You are on page 1of 19

SINTESIS DAN AKTIVITAS ANTIBAKTERI SECARA IN VITRO DARI

BEBERAPA ANTIBIOTIK BARU CEPHEM
ABSTRAK
Pada komunikasi sekarang sejumlah sefalosporin semisintetik (1-9) telah
disintesis dan ditandai dengan spektra UV, 1H NMR, 13C NMR dan juga dievaluasi untuk
aktivitas antibakterinya secara in vitro terhadap sejumlah strain bakteri patogen. Senyawa
7, 8 dan 9 telah menunjukkan hasil yang sangat menggembirakan sebagai antibakteri
dengan MIC pada kisaran 0,391 sampai 0,097 μg/mL dan molekul 1-6 telah menunjukkan
tingkat tindakan penghambatan yang substansial terhadap sebagian besar bakteri yang
diskrining dalam penelitian ini. Dengan demikian, semua antibiotik cephem yang baru
disintesis berperan sebagai agen antibakteri spektrum luas. Aktivitas yang disempurnakan
dari obat ini mungkin karena adanya peningkatan konsentrasi obat di lokasi target karena
semua molekul memiliki ikatan ester biodegradable. Selain itu, antibiotik cephem yang
baru disintesis dengan menggunakan enzim 7ACA secara enzimatik sehingga dapat
menyebabkan sintesis yang lebih ekonomis dan ramah lingkungan.

Pendahuluan
Cephalosporins merupakan antibiotik β-laktam dan bersama dengan penisilin,
merupakan bagian utama pasar farmasi di seluruh dunia. Pada sefalosporin C, terdapat
cincin β-laktam beranggota empat (yang terutama bertanggung jawab atas aktivitas)
disatukan dengan enam cincin dihidrothiazine beranggota untuk membentuk inti dasar,
7aminocephalosporanic acid (7-ACA), dimana sisi asam α-aminoadipat Rantai dilekatkan
melalui ikatan amida (Gambar 1).

Juga. upaya telah dilakukan untuk mempersiapkan sefalosporin yang memiliki kelarutan lebih baik dengan menggunakan cefotaxime. produk yang berasal dari . Setiap generasi baru sefalosporin memiliki khasiat antimikroba Gram negatif yang jauh lebih besar daripada generasi sebelumnya. Meskipun sefalosporin ditemukan aktif melawan sejumlah besar bakteri patogen.ACA. Mereka digunakan untuk mengobati berbagai infeksi bakteri dan jamur. upaya telah dilakukan untuk mensintesis beberapa sefalosporin semi-sintetis baru dan beberapa dengan memodifikasi sefalosporin semi- sintetik yang sudah ada seperti cefotaxime yang merupakan antibiotik spektrum luas dengan resiten tinggi terhadap β-laktamase. Dalam penelitian ini. spektrum antibakteri. Generasi keempat sefalosporin diketahui memiliki aktivitas spektrum luas. Oleh karena itu. terjadinya strain bakteri yang resisten terhadap antibiotik yang sudah ada seperti methicillin resisten Staphylococcus aureus (MRSA) dan vankomisin resisten Enterococcus faecalis yang telah menyebabkan pencarian sefalosporin semisintetik baru dengan kelarutan dan mekanisme tindakan yang lebih baik. Hanya sefalosporin C (CPC) yang ditemukan secara alami dan dengan sendirinya menunjukkan aktivitas antimikroba yang dapat diabaikan namun penggantian pada posisi C3 dan C7 pada cincin β-laktam bersama dengan struktur lainnya menghasilkan sefalosporin semisintetik dengan aktivitas antimikroba beragam yang dikelompokkan berdasarkan profil aktivitasnya. Tapi masalah utamanya adalah kurang larut dalam air. hambatan utama dalam penerapannya adalah stabilitasnya yang rendah. Semua sefalosporin semi-sintetik ini berasal dari kunci antara 7.

Oleh karena itu. Oleh karena itu. Nmethylmorpholine (NMM). Temuan ini mendorong kami untuk menyiapkan turunan metoksi dan formamido sefalosporin dan menyaringnya untuk aktivitas antibakteri mereka. antibakteri dan antivirus.dari cincin cephem bakteri dan mengungkapkan berbagai efek biologis dan farmakologis. 7-ACA diperlukan untuk produksi sebagian besar turunan sefalosporin yang digunakan secara klinis seperti sefalosporin semisintetik. phenyl acetic acid. sefalosporin semi-sintetis yang mengandung nukleus ini disiapkan dan penilaian molekul-molekul ini telah diperiksa untuk menghambat berbagai proses seluler dan metabolisme. hydroxybenzotriazole (HOBT). Ini dihasilkan dari sefalosporin- C (CPC) baik secara kimia maupun enzimatik. Mereka berbeda dalam sifat substituen yang dilekatkan pada posisi 3 dan/atau 7. pendekatan enzimatik lebih disukai oleh sejumlah pekerja. Asam nikotinat. Dalam penelitian ini.hidrolisis sefalosporin C. Benzimidazol 2-tersubstitusi. Sefalosporin asilase merupakan enzim yang penting secara industri yang dimana enzim tersebut menghidrolisis sefalosporin menjadi asam 7. Thiophene-2-carboxylic acid. Proses enzimatik ini memiliki keuntungan menghasilkan sedikit limbah dan membutuhkan bahan kimia yang lebih murah. sebagai kunci yang kemudian digunakan untuk mensintesis sefalosporin semisintetik baru. Juga diketahui bahwa penggabungan kelompok MeO di kedua sefalosporin dan penisilin telah menyebabkan peningkatan stabilitas β- laktamase yang cukup besar. memiliki hubungan dekat dengan metabolisme asam nukleat. benzimidazol. imidazol atau sistem benzimidazol tersubstitusi telah terbukti memiliki efek farmakologis yang berbeda termasuk efek antijamur.aminocephalosporanic (7-ACA). nicotininc acid. imidazole-4- . Metode kimia untuk produksi 7-ACA memakan waktu dan melibatkan banyak langkah. 7α-Formamido sefalosporin diisolasi sebagai produk fermentasi berbagai bakteri gram negatif. pyrazine-2carboxylic acid. 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC). metode enzimatik ini telah digunakan untuk menghasilkan 7-ACA. MATERI DAN METODE Kimia Semua reaksi dilakukan pada peralatan oven yang kering dan campuran diaduk secara magnetis. dengan berbagai jenis aktivitas biologis.

Na2SO4 dan konsentrasi dengan penguapan dilakukan secara in vacoa. dan MeCN dan Et3N yang telah disuling dari CaH2. EDC (4 equi. Multiplisitas ditunjukkan dengan menggunakan singkatan berikut: s (singlet). q (kuartet). Pelarut organik dikeringkan di atas anh. 4-imidazole carboxylic acid. 2-methyl mercaptobenzimidazole. Analisis KLT dilakukan pada pelat silika precoated (Merck) dengan menggunakan pelarut AcOEt dan petroleum ether (PE) atau CH2Cl2 dan MeOH sebagai fase gerak. USA dan sisanya dari pelarut dan bahan kimia yang umum digunakan diperoleh dari Merck. Setelah selesainya reaksinya. 3 equi. Untuk suspensi ini.) Dilarutkan secara terpisah dalam empat labu dasar bulat yang berbeda dalam 15 mL MeCN pada 0ºC. nicotinic acid dan pyrazine-2- carboxylic acid (1 equi. phenyl acetic acid. Pergeseran kimia dinyatakan dalam nilai δ (ppm) dari puncak referensi internal TMS. Nhydroxybenzotriazole (HOBT. t (triplet). Keesokan harinya. pnitrophenylchloroformate.5 equi. dimethylaminopyridine (DMAP). dan semua pelarut yang di deuterasi dipesan dari Sigma. Semua pelarut dikeringkan dan didistilasi sebelum digunakan. dd (doublet of doublet). m (multiplet). tbutyltrichloroacetimidate. Semua spektrum NMR dicatat pada instrumen varian pada suhu 300 MHz (1H) dan 75 MHz (13C) dengan D2O atau CDCl3 sebagai pelarut dan Me4Si (TMS) sebagai standar internal.) Bersamaan dengan jumlah katalis NMM ditambahkan dan campuran diaduk selama 15 menit. Pengukuran UV dilakukan pada spektrofotometer Hitachi 220S. Bintik-bintik itu divisualisasikan dengan sinar UV pada λ = 254 nm dan dikonfirmasi dengan ninhydrin charring.carboxylic acid. di-t-butyl dicarbonate. THF disuling dari campuran Na dan benzofenon. 2.Aldrich. pelarut diuapkan pada pompa dengan tekanan rendah dan O-methyl ester dari asam 7-aminosfalosporanat (A) yang diperoleh digunakan pada tahap berikutnya tanpa pemurnian lebih lanjut.6-lutidine.aminocephalosporanic dilarutkan dalam 5-10 mL metanol kering di labu bulat bawah (RB).) Dan setelah itu COOH protected 7-ACA (A.) Ditambahkan dan dibiarkan mengaduk dalam semalam. 1. O-methyl ester dari asam 7-aminocephalosporanic (A) 500 mg asam 7. India. d (doublet). Rincian karakterisasi semua senyawa diberikan dalam tabel-1. pelarut . 5 mL thionyl chloride ditambahkan dan campuran reaksi direfluks selama 5-6 jam pada penangas minyak. Metode umum untuk sintesis 1-4 Thiophene-2-carboxylic acid.

t.dihilangkan dengan vakum dan senyawa diambil di AcOEt. Campuran reaksi diasamkan dengan HCl 1N dan diekstraksi dengan AcOEt (tiga kali). 7(pyrazine-formamido)-3’-mercapto methylbenzimidazole cephalosporanic acid (6) Asam klorida dari pyrazine-2. Methyl ester dari 7 (-imidazole-2-acetamido) cephalosporanic acid (5) Untuk suspensi dari 4-imidazole carboxylic acid (500 mg). Asam klorida ini ditambahkan ke metil ester 7-ACA dan campuran diaduk selama 1 jam pada 0ºC dan tambahan 2 jam pada r.t. bubuk phosphorus pentachloride (PCl5) ditambahkan dan diaduk pada r. dikeringkan di atas Na2SO4 padat dan dipekatkan in vacuo. Campuran reaksi diasamkan dengan HCl 1N dan diekstraksi dengan AcOEt (tiga kali). Untuk larutan garam natrium 7-ACA (540 mg) dan NaHCO3 (540 mg) dalam air (10 mL) dan aseton (7 mL). Lapisan organik dicuci dengan larutan NaHCO3 jenuh dan air garam. Kemudian dikristalisasi menggunakan etanol. Lapisan organik dicuci dengan larutan NaHCO3 jenuh dan air garam. Metil ester dari 7(-imidazole-2-acetamido) cephalosporanic acid (5) dikristalisasi menggunakan etanol. Lapisan organik dicuci dengan larutan NaHCO3 jenuh dan air garam. dikeringkan di atas Na2SO4 padat dan dipekatkan secara in vacuo untuk memberi 7-(pyrazine-2-formamido) aminocephalosporanic acid. Campuran reaksi pertama menjadijernih dan kemudian berwarna akibat pembentukan asam klorida. Campuran reaksi diaduk selama 1 jam pada 0ºC dan tambahan 2 jam pada r. larutan NaHCO3 jenuh. t. larutan asam klorida (terbentuk sebelumnya) ditambahkan setetes demi setetes pada 0ºC dengan pengadukan .carboxylic acid dibuat seperti di atas digunakan pada langkah berikutnya tanpa pemurnian lebih lanjut. NaHCO3 (100 mg) dan mercaptobenzimidazole (300 mg) dalam buffer fosfat diaduk selama 6 jam pada suhu 60ºC. Campuran reaksi diasamkan dengan HCl 1N dan diekstraksi dengan AcOEt (tiga kali). dikeringkan di atas Na2SO4 padat dan dipekatkan in vacuo. Asam klorida yang diendapkan digunakan pada langkah berikutnya tanpa pemurnian lebih lanjut. dalam 10 mL benzena absolut. air garam dan dikeringkan pada Na2SO4. dicuci dengan larutan asam sitrat. Lapisan organik dikonsentrasikan dan dimurnikan dengan cc (AcOEt/PE 3:7) untuk diberikan pada 1-4 secara bertururt. Senyawa akhir 7(pyrazine-formamido)- . Larutan 7- (pyrazine-formamido) aminocephalosporanic acid (500 mg).

810 mg HOBT (6 mmol. 1. Semua pelarut dihilangkan dengan menggunakan rotavapour dan kemudian diolah dengan TFA murni selama 2 jam pada r. campuran reaksi diasamkan menggunakan larutan asam sitrat jenuh (HCl 1N tidak dapat digunakan jika sebaliknya BOC akan memecah). Setelah selesainya reaksi. Senyawa padat yang diperoleh digunakan pada langkah selanjutnya tanpa pemurnian lebih lanjut. 330 mg (tBOC)2O (1. 1 eq) diambil di labu dasar bundar dan dilarutkan dalam MeCN pada suhu 0ºC. diekstraksi dengan AcOEt (tiga kali). Lapisan organik dicuci dengan larutan asam sitrat jenuh dan air garam. 1.5 mmol. 590 mg (t-BOC)2O (2. (T-BOC)2O perlindungan cefotaxime (untuk analog 7-9) 500 mg cefotaxime (1 mmol. diekstraksi dengan AcOEt (tiga kali).3’mercapto methylbenzimidazole cephalosporanic acid (6) dimurnikan dengan silika gel cc dengan menggunakan pelarut DCM dan MeOH dan dikristalisasi menggunakan aseton. campuran reaksi direfluks selama 4-5 jam.5 eq) ditambahkan dan dibiarkan mengaduk . 744 mg BOC yang dilindungi 7ACA (2 mmol. (4-carboxamido)-cefotaxime methyl ester)-7-aminocephalos poranic acid (7) Garam natrium dari cedotaxime (B. Lapisan organik dicuci dengan larutan asam sitrat jenuh dan air garam. 3 eq) ditambahkan bersamaan dengan jumlah katalitik NMM pada 0ºC dan diaduk selama 15 menit. 500 mg 7-ACA (1.3 g COCC cefotaxime C yang dilindungi (3 mmol. 1eq) dilarutkan dalam larutan NaHCO3 jenuh dan diaduk pada 0ºC.5 eq) dilarutkan dalam dioksan dan ditambahkan ke dalam campuran reaksi yang diaduk pada 0ºC dan dibiarkan mengaduk selama 3-4 jam. dikeringkan dengan natrium sulfat padat dan dipekatkan in vacuo. dikeringkan di atas Na2SO4 dan dipekatkan in vacuo.t. campuran reaksi diasamkan menggunakan larutan asam sitrat jenuh (HCl 1N tidak dapat digunakan jika sebaliknya BOC akan memecah). 4 eq) dan kemudian 1.5 g EDC (8 mmol.5 eq) dilarutkan dalam dioksan dan ditambahkan ke dalam campuran reaksi yang diaduk pada 0º C dan diijinkan untuk diaduk selama 3-4 jam. 500 mg) dilarutkan dalam metanol (10 mL) dan 5-6 mL thionyl chloride ditambahkan.7 mmol. 1. Senyawa padat yang diperoleh digunakan pada langkah selanjutnya tanpa pemurnian lebih lanjut.8 mmol. Untuk suspensi ini. TFA dilepas dan COOH dilindungi cefotaxime (C) sehingga digunakan lebih lanjut. 1. Setelah selesainya reaksi. 1eq) dilarutkan dalam larutan natrium bikarbonat jenuh dan diaduk pada 0ºC.

t. t. Semua pelarut dihilangkan dengan menggunakan rotavapour dan kemudian diolah dengan asam trifluoroasetat murni selama 2 jam pada r. 300 μl) ditambahkan. dan campuran ralat diaduk semalaman di r.dalam semalam. pelarut dikeluarkan dengan vakum dan senyawa diambil di AcOEt. Senyawa akhir dimurnikan dengan kromatografi kolom silika gel menggunakan diklorometana dan metanol sebagai pelarut. campuran reaksi dicuci secara berurutan dengan air. TFA dihilangkan dan (4-carboxamido)-cefotaxime methyl ester)- 7-aminocephalosporanic acid atau analog 7 diperoleh dalam jumlah yang tepat. Keesokan harinya. Lapisan organik dikeringkan menggunakan natrium sulfat padat dan pelarut . 3’-[1-(2-methylenebutyl)-4-nitrobenzene] cefotaxime methyl ester (9) 555 mg amino dilindungi cefotaxime (1 eq. Hari berikutnya TLC diperiksa. Campuran reaksi diasamkan dengan HCl 1N dan diekstraksi dengan AcOEt (tiga kali). Larutan metil ester yang dilindungi BOC dari cefotaxime (500 mg). 200 μl. 1 mmol) ditangguhkan dalam diklorometana (1. Semua pelarut dihilangkan dengan menggunakan rotavapour. campuran reaksi direfluks selama 4-5 jam. dan campuran reaksi diaduk selama 30 minat r. dikeringkan di atas Na2SO4 padat dan dipekatkan in vacuo.3 eq. t. Lapisan organik dikonsentrasikan dan dimurnikan dengan kromatografi kolom dalam kloroform dan metanol (10%) untuk memberi turunan BOC dari analog 7. 1. campuran reaksi direfluks selama 4-5 jam. t. Lapisan organik dicuci dengan larutan NaHCO3 jenuh dan air garam. tert-Butil trikloroacetimidat (3 eq. 3’-(mercaptobenzimidazole) cefotaxime methyl ester (8) BOC dilindungi cefotaxime (500 mg) dilarutkan dalam metanol (10 mL) dan 5-6 mL thionyl chloride ditambahkan. BOC yang dilindungi analog 7 (500 mg) dilarutkan dalam metanol (10 mL) dan 5-6 mL thionyl cloride ditambahkan. Kemudian dikristalisasi menggunakan aseton. 3 mmol) ditambahkan.15 mL). Semua pelarut dihilangkan dengan menggunakan rotavapour dan kemudian diolah dengan asam trifluoroasetat murni selama 2 jam pada r. 3’-(mercaptobenzimidazole) cefotaxime methyl ester diperoleh. dicuci dengan larutan asam sitrat. TFA dihapus dan analog 8 i. e. larutan NaHCO3 jenuh dan air garam (larutan natrium klorida jenuh). dikeringkan pada Na2SO4 padat. larutan natrium bikarbonat jenuh dan air garam. Hidroklorida anhidrat (4N dioksoks. NaHCO3 (100 mg) dan mercaptobenzimidazole (300 mg) dalam buffer fosfat diaduk selama 6 jam pada suhu 60ºC.

200. Pelarut dilepaskan dan etil eter ditambahkan. Proteus vulgaris dan Helicobacter pylori (Gram-negatif) serta Gram-cocci positif seperti Enterococcus facealis ATCC 29912. Listeria monocytogenes. Saringan disk steril dicelupkan ke dalam larutan ini dan kemudian dikeringkan untuk menghilangkan pelarut berlebih. Campuran reaksi diaduk semalaman di r. Escherichia coli ATCC 25922. Salmonella typhimurium. yaitu.2 g. Campuran diaduk selama 2 jam pada r. Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853. Untuk larutan ini dalam dimetilformamida (DMF) dan diklorometana (DCM) ditambahkan asam trifluoroasetat (1 mL). Pelarut dilepaskan dan produk dimurnikan dengan cara dicelupkan dengan AcOEt 5% di DCM untuk menghasilkan obat akhir 3’[1-(2- methylenebutyl)-4-nitrobenzene] cefotaxime methyl ester (9) pada 65% yield. Vibrio cholerae. 1 eq.t. Senyawa D dilarutkan dalam anhy THF. Klebsiella pneumoniae. Pelarut tersebut telah dilepas dan produk tersebut dimurnikan dengan flash cc eluting dengan aseton 10% di DCM untuk menghasilkan D 28% yield. dan DMAP. Pelat medium Nutrisi Agar disiapkan menggunakan kaldu Muller- Hinton dan dibiarkan mengeras. dan larutan diaduk selama 2 jam pada r. 100. 50.t. Citrobacter freundii.dihilangkan dengan vakum.2 g.6-lutidin (120 μl. 2. O-tersier butil ester dari (t-BOC)2O cefotaxime yang dilindungi dimurnikan dengan saringan cc eluting dengan pelarut yang terdiri dari AcOEt dan heksana. Strain bakteri yang berbeda dipilih. pnirophenylchloroformate (0. 1 mmol) dan 2. Larutan stok masing-masing sefalosporin semi-sintetis dibuat dalam air/DMSO dan dilarutkan dua kali lipat (400. Staphlyococcus aureus I ATCC 25923. dan asam asetat (200 μl) ditambahkan untuk memadamkan reaksinya. Salmonella paratyphi.2 mmol) dilarutkan dalam metanol (10 mL) dan kalium karbonat padat (120 mg) ditambahkan. Pharmocology Untuk menentukan zona penghambatan dengan metode Kirby-Baur Uji kepekaan antibakteri dilakukan dengan menentukan zona penghambatan dengan metode Kirby-Baur. Proteus mirabilis. 25 μg/mL). Salmonella typhi MTCC 3216. Cakram kertas saring yang direndam dalam strain bakteri ditempatkan secara aseptik di . Padatan disaring dan dicuci dengan eter untuk memberi O-tersier butil ester sefotaksim yang (1. t. 1 mmol) ditambahkan secara berurutan. Shigella flexinii. Staphlyococcus aureus II dan Streptococcus heamophila dan 1 mL setiap bakteri dan kaldu budaya ditambahkan ke piring dan menyebar dengan bantuan penyebar steril.

50. Pelat diinkubasi pada suhu 370C selama 24 jam. tabel 3. HASIL DAN DISKUSI Rute sintetis umum yang digunakan untuk sintesis sefalosporin semisintetik baru 1-4. memiliki satu cincin N dan pirazin dengan dua atom N pada sefalosporin baru 3 dan 4. di mana kami mencoba mengganti inti thiazoline dari sefalosporin generasi ketiga dengan inti imidazole dan kelompok asetat yang diganti dengan sebgaian benzimidazole.1995. 7- (fenilasetamido) (2). . secara berurutan.562.125. Tabung uji diguncang untuk mencampur inokulum dengan kaldu secara seragam. 100.391. kami juga mensintesis analog 7(imidazoleformamido) cephalosporanic acid (5) dan 7- (pyrazineformamido)-3’-mercapto methylbenzimidazole cephalosporanic acid (6).5. Pada penelitian ini. tabel 2.0 mL. 6.1 mL kaldu kultur bakteri ditambahkan. dalam posisi tegak lurus.978 μg/mL). Konsentrasi terendah dimana tidak ada pertumbuhan mikroorganisme yang terlihat dilaporkan sebagai MIC. Konsentrasi yang berbeda dari semua senyawa disiapkan dalam tabung uji kering steril untuk menentukan konsentrasi hambat minimum (MIC). Untuk pengembangan potensi yang lebih baik.1 mL setiap pengenceran ditambahkan ke tabung reaksi dan volume akhir dibuat sampai 3. Untuk masing-masing tabung uji 0.atas piring yang diinokulasi menggunakan forsep steril. 1.(thiophene-2formamido) sefalosporanat (1). metil ester dari asam cephalosporanat 7. piridin-3-yl -formamido) Asam sefalosporanat (3) dan 7-pirazin- formamido sefalosporanat (4) ditunjukkan pada skema 1. Setelah pendinginan 0. 0. Survei literatur mengungkapkan bahwa pada sefalosporin generasi kedua yang ada furan atau tiofena (cincin heterosiklik beranggota lima) hadir yang mengandung O atau S sebagai heteroatom.9 mL diambil di setiap tabung reaksi dan diberi sterlisasi setelah dipasangkan. 25. Menentukan MIC dengan metode Uji Kemampuan Suspensi Mikrodilusi Larutan stok 400 μg/mL masing-masing sefalosporin semi-sintetis dibuat dalam air/DMSO dan dilarutkan dua kali lipat (200. Zona penghambatan diukur dengan skala. 0. Kaldu nutrisi disiapkan dan 2. 12.781. 3. kami mencoba untuk mengetahui efek dari lima anggota cincin pada aktivitas antibakteri dengan menggantinya dengan enam anggota cincin piridin.25. 0. Tabung diinkubasi pada suhu 370C selama 24 jam. skema 2. 0.

mekanisme resistensi yang lebih baru terhadap antibiotik β-laktam telah ditemukan karena aktivitas obat berharga ini telah berkurang banyak. itu dianggap obat yang menjanjikan yang mampu mengatasi mekanisme resistensi antibiotik yang ada saat itu. Meski tidak bisa digunakan jika MeOH dan SOCl2. Tinjauan literatur menunjukkan bahwa sefotaksim yang umum digunakan dilindungi menggunakan kelompok (t-BOC)2O dan produknya melindungi kelompok Nt-butoxycarbonil dapat digunakan secara memuaskan dalam dikonversi ke metil esternya (pada hasil yang lebih tinggi) dengan mengatasinya dengan sintesis sefalosporin. EDC dan NMM. Jadi. Cefotaxim (B). gugus amino ACA. Karena itu. Asilasi 7-ACA atau sefalosporin semi-sintetis dengan asam amino menimbulkan masalah yang umum terjadi pada sintesis peptida. Dengan tujuan untuk menemukan generasi baru turunan penisilin yang dihasilkan dalam asam. Untuk tujuan ini. yaitu perlindungan gugus amino oleh beberapa fungsi sedemikian rupa sehingga sisa molekul tidak terpengaruh. kami mencoba memperbaiki sifat antibiotik sefotaksim dengan memodifikasi di berbagai posisi. dengan adanya HOBT. Stabilitas asam yang lebih besar sefalosporin dengan efisiensi yang lebih baik sebagai obat antibakteri. substituen butoksikarbonil dalam kondisi asam dengan cefotaxime yang dilindungi karboksil digabungkan dengan amino yang dilindungi dari reaksi samping yang tidak diinginkan. Tapi saat ini.untuk memasang dua cincin β-laktam bersama-sama dalam kasus 7. Hal ini dapat digunakan untuk langkah berikutnya tanpa penisilin lebih lanjut karena tidak dapat dihilangkan karena ketidakstabilan pemurnian. Dengan sintesis analog 7-9. dikenal sebagai obat yang mampu melawan serangan hampir semua β-laktamase.Diketahui bahwa nukleus benzimidazol memiliki khasiat biologis yang beragam dan nukleus ini adalah bagian dari beberapa senyawa antibakteri yang ada. kami mencoba sistem β-laktam di sefalosporin yang memungkinkan pengangkatan t. yang diperkenalkan pada tahun 1980. Ini memiliki afinitas yang lebih tinggi terhadap protein pengikat penisilin (PBPs) bakteri gram negatif dan mampu menembus lebih cepat ke sel bakteri dibandingkan dengan sefalosporin generasi lama. skema 3 . sefalosporin generasi ketiga yang pertama. untuk analog 7-9. oleh karena itu analog ini diharapkan dapat menunjukkan aktivitas spektrum yang lebih luas dibandingkan dengan sefalosporin generasi ketiga yang ada.

.

.

Akhirnya. . skema 4. kelompok (t-BOC)2O dihapus menggunakan TFA untuk mencapai Sefalosporin semi-sintetik yang diinginkan 7. 3’-(mercaptobenzimidazole) cefotaxime methyl ester analog 8 diperoleh dari ester yang dihasilkan oleh perpindahan gugus asetoksil dengan merkapto benzimidazol dalam larutan penyangga dan kemudian menghilangkannya (t-BOC)2O dengan mengolahnya dengan TFA.

. 3’-[1-(2-methylenebutyl)-4-nitrobenzene] cefotaxime methyl ester (9) diperoleh dengan cara mengganti gugus 3-acetoxyl dari kelompok t-butyl ester cefotaxime dengan kelompok p-nitrophenyl. Skema 5.

.

MS dan diskrining untuk aktivitas antibakteri mereka terhadap berbagai strain bakteri gram positif dan gram negatif dengan menggunakan protokol standar. Masing-masing gram positif di atas dan bakteri gram negatif diuji dengan metode Kirby Bauer Disc Diffusion (KBDD). Jumlah bakteri yang sama ditambahkan ke dalam masing-masing tabung untuk membawa tingkat kekeruhan menjadi 0. . Semua sefalosporin semi sintetis yang baru disintesis dievaluasi secara in vitro untuk aktivitas antibakterinya terhadap panel Gram-negatif dan Gram positif cocci yang ditunjukkan dalam zona penghambatan terhadap 18 strain standar pada tabel-2. konfirmasikan struktur analog yang diharapkan. Minimal Konsentrasi hambat (MIC) didefinisikan sebagai pengenceran senyawa sintetis terendah yang menghambat pertumbuhan mikro organisme yang diinokulasi dan MIC untuk semua antibiotik yang disebutkan di atas dirangkum dalam tabel-3. Senyawa yang menunjukkan beberapa zona penghambatan dengan metode ini dianalisis lebih lanjut dengan uji dilusi kaldu untuk menentukan nilai MIC sesuai dengan protokol standar. 13C NMR.5%). Sefalosporin yang disintesis dilarutkan dalam DMSO-H2O (50%) dan pengenceran dua kali lipat kemudian disiapkan. sesuai protokol standar. Data tidak diambil untuk larutan awal karena konsentrasi DMSO tinggi (12. 1H NMR. Semua molekul yang baru disintesis dicirikan oleh UV.5 Mcfarlands. Semua rincian karakterisasi. Tabung diinkubasi pada suhu 370C selama 18-24 jam dan diamati untuk kekeruhan yang terlihat pada keesokan harinya. diberikan dalam tabel-1.

.

Karena molekul yang diteliti bertindak sebagai agen bakterisida. upaya untuk memodifikasi sistem cincin thiazolidine β-laktam dari penisilin tanpa kehilangan aktivitas antibakteri tidak berhasil. Dalam penelitian ini. Studi lebih lanjut difokuskan pada penentuan Minimum Bactericidal Concentration (MBC) dari molekul-molekul short-listed. dan menargetkan komponen sitoplasma. Dalam banyak kasus mekanisme pembunuhan sebenarnya tidak diketahui. KESIMPULAN Secara umum. kami mengamati bahwa MBC sama dengan MIC dan molekul obatnya dapat menjadi bakteri bakterisida yang efektif. Bakteri akhirnya lyse akibat aktivitas enzim autolitik dinding sel yang terus-menerus (autolysins dan murein hydrolase) sementara rakitan dinding sel ditangkap. dapat diusulkan untuk menghancurkan sistem yang mengendalikan sifat osmotik dinding sel bakteri. Mengikuti prosedur subkultur yang biasa dari masing-masing tabung yang menunjukkan MIC. mengganggu metabolisme. namun dapat dihipotesiskan bahwa sefalosporin semi-sintetis ini juga bekerja pada salah satu dari mekanisme ini. penyuluhan . penelitian lebih lanjut akan mengklarifikasi mekanisme tindakan sefalosporin semi-sintetik yang baru disintesis. Obat ini memiliki efek bakterisida bila diberikan dalam konsentrasi melebihi dosis bakteriostatik. Penemuan. Mungkin saja mereka menghambat enzim transpeptidase yang penting untuk sintesis dinding sel bakteri. Cara kerja agen bakteri bakteri membunuh bakteri bervariasi dan termasuk mengganggu membran.

yang kemungkinan akan digunakan dengan keuntungan yang cukup besar. asam stabil. untuk sintesis sefalosporin generasi baru dengan strategi pemrosesan yang berbeda. yang mungkin akan dihapus kemudian tanpa gangguan pada cincin β-laktam. yang dieksploitasi dalam penelitian ini. Mereka juga memiliki kelompok penghambat yang sesuai untuk karboksil. Dalam dekade terakhir. kita telah menyiapkan sefalosporin semi sintetis baru 1-9. Namun. Variasi cephalosporin C pada tiga posisi yang mungkin. kebutuhan berulang untuk kelompok penghambat yang mudah pecah untuk asam karboksilat dalam kimia sintetis sefalosporin membentuk dasar dari pekerjaan sekarang. yang menyebabkan pemasaran antibiotik baru yang penting. meningkatkan stabilitas. Semua sefalosporin yang disintesis memiliki ester mudah terhidrolisis untuk studi penyerapan oral. akan menjadi konsep yang berguna. tahan penisilin. walaupun antibiotik sefalosporin telah membuat kemajuan dan kontribusi yang luar biasa dalam pengobatan penyakit akut yang berasal dari infeksi patogen di klinik. hasilnya. diketahui memiliki keaslian antibiotik yang berkurang dibandingkan dengan asam bebas. . Dengan demikian. Masih ada beberapa pertimbangan teknis yang memerlukan resolusi.struktur dan modifikasi sefalosporin C. Aktivitas dapat melekat pada turunan atau dihasilkan hasil pembelahan enzimatik ke senyawa induk setelah penyerapan telah terjadi. Motivasi untuk mensintesis sefalosporin semi-sintetis ini adalah untuk meningkatkan ketersediaan obat di lokasi sasaran dan absorptivitas oralnya. masih banyak upaya untuk mencapai spektrum luas yang seimbang dan untuk memperbaiki stabilitas β-laktamase. memberikan dorongan tambahan untuk studi dan sintesis antibiotik β- laktam. Dalam mencari antibiotik sefalosporin yang unik dan poten. ada kemungkinan bahwa ester yang mudah terhidrolisis dengan mudah (dengan cara enzimatik atau kimia) dapat menunjukkan aktivitas in vivo yang signifikan. antibiotik tidak beracun dengan potensi meningkat terhadap berbagai bakteri. Keuntungan terapeutik dapat diantisipasi dari senyawa turunan jika lingkungan struktural gugus karboksil adalah bar untuk penyerapan melalui dinding lambung atau usus. Meskipun ester sederhana. seperti metil ester. menyebabkan antibiotik aktif.