfactante sintetizado no pneumcito II e injetado na superfcie alveolar,
espalhando-se como uma camada monomolecular sobre o epitlio alveolar. Na Fig B
observamos a estrutura de um pneumcito II com secreo do surfactante (seta) em
um aumento de 8300 vezes. Na Fig C, observamos o surfactante (seta) no espao
alveolar sobre o pneumcito II (vejam a projeo dos microvilos do pneumcito II no
filme de surfactante; aumento de 56000 vezes). Na Fig D, com um aumento de
160000 vezes, observamos o contedo dos corpos lamelares sendo entregue no
espao alveolar (de Morgenroth K, 1998).
Componentes:
O SP constitudo em mais de 90% por fosfolpides, sendo o componente
primrio responsvel pela diminuio da TS. A fosfatidilcolina o lpide mais
abundante do surfactante, dos quais 70% est presente como dipalmitoilfosfatidilcolina
(DPPC), sendo este o responsvel direto pela diminuio da TS do complexo
surfactante.
As protenas especficas do SP compreendem quatro tipos distintos, sendo o
mais abundante a SP-A (cerca de 5%: aumenta a resistncia do SP contra inibidores;
forma a mielina tubular; importante na reciclagem do SP; facilita a renovao de
patgenos do pulmo); SP-B (cerca de 1% importante na adsorso dos fosfolpides na
interface ar-lquido; sendo essencial na atividade fisiolgica das preparaes de
surfactante natural; participa na reciclagem do surfactante); SP-C (opera em conjunto
com a SP-B no espalhamento dos lpides do surfactante); SP-D (sugere ter funes
semelhantes a SP-A, porm no participa na reciclagem do surfactante e no contribui
na diminuio da TS). Atravs de modelos em animais, voc pode eliminar as protenas
do surfactante e observar os resultados: eliminando a SP-A no se formavam os
filamentos de mielina, mas os RN no tinham nenhum problema; eliminando a SP-C,
tambm no causava nada para o RN; agora, eliminando a SP-B, observou-se o
desaparecimento dos corpsculos lamelares nas clulas tipo II, alm dos filamentos de
mielina e todos os RN morreram (a deficincia congnita do SP-B na espcie humana
letal).
As revises sistemticas evidenciaram que os surfactantes que no contm
protenas pareceram ser inferiores na melhora da funo pulmonar e clnica, diferena
esta atribuda ausncia da SP-B e SP-C nos produtos sintticos. Das 4 conhecidas SPs
(SP-A, SP-B, SP-C, SP-D), as protenas hidrofbicas SP-B e SP-C atuam de maneira
crtica na estabilizao e na diminuio da tenso superficial. Das duas, a SP-B parece
ter um papel dominante, uma vez que os RN com deficincia congnita da SP-B
desenvolvem um quadro de insuficincia respiratria letal logo aps o nascimento,
enquanto aqueles com deficincia congnita da SP-C desenvolvem um quadro de
insuficincia respiratria crnica na vida adulta.

Surfactantes exgenos:
Todos os surfactantes usados na prtica clnica tem DPPC como principal
componente. As propriedades ideais de um surfactante exgeno so eficcia, segurana,
imunogenicidade mnima, boa resistncia biodegradao e baixo custo.
.Surfactante Natural: isolado do lquido amnitico. Contm todas as protenas do
surfactante. No disponvel no pas. Risco de contaminao viral.
.Surfactantes Naturais Modificados: isolado de pulmes de animais.
- Survanta R (30g/l) e AlveofactR (45g/l): pulmo bovino
- Curosurf R (80g/l): pulmo porcino
Todos contm por volta de 1% de protenas SP-B e SP-C. A SP-A est ausente.
Surfactate Sinttico:
1) ExosurfR -livres de protenas
2) Surfaxin (Lucinactant) um surfactante que contm sinapultide, o KL4,
peptdio que mimetiza a protena B do surfactante. Em disperso aquosa, o
KL4 (peptdeo sintetizado quimicamente) combinado com os fosfolpides
DPPC e o oleosil-palmitoil fosfatidilglicerol, assim como o cido palpdico,
para formar o Surfaxin.
O reconhecimento da importncia da SP-B levou ao desenvolvimento do
lucinactante, um novo surfactante que contm, no somente fosfolipdios, mas tambm
altas concentraes de sinapultide, um peptdeo de 21-aminocidos sintticos,
consistindo de lisinas (K) e leucinas (L) organizados na seqncia
KLLLLKLLLLLKLLLLKLLLLK, que mimetiza as aes da SP-B humana. A
sinapultide mais resistente do que a SP-B natural inibio pelas protenas sricas e
pelos radicais livres de oxignio. O lucinactante reduz a tenso superficial to bem
quanto os surfactantes naturais, tendo sido mostrado que melhora a oxigenao e a
ventilao entre os RN pr-termos com doena da membrana hialina.
O ensaio multicntrico conduzido por Moya cl, no qual a Unidade de
Neonatologia do HRAS tambm participou, comparou o SURFAXINR X EXOSURFR X

SURVANTAR X CUROSURFR .Este ensaio evidenciou o papel central da protena B do


surfactante (SP-B) na melhora da funo pulmonar e nos resultados clnicos nos recm-
nascidos pr-termos com risco de desenvolver doena da membrana hialina. O maior
teor de SP-B pode prov adicionais benefcios tanta na preveno como tratamento da
doena da membrana hialina. O lucinactante (SurfaxinR) um surfactante sinttico que
contm quantidade relativamente maior de peptdeo que mimetiza a funo da SP-B.
Quanto comparado com o palmitato de colfosceril (ExosurfR), um surfactante sinttico
desprovido de SP-B, o lucinactante reduziu significativamente a doena da membrana
hialina, alm da mortalidade relacionada a doena da membrana hialina aos 14 dias e
com 36 semanas de idade ps-concepo e incidncia significativamente menor de
displasia broncopulmonar na idade ps-concepo de 36 semanas. Estes achados esto
em concordncia com estudos anteriores comparando o surfactante sinttico desprovido
de protenas com os surfactantes de origem animal, embora apenas um ensaio clnico
usou a abordagem profiltica, como foi feito neste estudo.
Em relao ao surfactante de origem bovina (SurvantaR) os autores relataram
no haver diferenas significativas quanto incidncia da doena da membrana hialina,
no entanto, o lucinactante reduziu significativamente a mortalidade por doena da
membrana hialina aos 14 dias e a mortalidade por todas as outras causas na idade ps-
concepo de 36 semanas. Os autores atribuem esta diferena nos resultados a maior
concentrao de sinapultide no lucinactante do que a concentrao de SP-B no
surfactante de origem bovina, que alm de baixa, varivel. O fato de a sinapultide ter
sido desenhada sem os resduos de tirosina, torna-a mais resistente inativao
endgena pelos radicais livres de oxignio e protenas sricas.
Em relao ao surfactante de origem porcina (CurosurfR), o ensaio demonstrou
que o lucinactante foi semelhante ao surfactante de origem porcina na reduo da
incidncia de morte ou displasia broncopulmonar entre os pr-termos de risco para
desenvolver doena da membrana hialina. Alm do mais, a freqncia de complicaes
da prematuridade no foram significativamente diferentes entre os dois grupos. No
entanto, mais RN vivos sem displasia broncopulmonar com 28 dias devida foi
observado com o uso do lucinactante (37,8% versus 33,1%). A taxa de mortalidade por
todas as causas foi tambm menor com o uso do lucinactante (11,8% versus 16,1%) aos
28 dias de vida. Nenhuma destas diferenas alcanaram significao estatstica.
Interessante citar que o CurosurfR contm mais SP-B do que o SurvantaR e ambos
contem menos do que o SurfaxinR.
Em concluso, o presente ensaio clnico indica que um surfactante sinttico
contendo apenas fosfolipdeos pode ser melhorado pela adio de peptdeos, tais como a
sinapultide, que mimetizam a funo da SP-B. O lucinactante representa o primeiro
surfactante desta nova classe de surfactante que contm protena funcional anlogo a
SP-B, consistindo uma opo teraputica efetiva na preveno e tratamento dos RN pr-
termos de risco para desenvolver doena da membrana hialina. Os resultados da
comparao do lucinactante com o poractante alfa evidenciaram que ambos surfactantes
so semelhantes na eficcia e segurana quando usados na preveno e tratamento da
doena da membrana hialina nos RN pr-termos. Ambos ensaios no evidenciaram
diferenas significativas quanto aos riscos descritos previamente dos produtos
derivados de animais, como de sepses, hemorragia intraventricular e leucomalcia
periventricular. Tambm no foram evidenciadas complicaes relacionadas ao volume
da dose (5,8ml/Kg de SurfaxinR (175mg/Kg de fosfolipdios); 5,0 ml/Kg de ExosurfR
(67,5mg/Kg de fosfolipdios); 4,0 ml/Kg de SurvantaR (100mg/Kg de fosfolipdios) e
2,2 ml/Kg de Curosurf R(175mg/Kg de fosfolipdios).
Os surfactantes do grupo natural modificado so efetivos, tanto como profilaxia,
como tratamento da DMH. As propriedades de superfcie e os efeitos fisiolgicos dos
surfactantes livres de protenas (sintticos) so menos evidentes do que aqueles
surfactantes do grupo natural (humano) e natural modificado (pulmo de animais). O
padro de resposta com o ExosurfR caracterizado pr uma lenta melhora de
oxigenao e da presso mdia das vias areas, claramente diferentes das mudanas
fisiolgicas dramticas observadas aps o tratamento com os surfactantes naturais. Estas
informaes poderiam especular que os surfactantes sintticos seriam menos til no
tratamento da DMH do que as preparaes contendo SP-B e SP-C. No verdade.
Estudos recentes evidenciaram que a eficcia dos surfactantes sintticos deve-se em
parte a combinao do DPPC exgeno com as protenas do surfactante endgeno.
O surfactante exgeno estimula a sntese do surfactante endgeno nos RN com
DMH, havendo uma relao direta com o nmero de doses usadas (1,3mg/kg/dia por
dose de Survanta ).

- Inibio do Surfactantes:
Um dos grandes problemas da terapia com o surfactante na DMH que pr volta
de 1/3 da RN tratados no respondem dentro de 12-24 hs (65% tem uma resposta
imediata e mantida; 10-20% apresentam relapso e 15-20% no respondem). Os
inibidores do surfactante diminuem a atividade de superfcie, sendo muito deles
protenas plasmticas que entram no espao alveolar como resultado da maior
permeabilidade do pulmo edematoso. Os surfactantes com protenas apresentam maior
resistncia aos inibidores.

- Mecnica Pulmonar:
O mais impressionante efeito de uso do surfactante no RN com DMH
necessitando de ventilao mecnica a significativa e imediata melhora da troca
gasosa associada com uma rpida reduo das necessidades de oxignio.
Estudo da Mecnica Pulmonar utilizando Curosurf em doze RN evidenciou
paralelamente melhora na troca gasosa e na mecnica pulmonar (a relao paO2/ FiO2
dobrou e a resistncia inspiratria diminuiu aps o surfactante, sendo atribudo maior
reabsoro do fludo pulmonar intersticial, melhora na relao ventilao/perfuso
conseqente resoluo da atelectasia pulmonar). A resistncia expiratria aumentou
aps a terapia com o surfactante (no significativo). Esta tendncia associada ao
prolongamento da constante de tempo expiratrio implica no possvel desenvolvimento
de uma PEEP inadvertida que associada ao PEEP do respirador, pode aumentar o risco
de pneumotrax e de enfisema intersticial. Estes achados implicam que no suficiente,
aps a terapia com o surfactante, rapidamente ajustar a FiO2 para evitar a hiperoxemia;
necessrio tambm reduzir a presso do respirador e o fluxo e prolongar o tempo
expiratrio para evitar o barotrauma. Outros ajustes que se fazem, necessrios so:
diminuir o tempo inspiratrio e a PEEP.
Estudo controlado da mecnica pulmonar realizado em 32 RN que receberam
surfactante sinttico (ExosurfR), no evidenciou benefcios 2 horas aps a terapia, sendo
evidente 24 horas aps a dosagem (a complacncia dinmica foi 36% maior em relao
ao grupo controle; resistncia pulmonar total diminui 48 e 72 horas aps).
Stenson e cl analisaram a complacncia respiratria esttica em dois grupos de
RN que receberam CurosurfR e ExosurfR. Com trs e doze horas aps a terapia, a
complacncia esttica no grupo CurosurfR aumentou 18% e 39% respectivamente, o que
no ocorreu no grupo do ExosurfR.
Estudo de Merchak e cl (2002) concluiu que a modalidade de ventilao seja
ventilatria de alta freqncia, seja ventilao convencional, o metabolismo do
surfactante foi semelhante.

- Idade para o incio do tratamento:


A administrao muito precoce, nos primeiros 15-20 minutos resulta numa
distribuio mais homognea do surfactante nos espaos areos que esto livres de
inibidores proticos do surfactante, os quais se acumulam nos primeiros dias de vida.
Vrios estudos randomizados evidenciaram que a administrao precoce) melhora a
sobrevivncia neonatal com maior potencial para a diminuio da displasia
broncopulmonar. Por estas razes, utilizamos na Unidade de Neonatologia do HRAS o
surfactante profiltico (100mg/kg) nos primeiros 15-20 minutos de vida na sala de
parto para todo beb com peso ao nascer = 1250g.
O ideal que use a primeira dose com menos de 3 horas de vida, no entanto, se
necessrio, pode ser usado com 72 horas de vida.
- Dose:
O pool de surfactante endgeno nos espaos alveolares em torno de 100mg/kg
nos RN saudveis. Nos RN com DMH, a mdia est em torno de 10mg/kg.
Embora a tima dose no tem sido claramente definida h uma evidncia que
maiores doses so mais efetivas que as menores. Uma dose inadequada rapidamente
eliminada das vias areas ou aprisionada nos espaos atelectsicos. Com o
desenvolvimento da DMH, a sada para o alvolo de protenas sricas inibem o
surfactante, sendo necessrio maior quantidade de surfactante para vencer a inibio. A
maioria dos investigadores recomendam 100mg/kg para tratamento.
As vrias concentraes dos surfactantes disponveis no Brasil variam de 13,5 a
80mg/ml, correspondendo a uma variao de volume administrada de 1,2 a 5ml/Kg

Surfactante Dose Volume


Alveofact 50mg/Kg 1,2ml/Kg
Survanta 100mg/Kg 4ml/Kg
Curosurf 200mg/Kg 2,5ml/Kg

Mais recentemente, meta-anlise, baseada em dados de pacientes de estudos


randomizados comparando o tratamento profiltico versus o tratamento de resgate com
surfactante de pulmo de animais, tm mostrado que o tratamento profiltico mais do
que o de resgate reduz significativamente a gravidade da DMH, a incidncia de
pneumotrax, o enfisema intersticial pulmonar e mortalidade na alta. Estudo de
Thompson evidenciou que a combinao de CPAP nasal e o surfactante pulmonar
profiltico, diminui a necessidade da ventilao mecnica, embora no se tenha
comprovado a diminuio da dependncia de O2 nas 36 semanas ps-concepo. A
meta-anlise de Walti e cl envolvendo 3 estudos multicntricos planejados
independentemente e realizados em 4 pases europeus, comparando surfactante de
origem porcina profiltico x resgate na incidncia de hemorragia peri/intraventricular
(HP/HIV), evidenciou diminuio significativa de HP/HIV no grupo com surfactante
profiltico (OR= 0,63- IC: 0,46-0,87). Da mesma forma, houve diminuio significativa
da HP/HIV severa (grau III e IV):OR=0,51- IC:0,36-0,73.

- Modo de Administrao:
Todos os surfactantes so administrados via endotraqueal em um ou mais
fraes. Setenta a 95% do surfactante natural administrado como bolus alcana as vias
areas distais e alvolos. Estudo recente avaliou vrios procedimentos de administrao
do Survanta: duas fraes de doses aps a remoo do RN do respirador, duas fraes
de dose atravs da vlvula de suco neonatal sem remoo RN do respirador e quatro
fraes de dose durante a remoo do RN do respirador. Estes procedimentos foram
igualmente seguros e eficazes.
Os efeitos agudos do surfactante tem sido observado aps a instilao da frao
de dose. Experincias em animais demonstraram que efuso lenta de surfactante natural
(Curosurf) por 5 minutos, levou a uma distribuio no homognea nos pulmes e uma
grande reduo dos efeitos nas trocas gasosas pulmonares.
A instilao de grandes volumes de surfactante (3-5ml/kg) em RN com
parmetros baixo de presso pode causar obstruo aguda das vias areas.

- Possveis complicaes:
- Pneumotrax: a sua ocorrncia nos RN que recebem surfactante reflete
inadequados parmetros do respirador aps a teraputica (com o uso de um surfactante
efetivo, ocorrem rpidas e significantes mudanas em Mecnica Pulmonar).
- Hemorragia peri/intraventricular (HP/HIV): Metanlise no evidenciou
aumento da HP/HIV no RN tratados com surfactante. No entanto, a anlise de dados de
dados de uma grande srie de RN recebendo surfactante para a DMH, revelam maior
incidncia de PH/HIV , grau I e II nos RN que durante os primeiros 30 min. aps o
tratamento desenvolveram hiperoxemia (a combinao da hiperoxemia arterial e altos
nveis de hipoxantina prejudicial devido liberao de radicais livres em muitos
rgos, incluindo o crebro)
- Hemorragia pulmonar/Ductus Arteriosus Patente(DAP): A hemorragia
pulmonar pode ocorrer, neste RN tratados com o surfactante devido ao aumento da
complacncia pulmonar e diminuio da resistncia vascular, ocorrendo shunt D-E pelo
DAP. Os fatores envolvidos: sobrevivncia do RN muito imaturos e ventilao do RN
com baixas presses. A estratgia consiste no diagnstico e tratamento precoce do
ductus e diminuir inicialmente a FiO2. Para os RN abaixo de 1200 g, indica-se, logo
aps o surfactante indometacina profiltica: 0,1 mg/Kg - 12/12 horas - 3 doses. A
dopamina modifica o risco de hemorragia pulmonar nos RN com DAP: os RN que
receberam surfactante como tratamento de resgate e que no estavam usando dopamina
tiveram maior risco para a hemorragia pulmonar se um DAP foi detectado clinicamente.
Portanto, o Surfactante exgeno contendo fosfolpides apropriados e protenas
especficas, uma droga poderosa que pode desmamar um RN severamente doente e
dependente do ventilador numa FiO2 de 100% para ar ambiente em menos de 1 hora.
Esta rpida e proeminente mudana na funo pulmonar implicam ajustes apropriados
no respirador para evitar problemas relacionados a hipoxemia e hiperdistenso
pulmonar.
A aparente superioridade das preparaes naturais sobre os sintticos torna
necessrio um amplo estudo comparativo entre estes surfactantes. Este estudo
comparativo envolveria vrios centros. Por exemplo, um estudo de 7500 RN (3750 por
grupo) seria necessrio para verificar diferena significativa na taxa de morte ou doena
pulmonar crnica com um surfactante versus outro.
Quanto mais precoce o tratamento melhor o prognstico e uma dose de
100mg/Kg recomendado para todas as preparaes.
O surfactante exgeno parece ser uma droga segura, sem problemas e sem
efeitos colaterais imunolgicos, mesmo aps tratamento com material contendo protena
de origem animal.
Novos possveis usos, tais como na sndrome da aspirao meconial (A nova
abordagem da Sndrome de Aspirao Meconial o uso da lavagem pulmonar,
utilizando surfactante diludo. A lavagem das vias areas poderia renovar material
nocivo dos pulmes, como mecnio, neutrfilos, debris proteinceos), hemorragia
pulmonar, displasia broncopulmonar, hrnia diafragmtica (maior efetividade se
administrado antes da primeira respirao ou at 6 hs de vida, embora estudo recente de
Janssen e cl questiona a existncia de uma deficincia primria de surfactante nos
pulmes com hrnia diafragmtica), pneumonia pelo Streptococcus do grupo B e
hipertenso pulmonar persistente.
O tratamento da DMH com surfactante natural ou sinttico agora uma
realidade clnica.
Unidade de Neonatologia/HRAS

Protocolo p/ Uso do Surfactante na D.M.H.:

DMH

CPAP NASAL 40%

PSaO2 < 90% e/ou paO2 < 80

Intubao endotraqueal (FiO2 60%)

(Rx p/ localizar o tubo)

Surfactante: 100 mg/Kg



Gasometria arterial:
- 01 hora aps
- 06 horas aps

Rx - 6 h aps

Desmame do respirador
Conforme gasometria

Repetio da dose:
- 2 dose de 100 mg/Kg 6 12 hs aps se RN intubado c/ FiO2 > 40%
(Para manter paO2 de 50-70 mmHg)

Todo RN abaixo de 1250g deve receber surfactante na sala


de parto com 15-20 minutos de vida.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Margotto PR. Surfactante pulmonar. In Ferreira ACP, Troster EJ. Atualizao em
Terapia Peditrica, State of Art II, Interlivros, pg 145, 1996

2. Bhutani V, Abbasi S, Long WA, Gerdes JS. Pulmonary mechanics and energetics in
preterm infant who had respiratory distress syndrome treated with synthetic
surfactant. J Pediatr 120: 518, 1992

3. Collaborative European Multicentre Study Group Factors influencing the clinical


response to surfactante replacement therapy in babies with severe respiratory
distress syndrome. Eur J Pediatr 150: 433, 1991.

4. Halliday HL, Tarnow - Mordi WO, Carcoran JD, Patterson CC. A multicenter
randomized trial comparing high and low dose surfactant regimens for the treatment
of respiratory distress syndrome (The Curosurf 4 trial). Arch Dis Child 66: 276,
1993

5. Houten van J, Long W, Mullet M et al. Pulmonary hemorrhage in premature infants


after treatment with synthetic surfactant: an autopsy evaluation. J Pediatr 120: 540,
1992

6. Jobe AH, Ikegami M. Surfactant metabolism. Clin Perinatol 20: 686, 1993
7. Parmigiani S, Bevilacqua G, Volante E et al Pulmonary mechanics after surfactant
replacement for neonatal respiratory distress syndrome. I Bevilacqua G, Parmigiani
S, Robertson B, Eds. Surfactant in Clinical Practice. Chur, Harwood, pg 211, 1992

8. Robertson B, Kobayashi T, Suzuki Y, et al. Inhibition of neonatal surfactant


function by a monoclonal antibody to the surfactant - associated hydrophobic
protein B (SP-B). In Bevilacqua G. Parmigiani S, Robertson B (eds): Surfactant in
Clinical Practice. Chur, Harwood, pg 73, 1992

9. Robertson B. Surfactant replacement and neonatal lung patholgy in Askin FB,


Langston C., Rosenberg HS, Bernstein J, Eds. Pulmonary Disease. Perspect Pediatr
Pathology. Basel, Karger, 18:5, 1995

10. Segerer H, Scheid A, Wagner M, Obladen, M. Tracheal surfactant infusion during 5


min. is less effective than bolus instillation in rabbits. 9th International workshop
on surfactant replacement. Jerusaln, Israel, may, 22-25,1994.
11. Stenson BJ, Glover RM, Parry GJ et al. Static respiratory compliance in the
newborn III: early changes after exogenous surfactant treatment. Arch Dis Child 70:
F 19, 1994

12. Walther FJ, Taeusch W. Path physiology of neonatal surfactant insufficiency:


clinical aspects. In Robertson B, van Gold LMG, Battenburg JJ, eds. Pulmonary
surfactant: from molecular biology to clinical practice Amsterdan, Elsevier Science,
pg 485, 1992

13. Zola EM, Gunkel JH, Chan RH, et al. Comparison of three dosing procedures for
administration of bovine surfactant to neonates with respiratory distress syndrome. J
Pediatr 122:453, 1993

14. Fiori RN, Gonalves AL, Abdallah VO, Guimares WM, Diniz EMA, Costa, MTZ,
Segre, CAM, Margotto PR, Lopes, JMA, Marino WT, De Carvalho M, Bevilacqua
G, Surfactant replacement: a mutlicentric trial comparing two dosage approaches.
Acta Bio-Medica de "L'Ateneo Parmense" 68:55, 1997

15. Rossello JD, Hayward PE, Martell M, Del Barco M, Margotto P, Granzoto J,
Bastida J, Pen J, Vilameva D. Hyaline membrane disease (HMD) therapy in Latin
America: impact of exogenous surfactant administration on newborn survival,
morbidity and use of resources J Perinat - Med 25: 280, 1997

16. Merchak A, Janssen D J, Bohlin K, et al. Endogenous pulmonary surfactant


metabolism is not affected by mode of ventilation in premature infants with
respiratory distress syndrome. J Pediatr 140; 693, 2002.

17. Herting E and Members of the Collaborative European Multicenter Study Group.
Surfactant Treatment of neonates with respiratory failure and groups B streptococcal
infection. Pediatrics 106; 957, 2000.

18. Jobe AH. Commentary on surfactant treatment of neonates with respiratory failure
and group B streptococcal infection. Pdiatrics 106:1135, 2000

19. Walti H, Paris Llado J, Egberts J. Brand R, Benilacqua G, Gardini F, Breart G.


Prophylactic administration of porcine-derivated lung surfactant is a significant in
reducing the odds for peri-intraventricular haemorrhage in premature infants. Biol
Neonate 81: 182, 2002.
20. Thomson MA. Continuous positive airway pressure and surfactant; combined data
from animal experiments and clinical trials. Biol Neonate 81 (supp 1): 16, 2002.

21. Jobe AH. Surfactant metabolism in newborns- insights from imprecise


measurements. J Pediatric 142: 220, 2003.

22. Baud B, Mercier JC, Dinah. Xian AT. Congenital diaphragmatic hernia. A cause of
persistent pulmonary hypertension of the newborn lacks an effective therapy. Biol
Neonate 74; 323, 1998.

23. Janssen DJMT, Tibboel D, Carmielli VP, et al. Surfactant phosphatidylcoline pool
size in human neonates with congenital diaphragmatic hernia requiring ECMO. J
Pediatr 142; 247:2003.

24. Carlo W Surfactante: perspectivas futuras. In Margotto, PR. Boletim Informativo


Peditrico (BIP) n 63, pg 67, 2000.

25. Pandit PB, Dunn MS, et al. Surfactant therapy in neonates with respiratory
deterioration due to pulmonary hemorrhage. Pediatrics 95:32, 1995

26. Garland J, Buck R, et al. Pulmonary hemorrhage risk in infants with a clinical
diagnosed patent ductus arteriosus: a retrospective cohort study. Pediatrics 94: 719,
1994. Commentary: Clyman R. Year Book of Neonatal and Perinatal Medicine,
1995

27. Morgenroth K. The surfactant system of the lungs-morphology and clinical


significance. Walter de Gruyter, Berlin-New York, 1988

28. Moya FR, Gadzinowski J, Bancalari E, et al. A multicenter, randomized. masked,


comparison trial of lucinactant, colfosceril palmitate, and beractant for the
prevention of respiratory distress syndrome among very preterm infants.Pediatrics
115:1018, 2005