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Glyphosate et cancer:

les autorits en infraction


systmatique aux
rglementations

Un rapport de

Traduction franaise par


Glyphosate et cancer:
comment lindustrie a planifi (avec la
complicit des lgislateurs) le sauvetage du
pesticide le plus utilis au monde, menac
dinterdiction

Par Peter Clausing, PhD Avec le soutien de:


Pesticide Action Network
Juillet 2017 Bund fr Umwelt und Germany
Naturschutz Deutschland
Editeur : (BUND) Friends of the Earth
Germany
GLOBAL 2000, Friends
of the Earth Autriche
Neustiftgasse 36,
A-1070 Vienne, Autriche
Gemeinntziges Netzwerk
fr Umweltkranke
www.global2000.at

GMWatch (UK)

Corporate Europe
Observatory

Rdacteurs :
Claire Robinson MPhil Pesticide Action Network
et Helmut Burtscher- Europe
Schaden PhD
Umweltinstitut Mchen e.V.
Auteur principal :
Peter Clausing
pcl@jpberlin.de
Identification de l'observateur de l'EPA ........... 26
Table des matires Une tude invalide conserve dans l'valuation
Rsum ................................................................... 2 europenne ...................................................... 26
Introduction ............................................................ 6 Conclusion ............................................................ 28
valuation de la carcinognicit : Comment faire? 7 Rfrences............................................................ 28
Mthodes scientifiques de rduction de propos des auteurs ........................................... 30
l'incertitude ............................................................ 9
Analyse statistique ............................................. 9
Tests statistiques uni- ou bilatraux................. 10
Adquation de la dose leve utilise.............. 10
Relation dose-effet ........................................... 11
Donnes historiques de contrle ..................... 11
Reproductibilit dans des tudes similaires ..... 11
Contrle de vraisemblance : le glyphosate est-il
cancrogne ? ...................................................... 13
Poids de la preuve ............................................ 15
Reproductibilit des effets entre tudes.......... 15
Relation dose-effet ........................................... 15
Adquation des doses employes dans les
tudes ............................................................... 15
Donnes historiques de contrle ..................... 16
Autres considrations sur le poids de la preuve
.......................................................................... 16
Rsum concernant le poids de la preuve ....... 17
Comment les autorits ont fauss leur valuation
.............................................................................. 18
Utilisation de mthodes statistiques par les
autorits ........................................................... 18
Poids de la preuve ............................................ 20
Reproductibilit des effets entre tudes.......... 20
Contacts en France
Relation dose-effet ........................................... 21
Franois Veillerette
Adquation des doses employes dans les
Directeur de Gnrations Futures
tudes ............................................................... 21 Tel : 06 81 64 65 58
Donnes historiques de contrle ..................... 22 @ : francois@generations-futures.fr

Effets cancrognes observs chez un seul sexe Nadine Lauverjat


.......................................................................... 23 Coordinatrice de Gnrations Futures
Tel : 06 87 56 27 54
Choix des tudes............................................... 24 @ : nadine@generations-futures.fr
Une tude qui drange ..................................... 24
1
Rsum D'aprs le rglement 1272/2008, une substance
doit tre considre comme cancrogne si deux
tudes indpendantes sur des animaux mettent en
Glyphosate : les lumire une incidence des tumeurs accrue.

autorits enfreignent Concernant le glyphosate, au moins sept tudes


long terme sur douze ont mis en avant une telle
systmatiquement la incidence des tumeurs.

rglementation Le fait que les autorits, malgr ces rsultats, aient


pu parvenir la conclusion que le glyphosate n'est
Trois autorits ont tmoign de la non- pas cancrogne n'a t rendu possible que par la
carcinognicit du glyphosate : l'Institut fdral violation du Rglement (CE) 1272/2008, des lignes
allemand pour l'valuation des risques (BfR, charg directrices 2015 de l'ECHA et des lignes directrices
de l'valuation du glyphosate dans l'Union 2012 de l'OCDE, ainsi qu'en ne divulguant pas tous
europenne) ; l'Autorit europenne de scurit les faits ou en les distordant. Les cinq principales
des aliments (EFSA) ; et l'Agence europenne des violations sont dcrites ci-dessous.
produis chimiques (ECHA). C'est le BfR qui a rdig
le rapport d'valuation pour l'EFSA, suivi d'un autre 1. Non-conformit et distorsion dans
pour l'ECHA. l'analyse statistique

l'inverse, le Centre international de recherche sur Il existe deux types de mthodes statistiques pour
le cancer (CIRC) considre le glyphosate comme dterminer si les tumeurs observes sur des
probablement cancrogne pour l'humain . animaux tests sont causes par la substance
Cette classification (la deuxime plus leve sur teste : les tests de tendance et les
l'chelle du CIRC) repose sur les lments suivants : comparaisons par paires . Des rsultats
Preuves suffisantes d'un effet statistiquement significatifs dans l'un ou l'autre de
cancrogne dans les expriences sur les ces tests doivent tre pris en compte, selon la ligne
animaux ; directrice 116 de l'OCDE (2012) et la directive CLP
(classification, tiquetage et emballage) de l'ECHA
Preuves fortes de l'existence de deux (2015).
mcanismes possibles concernant la
carcinognicit du glyphosate ; Au dpart, le BfR allemand n'a pas reconnu le
nombre significatif de tumeurs car il n'a pas
Preuves pidmiologiques limites d'un appliqu de test de tendance. Il s'est plutt bas sur
effet cancrogne sur les humains. des comparaisons par paire, comme dans les
rapports d'tude de l'industrie. Ceux-ci
n'indiquaient d'effet cancrogne du glyphosate
L'valuation suivante des tudes sur les animaux que pour un seul type de tumeur et dans une seule
effectues par les autorits europenne, montre tude.
que ces autorits ont
cart et ignor des preuves claires d'un Suite la monographie du CIRC, publie en juillet
effet cancrogne dans les expriences sur 2015, le BfR a repris son valuation, et a ainsi pris
les animaux, et en compte les incidences significatives
mentionnes ci-dessus dans sept des douze tudes.
viol les directives et principes directeurs
de l'OCDE et de l'ECHA qui auraient d Cependant, le BfR, comme les autorits
guider leur travail. europennes qui reposaient sur ses analyses, n'a
pas not huit autres effets tumorignes significatifs.
Les rsultats des tudes sur les rats et les souris sont Ces incidences supplmentaires ont t rcemment
fondamentaux, selon le Rglement (CE) identifies par le professeur Christopher Portier, ex-
1272/2008 : directeur du Centre national amricain pour la
sant environnementale au Centre de contrle et
2
de prvention des maladies d'Atlanta, o il a de ces animaux a t rduite en harmonie avec leur
analys les donnes d'tudes industrielles qui poids, probablement car le glyphosate qui y est
n'taient pas disponibles pour le public. ajout affecte la palatabilit de la nourriture. Il est
donc improbable qu'il s'agisse d'une toxicit
Les autorits ont minimis les incidences de excessive . L'esprance de vie des animaux tests
tumeurs dans deux tudes sur les rats et cinq sur les n'a pas souffert, et il n'y avait aucun rsultat
souris, en dclarant qu'il est ncessaire d'obtenir pathologique dans les organes touchs par les
des rsultats significatifs dans une comparaison par tumeurs, hormis les tumeurs elles-mmes.
paires pour que le rsultat soit pris en compte. Les
tests de tendance, eux, taient mentionns mais En somme, l'argument des effets des doses
considrs comme inadquats. Cela constitution importantes n'a pas de base scientifique et
une violation de la ligne directrice de l'OCDE ce semble n'avoir t introduit que pour discrditer les
sujet, qui ne pose pas ce genre de condition. incidences de tumeurs.

Si, dans l'une des deux mthodes de test, 3. Allgation de manque de relation dose-
peu importe laquelle, les rsultats sont effet
significatifs, alors l'hypothse que les
tumeurs sont apparues par hasard et non
Lorsqu'un effet augmente avec l'augmentation du
suite l'exposition au produit test doit
dosage d'un produit, les toxicologistes parlent de
tre rfute. Comme le dit la ligne directrice
relation dose-effet . Quand cette relation existe,
116 de l'OCDE : Un rsultat significatif
elle est considre comme hautement significative.
dans l'un des deux tests suffit rejeter
Cela ne signifie cependant pas qu'un effet est non-
l'hypothse d'un rsultat alatoire (p.
pertinent s'il n'est observ que dans le groupe
116).
soumis aux doses les plus importantes.

2. Allgations d effets dus aux doses L'intgralit du rapport prouve que, dans les tudes
sur les souris, quatre cas de relations dose-effet
importantes claires pouvaient tre mis en vidence. De plus, les
tests de tendance, contrairement aux comparaisons
Pour affaiblir les rsultats des incidences de par paire, peuvent mettre en lumire ces relations
tumeurs dsormais videntes, le BfR et l'EFSA ont dose-effet. La ligne directrice 116 de l'OCDE ne dit
affirm que : pas autre chose (p.116) :
Dans les tudes sur le glyphosate, des effets
i. La dose maximale laquelle les animaux cancrognes significatifs ont t principalement
devaient tre exposs tait de 1 000 mg/kg vrifis par des tests de tendance.
de masse corporelle, et que

ii. L'incidence observe des tumeurs n'est


due qu' une toxicit excessive .

Cependant, le point (i) est purement fictif. Une


lecture des lignes directrices pertinentes montre
que la dose maximale de 1 000 mg/kg par jour, Le BfR, l'EFSA et l'ECHA ont vit de mentionner les
aussi appele dose limite , n'existe pas dans les relations dose-effet existantes pour les effets
tudes sur le cancer. Cette dfinition a t reprise tumorignes observs. Paralllement, ils ont
partir d'un autre type d'tude. soulign le manque de relation avec les incidences
d'autres tumeurs. Cela semble indiquer que les
Le point (ii) ne rsiste pas non plus une analyse autorits ont essay de camoufler des preuves des
scientifique. La toxicit excessive envisage et effets cancrognes du glyphosate.
soutenue par les donnes ne s'applique qu' des
animaux au poids rduit dans le groupe soumis
des doses importantes et dans quelques rares
tudes. Cependant, la consommation alimentaire
3
4. Utilisation inexacte ou distordue de En somme, l'argument du contrle historique tel
donnes historiques de contrle que construit par les autorits est un chteau de
cartes qui s'effondre ds que l'on applique des
instruments scientifiques et les lignes directrices de
Les donnes historiques de contrle sont des
l'OCDE, voire de l'ECHA elle-mme.
donnes provenant des animaux non-traits
( tmoins ou de contrle ) dans les tudes
prcdentes. Ces donnes peuvent parfois soutenir
5. Slection arbitraire d'tudes
la validation des rsultats de l'tude. Les tudes sur
Les tumeurs du systme lymphatique observes
le cancer sont particulirement concernes, en
raison de l'apparition de tumeurs spontanes . (lymphomes malins) montrent clairement l'effet du
glyphosate dans les tudes sur les souris. Trois
tudes ont montr un accroissement
Comme pour les humains, la prvalence de tumeurs
statistiquement significatif de ces tumeurs. Dans
spontanes peut tre influence par de nombreux
deux d'entre elles, une relation dose-effet tait
facteurs, comme le stress, le rgime alimentaire ou
vidente. Dans la troisime tude (1997), l'effet n'a
les prdispositions gntiques. Ces facteurs varient
t observable que pour le groupe dose leve.
d'une exprience l'autre. C'est pourquoi les
Les tudes pidmiologiques indiquent galement
documents-cadres ce sujet tablissent que la
un risque accru de dveloppement du cancer du
comparaison des animaux traits avec les animaux
systme lymphatique (lymphome non-hodgkinien)
de contrle est le facteur le plus important dans
l'valuation des rsultats. Le recours aux donnes suite l'exposition au glyphosate chez les humains.
historiques de contrle ne devrait se faire que
Selon l'valuation des autorits europennes,
lorsque les rsultats des tests font l'objet de doutes
aucune augmentation des lymphomes malins ne
srieux, et uniquement en appliquant certaines
pouvait tre observe dans les deux autres tudes
rgles strictes : comparaison d'animaux de mme
sur les souris. Mais, aprs examen, l'une d'entre
souche, dans des expriences effectues dans le
elles ne peut tre prise en compte du fait de ses
mme laboratoire, et au plus tard cinq ans avant
graves dfauts. L'autre est questionnable, en raison
l'exprience mise en cause.
de sa terminologie ambige. Cependant, les
autorits ont inclus ces deux tudes dans leur
Concernant le glyphosate, les autorits ont viol
valuation, pour soutenir les preuves que le
grande chelle toutes ces restrictions et distordu les
glyphosate est inoffensif.
faits pour les rendre illisibles. Les autorits ont fait
de valeurs historiques aberrantes la norme.
Les trois tudes qui montraient un accroissement
L'exemple le plus absurde concerne une tude sur
significatif des lymphomes malins suite une
les souris de 1997, o les donnes historiques de
exposition au glyphosate ont subi un sort qui met
contrle soutenaient l'incidence significative de
en lumire le processus biais d'valuation par les
tumeurs dans huit tudes sur neuf. Et pourtant les
autorits.
autorits n'ont utilis que les donnes de la
neuvime tude, qui prsentait une incidence de
tumeur extrmement leve, afin de jeter le L'tude de 1997 a t exclue de l'valuation grce
discrdit sur la signification statistique de ces l'utilisation de donnes historiques de contrle
aberrantes (voir point 4). L'une des deux tudes
incidences de tumeurs.
avec des effets dose-dpendants (Kumar 2001) a
t considre par l'EFSA inutilisable en raison
Les tudes pour lesquelles des donnes historiques
d'une prtendue infection virale. Mais, dans son
de contrle taient disponibles et qui confirmaient
rapport l'ECHA, le BfR admet qu'il n'a aucune
l'effet tumorigne observ ont t cartes par les
preuve ce sujet. La seule preuve d'une
autorits. D'autres tudes, qui contenaient des
infection est un commentaire d'un fonctionnaire de
donnes historiques de contrle clairement
l'EPA amricaine pendant une confrence
inadmissibles, ont t utilises par les autorits
pour nier des effets tumorignes significatifs, en tlphonique. Et l'tude n'a t value qu'avec
violation nette des documents-cadres et des lignes plusieurs rserves, ce qui est suspicieux. Plus encore
depuis la rcente rvlation de courriels internes de
directrices ce sujet.
Monsanto devant un tribunal San Francisco. Dans
ces courriels, le fonctionnaire amricain est

4
prsent comme un soutien actif de l'entreprise, Conclusion
qui se vante d'avoir mrit une mdaille s'il
parvient stopper l'enqute d'une autre agence sur Au total, douze tudes sur des rats et des souris
les effets du glyphosate sur la sant. taient disponibles pour l'valuation des autorits.
Au moins sept d'entre elles mettaient en vidence
La conclusion des autorits, qui affirme que le un accroissement significatif des tumeurs suite
glyphosate ne cause pas de lymphomes malins, se une exposition au glyphosate. Les autorits
base donc sur trois tudes. Deux d'entre elles, des europennes n'ont pas pris cela en compte, en
preuves par la ngative, taient inutiles ou utilisant des arguments hautement discutables, et
douteuses aprs examen. Pour la troisime tude, en violation des lignes directrices prexistantes.
qui dmontrait une augmentation significative et
dose-dpendante des lymphomes malins, les Les dcideurs politiques ne devraient pas suivre
autorits europennes semblent avoir fabriqu une l'industrie des pesticides dans son jeu
dvaluation en ignorant l'analyse statistique scientifiquement discutable et fortement intress.
correcte, ce qu'elles justifient par des donnes Ils devraient au contraire raliser une valuation
historiques de contrle, pourtant utilises de objective du glyphosate, garantir l'valuation
manire incorrecte ou biaise. correcte des donnes scientifiques existantes, et
appliquer le principe de prcaution pour garantir
Une autre tude, pour laquelle le BfR et l'EFSA une scurit leve des humains et de
reconnaissaient l'accroissement statistiquement l'environnement face aux produits chimiques
significatif du lymphome malin, a t rfute en dangereux. La sant de 500 millions de citoyens
raison d'une infection virale dont, selon le rapport europens est en jeu.
de l'ECHA, il n'existe aucune preuve

5
Introduction
Et, pour former son verdict, l'ECHA a tout
Le 15 mars 2017, le comit d'valuation des risques simplement rejet des preuves du potentiel
(CER) de l'Agence europenne des produits cancrogne du glyphosate, comme l'EFSA l'avait
chimiques (ECHA) a conclu que les preuves fait en 2015.
scientifiques ne se conformaient pas aux critres de
la rgulation sur la classification, de l'tiquetage et Pour mieux comprendre l'tendue du dsastre, le
de l'emballage (CLP) concernant la classification du prsent article examinera d'abord le cadre
glyphosate comme cancrogne. scientifique et rglementaire pour valuer la
carcinognicit d'un produit. Il appliquera ensuite
L'avis de l'ECHA, pour la Commission europenne et ce cadre aux donnes disponibles, pour raliser une
plusieurs tats membres, est l'argument central valuation conforme la rglementation. Enfin, il
pour lever les doutes concernant la r-approbation analysera l'valuation des autorits et les
du glyphosate. Cependant, ce rapport montre que arguments employs pour rejeter les preuves de
l'ECHA n'a pas effectu son valuation carcinognicit du glyphosate.
conformment aux prrequis juridiques europens,
ni aux lignes directrices de l'OCDE (Organisation de Il est important de prendre en compte la r-analyse
coopration et de dveloppement conomiques, rcente des donnes d'origine, qui a rvl huit
qui tablit des normes de test et d'valuation des tumeurs supplmentaires dans des tudes de
produits chimiques). L'avis de l'ECHA viole carcinognicit sur des rats et des tudes. Ces
galement les principes d'objectivit de la science. tumeurs n'avaient pas t dcrites dans le rapport
Il est donc juridiquement et scientifiquement flou. d'tude original de l'industrie, ni remarques par le
cause de cet avis imparfait, la sant d'un nombre BfR, l'EFSA ou l'ECHA (Portier 2017). Le professeur
inconnu d'Europens pourrait tre en danger. Christopher J. Portier, ancien directeur du Centre de
contrle et de prvention d'Atlanta, a crit une
Plus particulirement, l'ECHA, dans son avis, n'a pas lettre au Prsident de la Commission europenne,
appliqu correctement les critres CLP, qui M. Jean-Claude Juncker. Il y dclarait que les
rgissent la classification des produits chimiques. autorits devraient recevoir l'instruction de revoir
Au lieu de corriger les conclusions fausses du les preuves dcrites dans la lettre et ne pas prendre
rapport sur la classification et l'tiquetage de dcision sur le glyphosate tant que ces
harmoniss (CLH) du BfR allemand, l'ECHA a dcouvertes n'ont pas t inclues dans l'valuation
dfendu ces conclusions. de la carcinognicit du glyphosate.

6
Chapitre 1 on sait qu'ils peuvent tre cancrognes pour les
humains, principalement sur la base de preuves
humaines (1A) et les produits dont on pense
valuation de la qu'ils peuvent tre cancrognes pour les
humains, principalement sur la base de preuves
carcinognicit : Comment animales (1B). Les prcautions existent car, pour
faire? la majeure partie de ces produits ceux ayant
des proprits gnotoxiques , aucun seuil de
sret cancrogne n'est dfini. Le Rglement
Le Rglement europen (CE) 1107/2009 interdit 1107/2009 reconnat cela, et interdit la
l'approbation de pesticides (compos actif) commercialisation de ces produits dans l'Union
classs comme des cancrognes de catgorie europenne. Il s'agit d'une approche fonde sur
1A ou 1B (voir Fig. 1). Ces catgories le niveau de danger.
comprennent respectivement les produits dont

augmente de manire significative chez les


La classification des produits chimiques, y animaux exposs dans les deux tudes, le
compris les pesticides, est rgie, concernant la pesticide est class comme un cancrogne 1B.
carcinognicit et les autres proprits toxiques, Cependant, selon le rglement CLP, des effets
par une autre rglementation europenne, le cancrognes significatifs observs dans deux
Rglement (CE) 1272/2008. Selon ce rglement, tudes indpendantes sur une seule espce
une substance est considre comme tant de suffisent galement classer le produit dans
catgorie 1B (probablement cancrogne pour cette catgorie 1B. Concernant le glyphosate,
les humains, sur la base d'tudes animales) s'il sept tudes de carcinognicit sur les rats et cinq
existe suffisamment de preuves de sa sur les souris sont disponibles. Une telle
carcinognicit sur les animaux. Ce rglement, accumulation peut se produire lorsqu'un produit
parfois appel Rglement CLP, dfinit ainsi les reste commercialis longtemps, car plusieurs
preuves suffisantes : producteurs peuvent demander une
autorisation de commercialisation sparment.
[U]n lien de causalit est tabli entre l'agent et
une incidence accrue des noplasmes malins ou Les tudes de carcinognicit durent au moins
d'une combinaison donne de noplasmes 24 mois pour les rats, et 18 24 mois pour les
bnins et de noplasmes malins dans [...] au souris. Cela signifie que ces tudes couvrent
moins deux tudes indpendantes valides approximativement les deux tiers de l'esprance
(3.6.2.2.3.b). de vie des animaux. L'organisation de ces tudes
En thorie, avant toute commercialisation, est dcrite dans les lignes directrices de l'OCDE
l'valuation de carcinognicit d'un pesticide se afin de permettre de les comparer et de garantir
fait sur la base des conclusions d'au moins deux une qualit adquate.
tudes de carcinognicit, l'une sur les rats et
l'autre sur les souris. Si les deux tudes sont Dans ces tudes, l'incidence des tumeurs dans
positives, c'est--dire si le nombre de tumeurs les groupes exposs des doses faibles,

7
moyennes ou leves est compare l'incidence vritable rsultat, ou faire passer un rsultat
dans un groupe de contrle de la mme alatoire pour un vrai rsultat.
exprience ( groupe tmoin simultan ). On La science a les moyens de rduire cette
utilise gnralement 50 animaux par sexe et par probabilit d'erreur. Ils sont dcris dans le
groupe. L'incidence des tumeurs est analyse chapitre suivant. Cependant le Rglement (CE)
sparment pour les mles et les femelles, en 1107/2009 dit clairement que l'incertitude
raison d'une possible diffrence dans l'incidence scientifique, jusqu' un certain point, n'est pas
des tumeurs en fonction des sexes. Si aucune une raison valable pour autoriser la
diffrence en fonction des sexes n'est observe, commercialisation ou la poursuite de la
les deux incidences font l'objet d'une analyse commercialisation d'un produit actif
commune. potentiellement dangereux. Le point (8) du
prambule tablit que Le principe
En principe, le produit test est mlang la de prcaution devrait tre appliqu et le prsent
nourriture des animaux. Les tumeurs sont rglement devrait assurer que lindustrie
dtectes et values par un examen dmontre que les substances ou produits
histopathologique, o les tissus sont examins fabriqus ou mis sur le march nont aucun effet
au microscope. Les tissus de tous les animaux nocif sur la sant humaine ou animale ni aucun
ceux morts ou mourant durant l'tude comme effet inacceptable sur lenvironnement (voir
ceux qui survivent jusqu' la fin de l'tude sont Fig. 2).
examins au microscope. Des chantillons de
plus de 40 tissus diffrents sont examins. Cet
effort semble norme 8 000 16 000 lamelles
examiner , mais ce n'est rien lorsque l'on
songe que seules deux tudes portant sur
environ 400 animaux chacune valuent le risque
de carcinognicit pour plus de 500 millions de
citoyens europens!

Pour y remdier, au moins partiellement, les


lignes directrices de l'OCDE (OCDE 2009a, Fig. 2
2009b) indiquent que le groupe dosage lev
doit tre expos une dose suffisamment forte De plus, l'article 1 du texte de ce mme
pour augmenter la probabilit de dtecter un Rglement tablit que l'incertitude scientifique
effet cancrogne. On parle alors de dose ne dispense pas les tats de l'application du
maximale tolre (DMT). Celle-ci sert principe de prcaution afin dviter que des
maximiser les effets possibles sans remettre en substances actives ou des produits mis sur le
cause l'tude elle-mme, par exemple en cas de march ne portent atteinte la sant humaine
dcs prmatur des animaux. et animale ou lenvironnement . Cependant,
le poids de la preuve doit galement tre pris en
La variabilit des ractions est un lment compte lors de l'valuation de la carcinognicit
typique des systmes biologiques. Cette d'un pesticide. Selon le Rglement (CE)
variabilit se voit dans la raction des animaux 1272/2008, Le poids de la preuve implique le
au produit test, par exemple via le recensement des tumeurs rvles par les
dveloppement de tumeurs dans les tudes tudes humaines et animales, ainsi que
long terme. L'utilisation de mesures appropries l'tablissement de leur degr de signification
pour garantir que les effets observs sont de statistique ((CE) 1272/2008, 3.6.2.2.3). Nous
vrais effets et non un rsultat alatoire est une examinerons cela plus en dtail dans le chapitre
bonne pratique scientifique, justement parce suivant.
que cette variabilit biologique existe.
Nanmoins, une certaine probabilit d'erreur ne Pour rsumer : si les preuves sont suffisamment
peut tre totalement carte. Celle-ci peut avoir probantes, une augmentation significative du
deux effets contraires : elle peut masquer un nombre de tumeurs dans deux tudes sur le long

8
terme, valides et spares et portant sur des rats Cette seconde partie est trs importante, nous y
et/ou des souris sont une preuve de reviendrons.
carcinognicit suffisante pour que le produit
soit rang dans la catgorie 1B, conformment En gnral, les relations dose-effet, la
au rglement CLP. reproductibilit des effets dans des tudes
comparables et la connaissance des mcanismes
d'action sont importantes pour valuer la
Chapitre 2 pertinence biologique et la signification
statistique. Mais il nous faut d'abord examiner
les outils mentionns dans les documents-
guides et les lignes directrices : analyses
Mthodes scientifiques de statistiques, donnes de contrle historique et
adquation de la dose leve utilise.
rduction de l'incertitude
La science offre plusieurs outils pour minimiser
Analyse statistique
les incertitudes dcoulant de la variabilit
biologique. Deux documents importants
dcrivent ces outils et leur utilisation : le guide Le guide OCDE 116 tablit que, concernant le
116 de l'OCDE (OCDE 2012) et le guide CLP de type d'analyse statistique pour les tudes de la
l'ECHA (ECHA 2015). L'outil principal reste carcinognicit sur les animaux, des tests de
l'analyse statistique, mais plusieurs autres outils tendance et des tests de comparaison par paires
existent, comme : sont recommands pour dterminer si
l'augmentation apparente de l'incidence des
tumeurs est alatoire et non un effet dcoulant
L'adquation des dosages utiliss durant
du traitement. Un test de tendance comme le
l'tude
test de Cochran-Armitage (Snedecor & Cochran,
1967) dtermine si les rsultats pour tous les
La relation dose-effet1
groupes de dosage augmentent paralllement
l'augmentation de la dose. Une comparaison par
Les donnes historiques de contrle
paires, comme le test exact de Fisher (Fisher,
1950), dtermine si l'incidence dans un groupe
La reproductibilit des effets dans des
de dosage a augment par rapport au groupe de
tudes comparables si disponible
contrle (OCDE 2012, p. 116).
L'incidence des effets chez un seul sexe Dans le mme paragraphe, le guide souligne
ou chez les deux que :
Une signification dans l'un de ces tests suffit
Si l'analyse statistique est une pierre angulaire rejeter l'hypothse de rsultats alatoires. Un
dans l'valuation de la carcinognicit, la rsultat statistiquement significatif peut ou non
pertinence biologique doit galement prise en tre biologiquement significatif, et vice-versa
compte. Cela se reflte dans le guide 116 de (OCDE 2012, p. 116, gras ajout).
l'OCDE : Un lment statistiquement
significatif n'est pas ncessairement Le guide de l'ECHA souligne que toute
biologiquement important [...] De mme, augmentation statistiquement significative de
dclarer un rsultat comme non significatif [...] l'incidence des tumeurs, en particulier
ne doit pas tre interprt comme un effet sans lorsqu'une relation dose-effet existe, est
importance biologique, ni valider l'hypothse gnralement considre comme une preuve
d'une absence d'effet (OCDE 2012, p. 118).

1Cela signifie que l'effet s'accrot lorsque la dose


augmente, renforant ainsi l'argument que l'effet est
caus par le produit test.

9
d'activit cancrogne (ECHA 2015, p. 375, Dans tous les cas, ces considrations contribuent
gras ajout). l'opinion que le manque de signification
statistique de comparaisons bilatrales par
Pris conjointement, ces deux documents-guides paires doit tre mis en relation avec d'autres
nous portent clairement la conclusion qu'il est approches statistiques.
faux de vouloir faire s'opposer ces deux
approches (tests de tendance et tests de Adquation de la dose leve utilise
comparaisons par paires).
Le guide ECHA indique que les tumeurs
Tests statistiques uni- ou bilatraux n'apparaissant que suite l'exposition une
dose excessive associe une toxicit grave ont
Une autre question cruciale est celle de savoir si gnralement un potentiel cancrogne plus
l'analyse statistique se fait au moyen d'un test douteux pour les humains (ECHA 2015, p. 379,
unilatral ou bilatral. gras ajout). Paralllement, les documents de
l'ECHA et de l'OCDE tablissent que la toxicit
Les tests bilatraux examinent la signification minimale (caractrise par une rduction de la
statistique d'un changement suite un prise de poids corporelle d'approximativement
traitement, dans les deux directions. Suite 10%) doit tre provoque chez le groupe expos
l'exposition un produit, le niveau de glucose un dosage lev. Ce dosage ne devrait pas
dans le sang peut par exemple s'accrotre ou modifier l'esprance de vie des animaux suite
dcrotre. Au contraire, un test unilatral des effets autres que cancrognes (ECHA
examine la signification statistique d'un 2015, p. 379). Cette dose provoquant une
changement dans une seule direction, doublant toxicit minimale est aussi appele dose
ainsi la puissance statistique. C'est pourquoi il maximale tolre (DMT).
est important de mentionner dans chaque
rapport quel type de test est utilis. Dans le cas Les deux documents indiquent qu'il faut
des tudes d'valuation des risques de chercher viter une toxicit excessive qui
carcinognicit, le bon sens nous indique que remettrait en cause l'utilit de l'tude. Deux
seul l'accroissement de l'incidence des tumeurs inquitudes surgissent concernant cette toxicit
est pertinent. Si, concernant les paramtres excessive. Premirement, une dose trop leve
sanguins (concentrations en glucose ou en pourrait rduire l'esprance de vie des animaux,
protine), tant l'accroissement que le rduisant ainsi le laps de temps pendant lequel
dcroissement peuvent tre biologiquement ils peuvent dvelopper des tumeurs, ou rduire
pertinents, il est vident que seul la puissance statistique du fait du nombre
l'accroissement des tumeurs par rapport aux d'animaux perdus. Deuximement, les effets
animaux de contrle mesure la carcinognicit. toxiques pourraient devenir la cause secondaire
de cancers non directement induits par le
Considrant ce qui vient d'tre dit, le guide OCDE produit test, par exemple dans le cas d'une
116 n'est pas compltement clair concernant la ncrose des tissus associe une hyperplasie
prfrence pour l'un ou l'autre type de test. rgnrative. La dose maximale doit donc tre
Dans une tude de carcinognicit, on s'attend suffisamment basse pour viter les effets
souvent ce que l'volution consiste en un secondaires tout en tant suffisamment leve
accroissement des tumeurs dans le groupe test, pour permettre de dtecter des effets
et un test unilatral peut tre considr comme cancrognes (Rhombert et al. 2007).
plus appropri ; cependant, ce choix n'est pas
exempt de controverses. Si le traitement peut En outre, le guide OCDE 116 dfinit une dose
galement avoir des effets protecteurs (par limite . Il recommande un maximum de 50 000
exemple rduire ou retarder l'incidence de mg de produit test par kilogramme
tumeurs), un test bilatral peut tre plus d'alimentation pour des raisons nutritionnelles
appropri (OCDE 2012, p. 133). et ventuellement autrement physiologiques
(OCDE 2012, p. 54). Cela reviendrait tablir une

10
dose d'approximativement 5 000 mg/kg de la description des donnes historiques de
masse corporelle pour les souris et 2 500 mg/kg contrle, car elles peuvent tre affectes par des
de masse corporelle pour les rats. valeurs aberrantes inattendues (OCDE 2012, p.
Le prsent rapport clarifiera la signification du 135). Le guide de l'OCDE ne mentionne mme
niveau de la dose maximale. pas les carts simples, car il s'agit d'une mesure
encore pire que celle de l'cart-type, qui pourrait
Relation dose-effet faire des valeurs aberrantes une norme. Le guide
116 encourage au contraire l'utilisation de
mdianes plutt que de moyennes
Selon le guide de l'ECHA, toute augmentation
arithmtiques, et l'utilisation de l'cart
statistiquement significative de l'incidence des
interquartile (cartement moyen) plutt que
tumeurs, en particulier lorsqu'une relation
simple.
dose-effet existe, est gnralement une preuve
d'activit cancrogne (ECHA 2015, p. 375,
Ces recommandations sont un puissant outil
gras ajout). Aucune autre explication n'est
pour renforcer l'valuation des rsultats de
fournie, mais il n'est pas ncessaire d'expliquer
l'tude. Un manquement ces
plus avant qu'une augmentation de l'effet
recommandations peut, lui, entraner des
lorsque le dosage augmente accrot le poids de
conclusions srieusement errones.
la preuve.

Donnes historiques de contrle Reproductibilit dans des tudes


similaires
Pour les tudes de carcinognicit, les donnes
historiques de contrle consistent en une Il est vident que, si l'on peut observer le mme
compilation de l'incidence de tumeurs chez les effet dans d'autres tudes, les preuves ont plus
animaux de contrles d'tudes prcdentes. de poids. Cependant, il faut garder l'esprit que
L'ECHA encourage le recours aux donnes les conditions environnementales, le bagage
historiques de contrle en particulier pour les gntique des animaux et bien d'autres facteurs
types de tumeurs dont l'incidence est variable variables ont une influence massive sur les effets
et potentiellement leve , afin de garantir que induits par les produits. C'est pourquoi, pour
les effets observs sont valides et non alatoires viter des conclusions errones, il est ncessaire
(ECHA 2015, p. 375). Cependant, selon le guide de garantir que toutes les tudes compares
116 de l'OCDE, Il faut souligner que le groupe sont vritablement comparables, qu'elles sont,
tmoin simultan est toujours le contrle le plus donc, similaire dans leurs aspects principaux.
important (OCDE 2012, p. 135, gras ajout).
Lors de la comparaison des rsultats d'tudes
Comme l'incidence spontane de tumeurs peut diffrentes, il est moins problmatique de faire
tre grandement influence par les conditions des comparaisons qualitatives (observation ou
de vie et le bagage gntique des animaux, les non d'un effet). Pour les comparaisons
deux documents guides recommandent quantitatives (un effet similaire - mme type de
fortement de vrifier que les donnes tumeur, incidence similaire - est observ pour
historiques de contrle correspondent au une dose sensiblement identique), les mmes
groupe tmoin simultan autant que possible. rserves que lors de l'utilisation des donnes
Afin de garantir cette correspondance, les historiques de contrle devraient
donnes historiques de contrle doivent avoir s'appliquer : exclusivement des tudes sur la
t recueillies auprs d'animaux de mme mme souche, dans le mme laps de temps,
souche, idalement provenant du mme dans des conditions environnementales
laboratoire, et avoir t recueillies dans les 5 ans comparables. Dans les faits, deux tudes
prcdant l'tude (OCDE 2012, p. 135 et ECHA diffrentes sont rarement comparables
2015, p. 376). De plus, ils recommandent quantitativement, car plusieurs facteurs, comme
d'viter certains paramtres statistiques les conditions d'tude et le bagage gntique
(moyennes arithmtiques et carts-types) dans des animaux, varient souvent. C'est pourquoi,

11
lorsque l'on a affaire des tudes non
comparables cet gard, seules des
comparaisons qualitatives devraient tre
effectues.

12
Avec ces connaissances en poche, nous pouvons
Chapitre 3 maintenant examiner les donnes pour parvenir
une conclusion scientifique sur la
carcinognicit ou non du glyphosate. Nous
Contrle de nous fonderons pour cela sur l'incidence de
tumeurs dans plusieurs tudes sur des animaux.
vraisemblance : le Le tableau 1 servira de rfrence. Il contient une
glyphosate est-il prsentation condense des donnes du rapport
des autorits allemandes l'ECHA (BAuA
cancrogne ? 2016) : dure de l'tude, souche, doses,
incidence des tumeurs.

Tableau 1 : information de base des tudes et rsum de l'incidence de tumeurs chez les mles (sauf
indication contraire) dans les tudes prises en compte par les autorits europennes. Une valeur de p
de 0,05 (5% de chance) ou moins est considre comme statistiquement significative. Les valeurs de p
sont tablies pour les comparaisons par paires entre le groupe dose leve et le groupe de contrle.
Les tests utiliss taient bilatraux. Le nombre d'animaux par groupe variait de 43 60 en fonction des
tudes.

tude Espce/Souc Type de tumeur Doses (mg/kg masse Valeurs de p pour les
(anne) he corporelle) tests de
Dure -------------------------------- tendance/comparaiso
(mois) Incidence de tumeurs ns par paires (valeurs
significatives en gras et
soulignes)
Lankas Rat/ pithliomes du 0 3 10.3 31.5 0.0496 / 1.000 (Fisher)
(1981) SD pancras -------------------------
(26 mois) 00 0 1
Stout et Rat/ pithliomes insulaire 0 89 362 940 0.1687 / 0.062 (Fisher)
Ruecker SD du pancras -------------------------
(1990) 1 8 5 7
(24 mois)
Adnomes des cellules 0 89 362 940 0.0171 / 0.162 (Fisher)
du foie -------------------------
2 2 3 7
Adnomes et 0 89 362 940 0.0752 / 0.392 (Fisher)
pithliomes des -------------------------
cellules du foie 5 4 4 9
Adnomes 0 89 362 940 0.0435 / 0.168***
parafolliculaires chez ------------------------- (Fisher)
les femelles 2 2 6 6
Knezevich et Souris/ Noplasmes 0 157 814 4841 Pas de diffrence
Hogan Crl:CD-1, lymphorticulaires * ------------------------- significative; aucun
(1983) Charles River 2 5 4 2 dtail dans le rapport
(24 mois) Wilmington CLH

pithliomes rnaux 0 157 814 4841 0.0370 / 0.495 (Fisher)


-------------------------
0 0 1 2
Adnomes et 0 157 814 4841 0.0339 / 0.617 (Fisher)
pithliomes rnaux -------------------------
1 0 1 3
Atkinson et Souris/ Lymphomes malins ** 0 100 300 1000 Statistiques
al. (1993) --------------------------- impossibles en raison
(24 mois) 4 2 1 6

13
Crl:CD-1, d'une histopathologie
Charles River incomplte
Portage
Hmangiosarcomes 0 100 300 1000 0.0004 / 0.059 (Fisher)
---------------------------
0 0 0 4
Sugimoto Souris/ Lymphomes malins 0 165 838 4348 0.0085 / 0.269 (Fisher)
(1997) Crj:CD-1 ----------------------------
(18 mois) 2 2 0 6
Hmangiosarcomes 0 165 838 4348 0.0078 / 0.495 (Fisher)
-------------------------
0 0 0 2
Adnomes tubulaires 0 165 838 4348 0.0078 / 0.495 (Fisher)
rnaux -------------------------
0 0 0 2
Kumar Souris/ Swiss Lymphomes malins 0 15 151 1460 0.0655 / 0.077 (Fisher)
(2001) Albino --------------------------
(18 mois) 10 15 16 19
Lymphomes malins 0 15 151 1460 0.068 / 0.225 (Fisher)
chez les femelles --------------------------
18 20 19 25
Adnomes tubulaires 0 15 151 1460 0.0390 / 0.495 (Fisher)
rnaux --------------------------
0 0 1 2
Wood et al. Souris/ Lymphomes malins 0 71 234 810 0.0037 / 0.067 (Chi
(2009) Crl:CD-1 ------------------------- carr)
(18 mois) 0 1 2 5
*pas de donnes concernant les lymphomes malins
**les incidences rapportes sont uniquement celles des glandes lymphatiques prsentant des changements
macroscopiques (BAuA 2016)
*** calcul propre, non donn dans BAuA (2016)

Conformment la recommandation qui dclare catgorie 1B, celle des substances dont on
qu'une signification dans l'un des deux tests suppose qu'elles prsentent un risque
(comparaisons par paires ou tests de tendance) cancrogne pour les humains, sur la base de
suffit rejeter l'hypothse que les rsultats sont preuves animales. Les lignes directrices de
alatoires, on peut observer un total de 11 l'ECHA ne disent pas autre chose : De manire
augmentations statistiquement significatives de gnrale, si l'exposition un produit rsulte en
l'incidence des tumeurs dans deux tudes sur les un accroissement du nombre de tumeurs, le
rats et cinq sur les souris. Quatre incidences de produit remplit les critres de classification des
plus deviennent statistiquement significatives si produits cancrognes. S'il est prouv que la
l'on emploie des tests unilatraux (voir OCDE substance cause des tumeurs malignes, cela
2012, p. 133). constitue en gnral une preuve suffisante de sa
carcinognicit et le range dans la catgorie 1B
On se rappellera que toute augmentation (ECHA 2015, p. 377).
statistiquement significative de l'incidence des
tumeurs [...] est gnralement considre Rcemment, huit autres incidences
comme une preuve d'activit cancrogne statistiquement significatives d'accroissement
(voir le chapitre Analyse statistique pour du nombre de tumeurs ont t identifies (
l'intgralit de la citation) et que deux tudes l'aide de tests statistiques unilatraux) dans sept
montrant un accroissement du nombre de tudes diffrentes (Portier 2017, Portier et
tumeurs sont ncessaires, selon le Rglement Clausing 2017), sur la base d'une nouvelle
(CE) 1272/2008. Ces donnes sont donc plus que analyse des donnes originales des rapports
suffisantes pour placer le glyphosate dans la d'tudes. Si l'on prend ces nouveaux rsultats en

14
compte, le nombre d'tudes montrant un ncessaire, la meilleure pratique scientifique
accroissement statistiquement significatif des serait de s'assurer que les mmes conditions ont
effets tumorignes s'lve six tudes sur les t appliques pour les donnes historiques de
rats et cinq sur les souris, portant le total contrle (voir chapitre ci-dessus, Donnes
significatif d'accroissement du nombre de historiques de contrle ).
tumeurs 18.
On sait par exemple que des souches de souris
Poids de la preuve diffrentes ragissent diffremment aux
cancrognes connus, depuis l'tude de Festing
(1995). Les tudes regroupant plusieurs souches
Dans le chapitre prcdent ( Mthodes
de souris ne devraient donc pas tre regroupes
scientifiques de rduction de l'incertitude ),
et utilises pour tirer des conclusions quant la
plusieurs outils permettant de minimiser
reproductibilit quantitative d'un effet entre
l'incertitude due la variabilit biologique
plusieurs tudes.
taient dcrits. On appelle approche en fonction
du poids de la preuve une analyse utilisant ces
outils. Comme indiqu ci-dessous, l'approche en Relation dose-effet
fonction du poids de la preuve, correctement
applique aux tudes disponibles sur le Si les hmangiosarcomes n'taient observs que
glyphosate, renforce encore la conclusion que le dans les groupes dose leve dans les tudes
produit est un cancrogne de catgorie 1B. concernes, deux des trois tudes prsentant un
Dans un souci de simplicit, nous nous accroissement de l'incidence des lymphomes
concentrerons sur les tudes sur les souris, en malins montraient une relation dose-effet. De
gardant l'esprit qu'un accroissement mme, deux tudes sur trois montraient une
significatif du nombre de tumeurs dans deux incidence accrue en fonction de la dose pour les
tudes valides diffrentes sur des rats et/ou des adnomes et pithliomes tubulaires rnaux.
souris est une preuve suffisante de Ces donnes figurent dans le tableau 1.
carcinognicit pour le Rglement (CE)
1272/2008 (3.6.2.2.3.b). Adquation des doses employes dans
les tudes
Reproductibilit des effets entre tudes
Dans toutes les tudes, les doses employes
Trois types diffrents de tumeurs ont connu une restaient sous la limite maximale recommande
augmentation statistiquement significative dans par le guide 116 de l'OCDE, c'est--dire une
cinq tudes sur les valeur maximale de 50 000mg de produit test
souris : adnomes/pithliome rnaux (du rein), par kilogramme d'alimentation (OCDE 2012, p.
hmangiosarcomes (cancer du rseau sanguin) 54). Des doses trop faibles pourraient tre
et lymphomes malins (cancer des leucocytes et problmatiques si aucun effet cancrogne
de leurs prcurseurs). Il faut souligner que, n'avait t dtect, mais ce n'a pas t le cas
concernant les tumeurs rnales et les pour le glyphosate. Toutefois, aucune preuve de
lymphomes malins, l'augmentation a t toxicit excessive n'a t fournie dans le rapport
dtecte dans trois tudes diffrentes, contre de r-approbation (RMS Allemagne 2015a), o
deux tudes diffrentes pour les les tudes taient rsumes, ce qui a conduit
hmangiosarcomes, ce qui montre une la conclusion qu'aucune tude ne montrait de
rptabilit qualitative des effets. toxicit excessive. La survie des animaux n'a pas
t affecte. Aucune augmentation significative
Une comparaison quantitative serait de changements pathologiques concernant le
inapproprie, car les tudes ont t ralises dveloppement de tumeurs n'a t dcrite.
dans des laboratoires diffrents, sur des souches
diffrentes, et, parfois, des poques Si les documents-cadres recommandent de
considrablement diffrentes. Toutefois, si l'on considrer une perte de masse corporelle
considrait que la comparaison quantitative est

15
d'environ 10% comme dterminante pour diffrence entre la rfrence et le groupe dose
tablir la dose maximale tolrable (DMT) (OCDE leve serait encore plus forte ; l'tude, ainsi,
2012, ECHA 2015), il faut signaler que l'tude de fournirait une preuve encore plus probante de la
Knezevich et Hogan (1983) a administr le carcinognicit du glyphosate.
produit dans une concentration de 30 g/kg
d'alimentation (30 000 ppm) alors que l'tude de Dans l'tude de Sugimoto (1997), l'incidence de
Sugimoto (1997) a utilis 40 g/kg d'alimentation lymphome malin dans le groupe dose leve
(40 000 ppm). Dans l'tude de Sugimoto (1997), tait de 12%, compar huit des neuf tudes
la masse corporelle des mles du groupe expos formant les donnes historiques de contrle et
cette dose tait de 7% infrieure celle des qui avaient une incidence de 6% ou moins, selon
animaux du groupe tmoin, mais leur le rapport de r-approbation des autorits
consommation avait baiss de manire allemandes (RMS Allemagne 2015a, Volume 3
comparable (6% infrieure celle du groupe B.6, p. 528). En d'autres termes, l'exception des
tmoin). Aucune donne ce sujet n'est animaux tmoins d'une tude prcdente (qui
disponible dans l'tude de Knezevich et Hogan doit tre considre comme une aberration
(1983). Les rapports de Wood et al. (2009) et de selon l'OCDE), les animaux du groupe haute
Kumar (2001) ne montrent pas de diffrence de dose ont une incidence de lymphome malin au
masse corporelle par rapport aux groupes moins deux fois suprieure celle des groupes
tmoins simultans. Dans le cas de l'tude tmoins historiques. Cela soutient la conclusion
d'Atkinson et al. (1993), le rapport de r- qu'une augmentation statistique de l'incidence
approbation ne prsentait aucune donne, mais du lymphome malin dans le groupe dose
la dose maximale utilise tait de 1 000 mg/kg leve est biologiquement significative.
de masse corporelle, ce qui reste dans les doses
couvertes par Wood et al. (2009) et Kumar Autres considrations sur le poids de la
(2001).
preuve
Donnes historiques de contrle Il est ncessaire de prendre en compte quatre
autres lments mentionns dans le guide de
L'utilisation de donnes historiques de contrle l'ECHA (2015) et le Rglement (CE) 1272/2008
est particulirement pertinente pour les pour valuer la force des preuves concernant la
lymphomes malins, car c'est un type de tumeur carcinognicit du glyphosate.
qui apparat avec une incidence variable et
potentiellement leve (ECHA 2015, p. 135). 1. Les rsultats multi-sites ajoutent de la valeur
Les rapports des autorits (RMS Allemagne au poids de la preuve. Cela se voit dans cinq des
2015a, BAuA 2016) font tat de donnes sept tudes listes dans le tableau 1.
historiques de contrle acceptables pour les
lymphomes malins dans les tudes de Kumar 2. Les rsultats ont t observs tant chez les
(2001) et Sugimoto (1997), mais pas pour Wood rats que chez les souris (voir tableau 1, ci-dessus,
et al. (2009). Les donnes historiques de et Portier 2017), ce qui augmente le poids de la
contrle taient disponibles uniquement en tant preuve.
que donnes combines pour les deux sexes,
mais, en raison d'une diffrence genre forte 3. La progression maligne des lsions augmente
dans l'incidence de lymphomes malins (les galement le poids de la preuve. Cela se voit
femelles ont une incidence plus leve), il est dans les tumeurs rnales chez Knezevich et
crucial de sparer les deux. Hogan (1983). Il faut noter que cette tude a
dur 24 mois et portait sur des souris. Deux
Dans l'tude de Kumar (2001), l'incidence dans autres tudes (Sugimoto 1997 et Kumar 2001)
le groupe dose leve (38%) tait suprieure ont mis en vidence des adnomes tubulaires
l'cart simple des donnes historiques de rnaux mais pas d'pithliome rnal.
contrle (30%). l'aide de mesure statistiques Cependant, ces tudes n'ont dur que 18 mois,
appropries (mdianes, cart interquartile), la et on pourrait s'attendre une progression

16
maligne si elles avaient dur 24 mois. Rsum concernant le poids de la
Concernant les hmangiosarcomes et les
preuve
lymphomes malins, la progression maligne n'a
pas pu tre value cause du type de tumeur
concerne. Au total, 11 augmentations statistiquement
significatives de l'incidence de tumeurs ont t
4. Enfin, deux mcanismes possibles de observes dans deux tudes sur les rats et dans
carcinognicit du glyphosate ont t dcrits par cinq sur les souris.
le CIRC (2015) sur la base d'une abondante Le Rglement (CE) 1272/2008 (Fig. 3) et le guide
littrature scientifique : la gnotoxicit (capacit de l'ECHA (ECHA 2015) identifient plusieurs
endommager l'ADN) et le stress oxydant. facteurs importants pour juger du poids de la
preuve.

Si l'on applique les facteurs ci-dessus (Fig. 3) aux


donnes disponible pour valuer le glyphosate,
voici ce qu'on obtient :

Fig.3 Facteurs importants prendre en compte dans l'valuation du niveau global de carcinognicit
selon le Rglement (CE) 1272/2008, point 3.6.2.2.6.

17
(a) Confirm par les donnes historiques de (h) Confirm : l'exposition par voie orale est
contrle hautement possible pour les humains
(b) Confirm par les donnes empiriques (i) Impossible, aucune donne humaine
(c) Confirm pour les tumeurs rnales ; non concernant l'absorption, la distribution,
applicable pour les lymphomes malins et le mtabolisme et l'excrtion
les hmangiosarcomes (j) Confirm : observation des effets sans
(d) Non confirm parce que non dmontr toxicit excessive
(e) Non confirm parce que les effets (k) Confirm : la gnotoxicit et le stress
dominent chez les mles mais que l'on oxydant sont des mcanismes possibles.
peut observer certains effets chez les
femelles Ainsi, 10 des 11 critres taient applicables, et 8
(f) Confirm : les effets ont t observs d'entre eux confirment la conclusion que
chez les souris et chez les rats l'augmentation statistique de l'incidence des
(g) Non confirm : pas de cancrogne tumeurs observe dans les tudes sur la
connu avec une structure analogue carcinognicit du glyphosate sont de vrais
effets.

Chapitre 4 par l'industrie ou remarqu par les autorits


europennes.

Comment les autorits ont Afin de soutenir leurs allgations de non-


carcinognicit, l'EFSA et l'ECHA ont fabriqu
fauss leur valuation des preuves , et ce en violation des
recommandations des documents cadres (OCDE
Les autorits europennes semblent avoir 2012, ECHA 2015) et des bonnes pratiques
adopt une stratgie de dni des preuves scientifiques.
scientifiques, qu'il s'agisse du BfR, de l'EFSA ou
de l'ECHA. Avant tout concernant la question Le guide de l'ECHA souligne que dans la
centrale de la carcinognicit du glyphosate, plupart des cas, il est ncessaire de faire appel
comme le montrent les rsultats des analyses au jugement d'experts pour dterminer la
statistiques. l'origine, le BfR, dans son rapport catgorie de carcinognicit approprie
pour l'EFSA (RMS Allemagne 2015a, Volume 3 (ECHA 2015, p. 370). Il est cependant vital de
B.6), mentionnait une seule incidence signaler que cet avis d'experts doit se faire dans
significative accrue des tumeurs (chez les mles le cadre de ces documents cadres pour viter
et les femelles) dans une tude sur les souris, et l'valuation de donner un avantage certains
une autre dans le groupe dose faible dans une groupes d'intrts ou de s'loigner de la bonne
tude sur les rats. Ce n'est que suite la pratique de rdiger des dcisions fondes sur
publication de la monographie du CIRC sur le les preuves. Le prochain chapitre montrera
glyphosate (CIRC 2015), qui classait le comment cette dviation a t mise en place
glyphosate comme probable cancrogne pour concernant l'valuation de la carcinognicit du
les humains que les autorits ont t forces glyphosate, et comment les experts ont
d'admettre l'existence des rsultats outrepass les rgles des documents cadres.
statistiquement significatifs prsents dans le
tableau 1 (RMS Allemagne 2015b, BAuA 2016). Utilisation de mthodes statistiques par
On a rcemment appris que deux tudes sur les
les autorits
rats et cinq sur les souris montraient huit
incidences supplmentaires d'accroissement du Les autorits ont d'abord affirm que
nombre de tumeurs (Portier 2017, Portier et l'exposition au glyphosate ne provoquait pas
Clausing 2017), sans que cela n'ait t rapport d'accroissement statistiquement significatif de
l'incidence de tumeurs. Dans la version finale du

18
rapport de r-approbation, en date du 31 mars Aprs avoir prsent les rsultats de leurs
2015, le BfR identifie une seule tude sur les nouveaux calculs l'aide d'un test de tendance,
souris prsentant un accroissement significatif les autorits ont continu d'utiliser les
d'un type de tumeur (lymphome malin), sur un comparaisons par paires comme rfrence (sans
total de cinq tudes sur les souris. Le BfR a alors raison), ce qui n'est pas conforme la
dclar que les preuves du potentiel recommandation de l'OCDE qui considre qu'un
cancrogne du glyphosate sur cette souche de rsultat significatif dans l'un ou l'autre des tests
souris sont limites , ce qui l'a amen la suffit rejeter l'hypothse de rsultats dus au
conclusion que le glyphosate n'tait pas hasard. L'EFSA a soutenu que Aucune preuve
cancrogne. n'a t confirme par la vaste majorit des
experts ( l'exception de l'opinion d'une
Mais on a depuis appris que ces rsultats ont t minorit) chez les rats ou chez les souris, en
gnrs en utilisant des mthodes statistiques raison de l'absence de rsultats significatifs dans
dfaillantes. La publication de la monographie les tests de comparaisons par paires (EFSA
du CIRC sur le glyphosate (CIRC 2015) a pouss 2015, p. 11). L'ECHA conclue, de manire
le BfR reprendre sa propre valuation. Cette similaire, que L'accroissement de l'incidence
nouvelle mouture a t publie dans les annexes des tumeurs n'est pas significatif dans les
du rapport de r-approbation, complt le 31 comparaisons par paires avec des groupes
aot 2015. Dans ces annexes, le BfR admet s'tre tmoins ralises par le test exact de Fisher
initialement [...] repos sur les valuations (ECHA 2017, p. 52). Comme expliqu ci-dessus,
statistiques fournies dans les tudes (RMS cette manire de raliser des valuations
Allemagne 2015b, p.36) plutt que de vrifier les statistiques viole les recommandations de
valuations de l'industrie ou de faire les siennes l'OCDE.
propres.

La rvaluation de ses statistiques par le BfR Mais ce n'est pas l'unique dfaut de l'valuation
prsentait un accroissement statistiquement statistique des autorits.
significatif de 11 incidences de tumeurs, dans
deux tudes sur les rats et cinq sur les souris, Il existe de bonnes raisons d'utiliser des tests
grce l'utilisation de tests de tendance, comme statistiques unilatraux (voir chapitre Tests
le recommandaient les documents cadres. statistiques uni ou multilatraux ). Cela
concerne en particulier l'accroissement du
Il est extraordinaire que la dcouverte par
nombre de lymphomes malins dans l'tude de
Portier (2017) de huit autres accroissements de
l'incidence de tumeurs (dans six tudes sur les Kumar (2001) ; cet accroissement, si l'on prend
rats et deux sur les souris) n'ait mme pas t en compte simultanment les deux arguments
mentionne dans les rapports de l'industrie ou dcrits dans les documents cadres, devient
repre par les autorits europennes. Cela statistiquement significatif. L'ECHA soutient que
remet en question la dclaration du BfR, qui le test z utilis dans l'tude est inappropri, et
affirmait avoir ralis un examen dtaill et de
que si le test exact de Fisher, plus courant,
qualit de toutes [...] les tudes originales et
publies dans la littrature scientifique , et que, avait t utilis, des valeurs de p de 0,077 ou
le BfR a ralis ses propres valuations pour mme de 0,225 auraient t obtenues, ce qui
chaque chapitre [du rapport de r- aurait rendu les rsultats pour les deux sexes
approbation] .2 Cela fait galement planer des non significatifs . En outre, le test de
doutes sur la qualit du rapport d'valuation de tendance produisait galement une valeur de p
l'ECHA. suprieure 0,05 (BAuA 2016, p. 69) et donc

2 Selon une lettre au ministre allemand de par Peter Bleser, en rponse une question
l'agriculture, en date du 29 juin 2015 et signe crite de M. Harald Ebner, dput allemand.

19
non statistiquement significative. Cependant, statistiquement significative de l'incidence des
pour les mles, les valeurs de p taient tumeurs, en particulier lorsqu'une relation dose-
lgrement suprieures 0,05, tant pour les effet existe, est gnralement considre
comme une preuve d'activit cancrogne
comparaisons par paires que pour les tests de
(ECHA 2015, p. 375, gras ajout).
tendance (voir tableau 1), ce qui rend donc les
rsultats statistiquement significatifs dans un
Poids de la preuve
test unilatral. L'observation de l'accroissement
significatif du nombre de lymphomes malins Une fois la signification statistique de
dans deux autres tudes sur les souris devrait l'accroissement des tumeurs devenue difficile
justifier la ncessit de considrer cette tude nier pour l'EFSA et l'ECHA (puisque leurs propres
pertinente. Comme le dclare, l'OCDE, un valuations confirmaient cet accroissement lors
rsultat non significatif [...] ne devrait pas de l'utilisation de tests de tendances), ces
mener l'interprtation que l'effet observ agences se sont tournes vers une approche en
fonction du poids de la preuve pour dfendre
n'est pas biologiquement important (OCDE
leurs conclusions concernant la carcinognicit
2012, p. 118). du glyphosate. Le nom de cette approche
suggre que les autorits ont ralis une
valuation exhaustive et objective. Cependant,
De fait, en utilisant un test statistique unilatral
si l'on s'intresse la manire dont elles ont
(OCDE 2012, p. 133), l'incidence accrue des
appliqu cette approche, on voit que leur
tumeurs, mise en avant par une valeur de p
mthodologie tait gravement dfaillante.
infrieure 0,05 (il faut diviser par 2 les valeurs
Applique correctement, cette approche
de p figurant dans le tableau 1), devient vidente
soutient au contraire l'analyse statistique
pour des tests de tendance dans sept tudes, et
correcte qui conduirait classer sans quivoque
dans quatre autres pour des tests de
le glyphosate dans la catgorie des
comparaisons par paires. Les tests statistiques
cancrognes 1B (voir galement Clausing
unilatraux peuvent paratre plus appropris,
2017).
car, pour l'valuation du potentiel cancrogne
d'un pesticide, seul un accroissement du nombre
de tumeurs devrait tre considr comme un Reproductibilit des effets entre tudes
rsultat pertinent.
Concernant les tudes sur les souris, un
Si l'on ajoute cela l'omission, dcrite ci-dessus accroissement statistiquement significatif a t
(Portier 2017, Portier et Clausing 2017), de huit not pour les tumeurs rnales dans trois tudes
accroissements significatifs du nombre de sur cinq ; pour les hmangiosarcomes, dans deux
tumeurs, cela jette un doute grave sur la validit tudes sur cinq ; pour le lymphome malin, dans
scientifique des valuations statistiques de trois tudes sur trois (comme expliqu ci-dessus,
l'EFSA et de l'ECHA. Ce n'est qu'en violant les deux tudes n'taient pas valides en ce qui
recommandations de l'OCDE concernant les concerne l'valuation du lymphome malin, et
analyses statistiques que l'EFSA a pu conclure doivent donc tre cartes). La reproductibilit
que aucune preuve de carcinognicit n'a t qualitative (le fait qu'un effet soit observ) a
observe chez les rats ni chez les souris (EFSA mme t prise en considration par l'ECHA
2015, p. 10). (ECHA 2017, p. 38), alors que l'EFSA a
simplement dclar un manque de
Le comit d'valuation des risques de l'ECHA a consistance dans plusieurs tudes sur des
galement adopt cette approche, pour animaux (EFSA 2015, p. 11).
parvenir aux mmes conclusions sur la base d'un
manque apparent de signification statistique Concernant les comparaisons quantitatives,
dans des comparaisons par paires. Ainsi, l'ECHA elles ne sont lgitimes que si les tudes
a viol ses propres lignes directrices, qui compares sont vritablement comparables,
tablissent que toute augmentation comme expliqu auparavant. Ce n'est pas le cas

20
si les tudes sont ralises dans divers que dans le groupe dose leve, de manire
laboratoires des poques diffrentes et sur des dose-dpendante (tableau 2). Cela fait
animaux d'origine ou de souches diffrentes. Ni fortement pencher la balance en faveur de la
l'EFSA ni l'ECHA n'ont pu dmontrer la carcinognicit du glyphosate, mais n'a pas t
comparabilit des cinq tudes sur les souris en pris en compte par l'EFSA ou l'ECHA. Des tests de
question. C'est pourquoi les comparaisons tendance ont par ailleurs confirm que ces effets
quantitatives telles qu'effectues par le BfR dans taient statistiquement significatifs. On se
ses rapports l'EFSA et l'ECHA pour mettre en rappellera que Un test de tendance [...]
lumire une possible inconsistance quantitative examine la possibilit que les rsultats dans tous
ne sont pas scientifiquement valides. les groupes en fonction des doses
augmentent avec la dose elle-mme (OCDE
Pour la mme raison, aucun toxicologue ne 2012, p. 116).
fonderait le choix de la dose pour une tude
long terme sur les rsultats d'une tude ralise Dans certaines tudes ayant observ des
dans un autre laboratoire, il y a plusieurs annes, tumeurs uniquement dans le groupe dose
sur des animaux provenant d'un autre centre ou leve, la relation dose-effet aurait pu devenir
mme d'une autre souche. Cela montre les vidente sur une dure de 24 mois. Cela
failles de la comparaison quantitative des concerne les hmangiosarcomes dans l'tude de
autorits dans les diffrents rsultats d'tude. 18 mois d'Atkinson et al. (1993) et les
hmangiosarcomes et les adnomes tubulaires
Relation dose-effet
rnaux dans l'tude de 18 mois de Sugimoto
(1997) (voir tableau 1 pour les dtails).
Une incidence accrue de tumeurs a t observe
dans les groupes dose faible ou moyenne, ainsi

Tableau 2: Incidences des tumeurs chez les souris mles avec accroissement en fonction de la dose
(pour plus de dtails, voir tableau 1)

tude Type de tumeur Groupe de dosage

Tmoin Faible Moyen lev


Knezevich et pithliome rnal 0 0 1 2
Hogan
(1983)
Kumar Lymphome malin 10 15 16 19
(2001)
Kumar Adnome 0 0 1 2
(2001) tubulaire rnal
Wood et al. Lymphome malin 0 1 2 5

Adquation des doses employes dans directrices de l'OCDE (OCDE 2009, 2009b) ni par
les chiffres fournis par les tudes.
les tudes
Premirement, la prtendue dose maximale de
L'EFSA a rejet des effets cancrognes 1 000 mg/kg n'existe pas dans les tudes de
significatifs chez les animaux exposs au carcinognicit. Cette dose de 1 000 mg/kg,
glyphosate, en arguant que ces effets soi-disant mentionne dans le document 453 de l'OCDE
dose leve n'apparaissaient qu'au-del de la (pour les valuations combines de
prtendue dose maximale de 1 000 mg/kg de carcinognicit et de toxicit chronique) fait
masse corporelle (voir ci-dessus). Cet argument rfrence la phase de toxicit chronique de
est incorrect, et n'est pas tay par les lignes l'tude (OCDE 2009b, p. 6). Ni ce document ni

21
le guide 116 de l'OCDE ne parlent d'appliquer (1983) et de Sugimoto (1997) (RMS Allemagne
cette dose maximale aux tests de 2015b, p. 2, ECHA 2017 [ECHA 2017, p. 41]).
carcinognicit. De plus, le document 451 de Cependant, dans le cas de l'tude de Sugimoto
l'OCDE (Guide de l'valuation de la (1997), pour laquelle les donnes relatives
carcinognicit) ne fait mention d'aucune dose l'alimentation sont disponibles dans le rapport
maximale de 1 000 mg/kg de masse corporelle. de r-approbation, il est vident que la perte de
masse corporelle est associe une baisse
De fait, concernant les tests de toxicit similaire de la consommation (RMS Allemagne
chronique, le guide 116 recommande une dose 2015a, p. 522). Ce n'est pas surprenant, car un
maximale de 50 000 mg de produit par kg kilogramme de nourriture contenant 30 ou 40
d'alimentation, pour des raisons grammes de glyphosate a probablement un got
nutritionnelles et ventuellement autrement diffrent, mais il ne s'agit pas de toxicit
physiologiques (OCDE 2012, p. 54), ce qui excessive.
rsulterait en une dose d'environ 5 000 mg/kg
pour les souris et 2 500 mg/kg pour les rats. Ces Concernant les deux autres tudes, aucune
deux doses sont nettement plus leves que la donne concernant l'alimentation n'tait
prtendue dose maximale de l'EFSA. On peut disponible dans le rapport de r-approbation.
donc affirmer que l'EFSA semble avoir fabriqu Cependant, l'esprance de vie des groupes
de toutes pices un argument pour rejeter les dose leve n'a pas t affecte, il n'y a pas eu
effets cancrognes du glyphosate. de changement histopathologique, et le lien
entre prise de poids rduite et apport
Deuximement, l'tude de Wood et al. (2009) a nutritionnel rduit semblent montrer que
dmontr un accroissement statistiquement l'affirmation d'une toxicit excessive ne tient pas
significatif pour le lymphome malin, alors que sa debout.
dose maximale tait de 810 mg/kg de masse
corporelle, et cette augmentation tait dose- En conclusion, on peut dire que l'affirmation des
dpendante. autorits europennes que les changements
cancrognes n'taient observables que pour
De mme, l'tude de Kumar (2001) a montr un des doses excessives, au-del de la dose
accroissement du lymphome malin pour une maximale de 1 000 mg/kg tablie par l'EFSA est
dose maximale de 1 460 mg/kg, galement dose- un exemple de fausse approche en fonction du
dpendant. Un test unilatral tant pour les poids de la preuve.
comparaisons par paires que pour les tests de
tendance montrait que cet effet tait Donnes historiques de contrle
statistiquement significatif.
Les autorits europennes ont utilis des
Enfin, tant l'EFSA que l'ECHA ont affirm qu'une
donnes historiques de contrle comme
toxicit excessive tait observable dans les
argument principal pour rfuter les dcouvertes
groupes doss plus de 1 000 mg de glyphosate
significatives de tumeurs dans l'annexe du
par kg de masse corporelle. Mais c'est inexact.
rapport de r-approbation (RMS Allemagne
L'avis de l'ECHA lui-mme tablit que Aucune
2015) et dans le rapport CLH (BAuA 2016).
rduction de l'esprance de vie lie
l'exposition n'a t observe dans les cinq
Tout d'abord, les recommandations de l'OCDE
tudes sur les souris (ECHA 2017, p. 41). En
(2012) et de l'ECHA (2015) accorder la priorit
outre, aucun changement histopathologique
absolue une comparaison avec le groupe
typique d'une toxicit excessive n'a t signal
tmoin simultan et n'employer les donnes
(RMS Allemagne, 2015a).
historiques de contrle qu'avec prcaution et
selon certaines rgles strictes ont t ignores.
La seule toxicit excessive prsume taye par
Les autorits europennes ont ainsi viol ces
des chiffres consiste en une perte de plus de 15%
rgles gnrales, comme expliqu ci-dessous.
de la masse corporelle chez les groupes dose
leve dans l'es tudes de Knezevich et Hogan

22
De plus, les donnes historiques de contrle Tout en ngligeant des donnes historiques de
valides soutenaient au contraire la conclusion contrle ou en les utilisant de manire contraire
que le glyphosate tait cancrogne. Cela a t ce qu'elles prouvaient, l'EFSA et l'ECHA ont
ignor ou insuffisamment pris en compte par les rgulirement fait rfrence aux chiffres
autorits. compils par Giknis et Clifford (2000, 2005) pour
prouver que les effets cancrognes du
Les donnes historiques de contrle pour les glyphosate restaient dans les limites des
tudes de Kumar (2001) et Sugimoto (1997) contrles historiques. Les incidences de tumeurs
confirment l'hypothse que le glyphosate est sur des souris Crl:CD1 de groupes tmoins de 51
cancrogne. Les donnes historiques de tudes dans 7 laboratoires diffrents entre
contrle spcifiques l'tude de Wood et al. janvier 1987 et dcembre 1996 (Giknis et Clifford
(2009) taient inutiles. Pour reprendre les mots 2000) ou de groupes tmoins de 59 tudes
des autorits allemandes, la qualit et la valeur ralises dans 11 laboratoires diffrents entre
rgulatrice des donnes historiques de contrle 1987 et 2000 (Giknis et Clifford 2005) ont t
sont compromises car les deux sexes n'ont pas compiles.
t analyss sparment. En outre, les donnes
ne proviennent apparemment pas toutes du Il s'agit d'une violation extrme des
mme laboratoire, mais plutt de plusieurs recommandations de l'OCDE et de l'EFSA (OCDE
centres du groupe Harlan en Europe (RMS 2012, ECHA 2015). Les autorits europennes
Allemagne 2015a, Volume 3.b.6, p. 517). auraient d utiliser des carts interquartiles de
donnes historiques de contrle spcifiques
L'tude de Kumar (2001) a t rfute l'aide certaines tudes, provenant du mme
d'autres arguments (voir le paragraphe Une laboratoire, dans un laps de temps de cinq ans,
tude qui drange ci-dessous), les autorits et avec des animaux de mme souche et de
ont affirm que les donnes historiques de mme origine. Au lieu de cela, elles ont utilis
contrle de l'tude de Sugimoto (1997) des carts simples de donnes rcoltes auprs
soutenaient la thse d'une non-carcinognicit, de sept ou 11 laboratoires sur une priode de 10
car l'incidence observe pour le groupe dose ou 15 ans pour soutenir leur conclusion rfutant
leve (12%) tait dans les limites de l'cart l'incidence statistiquement significative de
historique de contrle (19%). tumeurs, plutt que d'utiliser les donnes
provenant des groupes tmoins simultanes,
Mais c'est faux. Selon le rapport des autorits, groupes tmoins qui, d'aprs le guide 116 de
huit tudes sur les neuf formant le corpus des l'OCDE, devraient toujours avoir la priorit. De
donnes historiques de contrle prsentaient plus, dans le cas de l'tude de Sugimoto (1997),
une incidence du lymphome malin infrieure ou elles ont compar les rsultats obtenus sur des
gale 6% (RMS Allemagne 2015a, Volume souris Crj avec des donnes historiques
3.B.6, p. 528). Par comparaison, le groupe dose provenant de souris Crl.
leve de Sugimoto (1997) prsentait une
incidence de 12%. Ainsi, ce groupe avait une En conclusion, l'ECHA et l'EFSA doivent
incidence au moins deux fois suprieure huit reprendre leur valuation en utilisant
tudes sur les neufs du corpus historique. Cela correctement les donnes historiques de
soutient la thse que l'accroissement du contrle.
lymphome malin dans le groupe dose leve
est un vritable effet du glyphosate. Mais le BfR Effets cancrognes observs chez un
et l'EFSA ont prfr utilis la valeur aberrante3
de 19% dans leur base de donnes pour faire seul sexe
valoir leur point.

3
Voir le paragraphe sur les donnes historiques de
contrle dans le chapitre Mthodes scientifiques
de rduction de l'incertitude

23
L'ECHA affirme que les effets des tumeurs n'ont Le choix des tudes la dcision d'utiliser ou de
t observs que chez les mles. La restriction rejeter certaines tudes est important pour
des effets un seul sexe, conformment au renforcer la validit d'une analyse ou, au
Rglement (CE) 1272/2008, fait partie de contraire, manipuler le rsultat de l'valuation.
l'valuation du poids de la preuve d'une tude.
C'est l'unique argument des autorits Sept tudes sur les rats et cinq sur les souris
europennes qui soit relativement crdible. taient disponibles pour l'valuation gnrale de
Mais mme cet aspect doit tre relativis. De la carcinognicit du glyphosate.
fait, des augmentations significatives ont
galement t observes chez les femelles. Cela Deux tudes sur les rats et cinq sur les souris ont
concerne le lymphome malin chez les souris montr un accroissement statistiquement
dans Kumar (2001) (RMS Allemagne 2015a, significatif de l'incidence de tumeurs pour un
Volume3.B.6), l'adnome parafolliculaire chez ventail de types de tumeurs diffrents, en
les rats dans Stout et Ruecker (1990) et, non particulier concernant le lymphome malin.
couvert par Portier (2017), l'hmangiosarcome Cependant, mme pour ce point, l'EFSA et
chez les souris dans Sugimoto (1997). Autrement l'ECHA ont conclu qu'il n'y avait pas de preuve de
dit, les effets cancrognes sont principalement carcinognicit. Les autorits europennes ont
mais pas exclusivement observs chez les mles. fond leur conclusion sur le manque de
relation dose-effet , considrant les effets
Et surtout, Les effets observs chez les tumorignes comme un phnomne d aux
spcimens d'un seul sexe sur une souche doses leves et pointant un manque de
d'exprimentation peuvent tre moins consistance entre les tudes .
convaincants que les effets observs chez les
spcimens des deux sexes [...] cependant, il n'est Pour rendre ces arguments un peu plus
pas ncessaire d'avoir une comprhension crdibles, les autorits ont rejet une tude
mcanistique de l'apparition de tumeurs pour particulire, et conserv une autre tude
utiliser les rsultats pour soutenir une pourtant gravement compromise en ce qui
classification (ECHA 2015, p. 377-378). En concernait le lymphome malin.
d'autres termes, si un effet cancrogne n'est
observ que pour les spcimens d'un seul sexe, Dans ce chapitre, nous valuerons la crdibilit
il est prfrable mais non ncessaire d'avoir une du choix des tudes effectu par l'EFSA et
comprhension mcanistique de cet cart entre l'ECHA, ce qui remettra en question la conclusion
les sexes. En outre, la question du un seul gnrale de l'EFSA et de l'ECHA.
sexe n'est qu'un des aspects de l'approche en
fonction du poids de la preuve (ECHA 2015), Il faut garder l'esprit trois lments pour
alors que d'autres aspects de cette approche ont dclarer non pertinente la dcouverte
t fausss par les autorits (cohrence entre statistiquement significative de tumeurs :
tudes, relation dose-effet, comparaison avec
des donnes historiques de contrle valides) ; (1) L'argument du manque de
ces donnes, correctement utilises, consistance entre les tudes
soutiennent en ralit la thse que le glyphosate (2) L'argument que les effets cancrognes
est cancrogne. Le risque accru de lymphome du glyphosate sont un phnomne d
non hodgkinien dans des tudes aux doses leves
pidmiologiques et l'identification de
mcanismes possibles de carcinognicit (stress (3) L'argument que toutes les dcouvertes
oxydant et gnotoxicit) dcrits par le CIRC de tumeurs restaient dans les limites
(2015) ajoutent encore du poids cette thse. historiques de contrle

Choix des tudes Une tude qui drange

24
Concernant les trois points lists ci-dessus, la argument est rpt l'envi, il est utilis de
dcouverte d'une incidence accrue du manire contradictoire. Le rapport de r-
lymphome malin dans l'tude sur les souris de approbation parle de lien possible entre
Kumar (2001) tait un problme. Plus grave, lymphome malin et infection des animaux par
cette tude, ainsi que celle de Wood (2009), des virus oncognes (provoquant des cancers),
consistaient en deux analyses spares, qui sur la base d'une citation scientifique : Les
mettaient en vidence un accroissement auteurs attribuent ces tumeurs principalement
statistiquement significatif et dose-dpendant une "expression infectieuse de virus de la
pour le mme type de tumeur, des doses qui leucmie murine" (RMS Allemagne 2015a,
ne pouvaient tre considres comme des Volume 3.B.6, p. 511). Dans la phrase suivante,
doses leves . En outre, l'tude de Kumar le BfR affirme pourtant qu'il n'y a pas de preuve
(2001) est l'une des deux tudes avec des d'infection de cette nature dans les tudes de
donnes historiques de contrle qui confirment carcinognicit du glyphosate, y compris dans
clairement que l'observation d'un accroissement l'tude de Kumar (2001) : On ne sait pas dans
du lymphome malin n'est pas un hasard. Les quelle mesure une telle infection latente peut
autorits europennes, elles, ont utilis des avoir une influence sur l'incidence du lymphome
donnes historiques de contrle non valides, telle que dcrite auparavant ou dans les tudes
pour les autres tudes, afin d'affirmer que figurant dans le prsent rapport de r-
l'incidence accrue des tumeurs restait dans les approbation .
limites historiques et pouvait donc tre rejete.
Cependant, dans la conclusion de l'EFSA, qui se
L'tude de Kumar (2001) tait clairement une fonde sur le rapport de r-approbation (finalis
pine dans le pied des autorits qui voulaient le 31 mars 2015) et sur une visioconfrence des
prouver que le glyphosate n'est pas experts de l'EFSA le 29 septembre 2015, le lien
cancrogne. Ce qui explique pourquoi il tait si possible est devenu une preuve. L'EFSA affirme
important d'exclure cette tude de celles alors que l'tude de Kumar n'est pas
analyses. acceptable en raison d'infections virales qui ont
pu avoir une influence sur l'esprance de vie et
Voyons tout d'abord comment l'EFSA s'est l'incidence de tumeurs, en particulier
occup de cette tude qui drange. En concernant le lymphome (EFSA 2015, p. 10).
novembre 2015, l'EFSA crit que aucune
preuve de carcinognicit n'est observe chez Dans le projet de rapport de classification et
les rats ou chez les souris (EFSA 2015). Dans d'tiquetage, les infections virales de l'EFSA
son annexe au rapport de r-approbation, ont disparu. Pendant une visioconfrence (TC
cependant, le BfR a montr plusieurs 117) de l'EFSA sur la carcinognicit du
accroissements statistiquement significatifs d'un glyphosate (EFSA, 2015, ASB2015-12200), un
ou plusieurs types de tumeurs dans sept tudes observateur de l'EPA amricaine mentionne que
de carcinognicit sur les rongeurs. L'EFSA a l'tude de Kumar (2001, ASB2012-11491) a t
soutenu qu'une seule tude (celle de Kumar exclue de l'valuation de l'EPA en raison d'une
(2001)) tait statistiquement significative. Avant infection virale qui pourrait avoir une influence
de dclarer que l'tude n'tait pas acceptable sur l'esprance de vie et l'incidence de tumeurs,
en raison d'infections virales qui ont pu avoir une en particulier concernant les lymphomes. Mais,
influence sur l'esprance de vie et l'incidence de dans le rapport lui-mme, aucune preuve de
tumeurs, en particulier concernant le dtrioration de la sant en raison d'une
lymphome (EFSA 2015, p. 10). possible infection virale n'est mentionne ; le
fondement de la dcision de l'EPA n'est donc
Ces infections virales constituaient le pivot pas connu (BAuA 2016, p. 72, gras ajout).
de l'argument de l'EFSA. Mais, alors que cet

25
(BAuA 2016, p. 72)

Identification de l'observateur de l'EPA Les donnes historiques de contrle montrent


que les virus oncognes ne sont pas un problme
Le 15 mai 2017, Jose Tarazona, directeur de l'unit
"Pesticide" de l'EFSA, a confirm le nom de l'observateur Les donnes historiques de contrle montrent que
de l'EPA intervenu la visioconfrence de septembre l'tude de Kumar (2001) n'est pas touche par des virus
2015. Il s'agissait de Jess Rowland, qui a quitt l'EPA en oncognes. L'incidence du lymphome malin dans le
2016. l'poque, Rowland tait directeur du Comit groupe tmoin de Kumar (2001) 20% est presque
d'valuation et d'examen sur le cancer (CARC) de l'EPA, identique celle dans le groupe tmoin historique
qui analysait la carcinognicit du glyphosate. Il s'agit 18,4% (5 tudes ralises entre 1996 et 1999, BAuA
d'un lment particulirement important, car des 2016, p. 67).
documents rcemment publis par la Cour de San
Francisco montrent que Rowland tait discrtement en Si les virus oncognes taient la cause du lymphome
contact avec Monsanto. D'aprs Daniel Jenkins, employ malin dans l'tude de Kumar (2001), on s'attendrait
de Monsanto, Rowland lui aurait dit au tlphone, en une incidence nettement suprieure celle du groupe
parlant d'une enqute d'une autre agence sur les risques tmoin historique.
du glyphosate pour la sant, Si je parviens l'arrter,
je devrais recevoir une mdaille . Rowland a dclar L'auteur du prsent rapport a demand l'ECHA si
Jenkins Je suis le directeur du CARC, et mes employs l'incidence de 18,4% dans le groupe tmoin historique
s'occupent de l'analyse rg[ulatrice] du glyphosate . devrait tre considre comme un signe que les virus
oncognes n'ont jou aucun rle dans l'tude de Kumar
L'absence de preuves complmentaires d'une infection (2001). La question reste sans rponse.
virale dans les documents de l'EFSA et de l'ECHA est un
signe clair que le rejet de l'tude de Kumar (2001) se Une tude invalide conserve dans
basait uniquement sur le tmoignage non tay de l'valuation europenne
Rowland durant la visioconfrence de septembre 2015.
Une deuxime tude, celle d'Atkinson (1993) de
Il semble donc que les conclusions de l'EFSA aient t
carcinognicit sur les souris entre alors en jeu.
indment influences par Monsanto.
Concernant le lymphome malin, cette tude est inutile,
car seuls les changements macroscopiques des
Le CER de l'ECHA a continu d'utiliser l'argument d'une
ganglions lymphatiques ont fait l'objet d'une
infection virale en dpit du manque vident de preuves
histopathologie (RMS Allemagne 2015a, BAuA 2016). Il
ou mme d'informations concernant l'origine de cet
est impossible de former une opinion sur l'incidence
argument. Dans son avis sur le rapport de classification
relle du lymphome malin sur des groupes de 50
et d'tiquetage, le CER s'inscrit contre le rle possible
animaux, car seuls les animaux dont les ganglions
de virus oncogniques [responsables de cancer] (ECHA
lymphatiques avaient visiblement chang ont t
2017, p. 30), qu'il a pourtant considr suffisamment
examins.
important pour exclure cette tude de l'valuation
gnrale. Cela devient vident page 41 de l'avis de
En outre, la manire dont les incidences sont rapportes
l'ECHA, lorsque la conclusion sur la pertinence
dans le rapport de r-approbation et dans le rapport de
humaine et biologique des dcouvertes ignore
classification et d'tiquetage est tout simplement
compltement l'tude de Kumar (2001).
errone. Il est incorrect de calculer l'incidence du

26
lymphome malin en pourcentage du nombre total manque de relation dose-effet. Ainsi, le BfR, l'EFSA et le
d'animaux par group, si seuls les animaux prsentant des CER de l'ECHA ont pu affirmer que les rsultats taient
ganglions visiblement ( l'il nu) diffrents sont inconsistants d'une tude l'autre .
examins. Ces dfaillances ont t explicitement
critiques dans l'avis public de Pesticide Action Network
Allemagne sur le rapport de classification et
d'tiquetage (Pesticide Action Network Allemagne,
2016). L'ECHA fait brivement mention de ces
dfaillances en page 40 de son propre avis, mais les a
ignores dans son valuation gnrale (ECHA 2017, p.
41), ce qui a conduit des doutes sur le caractre
dlibr de cette action.

Le maintien de l'tude d'Atkinson (1993) a servi


soutenir la thse que l'accroissement du lymphome
malin tait un hasard et non d l'exposition au
glyphosate. L'utilisation de cette tude invalide, ainsi
que l'utilisation de mauvaises analyses statistiques (voir
ci-dessus) a servi de base pour l'affirmation des autorits
europennes que les rsultats taient inconsistants.

Le lymphome malin a t observ dans quatre tudes de


carcinognicit sur les souris (pour une cinquime
tude, il tait suppos que les noplasmes
rticulaires taient des lymphomes malins).

Comme dcrit ci-dessus, si les mthodes d'valuation, y


compris les analyses statistiques, avaient t correctes,
trois tudes sur les souris seraient encore valides
concernant le lymphome malin : Sugimoto (1997),
Kumar (2001) et Wood (2009).

Dans les trois tudes, la dcouverte de


lymphome malin tait statistiquement
significative, ce que confirmait un test de
tendance de Cochran-Armitage (dans l'un des
cas, il tait ncessaire d'employer un test
statistique unilatral pour obtenir un rsultat
statistiquement significatif.

Dans deux tudes, le terme de phnomne d


aux doses leves n'est pas pertinent ; pour la
troisime tude, aucune toxicit excessive n'a
t observe.
Ces deux tudes montrent galement une
relation dose-effet vidente entre exposition au
glyphosate et lymphome malin.

Comme on l'a vu, l'une de ces tudes Kumar (2001) a


t rejete par les autorits sur la base d'arguments
fortement critiquables. Une autre tude Atkinson
(1993) , malgr ses graves dfauts dans l'valuation
histopathologique du lymphome malin, a t conserve
pour renforcer la thse d'un manque de signification
statistique (dans des comparaisons par paires) et d'un
27
Conclusion mg/kg, et d'avoir mal interprt la rduction de
la prise de masse corporelle.
Le prsent rapport montre que l'avis de l'ECHA
D'avoir utilis des donnes historiques de
concernant le glyphosate n'est pas conforme aux
contrle de manire errone ou fausse pour
rglementations europennes ni aux lignes directrices
rejeter l'observation d'un accroissement de
de l'ECHA et de l'OCDE. Il est donc scientifiquement
l'incidence de tumeurs chez les animaux exposs
discutable.
au glyphosate.
Pourtant, la conclusion contre-factuelle que le
Le choix des tudes slectionnes soulve galement
glyphosate n'est pas cancrogne a t transmise de
plusieurs questions sans rponses. Une tude tayant la
l'Autorit europenne de scurit des aliments (EFSA)
conclusion que le glyphosate est responsable du
l'Agence europenne des produits chimiques (ECHA).
lymphome malin a t exclue, peut-tre cause d'un
ancien employ de l'EPA souponn d'avoir des liens
Le CIRC a examin moins d'tudes, mais son valuation,
troubles avec Monsanto. Une autre tudes, utilise par
rigoureuse et systmatique, l'a conduit la conclusion
les autorits europennes pour montrer que le
que le glyphosate est probablement cancrogne pour
glyphosate n'induit pas de lymphome malin, souffrait de
les humains (CIRC 2015). Il existe galement des
graves dfauts, et tait donc inutilisable pour valuer ce
doutes graves concernant l'intgrit de l'valuation du
type de cancer.
glyphosate par l'EFSA et l'ECHA, en raison de leur
manque de conformit au Rglement (CE) 1272/2008 et
Les conclusions et propositions des autorits mettent en
aux documents pertinents et lignes directrices de l'OCDE
danger la sant d'un pourcentage inconnu de plus de
et de l'ECHA. Les autorits se sont notamment rendues
500 millions de citoyens europens. La confiance du
coupables :
public en l'EFSA et l'ECHA s'est rode depuis deux ans ;
D'avoir gravement viol les recommandations
mais une rvaluation complte, indpendante et
de l'OCDE (2012) et de l'ECHA (2015) concernant
honnte des documents rglementaires sur le
l'analyse statistique de l'incidence de tumeurs ;
glyphosate doit tre ralise, pour restaurer une partie
de cette confiance
De n'avoir pas dtect huit accroissements
significatifs supplmentaires de l'incidence de
tumeurs non mentionns dans les rapports de
l'industrie ;

De n'avoir pas pris en compte les relations dose- Rfrences


effet pour les tumeurs rnales et le lymphome
malin dans au moins trois tudes diffrentes. BAuA (German Federal Institute for Occupational Safety
Ces tudes tayaient la conclusion que and Health). Proposal for Harmonised Classification and
l'accroissement observ de l'incidence de Labelling. Based on Regulation (EC) No 1272/2008 (CLP
tumeurs tait un vritable effet, observable au Regulation), Annex VI, Part 2. Substance Name: N-
moins depuis le groupe dosage moyen. (Phosphonomethyl)glycine; Glyphosate (ISO).
Dortmund, Germany: European Chemicals Agency
De n'avoir pas pris en compte la diversit des (ECHA); 2016.
ractions en fonctions des sites observe dans http://echa.europa.eu/documents/10162/13626/clh_r
cinq tudes diffrentes pour renforcer le poids eport_glyphosate_en.pdf
de la preuve. Le Rglement (CE) 1272/2008
dfinit cette diversit comme un facteur Clausing, P. (2017) The Carcinogenic hazard of
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Sciences 22: 27-34, English translation available at
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cancrognes du glyphosate ne sont germany.org/download/The_Carcinogenic_Hazard_of_
observables qu' des niveaux de toxicit Glyphosate.pdf
excessifs, sans prendre en compte les relations
dose-effet existantes, d'avoir fait un mauvais ECHA (2015). Guidance on the application of the CLP
usage du terme dose maximale de 1 000 Criteria. Guidance to Regulation (EC) No 1272/2008 on
28
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Chemicals, Pesticides and Biotechnology.

Pesticide Action Network Germany. Comments on


ECHAs CLH Report regarding carcinogenicity. Hamburg,
Germany; 2016. http://www.pan-
germany.org/download/PAN_Germany_Comment_on_
CLH-Report_regarding_Carcinogenicity_1607.pdf.
29
propos des auteurs
Les rdacteurs

L'auteur principal

Claire Robinson, MPhil, est rdactrice pour GMWatch,


un service d'information publique sur les organismes
(nourritures et plants) gntiquement modifis (OGM)
et bas au Royaume-Uni. Avec deux gnticiens, elle a
co-rdig le livre GMO Myths and Truths (2015, non
Le Dr Peter Clausing est diplm d'agronomie de traduit) qui vulgarise les preuves scientifiques et
l'Universit de Leipzig et a obtenu son doctorat en 1974. documentes appelant la prudence envers les OGM et
Aprs des tudes postdoctorales en toxicologie, il est les pesticides associs. Elle a galement co-rdig le
devenu toxicologiste certifi en 1988 et a occup des rapport Roundup and birth defects: Is the public being
fonctions dans deux instituts de recherche d'ex- kept in the dark ? (2011, non traduit) ainsi qu'un article
Allemagne de l'Est. En tant que scientifique relu par des pairs sur la base de ce rapport.
postdoctoral, il a travaill avec le Centre national de
recherche toxicologique de la FDA amricaine de 1994
1996. De 1997 sa retraite (2010), il a t toxicologue
expert pour l'industrie pharmaceutique. Il a publi 54
articles et 4 chapitres d'ouvrages sur la toxicologie. Il a
galement rdig deux livres sur les conflits et la
compatibilit entre l'agriculture et la prservation de
l'environnement. Depuis 2014, il est membre du
Pesticide Action network (PAN) allemand et sige son
comit excutif depuis 2015. Il a rdig plusieurs
publications du PAN allemand.

Le Dr Helmut Burtscher-Schaden est n en 1966


Hchst, en Autriche. Il a tudi la biochimie l'Universit
technologique de Vienne et travaill dans la recherche
mdicale et immunologique l'Universit mdicale de
Vienne, finissant ainsi sa thse l'Institut universitaire
d'immunologie. Depuis 2001, il a travaill pour l'ONG
cologiste GLOBAL 2000 (Friends of the Earth Autriche).
Il est l'un des sept concepteurs de l'initiative des citoyens
europens Interdire le glyphosate .

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