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18/08/2017 Moreira Jr Editora | RBM Revista Brasileira de Medicina

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Tema do Mês

A importância da microbiota no sistema imunológico
The importance of the microbiota in immune system

Márcia Carvalho Malozi
Doutora em Medicina pela UNIFESP- EPM. Professora assistente do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina do ABC. Coordenadora dos ambulatórios do
Departamento de Pediatria da UNIFESP-EPM.
© Copyright Moreira Jr. Editora.
Todos os direitos reservados.

Pediatria Moderna Out 10 V 48 N 10

Indexado LILACS LLXP: S0031-39202012005600001

Unitermos: microbiota, sistema imunológico
Unterms: microbiota, immune system.

Numeração de páginas na revista impressa: 387 à 392

Introdução

É constante a pergunta do papel da microbiota e de sua relação com o hospedeiro. A microbiota seria responsável pela origem de uma doença ou
por defesa?
Existe uma relação simbiótica entre o hospedeiro e a microbiota. O Quadro 1 mostra as relações simbióticas possíveis.

Comumente, uma relação simbiótica é entendida como sendo aquela em que ambos os organismos se beneficiam. Essa percepção não é correta.
Existem relações simbióticas em que apenas um organismo se beneficia, enquanto o outro é prejudicado (parasitismo, predação, amensalismo e
competição), um organismo se beneficia e nenhum dano ocorre ao outro (comensalismo) ou ambos encontram benefício (mutualismo e
protocooperação)(1). Os micróbios encontrados na superfície da pele, que são apenas muito raramente associados à doença, são normalmente
referidos como comensais. Este termo implica que o micróbio vive em coexistência pacífica com o hospedeiro e beneficiando um nicho ecológico
protegido. Um exemplo é a bactéria gram-positiva Staphylococcus epidermidis(1).

É preciso reconhecer, no entanto, que um mesmo micróbio pode assumir papéis diferentes, como parasita, comensalista ou mutualista, em
momentos diferentes. Compreender essa proposição, e os fatores que determinam o tipo de simbiose micróbio-hospedeiro, é útil na obtenção de
um tratamento eficaz e na prevenção contrainfecções(1).

Microbiota

O termo microflora, comumente utilizado, é tecnicamente incorreto, pois “flora” pertence ao reino Plantae.

Microbiota se refere a uma população de organismos microscópicos que habitam um órgão do corpo ou parte do corpo de uma pessoa(2).
Microbioma humano se refere a uma única população inteira de micro-organismos e seus elementos genéticos completos que habitam o
corpo de um indivíduo(2).

É sabido que o intestino e a boca contêm muitas espécies da microbiota. A microbiota no intestino protege o hospedeiro por “educar” o
http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=5158 1/5

a composição da microbiota GI difere consideravelmente nos lactentes alimentados com leite materno e naqueles alimentados com fórmulas(6.com. como as placas de Peyer e para a produção de imunoglobulina A(8). Microbiota e sistema imune http://www. A aquisição da microbiota intestinal ocorre no primeiro ano de vida e é influenciada por vários fatores.8). como pulmões. a hipótese da higiene sugere que o saneamento e a limpeza na sociedade moderna também são fatores de risco para o desenvolvimento de doenças imunomediadas. A presença de bactérias no intestino é obrigatória para o desenvolvimento de diversas funções do trato GI. baço com poucos centros germinativos e zonas malformadas de células T e B. ou seja. Na Figura 1 se observam as diferenças entre os dois grupos(10). motivando. nosso conhecimento sobre a composição microbiana do ecossistema intestinal e que está expandindo-se rapidamente com a introdução de técnicas moleculares(11). Ao nascimento o trato gastrointestinal (GI) é estéril. Esta microbiota beneficia o sistema imune do hospedeiro e.br/revistas. positivamente. Se os animais viverem em ambiente estéril.18/08/2017 Moreira Jr Editora | RBM Revista Brasileira de Medicina sistema imunológico e prevenir infecções patogênicas.13). o tipo de parto (parto vaginal versus parto cesariano) e a dieta. O Quadro 2 apresenta os principais micro-organismos encontrados na microbiota da pele. essencial para o desenvolvimento de tecido linfoide. tendo efeitos significantes sobre a microbiota intestinal(6. afeta outros órgãos. Existe uma associação inversa entre o tamanho da família e doença(14).4). Hipótese da higiene O impacto do saneamento dos antibióticos e das vacinas na saúde pública tem sido enorme. boca e intestino. com aumento na expectativa de vida e diminuição da mortalidade infantil(11). Figura 1 . mas também alguns comensais induzem vias regulatórias. progredindo de 104 a 107 bactérias por grama no jejuno e íleo e culmina em 1011 a 1012 células por grama no cólon. sua quantidade é significativamente maior nos alimentados com fórmulas(10).7). Não apenas as infecções. ou seja. 1. ainda é incerto se a microbiota da pele desempenha um papel semelhante na defesa do hospedeiro(3. Estudos confirmam uma maior prevalência de asma e alergia em áreas urbanas e em países desenvolvidos quando comparados com áreas rurais e em países em desenvolvimento(12. que parecem ser funcionalmente deficientes na esclerose múltipla. Na boca mais de 500 espécies de bactérias protegem a mucosa de infecções. entre outros.Micro-organismos nas fezes de criança em aleitamento materno e em uso de fórmula. O número de células bacterianas presentes no intestino de mamíferos varia de 101 a 103 bactérias por grama de conteúdo do estômago e do duodeno. 2000(9). entra em debate se a infecção precipta ou previne a desregulação imunológica. A hipótese da higiene foi inicialmente formulada para explicar o aumento acentuado na prevalência de alergias nas sociedades ocidentais(11). a função motora do intestino estará comprometida(6). É conhecido que camundongos livres de germes têm tecido linfoide pouco desenvolvido. Também é necessária para o devenvolvimento adequado do sistema imunológico. Ao contrário. Devido a diferenças na composição entre o leite humano e as fórmulas lácteas utilizadas para a alimentação de lactentes. Diferenças na composição da microbiota intestinal e sua relação entre saúde e atopia ou doença inflamatória do intestino tem sido repetidamente relatadas. evitando a colonização de levedura e outras bactérias. Além do desenvolvimento do trato GI. O intestino é um importante local para indução de células T reguladoras. nas alergias e nas doenças inflamatórias do intestino(11).1. 1. que secretam citocinas imunossupressoras. Apesar de as bifidobactérias serem as bactérias mais prevalentes na microbiota intestinal em ambos os grupos. Estudos indicam que os bebês adquirem a sua microbiota inicial a partir da vagina e fezes da mãe(9). a microbiota intestinal desempenha um papel fundamental na degradação de polissacarídeos e fornece uma importante camada de defesa contra a invasão de micro-organismos patogênicos.moreirajr. Dados recentes sobre a doença inflamatória intestinal sugerem diversidade reduzida e instabilidade temporal do microecossistema intestinal(15). os movimentos peristálticos não se desenvolvem adequadamente. Adaptado de Harmsen. Assim. como a idade gestacional.10). Microbiota intestinal A microbiota intestinal não é homogênea. competindo e reduzindo a colonização dos mesmos(6.asp?fase=r003&id_materia=5158 2/5 . 10 a 100 vezes mais bactérias do que as próprias células humanas(5). Em contraste com a evidência de que a higiene protege a saúde e previne a morte por doenças infecciosas.

moreirajr. Os linfócitos. c. uma vez que as mesmas bactérias comensais podem induzir uma resposta protetora ou uma resposta patogênica. Há muito se conhece que a microbiota tem papel crítico no desenvolvimento das estruturas linfoides organizadas e na função das células do sistema imune. Diminuição dos níveis de bifidobactéria foi também observado em crianças com eczema atópico(28). Por exemplo. tem um papel muito importante na formação da resposta imune em sítios tanto intestinais como extraintestinais e no controle do desenvolvimento de alguns tipos de doenças autoimunes e alérgicas. A estratificação de bactérias intestinais no lado luminal da barreira epitelial também depende da imunoglobulina A (IgA) secretada(17). A compartimentação mucosa funciona de modo a minimizar a exposição de bactérias residentes para o sistema imune sistêmico(17). Estes dados sugerem que certas espécies de bactérias comensais intestinais podem desempenhar papel patogênico nas alergias que ocorrem no intestino ou em locais http://www. Essa IgA é depositada sobre a superfície apical impedindo a translocação através da barreira epitelial(17). A IgA é a classe de anticorpo predominante nas secreções externas e tem atributos funcionais. deve ser considerado como potencial fator de risco para o desenvolvimento dessas doenças inflamatórias(8). Células caliciformes intestinais secretam mucina. Bactérias que penetram no intestino são “engolidas” por DCs residentes na lâmina própria. diretos e indiretos. as células dendríticas (DCs). os mastócitos e eosinófilos da lâmina própria formam uma rede pluripotente que pode orquestrar uma resposta inata e/ou uma resposta adaptativa para potenciais patógenos(16). Sistema imune controlando a composição da microbiota. restringindo o número de bactérias em contato com a superfície epitelial(18). A primeira camada de células fornece o primeiro nível de proteção. O papel exato das a-defensinas na composição da microbiota não está totalmente elucidado. a RegIII’g é uma lecitina antibacteriana que é expressa em células epiteliais. A IgA específica para as bactérias intestinais é produzida com a ajuda de DCs intestinais. são extremamente importantes na formação da estrutura de comunidades microbianas hospedeiro-associadas(21. embora não houvesse impacto sobre o número total de bactérias colonizadoras. DCs carregadas de bactérias interagem com células B e T nas placas de Peyer. Estratificação e compartimentação da microbiota Vários fatores imunes funcionam em conjunto para estratificar os micróbios luminais e otimizar o contato bactéria-epitélio. O impacto da a-defensina-5 humana contrasta com a lecitina antibacteriana RegIII’g. por sua vez. folículos linfoides isolados não se desenvolvem em animais livres de germes. bem como algumas formas de câncer. Filamentos segmentados de bactéria formam um exemplo perfeito. que promovem um revestimento viscoso na superfície celular do epitélio intestinal(17). uma vez que é protetor em pacientes com diabetes tipo 1.22). O desenvolvimento de tecnologias de alto rendimento de sequenciamento para análise da microbiota tem fornecido sinais que determinam sua composição. isto é. em animais sem o receptor TLR5 para flagelina bacteriana que exibem uma síndrome que engloba a resistência à insulina. No cólon existem duas camadas estruturalmente distintas de muco. O impacto do sistema imunológico na composição da microbiota também foi observado em várias deficiências imunológicas que alteram comunidades microbianas de forma a predisporem a doenças(17). mas não penetram no tecido linfoide sistêmico secundário. que servem para impedir que agentes infecciosos rompam a barreira mucosa(19). imunidade e doença é muito complexa.br/revistas. existem outras doenças crônicas que podem ser afetadas pela comunidade microbiana do intestino. b. qualquer fator externo que possa alterar o equilíbrio da microbiota intestinal. Em lactentes com alergias alimentares foi encontrado um desequilíbrio entre bactérias potencialmente benéficas e prejudiciais. o desenvolvimento de doença alérgica. enquanto a a-defensina chega ao lúmen para formar a composição total da comunidade. muitas das quais residem em tecidos linfoides organizados. espécies de lactobacilos e bifidobactérias estavam em menor número. Algumas proteínas antibacterianas secretadas por células epiteliais podem moldar a composição de comunidades microbianas intestinais. dependendo da suscetibilidade do indivíduo. Sistema imune de mucosa O sistema imune de mucosa tem anatomia e fisiologia únicas. Por exemplo. A relação entre a microbiota intestinal.2. o sistema imune do intestino retira do sistema algumas das bactérias penetrantes. Normalmente. hiperlipedemia e aumento de depósito de gordura associados com alterações da microbiota(25) e em animais deficientes para a expressão do componente NLRP6 que desenvolvem microbiota alterada com abundância de membros do filo bacteroidetes(26). O impacto da microbiota no desenvolvimento de estrutura linfoide e função epitelial Os tecidos do trato gatrointestinal são ricos em células mieloides e linfoides. em deficientes de IgA e de linfócitos epiteliais CD8ab(17).13). sob o controle de receptores Toll-like (TLRs). A RegIII’g limita a penetração bacteriana da camada de muco intestinal. mas também um sensor capaz de proporcionar uma comunicação bidirecional com células linfoides residentes na mucosa. os nutrientes.asp?fase=r003&id_materia=5158 3/5 . Além das doenças inflamatórias e autoimunes. houve mudanças defensina-dependentes na composição da comunidade das duas linhagens de camundongo(23). Qualquer alteração da microbiota que mostre uma redução de bactérias comensais favorecendo células reguladoras (por exemplo. Em particular. tais como a dieta ou o tratamento com antibióticos. aqui a compartimentação depende em parte de proteínas antibacterianas que são secretadas pelo epitélio intestinal. gerando respostas imunes específicas ao longo do intestino(19). 1. Portanto. Embora as bactérias estejam limitadas ao lado luminal da barreira epitelial. a RegIII’g limita os efeitos sobre as bactérias associadas à superfície e assim controla a locação da microbiota em relação aos tecidos de superfície do hospedeiro(18). Quando se avaliou a microbiota de camundongos com deficiência funcional de a-defensinas ou camundongos que sobre-expressam as mesmas. sendo transportadas vivas para os nódulos linfáticos mesentéricos. interagindo com receptores específicos (tais como FcaRI. Microbiota e doenças Os fatores genéticos e ambientais parecem moldar a composição da microbiota intestinal que. que tem aumentado ao longo dos últimos 40 anos nos países industrializados(12. formando não só uma barreira. o grande número de bactérias intestinais faz uma violação ocasional inevitável. sejam derivados da dieta ou de fontes endógenas do hospedeiro. mas causa doença em modelos animais de encefalite autoimune experimental ou artrite(8). Fca/µR e CD71).com. induzindo as células B a produzirem IgA dirigida contra bactérias intestinais. foi demonstrado que. O intestino delgado não tem claramente distinta a camada interna e externa de muco. visando proporcionar um sistema que é tolerante a antígenos de alimentos e bactérias comensais. com predomínio de coliformes e Stafilococcus aureus(27). Vários estudos relataram diferenças na composição da microbiota dos lactentes que desenvolvem doenças alérgicas.18/08/2017 Moreira Jr Editora | RBM Revista Brasileira de Medicina a. As a-defensinas são pequenos peptídeos antibacterianos secretados por células de Paneth do epitélio do intestino delgado. Por exemplo. Foxp3+ ou rTh17) ou um aumento nas bactérias comensais que favorecem a indução de células potencialmente patogênicas podem provocar doenças em indivíduos geneticamente suscetíveis(8). a união de comensais com DCs induzem IgAs secretora de proteção(20). d. No entanto. Estudos com animais de laboratório demonstraram indução de uma forma de colite ulcerosa dependente da microbiota em animais que não possuíam imunidade inata(24). Pelo contrário. A camada externa de muco contém grande número de bactérias e camada interna é resistente à penetração bacteriana(17). mas com capacidade de responder a micróbios patogênicos. os micro-organismos comensais que penetram a barreira de células do epitélio intestinal são fagocitados e eliminados por macrófagos da lâmina própria.

The Antibacterial Lectin RegIIIã Promotes the Spatial Segregation of Microbiota and Host in the Intestine. Huttner KM. Knol J. Alterações na estrutura da comunidade microbiana intestinal têm sido associadas a um grande número de estados de doença. Bifidobacterium e Streptococcus. Thomas DW. Hooper LV. et al. Sepp E. and Nutrition. 4. Specificity of polysaccharide use in intestinal bacteroides species determines diet- induced microbiota alterations. Probiotcs and prebiotics in prevention and treatment of diseases in infants and children. Israeli E.frontiersin. et al. (1999). Fanaro S. Pediatrics 2010. The EPIVIR study group. 23. The intestinal microflora in allergic Estonian and Swedish 2-year-old children. 12. Os prebióticos alteram a flora intestinal do hospedeiro. Kondrashova A. aos alimentos ou administrá-los como suplementos alimentares ou mesmo como medicamentos. 2007. Raangs GC et al. Gallo RL. 2. Sokol H.34:291-5. DeGreef E. Também foi demonstrado que uma mistura específica de FOS/GOS aumenta a secreção fecal de IgA(32). Protection against enteric salmonellosis in transgenic mice expressing a human intestinal defensin. Communicable ulcerative colitis induced by T-bet deficiency in the innate immune system. 31. Cell. Microbial ecology of human skin in health and disease. Exp. o uso e a eficácia de pro e prebióticos necessitam do apoio da medicina baseada em evidências(29). Vandenplas Y. Uhr T. Cell 2011. et al. 30. Carvalho FA.com. Turkey. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000. Ley RE. Med. 29. Pei Z et al. Uma mistura de FOS e GOS promove o crescimento de bactérias saudáveis e torna a composição da flora GI dos lactentes alimentados com fórmulas mais próximos a dos lactentes alimentados com leite materno(30-32). Joglekar P. immunity. Viskari H et al. 141(7):1241-52.asp?fase=r003&id_materia=5158 4/5 . 19. Vijay-Kumar M. 2:1-11. medicamentos (por exemplo. bebidas e fórmulas para lactentes como suplementos dietéticos(29). 18. 16:290-295. 27. Aitken JD. 2. Characterizing the composition of intestinal microflora as a prospective treatment target in infant allergic disease. J Allergy 2012. quando consumidos em quantidades adequadas. 7: 688–693. Macpherson AJ. tais como fatores ambientais (por exemplo. Jelinek J. Os prebióticos não são digeridos no intestino delgado e devem ser seletivamente fermentados no cólon. 148:47-52. O’Hara AM. Nature 2003. Prevalence of asthma and allergic diseases in Sanliurfa. 21. 3. Probiotics and prebiotics in prevention and treatment of diseases in infants and children. Clin Exp Immunol 2007. 11 pages. 303:1662. 11. Woof JM & Mestecky J. Tseng CH. Wildeboer-Veloo ACM. Xu J. Microbiota e abordagens profiláticas A possibilidade de alterações da microbiota intestinal tem sido avaliada com a utilização de produtos denominados prebióticos. 15. et al. 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The gut flora as a forgotten organ. FEMS Immunol.18/08/2017 Moreira Jr Editora | RBM Revista Brasileira de Medicina distantes a partir do intestino. são cepas específicas de micro-organismos adicionadas como suplemento e pertencem à flora transitória. Stahl B. 28. Shanahan F. American Academy of Pediatrics Commitee on Nutrition: American Academy of Pediatrics Section on Gastroentterology. Clin.Adapted Bacterial Symbiont. Kirjavainen PV. 124:837-848. antibióticos e antiácidos) e muitos outros fatores. Probióticos são micro-organismos não patogênicos que resistem à digestão normal para chegarem vivos ao cólon e que. probióticos ou simbióticos. Zheng H. Dosage-related bifidogenic effects of galacto. Chest 2007.org. Zeyrek F. Science 2010. Salzman NH. Rigottier-Gois L et al. Lord GM. Molecular analysis of human forearm superficial skin bacterial biota. Entre muitos possíveis oligossacarídeos prebióticos. 10.and fructooligosaccharides in formula-fed term infants. 25. Nizet V. 20. tais como o pulmão e a pele. J Pediatr (Rio J) 2011. os mais conhecidos são os galacto-oligossacarídeos (GOS) e os fruto-oligossacarídeos (FOS). Metabolic syndrome and altered gut microbiota in mice lacking Toll-like receptor 5. Ghosh D. 2010. Zeyrek CD. Zirnheld A L. family size and birth order. Microbiol. Bibliografia 1. 30:61-7. Haarman M. por sua vez. 334:255. Littman DR. Science 2004. micro-organismos vivos. De Greef E. Immunological Reviews 2005. NLRP6 inflammasome regulates colonic microbial ecology and risk for colitis. Current Opinion in Gastroenterology 2007. 87(4):292-300. Conclusão A microbiota intestinal desempenha um papel fundamental na manutenção da homeostase do intestino através de interações com o sistema imune e metabolismo do hospedeiro. 422:522. Hepatology. Specificities of the fecal microbiota in inflammatory bowel disease. leveduras como o Saccharomyces boulardii também são micro-organismos probióticos. Sonnenburg JL. Greer FR. 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18/08/2017 Moreira Jr Editora | RBM Revista Brasileira de Medicina prebiotic infant formula. Vlachou A. Fecal secretory immunoglobulin A is increased in healthy infants who receive a formula with short-chain galacto-oligosaccharides and long-chain fructo-oligosaccharides. De Vuyst L. Cross-feeding between Bifidobacterium longum BB536 and acetate-converting. 32. Falony G.com. Kroes H. Alles MS. 2005.71:2318-24. 33. 72:7835-41. Boehm G. Alliet P. Appl Environ Microbiol.moreirajr.br/revistas. J Nutr. Verbrugghe K. 2006. 2008. butyrate-producing colon bacteria during growth on oligofructose. Raes M. Scholtens PA. Appl Environ Microbiol. et al.asp?fase=r003&id_materia=5158 5/5 . http://www.138:1141-7.