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ACTUALIZACIN

Autorreactividad y autoinmunidad
D. Daz Martn*,a, H. Barcenilla Rodrguezb, M. beda Canteraa,c y L. Muoz Zamarrnc
a
Laboratorio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncologa. Departamento de Medicina. Universidad de Alcal. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.
b
Department of Clinical and Experimental Medicine. Linkping University. Linkping. Suiza. cCentro de Investigacin Biomdica en Red de Enfermedades Hepticas
y Digestivas (CIBERehd). Instituto de Salud Carlos III. Madrid. Espaa.

Palabras Clave: Resumen


- Autorreactividad Definicin de autoinmunidad y enfermedad autoinmune. La autoinmunidad es una respuesta inmune
- Autoantgenos contra uno o varios antgenos propios. Las enfermedades autoinmunes son el resultado del dao o la
prdida de funcin fisiolgica en rganos y tejidos debido a una respuesta autoinmune. Este reconoci-
- Tolerancia miento especfico est mediado por las clulas del sistema inmune adaptativo, es decir, linfocitos T y B,
- Treg si bien en los mecanismos de dao participan tambin clulas y molculas del sistema inmune innato.
Caractersticas de las enfermedades autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes son crnicas y sue-
len ser progresivas. La persistencia del antgeno, de las clulas T y B memoria especficas de los mismos
y los poderosos mecanismos de amplificacin inflamatorios son los mecanismos patognicos que perpe-
tan la enfermedad.
Tolerancia inmunitaria. Los mecanismos de tolerancia son esenciales para el control de la autorreacti-
vad, principalmente, los mediados en periferia por los linfocitos T. Estos mecanismos se dividen habitual-
mente en tolerancia central, tolerancia perifrica y tolerancia mediada por clulas T reguladoras (Treg).
Etiologa de las enfermedades autoinmunes. La etiologa de las enfermedades autoinmunes no est es-
clarecida, aunque parece claro que es multifactorial. La propensin gentica es un factor importante y
determinados conjuntos de alelos de genes pueden predisponer a la enfermedad. Adems, los factores
ambientales como la infeccin y la lesin tisular parecen fundamentales en su desarrollo.

Keywords: Abstract
- Self-reactivity Self-reactivity and autoimmunity
- Self-antigens Definition of Autoimmunity and autoimmune diseases. Autoimmunity is an immune response against one
or several self-antigens. Autoimmune diseases are the result of damage or loss of physiological function
- Tolerance in organs and tissues due to an autoimmune response. This specific recognition is mediated by cells of
- T-regulatory cells (Tregs) the adaptive immune system, i.e., T and B lymphocytes, while in the mechanisms of damage also partici-
pate cells and molecules of the innate immune system.
Features of the autoimmune diseases. Autoimmune diseases are chronic and often progressive. The per-
sistence of the antigen, antigen-specific memory T and B cells and the powerful inflammatory mecha-
nisms of amplification are pathogenetic mechanisms that perpetuate the disease.
Immune tolerance. The mechanisms of tolerance are essential for the control of the autoreactivity, main-
ly in the periphery by T lymphocytes. These mechanisms are typically divided into central tolerance, pe-
ripheral tolerance and tolerance mediated by regulatory T cells (Tregs).
Etiology of the autoimmune diseases. The etiology of the autoimmune diseases is not evident, although it
seems clear that it is multifactorial. The genetic propensity is an important factor and certain sets of al-
leles of genes can predispose to the disease. In addition, environmental factors as the infection and the
tissue injury seem fundamental in its development.

*Correspondencia
Correo electrnico: david.diaz@uah.es

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AUTORREACTIVIDAD Y AUTOINMUNIDAD

Definicin de autoinmunidad que perpetan la enfermedad. Adems, el curso de las pato-


logas autoinmunes suele incluir periodos en los que la inten-
y enfermedad autoinmune sidad de los procesos que causan el dao tisular disminuye y
otros en los que se exacerba. Esta evolucin recidivante con
La autoinmunidad es una respuesta inmune contra uno o va-
brotes de actividad, intercalados con periodos de menor ex-
rios antgenos propios. Para que se produzca la autoinmunidad
presin biolgica y clnica de la enfermedad ocurre incluso
es necesario que exista reconocimiento previo del sistema
en ausencia de tratamiento, y demuestra la importancia de
inmune a estos antgenos propios. Este proceso se denomina
los mecanismos fisiolgicos capaces de regular la actividad
autorreactividad y es esencial tanto en la defensa contra pa-
de estos procesos autoinmunes.
tgenos que mimetizan nuestros antgenos como contra el
En tercer lugar, las enfermedades autoinmunes suelen ser
cncer. Las enfermedades autoinmunes son el resultado del
progresivas. Esto se debe a que una respuesta iniciada contra
dao o la prdida de funcin fisiolgica en rganos y tejidos
un antgeno propio que daa los tejidos puede dar lugar a la
debido a una respuesta autoinmune. Esta distincin es im-
liberacin y alteracin de otros antgenos tisulares, a la acti-
portante, pues las respuestas autoinmunes pueden ocurrir sin vacin de linfocitos especficos frente a esos otros antgenos
enfermedad o como resultado de enfermedades causadas por y a la exacerbacin de la enfermedad. Este fenmeno se lla-
otros mecanismos (como infeccin)1. ma propagacin del eptopo y explica por qu una vez que se
Por otro lado, el trmino autoinmunidad se usa con fre- ha desarrollado una enfermedad autoinmune puede prolon-
cuencia de forma equvoca para cualquier enfermedad en la garse y perpetuarse.
que el dao tisular se acompae de reacciones inmunitarias, Los mecanismos patognicos responsables de la lesin
aunque sea difcil o imposible establecer la causalidad de las son distintos en diferentes enfermedades autoinmunes. Estos
respuestas inmunitarias contra antgenos propios en estos mecanismos estn mediados por los linfocitos T autorreacti-
trastornos. Esto es debido a que la inflamacin es un compo- vos, los inmunocomplejos, los autoanticuerpos y las clulas B.
nente destacado de estos trastornos que se agrupan bajo el Tambin son muy importantes los mecanismos de amplifica-
epgrafe de enfermedades inflamatorias inmunitarias, lo que cin inflamatorios del sistema inmune innato. Las caracters-
no implica que la respuesta patolgica se dirija contra ant- ticas clnicas de la enfermedad y el dao dependen de estos
genos propios. mecanismos patognicos que pueden ser incluso distintos en
Las enfermedades autoinmunes se producen cuando las la misma enfermedad autoinmune. Esto puede explicar en
respuestas inmunes adaptativas (antgeno especficas) se diri- parte la heterogeneidad clnica y de respuesta al tratamiento
gen contra determinados antgenos propios. Este reconoci- que se observa en los pacientes con la misma enfermedad
miento especfico est mediado por las clulas del sistema autoinmune.
inmune adaptativo, es decir, linfocitos T y B. Cuando estas Por ltimo, el 80% de los pacientes con enfermedades au-
clulas autorreactivas no son controladas de forma adecuada toinmunes son mujeres3. Esta mayor predisposicin vara de
y se diferencian en linfocitos efectores y memoria, aparece la una enfermedad a otra y su causa es desconocida, aunque se
enfermedad autoinmune. Por tanto, el riesgo de autoinmuni- piensa que requiere una cierta base gentica y varios factores
dad es el precio a pagar por tener un sistema de respuesta ambientales como las hormonas y la historia reproductiva, la
antgeno especfica contra los patgenos. Los ratones que no transferencia de material del feto a la madre (microquimeris-
tienen recombinasas (Rag1 y Rag2) y que, por tanto, no tie- mo fetal) o la expresin de genes asociados al cromosoma X.
nen clulas T y B al no poder formarse sus receptores espe-
cficos de antgeno, no presentan autoinmunidad. Este reco-
nocimiento especfico de antgenos propios es tambin un Tolerancia inmunitaria
mecanismo muy eficaz en la defensa contra los tumores.
Como se explica en la actualizacin de respuestas inmunes
adaptativas, el sistema inmune tiene la capacidad de generar
Caractersticas de las enfermedades una gran diversidad de receptores diferentes para el antgeno
autoinmunes en clulas T, as como de molculas de inmunoglobulina en
las clulas B, mediante la recombinacin somtica. Este pro-
Las enfermedades autoinmunes presentan varias caractersti- ceso, al ser azaroso, produce muchos receptores especficos
cas comunes que las definen y que son manifestaciones de los para el antgeno, siendo algunos de ellos capaces de unirse a
mecanismos inmunolgicos subyacentes2. En primer lugar, molculas propias. Para evitar la aparicin de la enfermedad
las enfermedades autoinmunes son especficas. Concretamen- autoinmune, estas clulas T y B autorreactivas deben ser eli-
te, en cada enfermedad autoinmune el fracaso de la tolerancia minadas o reguladas4. Por todo esto, la tolerancia es, por de-
se produce contra determinado/s antgeno/s caracterstico/s. finicin, especfica de antgeno.
La distribucin rgano especfica o ubicua de los autoantge- Debido a que las clulas T, en particular las clulas T
nos determina la extensin rgano especfica o sistmica de CD4+ (Th, clulas T cooperadoras), tienen un papel central
la enfermedad. en el control de casi todas las respuestas inmunes, el proceso
Asimismo, las enfermedades autoinmunes son crnicas. de tolerancia de las clulas T parece ser de mayor importan-
La persistencia del antgeno, de las clulas T y B memoria cia para evitar la autoinmunidad que la tolerancia debida a las
especficas de los mismos y los poderosos mecanismos de clulas B. Esto se debe a que las clulas B autorreactivas re-
amplificacin inflamatorios son los mecanismos patognicos quieren cooperacin con las clulas Th para producir una

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLGICAS (I)

respuesta al antgeno. Sin embargo, los receptores para el conocer antgenos propios con alta afinidad. Si esto sucede,
antgeno de las clulas de B sufren hipermutacin somtica, los linfocitos T inmaduros que reconocen estos antgenos
as como procesos de recombinacin que se traducen en con alta avidez son eliminados o dirigidos hacia la lnea de
oportunidades adicionales para tener reactividad cruzada con linfocitos T reguladores (fig. 1).
antgenos propios. Hay, por lo tanto, varios mecanismos para Este proceso se conoce como seleccin negativa5. Las c-
mantener la tolerancia como veremos a continuacin. lulas T en el timo que se unen al complejo formado por el
complejo principal de histocompatibilidad (MHC) ms el
pptido propio con muy alta afinidad y que tienen, por tanto,
Mecanismos de tolerancia un claro potencial para el reconocimiento propio en otras
partes del cuerpo con la consecuente induccin de autoin-
Las respuestas autoinmunes son muy similares a las respues- munidad, se eliminan. Este proceso de educacin tmica es
tas inmunitarias frente a antgenos extraos. Ambas estn parcialmente exitoso, pues pueden detectarse clulas T auto-
dirigidas por el antgeno, implican las mismas clulas del sis- rreactivas en personas sanas5. La razn ms importante (aun-
tema inmune adaptativo (clulas T y B) y producen dao ti- que infrecuente) para el fracaso de la tolerancia tmica es que
sular por los mismos mecanismos efectores. En todos los muchos pptidos propios no se expresan en suficiente nivel
individuos se generan a nivel central linfocitos T y B auto- en el timo como para inducir la seleccin negativa. Concre-
rreactivos que salen a la periferia; sin embargo, solo unos tamente, el timo tiene un mecanismo especial para expresar
pocos desarrollan una enfermedad autoinmune. Esto implica muchos antgenos protenicos que suelen estar presentes en
que existen mecanismos de regulacin que mantienen la to- ciertos tejidos perifricos, de forma que pueden detectarse
lerancia a lo propio. La aparicin de una enfermedad autoin- los linfocitos T inmaduros especficos frente a estos antge-
mune implica el fracaso de estos mecanismos normales de nos a partir del repertorio de linfocitos T en desarrollo. Es-
regulacin. Estos mecanismos se dividen habitualmente en tos antgenos de tejidos perifricos se expresan en clulas
tolerancia central, tolerancia perifrica y tolerancia mediada epiteliales medulares tmicas bajo el control de la protena
por clulas T reguladoras (Treg). regulador autoinmunitario (AIRE autoimmune regula-
La tolerancia a nivel central consiste esencialmente en la tor). Las mutaciones del gen AIRE son la causa de una
eliminacin de precursores de las clulas T y B fuertemente enfermedad autoinmune multisistmica llamada sndrome
autorreactivos en los rganos linfoides primarios (timo y m- poliendocrino autoinmunitario de tipo 1 (APS-1 autoim-
dula sea, respectivamente). La tolerancia perifrica son to- mune polyendocrine syndrome type 1)6.
dos los procesos de induccin de tolerancia que tienen lugar
fuera de los rganos linfoides primarios y afectan a linfocitos Tolerancia perifrica
T y B maduros. Por ltimo, las Treg se originan a nivel cen- Existen varios mecanismos por los cuales se mantiene la to-
tral, pero actan en periferia reconociendo antgenos pro- lerancia perifrica. Estos mecanismos pueden ser responsa-
pios y regulando negativamente. Existen muchos ms puntos bles de la tolerancia del linfocito T a antgenos propios espe-
de control en la tolerancia perifrica que en la central. Del cficos de tejidos, especialmente a aquellos que no abundan
mismo modo, existen ms puntos en el control de la toleran- en el timo. Actualmente, no sabemos si son especficos del
cia de los linfocitos T que en los linfocitos B como detallare- antgeno y si actan individual o cooperativamente para evi-
mos a continuacin. tar la autoinmunidad.

Ignorancia inmunolgica. Cuando el antgeno es invisible


Tolerancia de los linfocitos T al sistema inmune se denomina tolerancia por ignorancia in-
munolgica (fig. 1). La ignorancia inmunolgica es una for-
Como hemos descrito en el apartado anterior, la tolerancia ma restringida de tolerancia perifrica y puede ocurrir por-
debida a los linfocitos T es de ms importancia que la debida que el antgeno es secuestrado en un rgano avascular como
a las clulas B. Como se ha analizado en la actualizacin so- el humor vtreo del ojo, denominado confinamiento histol-
bre respuestas inmunes adaptativas, existen dos subpoblacio- gico, o porque se encuentre en el interior celular como en el
nes de linfocitos T, a saber, los linfocitos T cooperadores ncleo, denominado confinamiento celular.
(Th, CD3+CD4+) y los linfocitos T citotxicos (Tc, Cuando cantidades limitadas de antgeno escapan de es-
CD3+CD8+). Concretamente, los linfocitos Th son los que tos sitios debido a la inflamacin, el sistema de control se
orquestan las respuestas inmunes y son mucho ms eficaces viene abajo. Ms importante an es que la ignorancia inmu-
en el control de la tolerancia a lo propio4. Por tanto, gran nolgica ocurre porque clulas Th reconocen antgenos nica-
parte de nuestra exposicin, especialmente de la tolerancia mente si estn presentados en molculas de MHC de clase II.
perifrica, se centra en los linfocitos Th. La distribucin limitada de estas molculas en tejidos sanos
implica que la mayor parte de las molculas rgano-especfi-
Tolerancia central cas no se expresan junto al MHC de clase II, por lo que no
El timo desempea un papel importante en la eliminacin de son capaces de inducir la activacin de los linfocitos Th. Por
las clulas T capaces de reconocer pptidos de protenas pro- el contrario, en tejidos inflamados, las molculas MHC de
pias. Durante el desarrollo de las clulas T, sus receptores clase II se expresan como parte de la inflamacin, por lo que
para el antgeno (TCR) se producen al azar por recombina- se requieren otros procesos para prevenir o controlar la au-
cin. Debido a ello, algunos de estos receptores pueden re- torreactividad.

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AUTORREACTIVIDAD Y AUTOINMUNIDAD

Fig. 1. Tolerancia central y perifrica de los linfocitos T. Durante el desarrollo en el timo, los linfocitos T inmaduros (timocitos) con una elevada afinidad por complejos
MHC/pptido-propio son eliminados por apoptosis (rojo). Los timocitos con una baja afinidad por los complejos MHC/pptido-propio son seleccionados positivamen-
te y se convierten en linfocitos T maduros convencionales (azul). Algunos linfocitos autorreactivos con una afinidad intermedia por estos complejos se diferencian
hacia el linaje de clulas T reguladoras (Treg) (en color naranja).
En periferia, los linfocitos T autorreactivos pueden ser inactivados (anergia en azul) o eliminados (apoptosis en rojo) tras el encuentro con antgenos propios. Tambin
pueden ser suprimidos por las Treg. Adems, estos linfocitos T autorreactivos son excluidos de determinados tejidos como el ojo, el sistema nervioso central (SNC) y
las gnadas (tejidos con privilegio inmunolgico).

Separacin fsica entre clulas T autorreactivas y antge- rn desactivados cuando reconozcan su antgeno presentado
nos propios. Los autoantgenos y los linfocitos T tambin se por APC que no les aportan las seales coestimuladoras. Este
mantienen separados por las vas restringidas de circulacin hecho explica el fuerte vnculo existente entre la infeccin y
que limitan a los linfocitos novatos, a los tejidos linfoides la aparicin de una enfermedad autoinmune.
secundarios y a la sangre. Puesto que los antgenos, incluyen- Para evitar que grandes cantidades de antgenos propios
do los propios, drenan a los ganglios linfticos locales y las sean accesibles a las APC, el debrs (restos celulares) en los
clulas presentadoras de antgeno (APC) en condiciones nor- tejidos debe ser retirado y destruido rpidamente. Esto se
males no expresan molculas coestimuladoras, no existe acti- logra mediante la muerte celular por apoptosis que evita la
vacin en ausencia de inflamacin. Para que esto suceda, es liberacin del contenido celular al medio externo, o la auto-
necesario que la APC presente molculas coestimuladoras que fagia que recicla componentes celulares. Como vimos en la
acten como segunda seal de activacin del linfocito T7. actualizacin sobre respuesta inmune innata, existe una gran
El que la APC que presenta un antgeno exprese o no las variedad de mecanismos de bsqueda y eliminacin de restos
molculas coestimuladoras CD80 y CD86 depende de diver- celulares, entre los que se encuentran el sistema del comple-
sos factores. En primer lugar, la APC solo presenta seales mento, ciertas protenas de fase aguda (por ejemplo, la pro-
coestimuladoras cuando sus receptores para patrones mole- tena C reactiva) y los receptores scavenger de los fagocitos.
culares asociados a patgenos (PRR) han sido estimulados Defectos del complemento o de los fagocitos estn asociados
por la presencia de sus ligandos especficos (ver actualizacin con el desarrollo de autoinmunidad contra las molculas in-
sobre la respuesta inmune innata en esta unidad temtica). tracelulares.
Este sistema permite responder ante los antgenos de pat-
genos y tolerar los antgenos propios. Sin embargo, la APC Anergia, apoptosis y autofagia. Existen mecanismos ac-
que presenta antgenos de un patgeno y aporta seales tivos de tolerancia perifrica que tambin operan despus
coestimuladoras no puede evitar presentar simultneamente del reconocimiento del antgeno. Estos implican la elimi-
antgenos propios que ha fagocitado en el lugar de infeccin. nacin de la clula autorreactiva por apoptosis o la induc-
Por tanto, la APC puede coestimular a linfocitos autorreac- cin de un estado de no respuesta funcional o anergia (fig. 1).
tivos que de no ser controlados podran iniciar una reaccin Las clulas Th novatas necesitan dos seales para activarse
autoinmune. Sin embargo, estos linfocitos autorreactivos se- e iniciar una respuesta inmune: una seal especfica de an-

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLGICAS (I)

tgeno a travs del TCR y, en segundo lugar, una seal de lan su biomasa citoplasmtica, el nmero y distribucin de
coestimulacin no especfica, generalmente a travs de la los orgnulos, elimina agregados proteicos perjudiciales, pa-
unin de CD28 (en la clula de T) a un miembro de la fa- tgenos y procesa protenas extraas o propias para ser pre-
milia B7 (CD80 o CD86) en la APC. Si la clula T recibe sentadas. En los seres humanos, la autofagia est implicada
ambas seales se activa, prolifera y produce citoquinas. Si en muchos estados de salud y enfermedad, incluyendo el
no hay sealizacin a travs de las molculas coestimula- cncer, la neurodegeneracin, la edad, la inmunidad y el
doras, entonces la estimulacin a travs del TCR solo con- mantenimiento de la homeostasis. Por ejemplo, ante la falta
duce a una larga anergia o a la muerte de la clula de T por de apoptosis, la autofagia es inducida para prevenir la infla-
apoptosis8. macin provocada por necrosis en un microambiente tumo-
Debido a su importancia, la expresin de estas molculas ral con molculas de estrs. Adems, se han encontrado alte-
coestimuladoras est muy controlada. La expresin restringi- raciones en la autofagia de los linfocitos T en muchas
da de las molculas coestimuladoras significa que, incluso si enfermedades autoinmunes como, por ejemplo, el lupus eri-
una clula T reconoce un complejo pptido/MHC especfico tematoso sistmico (LES) y la artritis reumatoide10,11.
de un tejido (por ejemplo, un antgeno derivado de una clu-
la de un islote pancretico), entonces es probable que esa Regulacin de la supresin. La supresin de las respuestas
clula sufra anergia en lugar de activacin, pues en ese tejido inmunes no deseadas es tan importante que hay mecanismos
sano la APC no expresar molculas de coestimulacin. La adicionales de tolerancia perifrica para ello, entre los que se
expresin de estas molculas puede ser inducida en otras c- incluye la supresin activa de las clulas T autorreactivas por
lulas por una variedad de estmulos, generalmente en asocia- Treg. Existen Treg inducidas, que son antgeno-especficas y
cin con inflamacin o dao celular. que reconocen el mismo antgeno que las clulas T efectoras,
Adems, el patrn de estimulacin a travs del TCR tam- as como Treg naturales, que son antgeno-inespecficas. Las
bin puede ser importante en la determinacin de si una c- Treg las estudiaremos en profundidad ms adelante.
lula se activa o se vuelve anrgica. La estimulacin continua Las clulas T activadas tambin pueden expresar molcu-
de baja intensidad de un pequeo nmero de receptores de las de superficie celular estructuralmente similares a las mo-
antgeno de la clula T (como podra ocurrir con un antge- lculas coestimuladoras, pero que ejercen un efecto negativo
no propio) tiende a producir anergia; sin embargo, la estimu- en la activacin de clulas T. En particular, CTLA-4 (Cyto-
lacin fuerte y que aumenta rpidamente (como en la infec- toxic T-Lymphocyte Antigen 4) tiene una estructura similar a
cin) favorece la activacin. CD28 y se une a los mismos ligandos, aunque con mayor
Los linfocitos T maduros que reconocen antgenos pro- afinidad, para prevenir o limitar la activacin. La unin de
pios con alta afinidad y que son estimulados repetidamente CTLA-4 a CD80 o CD86 induce anergia o la muerte por
pueden morir por apoptosis. La apoptosis es un modo de apoptosis, como una contraparte negativa a la coestimula-
muerte activo y fisiolgico en el que una clula disea y eje- cin que puede ser importante en el apagado de las res-
cuta el programa de su propia muerte. Existen dos tipos ge- puestas inmunes. Esta caracterstica se ha aprovechado para
nerales de vas de sealizacin que permiten el inicio de la el desarrollo de una terapia basada en inducir una autoin-
activacin de caspasas iniciadoras de la muerte por apoptosis. munidad beneficiosa en pacientes con melanoma mediante
La primera de ellas depende de la participacin de la mito- el uso de anticuerpos monoclonales que bloquean la seal
condria y la segunda implica a los receptores de muerte reguladora de CTLA4. La eliminacin de esta inhibicin en
como son el receptor 1 del TNF (TNFR-1) y Fas (CD95). estos pacientes, que podra estar evitando el rechazo del tu-
Los linfocitos T que reconocen antgenos propios sin coesti- mor, permite a los linfocitos Tc destruir las clulas de mela-
mulacin pueden activar la expresin de protenas proapop- noma maligno12.
tticas como Bim, lo que puede dar lugar al inicio de la apop-
tosis por la va mitocondrial (o intrnseca). La activacin de Tolerancia perifrica en los linfocitos Tc. La mayor parte
esta va se produce cuando la cantidad de protenas proapop- del conocimiento que existe actualmente sobre la tolerancia
tticas (por ejemplo, Bim o Bax) es mayor que la de antia- perifrica se centra en los linfocitos Th. Es probable que, si
poptticas (por ejemplo, Bcl-2). Por otro lado, la activacin los linfocitos Tc reconocen pptidos asociados a MHC de
prolongada de linfocitos T da lugar a la coexpresin de re- clase I sin coestimulacin ni colaboracin del linfocito Th,
ceptores de muerte y de sus ligandos cuya unin a los recep- los linfocitos CD8+ se vuelvan anrgicos. Tambin, los re-
tores de muerte desencadena la muerte por la va extrnseca ceptores inhibidores como PD-1 suprimen la activacin de
de apoptosis. En los linfocitos Th, el receptor de muerte ms los linfocitos Tc y pueden participar en la finalizacin de sus
importante es Fas (CD95) y su ligando es el ligando de Fas respuestas, en un fenmeno denominado agotamiento. Por
(FasL). Cuando los linfocitos T se activan de forma repetida, ltimo, los linfocitos Tc que se exponen a elevadas concen-
FasL se expresa en la superficie celular y se une al Fas de la traciones de antgenos propios tambin pueden sufrir una
superficie situado en los mismos linfocitos T o adyacentes, lo muerte celular por apoptosis.
que da como resultado la denominada muerte celular indu- Hay evidencias en ratones de una subpoblacin de clu-
cida por activacin (AICD activation-induced cell death)9. las T reguladoras CD8+ especficas (conocidas como CD8+Ti)
Este proceso es necesario para evitar respuestas inmunitarias que contribuyen a la tolerancia perifrica y tienen caracters-
excesivas y para eliminar las clulas T autorreactivas. ticas particulares (activacin de genes de interfern y apop-
La autofagia es un proceso celular homeosttico conser- tosis) que sugieren un fenotipo protector13. Sin embargo,
vado durante la evolucin a travs del cual las clulas contro- tiene que definirse su funcin en seres humanos.

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AUTORREACTIVIDAD Y AUTOINMUNIDAD

Tolerancia de los linfocitos B Las clulas B tambin presentan funciones inmunosu-


presoras a travs de diversos mecanismos. Existe una subpo-
blacin de clulas B conocida como clulas B reguladoras
La tolerancia de los linfocitos B es necesaria para mantener
(Breg) que contribuye al mantenimiento de la tolerancia,
la falta de respuesta a antgenos propios independientes del
principalmente por medio de la produccin de IL-1014. Se
timo, como los polisacridos y los lpidos, aunque tambin
han descrito alteraciones, tanto en las cifras absolutas en san-
interviene en el bloqueo de las respuestas de anticuerpos a
gre perifrica como en su funcin, en diversas enfermedades
antgenos protenicos.
autoinmunes, incluyendo LES y artritis reumatoide15,16.
Las Breg pueden alterar la funcin efectora de las clulas
Tolerancia central
T al disminuir la diferenciacin Th1 y Th17, mientras au-
Los mecanismos de tolerancia central en los linfocitos B son
menta la presencia de Treg17. Este efecto parece que depende
muy similares a los de los linfocitos T, en el hecho de que
de la produccin de TGF-E por las Breg18. En presencia de
reconocen el antgeno sin procesar y sin estar presentado en
Breg, las clulas dendrticas (DC) disminuyen su capacidad
molculas MHC. Los linfocitos B inmaduros que se estn
de presentacin antignica y aumentan su produccin de IL-
diferenciando en la mdula sea y que reconocen antgenos 4, mientras que disminuyen su produccin de IL-1219. Final-
propios con alta afinidad o son editados y cambian su espe- mente, la estimulacin de las Breg da como resultado la so-
cificidad o son eliminados. breexpresin de FasL que puede matar a las clulas diana que
La edicin de receptores autorreactivos permite la repro- expresen Fas.
gramacin gentica de la clula B para que genere otro re-
ceptor no autorreactivo mediante reordenamientos adicio- Tolerancia mediada por clulas T reguladoras
nales de los genes que codifican para el receptor, cambiando Uno de los actores principales en el mantenimiento del equi-
as la especificidad antignica de la clula B. Si la edicin librio entre respuesta inmune y tolerancia inmunolgica es la
fracasa, los linfocitos B inmaduros pueden morir por apop- accin de un linaje de clulas T con propiedades inmunosu-
tosis. Estos mecanismos de eliminacin an no estn bien presoras conocidas como Treg. Estas clulas constituyen del
definidos. 5 al 10% del compartimento linfocitario Th circulante20 y se
Los linfocitos B en desarrollo que presentan una afinidad identifican por una expresin estable del factor de transcrip-
baja por antgenos propios y no entrecruzan muchos recep- cin FOXP3 y elevadas cantidades de la cadena D del recep-
tores (antgenos solubles, generalmente), pierden su capaci- tor de IL-2 (CD25) y desempean un papel fundamental en
dad de respuesta funcional (anergia) y salen a la periferia en el mantenimiento de la tolerancia perifrica (fig. 1). Una re-
ese estado refractario. duccin en el nmero o en la capacidad funcional de las Treg
puede dar como resultado patologas asociadas a la respuesta
Tolerancia perfifrica inmune y autoinmunidad21. La manipulacin clnica de las
La tolerancia de los linfocitos B est menos afinada que la Treg est siendo investigada en trasplantes, terapia antitu-
mediada por los linfocitos T. Los linfocitos B maduros que moral y autoinmunidad22.
reconocen antgenos propios en los tejidos perifricos sin
linfocitos Th especficos pueden perder su capacidad de El factor de transcripcin FOXP3. Entre los muchos mar-
respuesta funcional o morir por apoptosis. Esto implica que cadores celulares que se asocian con el desarrollo y funcin
la regulacin de la tolerancia de los linfocitos B est al me- de las clulas Treg, la expresin del factor de transcripcin
nos parcialmente dirigida por los linfocitos Th. General- FOXP3 es la caracterstica ms especfica que distingue las
mente, para activar a un linfocito B autorreactivo se requie- clulas Treg de otros linajes de linfocitos cooperadores23.
re la activacin previa de un linfocito T especfico del FOXP3 evita adems que se activen genes de citoquinas
mismo autoantgeno. Por ello, la produccin de anticuer- efectoras que son propias de otros linajes de linfocitos Th e
pos autorreactivos est limitada principalmente por la falta inhibe la funcin del factor de transcripcin RORJt, necesa-
de colaboracin de clulas T especficas de esos antgenos rio para la diferenciacin de clulas Th1724. Sin embargo, a
propios. pesar de la importancia de FOXP3, no se puede considerar
Por otro lado, la hipermutacin somtica que se produ- un marcador nico de clulas Treg, ya que su sola expresin
ce en los centros germinales tiene el riesgo de generar lin- no es suficiente para conferir una funcin reguladora y una
focitos B autorreactivos. Estos linfocitos B activados y au- proporcin considerable de clulas T activadas pueden ex-
torreactivos pueden ser eliminados por la interaccin de presar FOXP3 de manera intermitente sin adquirir propie-
FasL expresado por los linfocitos Th con el Fas expresado dades supresoras25.
en la clula B activada. Adems, si una nueva clula B hi-
permutada se une a un antgeno propio, la ausencia de co- Mecanismos de accin de las Treg. La caracterstica cen-
laboracin de la clula T antgeno-especfica induce en- tral de las clulas Treg es su funcin supresora. El conoci-
tonces la apoptosis o la anergia en la clula B. Por todo lo miento del mecanismo de accin tiene especial relevancia, ya
dicho, hay algunas similitudes entre la activacin de clulas que puede dar informacin sobre posibles dianas terapu-
T y B y la tolerancia como, por ejemplo, que se requieran ticas.
dos seales para su activacin y que la presencia nica de Se han descrito varios posibles mecanismos de regula-
la seal especfica de antgeno conduzca a la muerte celular cin que pueden agruparse en cuatro modos de accin que
o a la anergia. incluyen la produccin de citoquinas inhibidoras, la citolisis,

Medicine. 2017;12(24):1418-27 1423


ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLGICAS (I)

la modulacin de CD y la disrupcin
metablica26. Las Treg pueden pro-
ducir diversas protenas con funcin
inmunomoduladora como las cito-
quinas IL-10, TGFE e IL-3527 o
granzimas y perforina capaces de
causar la citolisis de las clulas efec-
toras28. La expresin de CTLA-4 en
las clulas Treg puede suprimir la
expresin de molculas coestimula-
doras en CD29. Las clulas Treg ex-
presan adems las ectoenzimas
CD39 y CD73. Estas enzimas facili-
tan la conversin del ATP extracelu-
lar en adenosina, lo que inhibe la
funcin de las clulas efectoras a tra-
vs de receptores de adenosina30. Por
ltimo, el consumo de IL-2 por par-
te de las clulas Treg puede inducir
apoptosis mediada por deprivacin
de citoquinas. El consumo de IL-2
Fig. 2. Etiologa de las enfermedades autoinmunes. Arquitectura de enfermedades autoinmunes monognicas
parece tener un papel esencial en el frente al modelo de enfermedades autoinmunes debidas a una combinacin de rasgos polignicos complejos
control de las respuestas de clulas que actan junto con los factores ambientales para provocar la enfermedad. A. En el modelo mendeliano
Tc, pero es prescindible en el control simple, la relacin entre la variante gentica causal (genotipo) y el estado de enfermedad es determinista.
B. En el modelo de rasgos complejos, la enfermedad clnicamente reconocida es el resultado de interaccio-
de clulas Th. Aunque las clulas
nes entre los mltiples genotipos y el ambiente. Los genotipos individuales pueden afectar a uno o ms
Treg pueden usar mltiples meca- componentes del sistema inmune innato o adaptativo; juntos conducen a una respuesta inmune alterada
nismos de supresin y ninguno de contra antgenos propios en el contexto proporcionado por los factores ambientales y el azar.
ellos cubre por completo el espectro
de la funcin supresora, la sealiza-
cin a travs del TCR e IL-2 son indispensables para la acti- Etiologa de las enfermedades
vidad supresora31.
autoinmunes
Inmunoterapia mediante Treg. Existen evidencias de que
Los mecanismos por los que los linfocitos autorreactivos
alteraciones en el nmero o una prdida de funcin de clu-
escapan a la tolerancia y son activados, as como el desarro-
las Treg causa o perpeta la autoinmunidad, y su manipula-
llo y la aparicin de la enfermedad autoinmune no estn
cin ha demostrado ejercer potentes efectos inmunosupreso-
esclarecidos34. Sin embargo, el desarrollo de una enferme-
res en modelos preclnicos de diversas patologas. Numerosas
dad autoinmune es multifactorial (fig. 2). La propensin
estrategias para modificar estas clulas con un objetivo tera-
gentica es un factor importante y determinados conjuntos
putico estn siendo desarrolladas.
de alelos de genes pueden predisponer a la enfermedad. Los
El requerimiento nico de las clulas Treg de IL-2 exge-
factores ambientales como la infeccin y la lesin tisular
na, la expresin constitutiva de CD25 y la asociacin de una
parecen fundamentales en su desarrollo, pues se han encon-
pobre respuesta a IL-2 con autoinmunidad hacen de la sea-
trado asociaciones claras entre infecciones por determina-
lizacin a travs de IL-2 una diana ideal para la manipulacin
dos patgenos y la aparicin de una enfermedad autoin-
teraputica. Mientras que altas concentraciones de IL-2 in
mune. Los mecanismos subyacentes a este proceso los deta-
vivo potencian a las clulas T efectoras, bajas concentraciones
llaremos ms adelante. El estado y la historia reproductiva
parecen estimular especficamente la supervivencia y el creci-
de la mujer tambin se han postulado como factores am-
miento de las clulas Treg. En un ensayo con bajas concentra-
bientales que promueven o bloquean el desarrollo de deter-
ciones de IL-2 en diabetes tipo 1 se hall un aumento de Treg
minadas enfermedades autoinmunes. Otros factores am-
y una supresin de la respuesta de clulas T efectoras contra
bientales como el tabaco, el alcohol, la contaminacin, los
antgenos de clulas beta pancreticas32. Esta estrategia se ha
txicos, etc. tambin se han relacionado, aunque ms indi-
probado con xito en el LES33 y est siendo utilizada en otras
rectamente, con la aparicin de enfermedades autoinmunes.
enfermedades de origen autoinmune.
Otros factores de riesgo, como los cambios en el microbio-
Otra estrategia prometedora es la transferencia de clulas
ma del husped y las alteraciones epigenticas en las clulas
Treg. En dos ensayos en diabetes tipo 1 las clulas Treg fue-
de sistema inmune pueden desempear funciones importan-
ron expandidas policlonalmente in vitro y transferidas de
tes en la patogenia, pero los estudios sobre estos temas estn
nuevo a los pacientes sin efectos adversos22. El tratamiento
en sus comienzos.
mejor la supervivencia de clulas beta pancreticas y se ha
observado que las clulas Treg permanecen presentes al me-
nos un ao sin prdida de su fenotipo regulador.

1424 Medicine. 2017;12(24):1418-27


AUTORREACTIVIDAD Y AUTOINMUNIDAD

Factores genticos particular, podemos estimar el riesgo atribuible a la poblacin


(PAR Population Attributable Risk). La asociacin ms
fuerte se da entre la espondilitis anquilosante y el alelo HLA-
El componente gentico es un factor importante en el desa-
B27. Los sujetos que presentan el HLA-B27 poseen una pro-
rrollo de la mayora de las enfermedades autoinmunes pero
babilidad 100 veces mayor de sufrir espondilitis anquilosante
no es determinista. Al realizar estudios de concordancia se
que los que no lo tienen. Si bien es cierto que la mayora de
observ que los gemelos homocigticos presentaban unas
los pacientes con espondilitis anquilosante son HLA-B27+, lo
ratios de concordancia entre el 15-30% y los dicigticos en-
contrario no lo es, ya que el hecho de poseer dicho alelo no
tre el 5-10%34.
garantiza el desarrollo de la enfermedad, y solo un bajo por-
La mayora de las enfermedades autoinmunes se deben a
centaje de los individuos que presentan el alelo desarrollan la
una combinacin de rasgos polignicos complejos, en los que
enfermedad. No se conoce el mecanismo de esta enfermedad
los sujetos afectados heredan mltiples polimorfismos gni-
ni la base de su asociacin al HLA-B27, si bien parece que las
cos que contribuyen a la propensin a la enfermedad, y estos
infecciones con determinadas especies de bacterias podran ser
genes actan junto con los factores ambientales para favore- un desencadenante como veremos ms adelante.
cer el desarrollo de la enfermedad. Se ha propuesto que el vnculo entre el genotipo del
MHC y la enfermedad autoinmune se encuentra en la dife-
Perfiles genticos simples asociados con autoinmunidad rente capacidad de las distintas variantes allicas de las mol-
Existen algunos defectos en genes individuales que conducen culas del MHC para presentar los pptidos autoantignicos a
a la autoinmunidad, si bien son muy poco prevalentes. Estos los linfocitos T autorreactivos. Una hiptesis alternativa se-
genes son muy importantes en el mantenimiento de la tole- ala la trascendencia de los alelos del MHC en la configura-
rancia a lo propio y suelen heredarse de manera autosmica cin del repertorio de los linfocitos T durante la ontogenia de
dominante (fig. 2). estos linfocitos en el timo. Asimismo, determinados produc-
Un ejemplo citado anteriormente es el gen AIRE, situa- tos de los genes del MHC pueden ser el origen de pptidos
do en el cromosoma 21. Este gen es esencial en los mecanis- que seran reconocidos por los linfocitos T. La reactividad
mos de tolerancia central. Mutaciones con prdida de fun- cruzada entre los pptidos del MHC y los pptidos derivados
cin en este gen provocan el APS-1 debido a la baja expresin de las protenas producidas por los microbios comunes puede
de antgenos propios en el timo, que da como resultado una desencadenar la autoinmunidad por mimetismo molecular.
seleccin negativa defectuosa de clulas T autorreactivas35. No obstante, el genotipo del MHC, por s solo, no determina
Hay otros defectos monognicos que causan una enferme- el desarrollo de autoinmunidad. Los gemelos idnticos tienen
dad autoinmune como IPEX (Dysregulation inmune, Polyendo- mucha ms probabilidad de padecer la misma enfermedad
crinopathy, Enteropathy, X-Linked) donde la mutacin que causa autoinmunitaria que los hermanos no gemelos con idntico
la enfermedad est en el gen FOXP3, produciendo una ausen- MHC, lo cual sugiere la existencia de otros factores genti-
cia de Treg que provoca una autoinmunidad multiorgnica. cos, aparte del MHC, que tambin influyen en la predisposi-
Otras mutaciones afectan a la anergia de linfocitos auto- cin a la enfermedad. Estudios recientes sobre la gentica de
rreactivos y a la funcin de los linfocitos Treg como pueden la diabetes tipo 1, el LES y la esclerosis mltiple en el ser
ser las mutaciones de CTLA-4, as como a la regulacin de humano y el ratn han puesto de manifiesto la existencia de
la apoptosis de los linfocitos T y B perifricos como muta- varios loci de predisposicin a la enfermedad, adems del
ciones en Fas y FasL. MHC, que actan independientemente.
Existen otros muchos polimorfismos de genes que se
Grupos de genes de susceptibilidad a la autoinmunidad asocian al desarrollo de diversas enfermedades autoinmunes.
Los trastornos monognicos son tiles para el estudio de Por ejemplo, PTPN22 (protein tyrosine phosphatase, nonrecep-
cmo variaciones genticas (polimorfismos) en diversos ge- tor type) codifica para una fosfatasa que est relacionada con
nes, cada uno en s mismo incapaz de producir autoinmuni- el desarrollo de artritis reumatoide y diabetes tipo I, aparen-
dad por cuenta propia, y los factores ambientales podran temente al estar implicada en la traduccin de seales a tra-
interactuar para permitir el desarrollo de enfermedades au- vs del TCR y del BCR. Las frecuencias allicas del alelo de
toinmunes polignicas34 (fig. 2). Los Estudios de Asociacin riesgo PTPN22 son ms altas en el norte de Europa (Pases
del Genoma Completo (GWAS Genome-Wide Association Nrdicos y Reino Unido), donde estas enfermedades autoin-
Studies) han proporcionado mucha informacin en el pa- munes son ms prevalentes. Tambin, polimorfismos de
pel de toda una serie de genes. NOD2 (ver actualizacin sobre respuesta inmune innata) se
El nexo ms firme con la predisposicin a enfermedad au- han asociado con la enfermedad de Crohn, quizs debido a
toinmunitaria corresponde al MHC36. La tipificacin del que su funcin reducida no proporcione una defensa eficaz
MHC en grandes grupos de pacientes con varias enfermeda- contra determinados microbios intestinales37.
des autoinmunes ha mostrado que algunos alelos del MHC
aparecen con mayor frecuencia en estos pacientes que en la
poblacin general. A partir de estos estudios, podemos calcular Factores ambientales. Papel de las infecciones
la razn de probabilidades del desarrollo de una enfermedad en el desarrollo de enfermedades autoinmunes
autoinmune en sujetos que heredan varios alelos del MHC
(referido habitualmente como riesgo relativo). Analizando Las infecciones, tanto vricas como bacterianas, pueden con-
tambin la frecuencia relativa de esos alelos en una poblacin tribuir al desencadenamiento y exacerbacin de las enferme-

Medicine. 2017;12(24):1418-27 1425


ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE Y REUMATOLGICAS (I)

dades autoinmunes38 (fig. 2). En la mayora de las ocasiones, mecanismos por los que esto sucede no estn bien compren-
el microorganismo infeccioso no est presente en las lesiones didos actualmente41.
y no es siquiera detectable en el sujeto cuando surge la enfer-
medad autoinmune. Por tanto, las lesiones de la autoinmuni-
dad no se deben al propio microorganismo infeccioso, sino a Otros factores implicados en enfermedades
las respuestas inmunitarias que se inducen contra l o que autoinmunes
estn reguladas inadecuadamente.
La infeccin de un rgano provoca la expresin de mo- El sexo es un factor importante en el desarrollo de enferme-
lculas coestimuladoras en las APC y la induccin de patro- dades autoinmunes. La mayora de los enfermos con autoin-
nes de ataque al patgeno, as como la presentacin de ant- munidad son mujeres (80%) y actualmente se desconoce la
genos propios en un contexto inflamatorio. Esto puede base inmunolgica de este hecho42 (fig. 2). Las influencias
conducir al desarrollo de autoinmunidad como vimos ante- hormonales desempean cierto papel en algunas enfermeda-
riormente. Se han hecho muchos intentos en algunas enfer- des autoinmunes y parecen la causa ms obvia. La alta inci-
medades autoinmunes, especialmente la artritis reumatoide y dencia de enfermedades autoinmunes durante los aos re-
la esclerosis mltiple, para identificar las infecciones desen- productivos y la presencia de brotes frecuentes durante el
cadenantes, pero hasta ahora sin xito. embarazo al igual que, por ejemplo, el aumento de los niveles
La similitud estructural entre protenas propias y de mi- plasmticos de estrgenos en pacientes con LES, as lo apun-
croorganismos tambin puede desencadenar una respuesta tan. Adems, ratones tratados con estradiol tienden a desa-
autoinmune39. Esta reactividad cruzada puede causar expan- rrollar LES. Sin embargo, los estudios que comparan los
sin de determinadas poblaciones de clulas T respondedo- perfiles de hormonas sexuales entre los pacientes con enfer-
ras. Estas clulas T pueden reconocer entonces pptidos medad autoinmune y los controles demuestran una ausencia
propios si las condiciones locales permiten la migracin de de correlacin.
estas clulas autorreactivas y la presentacin de este pptido Se ha postulado tambin que la patognesis de las enfer-
en molculas MHC de clase II. Este proceso se conoce como medades autoinmunes y el predominio en el sexo femenino
mimetismo molecular. El mimetismo molecular se produce pueden ser secundarias a la presencia en las mujeres afecta-
cuando los patgenos imitan molculas del husped para be- das de clulas fetales masculinas alognicas dcadas despus
neficiarse de la tolerancia a antgenos propios y eludir de este del embarazo (microquimerismo fetal). Una hiptesis es que
modo la respuesta inmune. As, el sistema inmune tiene que podra responderse contra antgenos de estas clulas, que no
decidir si responde eficazmente contra el patgeno, con la deja de ser alognico, y esto colateralmente podra provocar
posibilidad de desarrollar colateralmente una enfermedad una respuesta contra antgenos propios. Sin embargo, otros
autoinmune, o si no lo agrede con virulencia con la posible estudios han demostrado tambin que el microquimerismo
victoria del patgeno. Existen ejemplos clnicos en los que el fetal y maternal adquirido naturalmente son comunes en in-
mimetismo molecular puede inducir respuestas inmunes que dividuos sanos.
provocan autoinmunidad. En algunos casos la asociacin Adems, existen muchos genes implicados en la toleran-
causal es muy clara. Por ejemplo, en la fiebre reumtica la cia a lo propio que se encuentran en el cromosoma X como,
reaccin cruzada entre antgenos de la protena M del es- por ejemplo, FoxP3. Las mujeres con sndrome de Turner
treptococo grupo A, y la miosina del husped desencadena presentan caractersticas autoinmunes y las mujeres con en-
procesos inflamatorios en tejidos musculares (miocardio). fermedades autoinmunes presentan una frecuencia significa-
Las espondiloartropatas se producen tras infecciones por tivamente mayor de clulas de sangre perifrica con un solo
Yersinia, Klebsiella o Shigella, si bien la relacin causal no est cromosoma X (monosoma X) en comparacin con las muje-
tan clara. res sanas.
Por otro lado, la infeccin tambin puede ejercer una El uso de determinados medicamentos puede desencade-
influencia totalmente diferente en el desarrollo de las enfer- nar la aparicin de una enfermedad autoinmune en una baja
medades autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes tien- proporcin de los individuos tratados. Los mecanismos au-
den a ser menos frecuentes en las partes del mundo con una toinmunes que subyacen a la autoinmunidad inducida por
alta carga de enfermedades parasitarias y otras infecciones40. medicamentos pueden involucrar mecanismos similares al
Curiosamente, en algunos modelos animales de autoinmuni- mimetismo molecular, o depender de la capacidad del medi-
dad (por ejemplo, en ratones NOD) el desarrollo de la enfer- camento para unirse directamente a la hendidura de unin al
medad puede ser drsticamente inhibido manteniendo los pptido de las molculas de MHC y, por lo tanto, inducir
animales en un entorno con una alta prevalencia de infec- directamente respuestas de clulas T anormales. Los medica-
cin. El mantenimiento de los mismos animales en condicio- mentos tambin pueden tener efectos inesperados como
nes libres de grmenes promueve el desarrollo de la autoin- adyuvante intrnseco o efectos inmunomoduladores que per-
munidad. Los mecanismos subyacentes a esta proteccin turben los mecanismos normales de tolerancia, por ejemplo,
inespecfica de la autoinmunidad por infeccin (y posible- la autoinmunidad contra la tiroides puede aparecer tras el
mente otros factores ambientales) no estn an esclarecidos. tratamiento de interfern-D.
Por ltimo, el microbioma intestinal y cutneo puede in- Por ltimo, las alteraciones en los tejidos causadas por la
fluir en el desarrollo de las enfermedades autoinmunes. Los inflamacin, la lesin isqumica o el traumatismo pueden
microbios comensales ejercen efectos significativos sobre la provocar la exposicin de antgenos propios que normal-
maduracin y activacin del sistema inmunitario, si bien los mente estn ocultos al sistema inmunitario (tejidos privile-

1426 Medicine. 2017;12(24):1418-27


AUTORREACTIVIDAD Y AUTOINMUNIDAD

giados). Como vimos anteriormente, estos antgenos secues- 12. Caspi RR. Immunotherapy of autoimmunity and cancer: the penalty for
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