La bilirrubina es el principal pigmento biliar (color amarillo-anaranjado) y forma parte de la bilis.

Procede
del metabolismo del grupo hemo de diversas hemoprotenas.

Principalmente procede de la destruccin de glbulos rojos viejos o frgiles (hemlisis), concretamente

del metabolismo de la hemoglobina por los macrofagos del sistema mononuclear fagoctico en el bazo,
aunque tambin en hgado, mdula sea y algunos ganglios linfticos; un porcentaje menor procede del
metabolismo de la mioglobina, catalasas, oxidadas...; un mnimo porcentaje procede de la eritropoyesis
ineficaz y destruccin prematura de glbulos rojos en la mdula sea.

METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA

El metabolismo normal de la bilirrubina comprende los procesos de:

1. Formacin de la bilirrubina.
2. Transporte desde el plasma hasta los hepatocitos.
3. Conjugacin.
4. Transporte desde los hepatocitos hasta los canalculos biliares.
5. Excrecin.

Al pasar por la microcirculacin del bazo, los glbulos rojos viejos (vida media 120 das) o frgiles son
fagocitados por los macrfagos del sistema mononuclear fagoctico del bazo (tambin en menor
proporcin en hgado, m.o y ganglios linfticos) hemlisis extravascular principalmente.

Un pequeo porcentaje de glbulos rojos son destruidos mediante hemlisis intravascular, liberando su
contenido, principalmente Hb, al plasma; la transferrina (transporte de Fe), la hemopexina (transporte de
hemo) y la haptoglobina (transporte de hemoglobina) se encargan de llevar estos productos al hgado
donde son fagocitados por las clulas de Kupffer para su posterior catabolismo.

En el interior de los fagocitos, se produce la degradacin de la Hb en globina y grupo hemo (protoporfirina

IX + Fe2+).

Descomposicin de la globina en sus aminocidos constituyentes pasan a formar parte del pool
de aminocidos para sntesis de nuevas protenas.

Degradacin del grupo hemo por el enzima microsomal hemo-oxigenasa (HO-1) con NADPH como
cofactor da lugar:

o Fe2+ se reduce a Fe3+ y se une a la transferrina para llevarlo principalmente a la mdula

sea, donde se recicla para la formacin de nuevos GR; o para ser almacenado en forma
de ferritina principalmente en el hgado.

o CO se expulsa con la respiracin.

o Biliverdina pigmento biliar de color verde que por la accin del enzima citoslica
biliverdin-reductasa se reduce a bilirrubina no conjugada (o indirecta) usando NADPH
como cofactor.

La bilirrubina no conjugada se libera a la sangre desde el macrfago, sin embargo, sta es neurotxica e
insoluble en agua (apolar), pero soluble en lpidos. Atraviesa la membrana del hepatocito y en el plasma
se une a la albmina de forma resversible y no covalente para su transporte al hgado (esta unin impide
el paso por la BHF y el rin).
El complejo albmina-bilirrubina no conjugada llega hasta los sinusoides hepticos, donde atraviesa las
fenestraciones de las clulas endoteliales qe forman su pared hasta el espacio de Disse, y all se separan
la albmina y la bilirrubina no conjugada. Puede aparecer bilirrubina no conjugada libre el plasma en
condiciones en la que la cantidad de bilirrubina supera la capacidad de unin de la albmina
(hiperbilirrubinemias, hipoalbuminemias o factores o sustancias que desplazan o debilitan la unin).

La bilirrubina no conjugada penetra por difusin facilitada a travs de un transportador al interior del
hepatocito. Una vez en el citoplasma, la bilirrubina no conjugada se une a unas protenas citoslicas
llamadas ligandinas (o GSTs) Y y Z que impiden impiden a la bilirrubina no conjugada su reflujo hacia el
plasma y la dirigen al retculo endoplasmtico liso. En el retculo endoplasmtico liso se conjuga la
bilirrubina con una dos molculas de cido glucurnico principalmente por accin del enzima UDP-
glucuroniltransferasa (principal donador es el uridin difosfato cido glucurnico (UDPAG)), dando lugar a
monoglucurnido de bilirrubina (85%) y diglucurnido (15%) de bilirrubina respectivamente. Estas
bilirrubinas son bilirrubinas conjugadas (o directas) y son solubles en agua, lo que facilita su excrecin por
la bilis y la orina, y no difunden por las membranas celulares. Un pequeo porcentaje de bilirrubina se
conjuga con el radical sulfato y otros radicales como el metilo y la glicina. La bilirrubina conjugada es
transportada va aparato de Golgi y lisosomas a la parte apical del hepatocito donde, por transporte activo
mediante una ATP-asa llamada cMOAT (sistema canalicular transportador multiespecfico de aniones
orgnicos) o MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2), es excretada al canalculo biliar para llegar
y almacenarse finalmente en la vescula biliar, formando parte de la bilis.

Una pequea proporcin de la bilirrubina conjugada (o directa) es regurgitada a nivel de los canalculos
biliares hacia la sangre, es por ello que en la sangre hay una pequea cantidad de bilirrubina conjugada.

La bilis es excretada desde la vescula biliar al duodeno (intestino delgado); en el leon terminal (final del
intestino delgado) y colon (intestino grueso), la bilirrubina conjugada es desconjugada y reeducida por
accin de las bacterias intestinales formando urobilingeno (o estercobilingeno), que es incoloro. El
urobilingeno formado:

80% urobilingeno se oxida espontneamente en el colon a estercobilina se elimina por las

heces (da color marrn a las heces) junto con urobilingeno.

20% urobilingeno se reabsorbe de forma pasiva hacia el sistema portal:

o 90% vuelve al hgado para volver a excretarse por la bilis circulacin enteroheptica.

o 10% no es captado por el hgado y pasa a la circulacin general hasta llegar al rin, donde
se filtra y parte se oxida espontneamente a urobilina se elimina por la orina (da color
amarillo a la orina) junto con urobilingeno.
En un hombre sano de unos 70 kg se destruyen diariamente 1-2108 GR/h; 1g de Hb produce 35 mg de
bilirrubina, por lo que la formacin diaria de bilirrubina en el ser humano adulto es de 250-350 mg/da. El
hgado es capaz de procesar 10 veces esta cantidad
HIPERBILIRRUBINEMIA E ICTERICIA

La ictericia es acumulacin de pigmentos biliares (bilirrubina) consecuencia de una alteracin en

cualquier punto del metabolismo de la bilirrubina (produccin, transporte, captacin, conjugacin y
excrecin). Nunca es una enfermed en s misma sino el signo de una enfermedad heptica especfica
subyacente.

Provoca una coloracin amarilla en la piel, mucosas y esclertica (alta afinidad por tejidos ricos en fibras
elsticas) tras acumulacin en sangre y posterior difusin a tejidos. La bilirrubina es txica sobre todo
para el SNC y en particular para los recin nacidos.

La ictericia debe distinguirse de la coloracin cutnea amarillenta que se produce por la ingesta abundante
de carotenos (naranjas, zanahorias, tomates), en la uremia y en pacientes tratados con atebrina
(antipaldico); en ninguna de estas situaciones se encuentra pigmentacin amarilla de la esclertica.

Clasificacin de las ictericias segn a qu nivel est alterado el macnismo de produccin:

1. Prehepticas o hemolticas por aumento en la produccin de bilirrubina principalmente por

procesos hemolticos.
Aumento bilirrubina no conjugada (o indirecta) en suero.
Acoluria (orina color normal). Aumento de urobilingeno y ausencia de bilirrubina en
orina. Puede aparecer rojiza por hemoglobinura o amarillo intenso (caoba) por exceso
de urobilina.
Hipercolia (heces ms oscuras) por aumento de urobilingeno en intestino que se
transforma en estercobilina.
Pruebas de funcin hepticas normales (transaminasas (GOT y GPT), GGT y ALP
normales).

2. (Intra)hepticas o hepatocelulares por daos en el parnquima heptico. Puede tener su

origen en cualquiera de las etapas de captacin, conjugacin o transporte al canalculo biliar.
Dependiendo de qu etapa se vea afectada, puede aumentar la bilirrubina no
conjugada, conjugada o ambas.
Aumento de GPT y GOT.

3. Postheptica u obstructivas o colestticas por obstruccin de los conductos biliares

(colestasis).
Aumento de bilirrubina conjugada (o directa) en suero.
Coluria (orina marrn oscuro o coca cola) por la presencia de bilirrubina (directa) en
orina.
Hipocolia o acolia (heces poco coloreadas o sin color) por falta de liberacin de bilis al
duodeno.
Aumento de GGT y ALP y 5NT (marcadores de colestasis).

La hiperbilirrubinemia es un aumento de la bilirrubina en sangre (>1mg/dL), que se manifiesta como

ictericia cuando la concentracin plasmtica es >2,5 mg/dL y >5 mg/dL en RN; cuando est aumentada
debe investigarse la fraccin que produce el aumento. La concentracin de bilirrubina en sangre va a
depender de la cantidad producida en el bazo, de la capacidad de la captacin y conjugacin heptica y
de la eficacia de la excrecin biliar.
1. Hiperbilirrubinemias no conjugada aumenta cuando el bazo produce ms bilirrubina de la que
el hgado puede excretar o cuando los procesos de captacin/conjugacin estn alterados
habiendo niveles normales de bilirrubina.

Auemento de la produccin satura la conjugacin acumulandose en sangre.

o Hemlisis anemias hemolticas extravasculares: autoinmunes, por

trastornos hemolticos adquiridos, por trastornos hemolticos hereditarios, por
reacciones transfusionales; infartos masvisos, reabsorcion de grandes
hematomas

o Eritropoyesis ineficaz aumentada anemia megaloblstica, talasemia mayor,

intoxicacin por plomo, diseritropoyesis congnitca

o Destruccion fisiolgica de glbulos rojos en el neonato.

(En ictericias hemolticas, rara vez los nivies de bilirrubina total en sangre son >5mg/dL).

Disminucin de la captacin por los hepatocitos.

o Frmacos (rifampicina, novobiocina)

o Sndrome de Gilbert (en una pequea proporcin).

Disminucin de la conjugacin en los hepatocitos.

o Ictericia fisiolgica neonatal.

o Deficiencias adquiridas de la glucuronil-transferasa:

Frmacos.
Ictericia por leche materna.
Hipotiroidismo neonatal.
Hepatitis avanzadas y cirrosis.

o Deficiencias hereditarias de la conjugacin de la bilirrubina:

Sindrome de Gilbert.
Sndrome de Crigler-Najjar tipo I y tipo II.

2. Hiperbilirrubinemia conjugada (directa).

Defecto en la excrecin biliar intraheptica bilirrubina conjugada que no es

excretada pasa a la sangre a travs del polo basal del hepatocito a los sinusoides
hepticos.
o Cirrosis.
o Hepatitis virales, alcohlicas y por drogras o txicos bilirrubinemia
generalmente mixta (conjugada y no conjugada).
o Ictericia post-operatoria.
o Sndrome de Dubin-Jonson.
o Sindrome de Rotor.
o Colestasis intreheptica recurrente benigna.
o Colestasis intraheptica familiar progresiva.
 o Ictericia recurrente del embarazo.

Defecto en la excrecin biliar extraheptica bilirrubina conjugada que no es

excretada pasa a la sangre a travs del epitelio de los conductos biliares.

o Litiasis biliar (presencia de clculos en la vescula biliar).

o Neoplasis de cabeza de pncreas.
o Colangiocarcinoma (cncer del rbol biliar).
o Tumor de Katskin (colangiocarcinoma que ocurre en el punto de unin de los
ductos biliares hpaticos izquierdo y derecho).
o Atresia biliar (malformacin congntica de los conductos biliares).
o Colangitis esclerosante primaria.
o Cirrosis biliar primaria.

Valores normales en suero.

EL 90% de la bilirrubina del plasma es esencialmente bilirrubina no conjugada (o indirecta) que no es

filtrada por los riones y no se detecta en orina.

La concentracin de bilirrubina en sangre va a depender de la cantidad producida en el bazo, de la

capacidad de captacin heptica y de la eficacia de la excrecin biliar.

Bilirrubina no conjugada (o indirecta) <1mg/dL. Aprox. 90% de la bilirrubina plasmtica.

 Bilirrubina conjugada (o directa) 0,1-0,3 mg/dL.

Bilirrubina total (es la suma de las dos fracciones) 0,3-1 mg/dL.

Determinacin de bilirrubina.

Muestra suero o plasma heparinizado.

Interferencias hemlisis.

Precauciones proteger las muestras de la luz (luz descompone la bilirrubina).

Mtodos espectrofotometra:

1. Sin aadir reactivo cuantificacin bilirrubina total neonatal midiendo absorbancia a 455 nm.

2. Con reactivo (sal de diazonio) cuantificacin bilirrubina total y conjugada en el adulto:

a. Bilirribina conjugada (directa) en medio cido, reacciona con una sal de diazonio
para formar un azocompuesto (compuesto coloreado) que absorbe a 450 nm.

b. Bilirrubina total se aade un reactivo (cafena-benzoato o dimetilsulfxido) que

solubiliza la bilirrubina libre ligada a la albmina; de esta forma tanto la bilirrubina
conjugada como la no conjugada son solubles y reaccionan con la sal de diazonio.

c. Bilirrubina no conjugada (indirecta) se calcula haciendo la diferencia entre la

bilirrubina total y la bilirrubina conjugada. Se determina la que est formando el
complejo bilirrubina-albmina.

Determinacin de bilirrubina y urobilingeno en orina.

Muestra primera orina de la maana (miccin espontnea).

Mtodo tira reactiva.

o Bilirrubina:

Presencia de bilirrubina en orina (bilirrubina conjugada) anormal (se denomina

coluria) y aparece color marrn oscuro o coca-cola. Normalmente no hay bilirrubina
detectable en la orina ni si quiera por los mtodos ms sensibles. Incluso trazas de
bilirrubina son suficientemente anormales para requerir una investigacin adicional.

o Urobilingeno:

Presencia de urobilongneo en orina normal en cantidades pequeas (< 2mg/dL).

Colestasis alteracin el el flujo biliar principalmente por obstruccin de las vas biliares.
Colelitiasis (= litiasis biliar) presencia de clculos biliares en la vescula biliar.
Colecistitis inflamacin de la vescula biliar principalmente por la presencia de clculos biliares.
Hepatitis vrica aguda
Hepatitis txica
Isquemia heptica
Hepatitis autoinmune

Hepatitis vrica crnica

Esteatohepatitis
Cirrosis heptica
Hemocromatosis
Enolismo (alcoholismo crnico) o hepatitis alcohlica
Mononucleosis infecciosa