Quim. Nova, Vol. XY, No. 00, 1-14, 200_ http://dx.doi.org/10.21577/0100-4042.

20170057

AVANOS RECENTES NA HIDROAMINAO DE COMPOSTOS INSATURADOS

Reviso
Luiz F. T. Novaes e Julio C. Pastre*
Departamento de Qumica Orgnica, Instituto de Qumica, Universidade Estadual de Campinas, CP 6154, 13084-971 Campinas
SP, Brasil

Recebido em 23/12/2016; aceito em 27/03/2017; publicado na web em 16/05/2017

RECENT ADVANCES ON HYDROAMINATION OF UNSATURATED COMPOUNDS. This review presents thermodynamics and
kinetics aspects of the hydroamination reaction, recent advancements on this field for non-activated alkenes, alkynes and allenes,
employing transition metal catalysis or organocatalysis, including activation by hydrogen bonding or Brnsted acids. Selected
syntheses that contain a strategic hydroamination step will be discussed, and advancements on the asymmetric version will also be
highlighted. The full coverage of scientific activity about hydroamination is beyond this review, therefore the examples presented are
from the last ten years, except when there are historical reasons for the discussion of previous works.

Keywords: hydroamination; catalysis; total synthesis; alkaloid.

INTRODUO envolvendo ativao por ligao de hidrognio ou por cidos de

Os compostos orgnicos nitrogenados so onipresentes em nossa
sociedade. Aparecem na forma de biomolculas, como protenas, cidos
nuclicos e alcaloides, alm de uma diversidade de materiais de uso
dirio, como polmeros, pigmentos, flavorizantes e frmacos (Figura 1).
Para a sntese dessa classe de compostos, diversas metodologias
para formao de ligao C-N foram desenvolvidas, dentre essas
destacam-se N-alquilao,1,2 aminao redutiva com compostos
carbonlicos,3,4 N-acilao5,6 e acoplamento cruzado C-N.7,8 Entre
os mtodos modernos para construo de compostos nitrogenados
complexos, a hidroaminao de compostos insaturados vem ganhan-
do destaque e desperta interesse da comunidade cientfica.9,10 Essa
abordagem impacta na economia de tomos do processo, o que
benfico do ponto de vista da qumica verde.11
O presente texto engloba uma breve discusso sobre aspectos
termodinmicos e cinticos da reao de hidroaminao, avanos re-
centes na rea para reao com alcenos no ativados, alcinos e alenos,
sob catlise de metais de transio ou com uso de organocatalisadores,
Brnsted. Snteses selecionadas que empregam de forma estratgica
o uso de reaes de hidroaminao sero abordadas, e avanos no
desenvolvimento de abordagens assimtricas tambm sero contem-
plados. A cobertura completa da atividade cientfica sobre hidroami-
nao est alm do escopo deste texto, assim, foi dada preferncia
para exemplos dos ltimos dez anos, exceto quando houver razes
histricas para discusso de trabalhos anteriores.
ASPECTOS TERMODINMICOS E CINTICOS
A reao de hidroaminao de compostos insaturados envolve a
quebra de uma ligao N-H e uma ligao C-C, com a formao
das ligaes N-C e C-H. A termodinmica da hidroaminao
do estireno (5) com N-metilanilina (6) sob catlise de paldio foi
estudada por Hartwig e colaboradores12 (Esquema 1).
As constantes de equilbrio encontradas para essa reao foram
K = 1,5 0,1 L mol1 a 80 C e K = 0,52 0,05 L mol1 a 110 C.
Aps avaliao em temperaturas intermedirias e com uso da equao

Figura 1. Exemplos de compostos nitrogenados

*e-mail: juliopastre@iqm.unicamp.br
2 Novaes e Pastre
Esquema 1. Aspectos termodinmicos da hidroaminao de estireno (5) com amina 6
de vant Hoff (Equao 1), foram calculados H e S, mostrados
no Esquema 1.
(1)
A partir desses dados e de anlise similar para outras reaes de
hidroaminao, foi generalizado que essa transformao usualmente
favorecida entalpicamente (exotrmica), porm esse efeito con-
trabalanceado pelo termo T.S em intensidade similar, fazendo com
que o processo seja aproximadamente ergoneutro (G = 0).
Apesar do fator termodinmico, a adio de aminas em ligaes
mltiplas C-C cineticamente difcil, uma vez que h repulso entre
as duas espcies eletronicamente ricas. Adicionalmente, os orbitais
N-H e C-C possuem diferentes simetrias e energias. O uso de
altas temperaturas, para cruzar a elevada energia de ativao dessa
transformao, causa um deslocamento do equilbrio em direo aos
materiais de partida, em vista da entropia negativa.
A barreira energtica pode ser modulada com uso de bases fortes,
para gerar amidetos de metais que podem ser adicionados em ligaes
mltiplas C-C de modo facilitado, ou pelo uso de cidos fortes que
podem protonar ligaes mltiplas C-C, tornando mais fcil o ataque
por um nuclefilo nitrogenado. Por fim, o grande desenvolvimento
da hidroaminao ocorreu com a utilizao de catlise por metais
de transio atuando na ativao da ligao C-C ou ativando a
espcie nitrogenada.9
Hidroaminao com catalisadores base de metais de
transio
O uso de transformaes catalticas est contemplado nos 12
Esquema 2. Reaes de hidroaminao com uso de amnia
Quim. Nova
princpios de qumica verde,13 por impactarem em uma reduo na
gerao de resduos, quando comparados aos mtodos que utilizam
reagentes estequiomtricos.
Nesse contexto, a utilizao de complexos de metais de transio
como catalisadores atrativa, pois usualmente baixa carga cataltica
necessria para a transformao. Para as reaes de hidroaminao,
esses catalisadores podem atuar tanto na ativao do sistema dos
compostos insaturados, quanto na ativao da espcie nitrogenada.
Hidroaminao com amnia
Um dos grandes desafios da reao de hidroaminao a utiliza-
o de amnia, um reagente barato e produzido industrialmente em
larga escala, mas que usualmente reage com espcies metlicas para
gerar complexos cido-base de Lewis inertes. Trabalhos de Hartwig14
e Buchwald15 sobre acoplamento de haletos de arila com amnia,
via catlise de paldio, abriram caminho para estudos do seu uso em
reaes de hidroaminao.
Em 2008, Bertrand e colaboradores16 reportaram o uso de catali-
sadores de Au (I) com ligante do tipo (alquil)(amino)carbeno cclico
para ativao de amnia e alcinos em reaes de hidroaminao
(Esquema 2). Para o alcino 8, ocorreu uma reao de hidroaminao,
com adio Markovnikov de NH3, e posterior tautomerizao, gerando
a imina 11. Para o diino 9, ocorreu inicialmente a hidroaminao de
uma ligao tripla, seguida de uma segunda hidroaminao com a
espcie enamina intermediria, para gerar o pirrol substitudo 12.
Um mecanismo possvel para essa transformao se baseia na
proposta de Mizushima, Hayashi e Tanaka,17 em que o catalisador
10 se coordena com o alcino 13, na sequncia, ocorre adio de NH3
sobre a ligao tripla ativada de 14. Em seguida, o catalisador 10
Vol. XY, No. 00 Avanos recentes na hidroaminao de compostos insaturados
regenerado, liberando a enamina, que pode ser tautomerizada na
imina 16 (Esquema 3).
Esquema 3. Possvel mecanismo para hidroaminao com NH3 e catalisador
de ouro 10
At ento, apenas condies drsticas haviam sido utilizadas para
a reao de hidroaminao com amnia. Um exemplo a utilizao
de uma mistura de etileno e amnia em temperaturas superiores a
170 C e presses acima de 800 bar com sdio metlico cataltico
para gerar uma mistura de etilamina, dietilamina e trietilamina.18
Uso de aminas primrias: metais do grupo 4
A hidroaminao de alcinos e alenos com aminas primrias foi
extensamente estudada com catalisadores e pr-catalisadores a base
de titnio e zircnio (grupo 4 da tabela peridica).19-21
O mecanismo proposto para essa transformao mostrado a
partir do titanoceno 17 e alcino 22 no Esquema 4. A espcie cata-
ltica ativa nessa reao o complexo metal-imido 20, que realiza
uma cicloadio [2+2] com o alcino 22 gerando o azametalociclo-
buteno 23. Em seguida, esse ciclo protonado e forma-se a espcie
bis-amido 24, que sofre -eliminao da enamina, regenerando a
espcie ativa metal-imido 20. A enamina 25 pode ser tautomerizada
para a imina 26.
Esquema 4. Mecanismo proposto para hidroaminao catalisada por Cp2Ti=NR1
3
O pr-catalisador Cp2TiMe2 (17) foi empregado na sntese total
do alcaloide ()-xilopinina por Mujahidin e Doye.22,23 A partir do
composto 27 foi realizada uma hidroaminao intramolecular para
gerar a imina 28, aps tautomerizao. Uma sequncia de reduo
assimtrica de Noyori e ciclizao de Pictet-Spengler foi utilizada
para a concluso da sntese da ()-xilopinina (Esquema 5).
Como consequncia do mecanismo apresentado, a grande aplica-
o de catlise com os metais do grupo 4 para reaes de hidroamina-
o se limita ao uso de aminas primrias, necessrias para formao da
espcie metal-imido. Sob condies similares, a utilizao de alcenos
no ativados usualmente se limita a reaes intramoleculares para
formao de pirrolidinas e piperidinas substitudas.24
Sntese de alilaminas: Catlise de paldio e rdio
A sntese de alilaminas particularmente interessante pela
versatilidade desse bloco construtor, permitindo o uso de reaes de
funcionalizao tanto da amina quanto da olefina. Alguns mtodos
desenvolvidos para a sntese desse motivo incluem substituio alli-
ca,25 rearranjos de Overman,26 aminao C-H allica27 e vinilao de
iminas.28 A hidroaminao aparece como uma alternativa ou mtodo
complementar, que no exige pr-instalao de um grupo de sada e
pode ser realizada por catlise de metais de transio.
Yamamoto e colaboradores29 reportaram a hidroaminao de
alcinos internos do tipo 1-aril-1-propino com anilinas substitudas.
O sistema cataltico composto de Pd(PPh3)4 e cido benzoico inicial-
mente gera a espcie hidreto de paldio 32 por meio de uma adio
oxidativa. O intermedirio 32 participa de dois ciclos catalticos, no
primeiro realiza uma hidropaladao seguida de -eliminao, para
isomerizar o alcino 33 no aleno 35. No segundo ciclo, h formao
do complexo paldio -alila 36, que pode reagir com a amina 37,
gerando a alilamina 38 e o hidreto de paldio 32 (Esquema 6).
Essa reao foi avaliada com diferentes grupos substituintes no
nitrognio da anilina. A ausncia de substituinte (39), uso de grupos
alqulicos (40 e 41) ou tosila (42) forneceram rendimentos iguais
ou superiores a 89% (Esquema 7). No entanto, o uso de grupos
terc-butoxicarbonila (Boc, 43) e acetila (44) no levaram formao
das respectivas alilaminas, provavelmente por tornarem o composto
nitrogenado menos nucleoflico.
4 Novaes e Pastre Quim. Nova

Esquema 5. Sntese total da ()-xilopinina via hidroaminao intramolecular

Esquema 6. Proposta mecanstica da hidroaminao de 1-aril-1-propino

Esquema 7. Avaliao de escopo na formao de alilaminas. a Recuperao completa do material de partida

A hidroaminao catalisada por paldio tambm foi realizada
empregando alenos como material de partida, com passagem por
uma espcie paldio -alila.30
Para a sntese assimtrica de alilaminas, Breit e colaboradores31
propuseram uma hidroaminao de alenos com uma forma mascarada
de amnia, a imina derivada da benzofenona, e um catalisador de
Rh (I). Dentre os ligantes bis-fosfinas avaliados, Josiphos apresen-
tou o melhor resultado entre rendimento e excesso enantiomrico,
alm disso, o uso do aditivo p-toluenossulfonato de piridnio (PPTS)
mostrou-se essencial para obteno de rendimentos elevados.
A aplicabilidade desse mtodo foi demonstrada em uma reao
em escala de grama do aleno 52 (Esquema 8). Na sequncia, foi
realizada a hidrlise da imina 54, gerando o cloridrato de amina 55
com recuperao da benzofenona (56).
O mecanismo proposto para essa transformao passa pela adio
oxidativa da imina 53 e hidrometalao do aleno 52, formando o com-
plexo rdio -alila 57, a eliminao redutiva leva formao regiosse-
letiva do ismero ramificado 54 e regenera o catalisador de rdio (I).
Sntese de enaminas: Catlise de rutnio com seletividade
Markovnikov e anti-Markovnikov
As enaminas so blocos de construo bastante versteis, a alqui-
lao desses compostos foi explorada por Stork e colaboradores,32 e
grande ateno foi dada qumica de enaminas como um modo de
ativao em organoctalise.33
Diversos mtodos para a sntese de enaminas se baseiam na con-
densao de um compostos carbonlicos com uma amina, empregando
Vol. XY, No. 00 Avanos recentes na hidroaminao de compostos insaturados 5

Esquema 8. Sntese assimtrica do cloridrato da alilamina 55

Esquema 9. Hidroaminao Markovnikov de alcino catalisada por rutnio

uso de cidos ou bases. Para compostos sensveis a essas condies,

a construo dessa funo tambm possvel via hidroaminao de
alcinos com aminas secundrias.
Uchimaru relatou o primeiro uso de hidroaminao intermole-
cular de alcinos terminais com aminas secundrias catalisada por
rutnio.34 Um dos exemplos estudados foi a formao da enamina
59, atravs da adio Markovnikov da amina 6 sobre o alcino 58
(Esquema 9).
Essa transformao envolve a adio oxidativa da ligao N-H
da amina 6 sobre uma espcie de Ru (0), gerando o intermedirio
hidreto de amido-rutnio 61. Na sequncia, o alcino 62 se complexa
ao centro metlico e ocorre ataque do nitrognio sobre a ligao tripla
ativada, gerando a espcie 64, que aps eliminao redutiva gera a
enamina 65 e a espcie cataltica de Ru (0) (Esquema 10).
A catlise de rutnio tambm foi utilizada para realizar hidroami-
nao com seletividade oposta, anti-Markovnikov, utilizando alcinos
terminais, aminas secundrias e o pr-catalisador 68 (Esquema 11).35
Durante o desenvolvimento dessa metodologia baseada em Esquema 10. Mecanismo de hidroaminao de alcinos via catlise de Ru (0)
catlise de Ru (I), observou-se que alcinos internos no sofreram
hidroaminao sob as condies mostradas no Esquema 11 e que Sntese total da ()-quinocarcina via hidroaminao de alcino
a adio de aminas ocorre exclusivamente no carbono terminal, catalisada por ouro (I): Regiosseletividade controlada pelo substrato
indicando que o mecanismo passa pela formao de uma espcie
vinilideno-rutnio (70).36 Na sequncia, a piperidina (67) atacaria O ncleo piperazina-tetrahidroisoquinolina aparece em uma
o carbono ligado diretamente no centro metlico e a protonao da variedade de alcaloides de arquitetura complexa, como ()-quinocar-
ligao Ru-C levaria enamina 69 e espcie cataltica de rutnio. cina, tetrazomina, lemonomicina e ecteinascidinas.37 Dentre esses, a

Esquema 11. Hidroaminao anti-Markovnikov de alcino catalisada por rutnio

6 Novaes e Pastre
()-quinocarcina atraiu interesse de qumicos sintticos por possuir
atividade antitumoral.38 Esse produto natural foi isolado em 1983
por Takahashi e Tomita.39
Em 2012, Fujii, Ohno e colaboradores40 reportaram uma estratgia
convergente para a sntese total desse alcaloide natural empregando
um acoplamento cruzado de Sonogashira e uma hidroaminao
intramolecular catalisada por ouro (I).
Inicialmente foi realizada a sntese de quatro substratos modelos,
que foram testados na etapa de hidroaminao. A reao a partir do
alcino 72 forneceu exclusivamente a formao do anel de 5 membros
74. Assim, a modificao de uma cadeia flexvel presente em 72 por
um anel de 7 membros fundido ao sistema aromtico em 75 e 78 levou
a uma mistura dos produtos 6-endo e 5-exo. Finalmente, a modificao
por um anel fundido de 5 membros (81) levou exclusivamente ao produ-
to 6-endo desejado (Esquema 12). A ausncia de formao do produto
83 provavelmente se deve alta tenso anelar desse sistema tricclico.
Em face desses resultados, foi realizada a sntese do composto
84,41 contendo um anel de 5 membros fundido ao sistema aromtico,
assim a etapa de hidroaminao levou formao exclusiva do anel
de 6 membros, que foi reduzido na sequncia para o composto 86
em 90% de rendimento para 2 etapas. Em seguida, interconverso
de grupos funcionais e uso de protocolo relatado previamente por
Allan e Stoltz42 para transformao de 89 em 90 levou formao
do alcaloide ()-quinocarcina (Esquema 13).
Hidroaminao fotoredox para construo de N-heterociclos
saturados: catlise de irdio
Um dos grandes objetivos no campo da catlise desenvolver
Esquema 12. Reaes modelo de hidroaminao catalisadas por 71
Quim. Nova
novos modos de ativao de pequenas molculas, e uma abordagem
que vem ganhando espao o uso de catlise fotoredox com luz
visvel. Essa estratgia se baseia no uso de complexos metlicos ou
pigmentos orgnicos, que participam de um processo de transferncia
nica de eltrons, aps fotoexcitao com luz visvel.43
Complexos de polipiridinas de rutnio ou irdio so usualmente
empregados como catalisadores nessas transformaes. Apesar
desses compostos serem oxidantes e redutores pouco eficazes pela
transferncia nica de eltron nos estados fundamentais, tornam-se
bastante efetivos quando no estado excitado.
Dessa forma Knowles e colaboradores44 se basearam no mecanis-
mo da reao de Hofmann-Lffler-Freytag e ciclizao de olefina com
ction-radical nitrogenado para desenvolver um protocolo fotoredox
cataltico, que utiliza luz visvel para formao de N-heterociclos
saturados. Na reao de Hofmann-Lffler-Freytag, a amina de partida
convertida em um anlogo N-halogenado de forma estequiomtrica,
que submetido fotlise com radiao ultravioleta na presena de
um cido de Brnsted forte.
Para evitar uso de um oxidante estequiomtrico, Knowles props
o uso de um fotocatalisador para formar a espcie ction-radical
nitrogenado, que poderia ento reagir com um alceno de modo intra-
molecular formando os N-heterociclos de interesse. O catalisador que
forneceu o melhor resultado foi Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6. O mecanismo
proposto mostrado no Esquema 14 a partir da amina 91.
Essa metodologia foi utilizada com sucesso para a preparao de
diversos N-heterociclos substitudos: pirrolidinas (96-98), octaidroin-
dol (99), piperidinas (100-101), morfolina (102) e piperazina (103).
A regiosseletividade pode ser atribuda formao de um radical
benzlico intermedirio, representado pela estrutura 93 no Esquema
Vol. XY, No. 00 Avanos recentes na hidroaminao de compostos insaturados
Esquema 13. Sntese da ()-quinocarcina via hidroaminao
Esquema 14. Proposta mecanstica para ciclizao fotocatalisada
14, tornando a ciclizao exo favorecida em relao ciclizao endo.
Nos casos em que mais de um centro estereognico foi criado (99 e
101), baixa diastereosseletividade foi observada.
Sntese de aminas quirais com estereocentros nas posies , ,
ou : Hidroaminao formal catalisada por hidretos de cobre
A hidrofuncionalizao de alcenos internos um desafio sinttico
por apresentar dificuldades quanto ao controle da regio e estereosse-
letividade. A presena de grupos diretores nos substratos foi utilizada
com sucesso para controlar a seletividade de hidrogenaes,45,46 e esse
conceito tem sido expandido para hidrosililao,47 hidroborao48 e
hidroacilao,49 em que um substituinte polar orienta a qual carbono
ser ligado o grupo funcional. Apesar dos avanos na reao de hidroa-
minao, o uso de grupos diretores para essa transformao ainda raro.
7
Recentemente, Hartwig e colaboradores reportaram o uso de
Cu(PPh3)H cataltico, ligante (S)-DTBM-SEGPHOS (DTBM =
3,5-di-terc-butil-4-metoxi),50 HSiMe(EtO)2 e uma fonte eletro-
flica de grupo amino (Bn2N-OBz) para realizar hidroaminao
de olefinas 1,2-dissubstitudas com a posio homoallica fun-
cionalizada.51 Esses resultados fornecem uma rota simples para
acessar fragmentos 1,3-aminolcoois. Foi observada correlao
entre efeito indutivo do grupo OR e a seletividade entre os pro-
dutos proximal:distal, quanto mais retirador de eltrons o grupo
OR, maior a seletividade observada em favor do produto proximal
(Esquema 16).
Para o composto com benzoato, foi obtido um rendimento de
39%, por conta da reduo do grupo ster tanto do material de partida
quanto do produto de hidroaminao. Assim, a adio de grupos na
posio orto contribuiu para evitar a reduo da carbonila do ster,
8 Novaes e Pastre Quim. Nova

Esquema 15. Escopo para ciclizao cataltica fotoredox

Esquema 16. Avaliao de grupos oxigenados para hidroaminao regiosseletiva

como foi observado com o grupo 2,4,6-triclorobenzoato, que forneceu
um rendimento de 84%.
Para distinguir se essa regiosseletividade ocorre por efeito induti-
vo do grupo retirador de eltrons OR ou por coordenao direta com
o catalisador metlico, foi realizada a hidroaminao do composto
cclico 108. Assim, se ocorresse coordenao com o centro metlico, o
produto majoritrio deveria ter substituio cis, e se o efeito indutivo
fosse o principal, a reao com hidreto de cobre ocorreria pela face
menos impedida estericamente, fornecendo o produto trans. Ao reali-
zar a reao, o produto foi obtido na forma majoritariamente trans (r.d.
>95:5, Esquema 17),52 confirmando que o efeito indutivo o principal
na regiosseletividade observada anteriormente (Esquema 16).
Um sistema similar ao mostrado foi aplicado por Buchwald e
colaboradores para a sntese de aminas com estereocentro na posi-
o , a partir da hidroaminao de olefinas 1,1-dissubstitudas.53
Posteriormente, para formao de aminas com estereocentros
remotos (posies e ) foi utilizada uma estratgia de hidro-
aminao redutiva de transferncia (do ingls, reductive relay
hydroamination).54 Exemplos dessas abordagens esto mostrados
no Esquema 18.

Esquema 17. Origem da seletividade da hidroaminao catalisada por hidreto de cobre

Vol. XY, No. 00 Avanos recentes na hidroaminao de compostos insaturados 9

Esquema 18. Formao de estereocentros nas posies , e a partir de hidroaminao de alcenos com catlise de cobre. Condio a: Cu(OAc)2 (2 mol%),
(R)-DTBM-SEGPHOS (2,2 mol%), HSiMe(EtO)2 (2,0 - 5,0 eq.), THF. GS = grupo de sada

A regiosseletividade anti-Markovnikov observada na formao

de 111a-111f foi atribuda a fatores estricos.55 O cobre se ligaria
posio menos substituda, e aps etapas de adio oxidativa com o
composto 105 e eliminao redutiva, a amina se instalaria no carbono
anteriormente ligado ao cobre.
A proposta de mecanismo para a formao dos compostos
113a-113c passa por uma hidrocuprao assimtrica de 112 seguida
de eliminao do alcxido ou carboxilato em , formando o alceno
terminal 116 (para 112c, ocorreria uma segunda sequncia de hidro-
cuprao e -eliminao). Na prxima etapa, a olefina 116 sofreria
uma hidrocuprao com seletividade anti-Markovnikov,55 e aps
uma sequncia de adio oxidativa/eliminao redutiva o fragmento
dibenzilamina seria instalado. O hidrosilano responsvel pela re-
duo dos intermedirios 117 e 120, permitindo o uso cataltico do
hidreto de cobre 114 (Esquema 19).

Hidroaminao formal de olefinas com nitroarenos: catlise

por hidretos de ferro
Em 2014, Baran e colaboradores relataram um protocolo para
formao de ligao C-C via acoplamento redutivo de olefinas.56,57
Esse mtodo notvel utilizou etanol como solvente, catalisadores
de ferro (III) como Fe(acac)3 e Fe(dibm)3 (acac = acetilacetonato,
dibm = diisobutirilmetano) e fenilsilano como redutor, o que impacta
em uma reao de baixo custo e que no necessita de excluso de
umidade ou oxignio.
Em 2015, durante a aplicao desse protocolo em um composto
nitroaromtico, foi observada a formao de um subproduto com a
formao de uma ligao C-N, uma anilina alquilada. Ao investigar
essa reao inesperada, foi observado que o grupo nitro estaria sendo
reduzido para uma espcie nitrosoareno 124 e, aps acoplamento
com o radical derivado da olefina 122, formaria a ligao C-N. Uma
etapa adicional de reduo com zinco metlico e soluo de HCl(aq)
foi realizada no mesmo frasco reacional para otimizar o rendimento
(Esquema 20).58
Essa metodologia se mostrou compatvel com diversos grupos
funcionais, incluindo triflatos e iodetos de arila, tioteres, lcoois,
Esquema 19. Proposta mecanstica para hidroaminao redutiva de trans-
ferncia
aminas e cetonas, porm apresentou incompatibilidade com substratos
contendo fenis e tiofenis.
Um dos substratos estudados (composto 125) se destaca pelo fato
de ser um intermedirio na sntese de um inibidor de transcriptase
reversa HIV-1, e a metodologia estudada permite a transformao
de 125 em 126 em apenas uma etapa, em rendimento comparvel
ao mtodo convencional, que utiliza trs etapas e reagentes mais
caros, incluindo o cloreto de propargila 127, que tambm sensvel
umidade (Esquema 21). Outro exemplo a preparao do frag-
mento 130, em menos etapas e tempo, em rendimento similar rota
convencional (Esquema 21).
O mecanismo proposto para essa hidroaminao ainda no
est totalmente esclarecido, Baran e colaboradores propuseram
a combinao de uma espcie nitrosoareno com um radical,
derivados do composto nitroaromtico e da olefina, respectiva-
mente. Dois subprodutos foram identificados, uma hidroxilamina
N-alquilada e uma hidroxilamina N,O-alquilada, assim a etapa
10 Novaes e Pastre
Esquema 20. Acoplamento entre nitroaromticos e olefinas
Esquema 21. Sntese dos compostos 126 e 130: rota convencional e hidroaminao
de reduo desses intermedirios forneceria a anilina substituda
desejada.
Em 2016, Zhu, Shaver e Thomas59,60 relataram o uso do catalisador
amino-bis(fenolato) de ferro (III) (132) para realizar a hidroamina-
o formal investigada por Baran. Esse catalisador (Figura 2) foi
empregado com sucesso em reaes de hidrosililao61 e polimeri-
zao radicalar.62 A carga cataltica pde ser reduzida de 30 mol%
de Fe(acac)3 para apenas 2 mol% de 132, e a temperatura reacional
reduzida de 60 C para temperatura ambiente, mantendo rendimentos
similares, mostrando a vantagem com a troca da espcie de ferro (III).
Figura 2. Catalisador amino-bis(fenolato) de ferro (III) (132)
Hidroaminao sem metais de transio
Processos sintticos que evitam o uso de metais de transio so
desejados na indstria farmacutica, em que mesmo concentraes
baixas de metais devem ser evitadas no produto final. Assim, a ausn-
cia de metais de transio na metodologia escolhida pode impactar
em um menor custo de purificao do material.
No caso de organocatalisadores,63 como cidos fosfricos,
tiourias, esquaramidas ou derivados de prolina, usualmente no
h problemas com umidade ou oxignio durante sua manipulao,
caracterstica que usualmente no encontrada em diversos mtodos
baseados em metais de transio.
Catlise por ligao de hidrognio
Hidroaminaes tipo Cope foram aceleradas com uso de solventes
prticos,64 e estudos computacionais identificaram ligaes de hidro-
gnio que estabilizariam o estado de transio polar dessa reao.65
Quim. Nova
Dessa forma, Jacobsen e colaboradores avaliaram o uso de uma
tiouria simples como doadora de ligao de hidrognio aplicando a
teoria do funcional da densidade (DFT - density functional theory).
Os autores observaram com uso da tiouria, uma energia de ativao
para a etapa de ciclizao concertada 3,1 kcal mol1 menor do que
para a reao sem a tiouria, indicando que tal espcie poderia ser
utilizada como um catalisador desta reao (Figura 3).66
Em um trabalho prvio de Uyeda e Jacobsen, foi identificado um
efeito combinado de ligao de hidrognio e estabilizao secundria
do estado de transio dipolar em rearranjos enantiosseletivos de
Claisen.67
Assim, diversas tiourias contendo anis aromticos ricos
eletronicamente (que poderiam estabilizar a carga parcial positiva
desenvolvida no nitrognio durante a ciclizao) foram avaliadas
para a hidroaminao de Cope. Dentre os catalisadores avaliados, o
melhor resultado foi obtido com a tioureia 142, que contm um subs-
tituinte diarilpirrol. Esse catalisador foi avaliado para hidroaminao
intramolecular do composto 141, fornecendo a pirrolidina 143 em
83% de rendimento e elevado excesso enantiomrico (Esquema 22).
O uso de substituintes p-Me, p-Cl, m-Cl, o-Cl e p-MeO no anel
aromtico de 141 no influenciaram significativamente na alterao
do rendimento e excesso enantiomrico dos produtos ciclizados.
Catlise por cido de Brnsted
Outra frente explorada para reaes de hidroaminao sem uso
de metais de transio faz uso de cidos de Brnsted. Em 2002,
Schlummer e Hartwig relataram o uso de cidos para a ciclizao
de aminoalcenos contendo o nitrognio ligado a um grupo tosila,68 e
identificaram que os cidos sulfrico e trflico seriam suficientemente
fortes para catalisar a reao. Um possvel mecanismo passaria pela
protonao do alceno 144, na sequncia, o carboction 146 seria
atacado pelo nitrognio de forma intramolecular e aps perda do
prton, seria formada a pirrolidina 148 (Esquema 23). O uso de
aminas protegidas na forma de carbamatos ou aminas livres com os
cidos trflico ou sulfrico no levaram ao produto de hidroaminao.
Vol. XY, No. 00 Avanos recentes na hidroaminao de compostos insaturados
Figura 3. Energias calculadas para estruturas otimizadas da reao de hidroaminao de Cope, mtodo B3LYP/6-311+G(d,p), energias em kcal.mol1. Li-
gaes de hidrognio esto destacadas em azul
Esquema 22. Hidroaminao tipo Cope catalisada pela tiouria 142
Esquema 23. Ciclizao de aminoalcenos catalisada por cido de Brnsted
Em 2008, Ackermann e Althammer relataram o uso de cidos
fosfricos para formao de pirrolidinas via hidroaminao, po-
rm, o uso do catalisador enantiopuro levou baixa discriminao
das faces do carboction intermedirio, levando ao produto com
17% de excesso enantiomrico.69 Apesar de diversos cidos de
Brnsted terem sido estudados, as principais reaes altamente
enantiosseletivas que os utilizam envolvem ativao de uma ligao
carbono-heterotomo ou heterotomo-heterotomo, usualmente
uma carbonila ou imina.70,71
11
A protonao de uma carbonila ou imina gera uma espcie que
pode fazer uma ligao de hidrognio com a base conjugada do cido
de Brnsted enantiopuro, mantendo a informao quiral prxima ao
centro eletroflico reativo e auxiliando na organizao molecular
que favorece um dos estados de transio diastereoisomricos. Por
outro lado, a protonao de um alceno leva a um carboction, apesar
da base conjugada quiral poder se manter prxima por interaes
eletrostticas, a rigidez dessa interao consideravelmente menor
do que no caso anterior, resultando em uma baixa discriminao das
faces enantiotpicas.
Para atacar esse desafio, Toste e colaboradores reportaram uma
estratgia, em 2011, baseada no uso de dienos e cidos ditiofosfri-
cos.72 Esses cidos de Brnsted seriam fortes o suficiente para protonar
o dieno e a base conjugada seria nucleoflica, podendo formar uma
ligao C-S. Em seguida, o nitrognio poderia realizar uma reao
SN2 enantiosseletiva, formando a pirrolidina enantioenriquecida
e liberando a base quiral. Um exemplo dessa reao mostrado a
seguir no Esquema 24.
Construo de alcaloides indolizidnicos
A classe de alcaloides indolizidnicos ([4.3.0]-1-azabiciclos)
possui grande diversidade e complexidade estrutural,73 atraindo a
ateno de diversos qumicos sintticos. Assim, uma estratgia envol-
vendo bis-hidroaminao simplificaria consideravelmente o desafio
sinttico. Em vista disso, e da dificuldade de obter tal transformao
12 Novaes e Pastre
Esquema 24. Hidroaminao intramolecular catalisada por cido ditiofosfrico
com mtodos conhecidos at ento, Shenvi e colaboradores estudaram
um protocolo de bis-hidroaminao formal.74,75
A reao a partir da amina 153 envolve o uso de BH3DMS e iodo
molecular para realizar a hidroborao regiosseletiva das duplas tris-
substitudas, gerando o intermedirio 156. Para essa primeira etapa,
foi observada ser essencial a adio lenta de iodo sob excluso de
luz, evitando assim a quebra da ligao potencialmente fotolbil B-I.
Com a adio de NaOMe e uma segunda poro de I2 foi possvel
promover uma migrao, formando o intermedirio pirrolidina 158,
e aps tratamento oxidativo o lcool foi instalado, fornecendo o com-
posto 159. Para a formao do segundo ciclo, um protocolo baseado
Esquema 25. Formao da indolizina 160 via hidroaminao formal
Esquema 26. Sntese do alcaloide lepadiformina via hidroaminao formal
Quim. Nova
na reao de Mitsunobu foi utilizado (Esquema 25).76
Os estados de transio 154 e 155, contendo ciclos de seis
membros na geometria de bote, foram propostos com base na este-
reoqumica observada no produto final majoritrio.
Essa estratgia foi aplicada na sntese formal da lepadiformina
(166) por Tabor e Shenvi (Esquema 26).75 Esse alcaloide de origem
marinha apresenta uma estrutura tricclica congestionada, o que torna
um desafio o uso da metodologia apresentada.
Assim, a partir do dieno 161,77 foi realizado o protocolo de
hidroaminao para formao do biciclo 163,78 e o ltimo ciclo
presente no produto natural foi forjado atravs de uma reao nas
Vol. XY, No. 00 Avanos recentes na hidroaminao de compostos insaturados
condies de Appel. A sntese do intermedirio 165 empregou uma
-cianao oxidativa, relatada anteriormente por Rychnovsky e
colaboradores,79 que tambm conduziram a concluso da sntese de
166, por meio da metanlise do grupo nitrila e reduo completa com
LiAlH4 (Esquema 26).
CONCLUSES E PERSPECTIVAS
As reaes de hidroaminao passaram por grandes avanos e
contam com mtodos que permitem diferentes regiosseletividades e
estratgias enantiosseletivas. Mtodos de hidroaminaes formais que
permitem a utilizao de metais mais baratos como cobre e ferro esto
sendo desenvolvidos com sucesso, tornando a sntese mais atrativa
economicamente. O uso de mtodos livre de metais de transio
tambm notvel, utilizando conceitos estabelecidos, como ativao
por ligao de hidrognio e uso de cidos de Brnsted.
Um dos grandes desafios ainda se encontra no uso direto de
amnia nesse tipo de reao, um importante passo para esse desen-
volvimento foi o uso de catlise de Au (I) relatado por Bertrand e
colaboradores.16 No entanto, usualmente essa tarefa tem sido atacada
de modo indireto, por exemplo, pelo uso de Ph2C=NH com catlise
de rdio31 e Bn2NOBz com catlise de cobre,51,53,54 os quais podem
levar ao produto formal de uma hidroaminao com amnia aps uma
etapa extra, hidrlise da imina ou hidrogenao da dibenzilamina,
respectivamente.
Outro desafio que vem sendo discutido a necessidade de evitar o
uso de um dos parceiros (amina ou composto insaturado) em excesso
para reaes intermoleculares, pois isso impactaria em uma perda
da economia atmica, que uma das grandes vantagens de utilizar
reaes de hidroaminao.
Diversos mecanismos tm sido propostos para essa classe de rea-
es, porm, h falta de estudos mecansticos detalhados, o que pode
impactar na dificuldade de propor novos sistemas catalticos de modo
racional. Nesse contexto, a utilizao de mtodos computacionais
pode auxiliar na compreenso e previso de ao dos catalisadores.
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem o apoio financeiro da Fundao de
Amparo Pesquisa do Estado de So Paulo (FAPESP, processos
n 2014/26378-2, 2014/25770-6, 2015/08199-6), da CAPES e do
CNPq. Os autores agradecem a reviso do texto realizada pela
Dra. Carolina M. A. SantAna e M.a Mariana C. Frojuello.
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14 Novaes e Pastre
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cloridrato de 3-aminociclopentanol e comparao dos dados de RMN
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Quim. Nova
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76. A estereoqumica relativa de 160 foi determinada a partir da estrutura
de raio-X do respectivo cloridrato.
77. Composto 161 foi sintetizado em um total de 6 etapas a partir de rea-
gentes comerciais.
78. A estereoqumica relativa de 163 foi confirmada a partir de anlise de
raio-X do respectivo derivado 3,5-dinitrobenzoato-3,5-dinitrobenzamida.
79. Perry, M. A.; Morin, M. D.; Slafer, B. W.; Rychnovsky, S. D.; J. Org.
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