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Juan Francisco Corts Troncoso

Qumico Farmacutico
Doctor en Farmacologa
2015
10 billones de neuronas 1014 conexiones sinpticas!

Adems farmacologa del SNC:

Ms complejo que cualquier otro sistema en el cuerpo.

Relacin comportamiento celular/rgano es ambigua

Ej. Corazn si se sabe cmo un frmaco afecta las clulas idea


del efecto que tendr en ritmo cardiaco/fuerza/paciente En el
cerebro esto no se cumple en un 100%.
Norepinefrina
Dopamina
Acetilcolina
Serotonina
cido gama amino butirico (GABA)
Glutamato
Receptor
Neurotransmitter subtype Class Mechanism
GABA GABAA Ionotropic cAMP
GABAB Metapic Cl- conductance
K+, Cl- conductance

Glutamate, Aspartate AMPA Ionotropic Na+, K+ conductance


Kainate Ionotropic Na+, K+ conductance
NMDA Ionotropic Na+, K+, Ca2+ conductance
mGlu (17) Metapic cAMP
IP3/DAG/Ca2+

Dopamine D1, D5 Metapic cAMP


D2, D3, D4 Metapic cAMP; K+, Ca2+ cond.

Norepinephrine 1 Metapic IP3/DAG/Ca2+


2 Metapic cAMP; K+, Ca2+
1, 2, 3 Metapic conductance
cAMP
Receptor
Neurotransmitter subtype Class Mechanism
Serotonin 5-HT1 Metabotropic cAMP; K+ conductance
5-HT2 Metabotropic IP3/DAG/Ca2+
5-HT3 Ionotropic Na+, K+ conductance
5-HT47 Metabotropic cAMP

Histamine H1 Metabotropic IP3/DAG/Ca2+


H2 Metabotropic cAMP

Acetylcholine Nicotinic Ionotropic Na+, K+, Ca2+ conductance


Muscarinic Metabotropic IP3/DAG/Ca2+
cAMP; K+ conductance
Norepinefrina:
- Exceso ansiedad, excitabilidad, insomnio
- Dficit depresin, trastornos de dficit atencional

Dopamina:
- Exceso psicosis, tics
- Dficit prkinson, trastorno de dficit atencional, depresin.

Acetilcolina:
- Exceso delirio, confusin, psicosis
- Dficit alzheimer
Serotonina:
- Exceso alucinaciones, disminucin del apetito, ansiedad, sueo
- Dficit depresin, sensibilidad del dolor

cido gama amino butrico (GABA):


- Exceso depresin del SNC, depresin respiratoria, sedacin
- Dficit convulsiones, alteraciones del movimiento.

Glutamato:
- Exceso convulsiones, degeneracin neuronal
- Dficit esquizofrenia, depresin, alteracin cognitiva
GABA aumenta la corriente de Cl-
BZD son moduladores alostricos positivos
BZD alta afinidad y selectividad por receptores GABAA

Aumentan la afinidad del GABA por su receptor y por lo


tanto la probabilidad de apertura del canal de Cl-

NO AFECTAN EL TIEMPO DE APERTURA DEL CANAL


ANSIEDAD
Benzodiazepinas (Bz)

CLASIFICACIN POR TIPO DE ACCIN:


PRINCIPALMENTE ANSIOLITICAS:
Diazepam, clonazepam, alprazolam, bromazepam,
clordiazepxido.

PRINCIPALMENTE ANTICONVULSIVANTE:
Diazepam, clonazepam, lorazepam.

PRINCIPALMENTE HIPNTICAS:
Lorazepam, midazolam
ANSIEDAD
Benzodiazepinas (Bz)
CLASIFICACIN POR LA VIDA MEDIA:
ACCIN PROLONGADA: > 24 hrs.
Diazepam, Clonazepam, Clordiazepxido, Flurazepam, etc.

ACCIN INTERMEDIA: 12-24 hrs.


Flunitrazepam, Alprazolam, Bromazepam, Lorazepam.

ACCIN CORTA: 6-12 hrs.


Oxazepam.

ACCIN ULTRACORTA: <6hrs


Midazolam.
Clinical uses of Benzodiacepines
For relief of anxiety
For insomnia
For sedation and amnesia before and during medical and
surgical procedures
For treatment of epilepsy and seizure states
As a component of balanced anesthesia (intravenous
administration)
For control of ethanol or other sedative-hypnotic
withdrawal states
For muscle relaxation in specific neuromuscular disorders
As diagnostic aids or for treatment in psychiatry
Clonazepam, Midazolam, Alprazolam, Lorazepam,
Clordiazepxido, Triazolam, Brotizolam, Etc.

Todas se diferencian en cuanto a su farmacocintica

Uso teraputico en general determinado por T1/2

Otros parmetros como el inicio de la accin.

El efecto tambin est determinado por la dosis


administrada.
- Absorcin
Lipofilicidad VO.

Lipofilicidad adems es importante para acceso a SNC

rpido inicio de la accin de algunas BZD. Ej: Triazolam


- Distribucin

Todas cruzan la placenta durante el embarazo

Alteracin de funciones vitales del neonato sndrome de

abstinencia, hipoactividad, hipotona, depresin respiratoria,

apnea.

Uso contraindicado en mujeres que amamantan


Biotransformacin
- Biotransformacin
Principalmente por CYP3A4 y CYP2C19.

Interacciones farmacolgicas ej: Fluconazol

inhibe CYP3A4 aparicin de efectos adversos

concentracin-dependientes.
Ansiolticos inhibicin sinptica de sistema lmbico
comportamiento R-GABAA

Diazepam, alprazolam ansiedad severa, crnica, ansiedad


asociada a depresin y esquizofrenia.

Procedimientos ambulatorios midazolam accin rpida


y duracin corta ansioltica/sedante/amnsica
Sedacin previos a anestesia general, pueden reducir el
requerimiento de anestsicos.

Insomnio estazolam, flurazepam, midazolam, triazolam


facilitan inicio y aumentan duracin del sueo
En individuos sanos efectos respiratorios mnimos durante
el sueo pacientes con enfermedad cardiovascular o
respiratoria depresin respiratoria significativa
Sedacin el efecto sedante de las BZD difiere en inicio de
accin, duracin de la accin y tendencia a causar insomnio de
rebote o sndrome de abstinencia

Triazolam rpido inicio de accin t1/2 (2 h)


- Disminuye tiempo necesario para dormirse.
- Uso intermitente ya que es frecuente el insomnio de
rebote.
Flurazepam accin larga T1/2 (74 h)

- Facilita el inicio y mantencin del sueo y aumenta la duracin


del sueo.

- No causa insomnio de rebote de manera importante

- T1/2 y metabolitos activos sedacin diurna.


BENZODIAZEPINE CLINICAL USES DURATION OF ACTION
Midazolam Preanesthetic, IV general anesthetic Short-acting (38 hours)
Clorazepate Anxiety disorders, seizures Short-acting (38 hours)
Alprazolam Anxiety disorders, phobias Intermediate-acting (11
20 hours)
Lorazepam Anxiety disorders, status epilepticus, Intermediate-acting (11
IV general anesthetic 20 hours)
Chlordiazepoxide Anxiety disorders, alcohol withdrawal Long-acting (13 days)

Clonazepam Seizures Long-acting (13 days)


Diazepam Anxiety disorders, status epilepticus, Long-acting (13 days)
muscle relaxant, IV general anesthetic,
alcohol withdrawal
Triazolam Insomnia Short-acting (38 hours)
Estazolam Insomnia Intermediate-acting (11
20 hours)
Temazepam Insomnia Intermediate-acting (11
20 hours)
Flurazepam Insomnia Long-acting (13 days)
- Muchos de los efectos adversos comunes de las BZD
depresin dosis-dependiente del SNC.

- Dosis bajas juicio alterado, habilidades motoras


disminuidas, desempeo laboral y relaciones personales.
Amnesia antergrada endoscopa (midazolam).

- Somnolencia y confusin

- Dosis altas ataxia


Por va IV rpida hipotensin y depresin respiratoria,
pero capacidad letal es baja.

El peligro aumenta si se asocian a otros depresores del


SNC: alcohol, anestsicos u opiceos.

En caso de intoxicacin aguda est


indicada la administracin de un
antagonista, como el flumazenilo.
Luego de su administracin en forma crnica tolerancia

El grado de tolerancia ocurre en distinto grado y


temporalidad dependiendo de la BZD y paciente

La aparicin de tolerancia es distinta segn el efecto:

1 sedante/hipntico

2 anticonvulsivante

3 ansioltico
Desacoplamiento del
receptor

Cambio en sub-unidades

Disminucin del nmero


de receptores
Zolpidem y Zopiclona muy recientes, no poseen
actividad relajante muscular ni anticonvulsivante actan
especficamente en los receptores GABAA que poseen una sub-
unidad -1 no poseen efectos importantes de tolerancia o
insomnio de rebote.
Barbitricos
Sitio distinto al de BZD

Canal de cloruro permanece abierto durante ms tiempo.

efectos farmacolgicos mediados por el GABA mucho ms potentes


Barbitricos
Efectos farmacolgicos: sedacin, amnesia y prdida de
conciencia, relajacin muscular y supresin de reflejos,
anticonvulsivantes.

Efecto potente peligro en sobredosis.

Coma, depresin respiratoria y muerte.


BARBITURATE CLINICAL USES DURATION OF ACTION
Thiopental Anesthesia induction and short-term Ultrashort-acting (515
maintenance, emergency seizure treatment minutes)
Methohexital Anesthesia induction and short-term
maintenance
Pentobarbital Insomnia, preoperative sedation, emergency Short-acting (38 hours)
seizure treatment
Secobarbital Insomnia, preoperative sedation, emergency
seizure treatment
Amobarbital Insomnia, preoperative sedation, emergency
seizure treatment
Phenobarbital Treatment of seizures, status epilepticus Long-acting (days)

Se utilizan preferentemente por sus acciones anestsicas y anticonvulsivantes.


Trastorno depresivo mayor y trastorno bipolar.

Serotonina (5-HT) y Noradrenalina (NA):

Estado de nimo, ciclos de sueo, percepcin

del dolor, motivacin, entre otros.


ANTIDEPRESIVOS

Sinapsis involucradas en la depresin


NE RECEPTOR SUBTYPE SIGNALING MECHANISMS
1 IP3, DAG
2* cAMP
1,2 cAMP

5HT RECEPTOR SUBTYPE


5HT1A,B,D*,E,F cAMP
5HT2A,B,C IP3, DAG
5HT3 Ligand-gated ion channel
5HT4,6,7 cAMP
Abbreviations: cAMP = cyclic AMP; IP3 = inositol 1,4,5-trisphosphate; DAG =
diacylglycerol
*2 adrenergic and 5HT1D are presynaptic autoreceptors important for feedback
inhibition.
Tricclicos (ATC) inhiben la recaptacin de NA y 5HT: amitriptilina,
clomipramina, desipramina, imipramina, nortriptilina.

Agentes de 2da y 3era generacin bupropion, duloxetina, mirtazapina,


nefazodona
Inhibidores de la MAO (MAOI) moclobemida

Inhibidores sepectivos de la recaptacin de 5HT (ISRS) fluoxetina, sertralina,


citalopram, paroxetina, venlafaxina
Los efectos antidepresivos
aparecen luego de un par de
semanas de tratamiento
Indicaciones:

Y otros
Los efectos adversos
de los antidepresivos
son producto de su
inespecificidad
accin sobre otros
receptores
Sales de Litio control de la fase maniaca.

Mecanismo de accin no entendido

Se cree que:

Inhibe la sntesis de IP3 mediador importante en la sealizacin


de receptores 5HT, muscarnicos y adrenrgicos

Otros efectos incluyen la modulacin de sntesis y liberacin de


algunos neurotransmisores aumenta liberacin de 5HT, inhibe
liberacin de NA, entre otros.
Efectos adversos: intoxicacin aguda por Litio nusea,
vmito, diarrea, falla renal, ataxia, disfuncin
neuromuscular, temblores, confusin, delirios,
convulsiones.
Se ha descrito que inhibe la entrada de potasio a los
miocitos anormalidades en conduccin cambio en el
potencial de membrana arritmias y muerte sbita.
A pesar de efectos adversos disminuye intentos de
suicidio.