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Relacin quantitativa

estructura-actividad
(QSAR)
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
El concepto del diseo cuantitativo de frmacos se basa en que :
Las propiedades biolgicas de un compuesto son funcin de sus parmetros
fisicoqumicos (solubilidad, lipofilicidad, efectos electrnicos, ionizacin y estereoqumica )

Historia

1893: Primer intento de relacionar un parmetro fisicoqumico con un efecto


farmacolgico: Richet observa que la toxicidad de un grupo de compuestos
orgnicos estaba relacionada con su solubilidad en agua (Regla de Richet).
1897/99:Meyer examin una serie de compuestos y descubri que dos de ellos no
obedecan a la regla de Richet. El hidrato de bromal era ms txico y el metil
uretano era menos txico de lo esperado. Midi el coeficiente de particin agua-
aceite de todos los compuestos, y demostr que en todos los compuestos,
incluidos hidrato de bromal y el metil uretano, a mayor coeficiente de particin,
mayor efecto farmacolgico.
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
El concepto del diseo cuantitativo de frmacos se basa en que :
Las propiedades biolgicas de un compuesto son funcin de sus parmetros
fisicoqumicos (solubilidad, lipofilicidad, efectos electrnicos, ionizacin y estereoqumica )

Historia

1939: Ferguson tom la informacin de Meyer y generaliz la hiptesis a todos los


frmacos. El Principio de Ferguson establece que un parmetro importante para la
correlacin de la actividad de los frmacos y de su efecto biolgico es la
saturacin relativa de dicha droga en la fase externa o en fludos extracelulares
(actividad termodinmica).

alta actividad termodinmica la actividad del frmaco se basa exclusivamente en las


propiedades fisicoqumicas. Agentes no
especficos (Ej: analgsicos gaseosos)

baja actividad termodinmica Agente especficos, cuya actividad se basa en la


estructura ms que las prop. fisicoqumicas
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
El concepto del diseo cuantitativo de frmacos se basa en que :
Las propiedades biolgicas de un compuesto son funcin de sus parmetros
fisicoqumicos (solubilidad, lipofilicidad, efectos electrnicos, ionizacin y estereoqumica )

Historia

1940 Hammett publica el libro Physical Organic Chemistry que marc el comienzo de
la Qumica Orgnica Cuantitativa.
1951 Hansch y colaboradores realizan los primeros intentos de cuantificar la relacin
entre efectos biolgicos y la densidad en la posicin orto del anillo aromtico de
los derivados del cido fenoxiactico.
1962 Hansch conceptualiza que la accin de un frmaco depende de dos procesos:
farmacocintica (el transporte desde el sitio de administracin al sitio de accin) y
la farmacodinamia (interaccin del frmaco con el sitio especfico). Desarrolla la
escala octanol-agua, la ecuacin de Hansch
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)

1) DEFINICIN DE LOS PARMETROS FISICOQUMICOS

a) Efectos electrnicos: La ecuacin de Hammet


b) Efectos de la lipofilicidad: la base de la ecuacin de Hansch
c) Efectos estricos: la ecuacin de Taft

2) DESCRIPCIN DE LOS MTODOS UTILIZADOS PARA CORRELACIONAR


PARMETROS FISICOQUMICOS CON ACTIVIDAD BIOLGICA

a) Anlisis de Hansch: anlisis de regresin mltiple


b) Mtodos Free-Wilson y de Novo
c) Factor de refuerzo (enhacement factor)
d) Paso a paso manual: rbol de decisin de Topliss
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Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
a) Efectos electrnicos: La ecuacin de Hammett
El postulado de Hammett se basa en que los efectos electrnicos (ambos, los inductivos y los
de resonancia) de un set de sustituyentes en reacciones orgnicas diferentes deben ser
similares.
Si podemos asignar valores a los efectos electrnicos de esos sustituyentes en una reaccin
orgnica estndar, estos mismos valores pueden ser utilizados para estimar velocidades
en nuevas reacciones orgnicas.
Hammett eligi reacciones de los cidos benzoicos como sistema estndar:
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Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
a) Efectos electrnicos: La ecuacin de Hammett
Ec. 2.2

Intuitivamente vemos que si X es atractor de electrones, la constante de equilibrio Ka


debera incrementarse (favorecer el desplazamiento hacia la derecha) porque X
atraera los electrones del grupo carboxilo inductivamente hacindolo ms acdico
(argumento del estado fundamental) y tambin estabilizara la carga negativa incipiente
del carboxilato en el estado de transicin (argumento del estado de transicin)
Sucedera lo contrario si X fuera un dador de electrones (Ka debera aumentar)
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Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
a) Efectos electrnicos: La ecuacin de Hammett

Una relacin similar se puede establecer para la constante de velocidad k de la


reaccin siguiente, donde la carga se desarrolla en el estado de transicin:
Ec 2.3
Saponificacin de benzoatos de etilo sustitudos

k
CO 2Et + H 2 O CO2- + EtOH
X X

X = aceptor de e ms saponificable
X = dador de e menos saponif icable

Si Ka se mide por la ecuacin 2.2 y ka por la ecuacin 2.3 para una serie determinada
de sustituyentes X y los datos se expresan en un esquema de doble logaritmo,
entonces podemos trazar una lnea recta que una la mayora de los datos:
RELACIN DE ENERGA LIBRE LINEAL
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Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
a) Efectos electrnicos: La ecuacin de Hammett

Los sustituyentes en orto se desvan


de la recta por factores estricos y
polares.

Relacin de Energa Libre lineal para la disociacin de acidos


benzoicos sustitudos en agua a 25C (Ka) contra el grado de
saponificacin de benzoatos de etilo sustitudos en 85% etanol-agua a
30C (k)
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Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
a) Efectos electrnicos: La ecuacin de Hammett

La correlacin lineal observada para los sustituyentes meta y para, se observa para
las constantes de equilibrio K y para las de velocidad k de una variada gama de
reacciones orgnicas.
La recta puede expresarse como la siguiente ecuacin:

Ec 2.1 log k = r log K + C

Cuando no hay sustituyentes, es decir cuando X = H entonces la ecuacin es:


Ec 2.2 log k0 = r log K0 + C

La sustraccin de la ecuacin 2.2 de 2.1 da la ecuacin siguiente


Ec 2.3 log k/ k0 = r log K/K0

Si definimos a log K/K0 como s , entonces la ecuacin 2.3 e reduce a la:


ECUACIN DE HAMMET: log k/k0 = r s Ec 2.4
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Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
a) Efectos electrnicos: La ecuacin de Hammett

Si definimos a log K/K0 como s, entonces la ecuacin 2.3 e reduce a la:


ECUACIN DE HAMMET: log k/k0 = r s Ec 2.4

Donde s es el parmetro electrnico y depende de las propiedades electrnicas y la


posicin de los sustituyentes en el anillo, tambin llamada constante del sustituyente

Cuando el sustituyente sea ms electronegativo o atractor de electrones, ms positivo

ser s (relativo al H que es 0.0) contrariamente cuando ms dador de electrones sea

el sustituyente, ms negativo es s.

Las constantes s meta resultan de efectos inductivos solamente, pero las para

corresponden a los efectos netos de resonancia e inductivos. Entonces las s

meta y las s para generalmente no son las mismas.


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Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
a) Efectos electrnicos: La ecuacin de Hammett

El valor de r depende del tipo de reaccin y de las condiciones (temperatura, solvente,


etc.) y son llamados constantes de reaccin

La importancia de r es que es una medida de la sensibilidad de la reaccin a los


efectos electrnicos de los sustituyentes meta y para.

Valores grandes de r, ya sean positivos o negativos indican una gran sensibilidad a


los efectos del sustituyente
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Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de particin P, constante

Hansch y colaboradores conceptualizaron la accin de una droga como dependiente de


dos procesos:

1) Trayectoria de la droga desde su punto de entrada en el organismo al que se


administra, al sitio de accin:

FARMACOCINTICA

2) Interaccin de la droga con el sitio especfico de accin:

FARMACODINAMIA
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Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de particin P, constante

Hansch teoriz que asi como hay una relacin entre el efecto de los sustituyentes y la
velocidad de reaccin, deba haber una relacin entre lipofilicidad y actividad
biolgica.

Hansch propuso que el primer paso en realidad era una caminata al azar, un proceso
de difusin en el cul la droga se hace camino de una solucin diluda en el exterior
de la clula. Este es un proceso lento, de una velocidad que depende sobre todo de la
estructura molecular de la droga.

Para que una droga llegue a su sitio de accin debe poder interactuar con:
Membranas (medio lipoflico) y Citoplasma (medio acuoso)
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Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de particin P, constante

Membranas
proteccin de las sustancias solubles en agua o de la difusin pasiva de sustancias
indeseables que existen en el torrente circulatorio (barrera hematoenceflica rodea
los capilares del sistema circulatorio del cerebro y lo protege, pero tambin impide el
acceso de medicamentos al mismo)

Modelo del mosaico fludo:


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Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de particin P, constante

Membranas
formacin de una superficie a la cual se pueden adherir las enzimas y otras
protenas
separacin de soluciones de diferentes potenciales electroqumicos

Modelo del mosaico fludo:


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Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de particin P, constante

La estructura de las membranas depende


de los lpidos que la forman:
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Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de particin P, constante

CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LAS MEMBRANAS

Todos los lpidos tienen una porcin hidroflica y otra hidrofbica o LIPOFILICA.
El hidroxilo del colesterol, los grupos amonio en los fosfolpidos y el residuo azcar o
inositol, son restos polares y terminales hidroflicas, las porciones esteroidea e
hidrocarbonada, son los restos lipoflicos.

La porcin hidrocarbonada R y R, pueden ser mezclas de cadenas de 14 a 24 tomos


de longitud (el 50% de las cadenas contiene insaturaciones)
Los grupos polares de la bicapa lipdica estn en contacto con el agua.
Las porciones hidrocarbonadas se proyectan unas hacia otras en el interior, con un
espacio entre las capas y estn relativamente libres de moverse, entonces el interior es
similar a un hidrocarburo lquido.
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Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de particin P, constante

HANSCH, pens que la fluidez de la regin hidrocarbonada de las membranas poda


explicar la correlacin notada por RICHET, OVERTON y MEYER, entre la solubilidad
en lpidos de algunas drogas y su actividad biolgica.
Hansch sugiri que un modelo razonable para estudiar la farmacodinamia poda ser
la habilidad de un compuesto para particionarse entre el 1-octanol y el agua
Defini como una medida adecuada de lipofilicidad al coeficiente de particin P
entre el 1-octanol y el agua:

Compuestos hidrofbicos valores de P > 0


Compuestos hidroflicos valores de P < 0
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b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de particin P, constante

Finalmente, P fue definido en base a la ecuacin 2.5

[compuesto] octanol
ecuacin 2.5 P=
[compuesto] agua (1-)

Donde es el grado de disociacin del compuesto en el agua,


calculado a partir de las constantes de disociacin.
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Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de particin P, constante

Graficando P contra actividad variando el sustituyente:

Para valores de log P


entre 1 y 4 se obtiene
una recta

Puede ser expresada por la ecuacin:

Donde k1 y k2 son constantes


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b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de particin P, constante

El clculo de P se realiza experimentalmente aplicando la ecuacin 2.5.


P vara ligeramente con la T (+ 5C) y concentraciones del soluto, pero en molculas
neutras y soluciones diludas (< de 0.01M) y pequeas variaciones de T las variaciones
de P son menores.

Collander demostr previamente que la velocidad de movimiento de una variedad de


compuestos orgnicos a travs del material celular era proporcional al logaritmo de
sus coeficientes de particin entre un solvente orgnico y el agua
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b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de particin P, constante
Como modelo para una droga atravesando un medio biolgico determinado en camino
hacia su sitio de accin, la potencia de esa droga, expresada como log 1/C donde C es la
concentracin de una droga que produce un efecto biolgico estndar fue relacionada
por Hansch y colaboradores con su lipofilicidad por la expresin parablica descripta
en la ecuacin 2.6

Ecuacin de Hansch 2.6: log 1/C= -k (log P)2+k (log P)+ k

Donde k, k y k son constantes cuyos valores se determinan por Anlisis de Regresin


u otros mtodos estadsticos.

En las relaciones utilizadas en QSAR la actividad est normalmente expresada como


la inversa de C (1/C) donde usualmente C es la concentracin mnima requerida para
causar una respuesta biolgica definida. Este modo de expresarla ( 1/C) significa que
un aumento en la actividad biolgica (es decir una disminucin de C) correspondera
a un aumento del valor de 1/C.
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Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de particin P, constante

para la unin de un frmaco a la albmina srica en relacin con la lipofilicidad, la Ecuacin


de Hansch es:

Esto implica que a ms lipofilicidad, ms afinidad por la albmina


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b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de particin P, constante

En general cuanto ms lipoflico es el frmaco, mayor es la actividad biolgica ya que debe


atravesar las membranas que son barreras hidrofbicas.
Pero
llega un momento que una mayor
lipofilicidad no produce aumento en la
actividad e incluso lleva a disminucin
de la misma.

Los grficos que incluyen log P mayores


de 4, generalmente tienen una
forma parablica:
Log P0 es el coeficiente de particin ptimo donde se logra la mayor actividad.
Esta curva fue expresada matematicamente por Hansch:
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b) Efectos de la Lipofilicidad: coeficiente de particin P, constante

Este anlisis est basado en la relacin parablica (ec. de Hansch 2.6) entre la potencia de
una droga (log 1/C) y el log P (fig 2.4)

Ntese la correlacin de la figura 2.4


con el grfico que hemos visto anteriormente
sobre la longitud de las cadenas
carbonadas en la sntesis de
compuestos homlogos.
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b) Efectos de la Lipofilicidad:
Constante de lipofilicidad del sustituyente ()
P es una medida experimental
permite predecir la contribucin de los sustituyentes a la lipofilicidad

es la contribucin de tomos individuales y grupos al coeficiente de particin y fue


definida por Hansch a travs de la ecuacin:

PX = coeficiente de particin del compuesto con


el sustituyente X
PH = coeficiente de particin para la molcula
emparentada donde X=H.
Ejemplo:
para el cloro de clorobenceno ser:
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Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
b) Efectos de la Lipofilicidad:
Constante de lipofilicidad del sustituyente ()

PUEDE PREDECIRSE QU ANLOGO TENDR EL MEJOR VALOR DE P?

De la misma forma que las constantes de sustituyente sde Hammet fueron


establecidas para predecir los efectos electrnicos para tomos y grupos podemos definir:

LA CONSTANTE DE LIPOFILICIDAD DEL SUSTITUYENTE, p:


Es la contribucin de tomos individuales y grupos al coeficiente de particin y
est definida por la ecuacin 2.7

Ecuacin 2.7
p = log PX- log PH = log PX/PH
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Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
b) Efectos de la Lipofilicidad:

Ecuacin 2.7
p = log PX- log PH = log PX/PH

El trmino PX es el coeficiente de particin del compuesto con el sustituyente X y PH


es el coeficiente de particin para la molcula emparentada donde X=H.

Como en el caso de la constante de Hammet s, p es ADITIVA y CONSTITUTIVA.

ADITIVA: muchos sustituyentes ejercen una influencia igual a la suma de los


constituyentes individuales.

CONSTITUTIVA: indica que el efecto de un sustituyente puede diferir dependiendo


de la molcula a la que est unido o de su entorno.
Veamos ejemplos en de las variaciones de valores de p con la estructura qumica:
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b) Efectos de la Lipofilicidad:

Veamos ejemplos en de las variaciones de valores de p con la estructura qumica:

Los grupos CH3 son algunos de los menos constitutivos. Por ejemplo:
Los grupos metilo unidos a las posiciones orto, meta o para de 15 derivados del benceno
diferentes, tienen p CH3 con una desviacin estndar
de 0.5 + 0.04.
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b) Efectos de la Lipofilicidad:

Debido a su aditividad, los valores de p CH2 pueden ser determinados


como se muestra en la ecuacin 2.8 donde los valores de log P son
obtenidos de Tablas estndar.

Dado que, por definicin p H = 0 entonces p CH2 = p CH3 = 0.51

Ecuacin 2.8:
log p CH2 = log P nitroetano log P nitrometano
= 0.18 (-0.33) = 0.51
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b) Efectos de la Lipofilicidad:
Efecto de la ramificacin en la constante
La ramificacin de una cadena alqulica decrece el Log P .
En general, el valor de Log P desciende en 0.2 por ramificacin

Ejemplo:

pipr en el cido 3-isopropilfenoxiactico = 1.3


ppr = 3 x 0.5 (p CH3)= 1.5
pipr - ppr = 1.5 1.3 = 0.2
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b) Efectos de la Lipofilicidad:
Efecto de la ramificacin en la constante

La incorporacin de sistemas
conjugados (-CH=CH-CH=CH-)
generan valores de muy similares:
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b) Efectos de la Lipofilicidad:
Efectos de resonancia y estricos en la constante
Resonancia: La deslocalizacin de los electrones no enlazantes en sistemas aromticos
disminuyen la disponibilidad para formar puentes de hidrgeno con la fase acuosa e
incrementan los valores de p. Esto est refirmado por la observacin de que los valores de px
aromticos son mayores que los alifticos, de nuevo enfatizando en la naturaleza constitutiva
de p y log P

Efectos estricos: Si un grupo protege estricamente los electrones no enlazantes, sus


interacciones con el medio acuoso dismuyen y los valores de p aumentan.

Sin embargo al amontonamiento de grupos funcionales envueltos en interacciones


hidrofbicas tendr un efecto opuesto
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Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
b) Efectos de la Lipofilicidad:
Efectos estricos en la constante

Efectos estricos: Si un grupo protege estricamente los electrones no enlazantes, sus


interacciones con el medio acuoso dismuyen y los valores de p aumentan.
Sin embargo al amontonamiento de grupos funcionales envueltos en interacciones
hidrofbicas tendr un efecto opuesto

Los valores de p X para Ph(CH2)3X son bastante menores (ms solubles en agua)
que los valores de p X para CH3(CH2)3X

Por ejemplo para X= OH


p OH(aromtico)= -1.80 y p OH (aliftico) = -1.16
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b) Efectos de la Lipofilicidad:
Efectos estricos en la constante

Este fenmeno se cree que es el resultado del plegamiento de las cadenas laterales
sobre el anillo aromtico (fig. 2.39) lo que deja menores superficies no polares
expuestas a los solventes orgnicos.

Este plegamiento puede ser causado por la interaccin del dipolo CH2-X formado
con los electrones p del fenilo y por interacciones hidrofbicas intramoleculares

X
H2
C
H2C
CH2

Fig. 2.39
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b) Efectos de la Lipofilicidad:

Veremos dos ejemplos para mostrar la aditividad de las constantes p para predecir
valores de log P:

El clculo del log P para el anticancergeno DIETHYLSTILBESTROL (2.40) se realiza


de acuerdo a lo observado en la ecuacin 2.11:

Ecuacin 2.11:
OH
log P = 2 p CH3 + 2 p CH3 + p CH=CH + 2 log P PhOH 0.40
= 2 (0.50) + 2 (0.50) + 0.69 + 2 (1.46) 0.40
H3CH2C
C C = 5.21
CH2CH3
En la ec 2.11 , p CH=CH = (p CH=CHCH=CH). Entonces = (1.38);
0.40 se agrega a la ecuacin por las dos ramificaciones del
HO alqueno.
Fig. 2.40
El valor de log P calculado fue 5.21, que es remarcable ya
que el valor experimental para log P es de 5.07.
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b) Efectos de la Lipofilicidad:

Clculo de log P para el antihistamnico DIPHENYLHYDRAMINE (2.41)

Calc log P = 2 p Ph + p CH + p OCH2 + p NMe2 + p CH3


= 2 (2.13) + 0.30 0.73 095 + 0.50

CH3 = 3.38
CH OCH2 CH2 N
CH3
En esta ecuacin, 2.13 es log P para el benceno que
es el mismo que p PH, 0.30 es p CH (0.50) 0.20 por la
Fig. 2.41
ramificacin
El sentido de calcular los -0.73 es obtenido sustrayendo 1.50 (2 p CH3 + p CH2)
valores de log P ha disminuido de log P CH3CH2OCH2CH3 (= 0.77)
considerablemente por la -0.95 es el valor de p NMe2 obtenido de Ph(CH2)3NMe2
computarizacin de este El valor experimental de log P es 3.27
tipo de metodologa.
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c) Efectos Estricos: Parmetro de Taft, Refractividad Molar

Cuantificar las propiedades estricas es generalmente ms dificultoso que cuantificar las


propiedades lipoflicas y electrnicas. Es una propiedad esencialmente tridimensional y muy
difcil de reducir a slo nmeros (parmetros bidimensionales). .

Existen varias aproximaciones: Parmetro de Taft, parmetro estrico de Verloop,


Refractividad Molar, etc.
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Definicin de los Parmetros Fisicoqumicos
c) Efectos Estricos:

Parmetro de Taft (Es): Fue el primero desarrollado para describir los efectos estricos de
los sustituyentes:

La constante Es se defini basndose en la hidrlisis catalizada por cidos de los acetatos de


metilo -sustitudos (XCH2CO2Me), esta hidrlisis es casi exclusivamente dependiente de
factores estricos.

Esta constante es independiente de los efectos electrnicos, pero su uso es


cuestionable para sustituyentes no esfricos .
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c) Efectos Estricos:

Parmetro de estricos de Verloop:


Se calculan tericamente usando el programa llamado STERIMOL y determina los valores
estricos de los sustituyentes en funcin de los ngulos de enlace, radios de Van der Waals,
longitud de enlaces y conformaciones.

Es til para sustituyentes no esfricos


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c) Efectos Estricos:

Refractividad Molar (MR) :


Es considerado un parmetro estrico mixto que, mide el volumen del compuesto y la
facilidad a polarizarse

Ecuacin de Lorentz-Lorentz:

Donde n es el ndice de refraccin, d es la densidad y MW es el peso molecular del compuesto .


A mayor MR del sustituyente, mayor es el efecto estrico.
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Mtodos para correlacionar los parmetros fisicoqumicos con la actividad biolgica

Parmetros fisicoqumicos Optimizacin de Comp. Lder

a) Anlisis de Hansch
Las ecuaciones que buscan correlacionar el conjunto de parmetros fisicoqumicos de los
compuestos orgnicos con su actividad biolgica se conocen como ecuaciones de Hansch .
Hansch postul que podra realizarse una simple relacin matemtica entre la actividad y el
conjunto de parmetros de acuerdo al formato general:

Por ejemplo:

En algunos casos se agrega un factor S que engloba una variedad de otros trminos en
cuanto a la forma, tamao y topografa de la molcula

Por Anlisis de Regresin Lineal Mltiple se calculan estos parmetros y


se determinan los mejores cuadrados mnimos que ajusten la variable dependiente
(la actividad biolgica) a una combinacin lineal de variables independientes
(los descriptores).
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Mtodos para correlacionar los parmetros fisicoqumicos con la actividad biolgica

a) Anlisis de Hansch

El ANLISIS DE HANSCH llamado tambin MTODO EXTRATERMODINMICO

es una aproximacin de energa libre lineal para el diseo de drogas en series de

compuestos en las cuales las ecuaciones se establecen a partir de diferentes

Combinaciones lineales de parmetros fisicoqumicos.

La metodologa estadstica permite elegir la mejor ecuacin y el significado estadstico

que puede obtenerse luego de su uso.

Una vez que tenemos esta ecuacin, puede utilizarse para predecir la actividad de

compuestos no testeados.
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Mtodos para correlacionar los parmetros fisicoqumicos con la actividad biolgica
ANLISIS DE REGRESIN LINEAL MLTIPLE

En qumica medicinal muchas veces es deseable obtener relaciones matemticas en

forma de ecuaciones entre conjuntos de datos que han sido obtenidos en base a

trabajos experimentales o calculados usando consideraciones tericas.

El anlisis de regresin es un grupo de mtodos matemticos que se utiliza para

obtener dichas relaciones.


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Mtodos para correlacionar los parmetros fisicoqumicos con la actividad biolgica
ANLISIS DE REGRESIN LINEAL MLTIPLE

Los datos se ingresan en un programa de computacin adecuado, que al ser ejecutado


produce una ecuacin que representa la lnea que mejor ajusta a todos esos datos.
Por ejemplo, una investigacin indico que la relacin entre la actividad biolgica y el
coeficiente de particin de un nmero de compuestos relacionados es lineal. (Figura A6.1)
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Mtodos para correlacionar los parmetros fisicoqumicos con la actividad biolgica
ANLISIS DE REGRESIN LINEAL MLTIPLE

Consecuentemente estos datos pueden ser representados matemticamente bajo la


forma de la ecuacin de una recta:
y = mx + c.
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Mtodos para correlacionar los parmetros fisicoqumicos con la actividad biolgica
ANLISIS DE REGRESIN LINEAL MLTIPLE

El anlisis de regresin calculara los valores de m y c que den la mejor recta ajustando
los datos.

Cuando se esta frente a una relacin lineal el anlisis es usualmente llevado a cabo
utilizando el mtodo de los cuadrados mnimos.
Las ecuaciones de regresin no indican la exactitud ni la dispersin de los datos.

Como consecuencia, estn normalmente acompaados por datos adicionales que,


como requerimiento mnimo deberan incluir el nmero de observaciones
Empleadas (n), la desviacin estndar de las observaciones (s) y el coeficiente de
relacin (r).
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Mtodos para correlacionar los parmetros fisicoqumicos con la actividad biolgica
ANLISIS DE REGRESIN LINEAL MLTIPLE

El valor del coeficiente de correlacin es una medida de cuan exactamente los datos
concuerdan con la ecuacin.

Varan de cero a uno y si r = 1 quiere decir que el ajuste es perfecto.

El valor del coeficiente de correlacin es una medida de cuan exactamente los datos
concuerdan con la ecuacin.
Varan de cero a uno y si r = 1 quiere decir que el ajuste es perfecto.
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Mtodos para correlacionar los parmetros fisicoqumicos con la actividad biolgica
ANLISIS DE REGRESIN LINEAL MLTIPLE

El valor de 100 r 2 es una medida del porcentaje de los datos que pueden explicarse
satisfactoriamente por el anlisis de regresin lineal.

Por ejemplo un valor de r = 0.90 indica que el 81% de los resultados pueden ser explicados
satisfactoriamente por anlisis de regresin usando los parmetros especificados

Indica que solo un 19% de los datos no pueden explicarse satisfactoriamente por esos
parmetros y tambin indica que el uso de parmetros adicionales podran explicar los
resultados con ms exactitud.

Supongamos por ejemplo que el anlisis de regresin usando un parmetro extra diera
una constante de regresin de 0.98.
Esto muestra que ahora el 96,04 % de los datos son ahora satisfactoriamente tenidos
en cuenta por el uso de los parmetros elegidos
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Mtodos para correlacionar los parmetros fisicoqumicos con la actividad biolgica

a) Anlisis de Hansch

Qumica Medicinal, valores de r > 0.9 son aceptables si se obtienen usando un razonable numero
de observaciones (n) con desviaciones estndar aceptables (s).
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Mtodos para correlacionar los parmetros fisicoqumicos con la actividad biolgica

a) Anlisis de Hansch

Las ecuaciones de Hansch pueden:


predecir la actividad de un compuesto no sintetizado
dar informacin acerca del mecanismo por el cual el frmaco acta.

Por ejemplo la ecuacin hipottica:

Determina que el coeficiente para es pequeo respecto el coeficiente para , lo que


indica que el factor electrnico no es importante en la accin del frmaco

El Anlisis de Hansch ha sido utilizado con xito en el desarrollo de nuevos frmacos.


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Mtodos para correlacionar los parmetros fisicoqumicos con la actividad biolgica

a) Anlisis de Hansch

Ventajas:
El uso de descriptores (p, s, Es, MR, etc.) permite recolectar datos a partir de
modelos orgnicos simples para realizar predicciones en sistemas ms complejos.
Las predicciones son cuantitativas, dentro del lmite de confiabilidad de los
mtodos estadsticos.
El mtodo es fcil de utilizar y barato
Las conclusiones que se sacan, pueden tener aplicacin ms all de los
sustituyentes incluidos en un anlisis en particular
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Mtodos para correlacionar los parmetros fisicoqumicos con la actividad biolgica

a) Anlisis de Hansch

Desventajas:
Debe haber una gran disponibilidad de valores de parmetros e incluirse en el
anlisis un gran nmero de compuestos.
Las reacciones orgnicas usadas para determinar los descriptores, usualmente
son estudiadas bajo condiciones acdicas o bsicas donde los anlogos estn
completamente protonados o deprotonados, mientras que en los sistemas
biolgicos las drogas pueden estar parcialmente protonadas.
Es una tcnica de optimizacin de compuestos lderes y no de descubrimiento de
compuestos lderes.
Como otras relaciones empricas, la extrapolacin puede conducir a falsas
predicciones.
No se toma en cuenta los cambios conformacionales del receptor y la posibilidad
de interferencia del metabolismo
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Mtodos para correlacionar los parmetros fisicoqumicos con la actividad biolgica

b) Mtodos manuales progresivos.


i) Esquema Operacional de Topliss

Topliss desarroll un mtodo no-matemtico, no-estadstico y no-computarizado como


gua para el uso de los principios de Hansch.
El diagrama de toma de decisin :

Requisito: El compuesto lder debe contener un anillo bencnico no fusionado


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Mtodos para correlacionar los parmetros fisicoqumicos con la actividad biolgica

b) Mtodos manuales progresivos.


i) Esquema Operacional de Topliss

Requisito: El compuesto lder debe contener un


anillo bencnico no fusionado
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Mtodos para correlacionar los parmetros fisicoqumicos con la actividad biolgica
b) Mtodos manuales progresivos.
ii) Grfico de Craig.
Una vez que se tiene la ecuacin de Hansch, sta dir si, para incrementar
actividad, / deben ser positivo o negativo.
Ejemplo, si del anlisis de Hansch surge la ecuacin es:

Para mejorar actividad tendremos


que elegir del grfico, sustituyen-
tes que tengan positivos y ne-
gativos.
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Mtodos para correlacionar los parmetros fisicoqumicos con la actividad biolgica
b) Mtodos manuales progresivos.
ii) Grfico de Craig. Ventajas:
Demuestra que no hay una relacin general entre y , ya que hay sustituyentes
distribuidos en todos los cuadrantes
Nos permite determinar a
simple vista cuales sustituyentes
tienen parmetros y positi-
vos y cuales negativos, o uno
positivo y uno negativo.
Es fcil ver cuales sustituyen-
tes tienen valores de
similares.
Es til para planear los
sustituyentes a usar en un
estudio de QSAR. Para tener
una ecuacin lo ms exacta
posible se deberan sintetizar
anlogos de cada cuadrante
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
QSAR 3D

El QSAR 3D es un mtodo que considera las propiedades 3D de la molcula como un todo y no


como un conjunto de sustituyentes individuales relacionados.
QSAR 3D tiene en cuenta el tamao y forma de la molcula y sus propiedades electrnicas.

QSAR 3D

CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis)


(Anlisis Comparativo de Campos Moleculares)
Se basa en la asuncin de que las interacciones droga-receptor no son
covalentes y que los cambios en la actividad se deben a cambios en los
campos electrostticos y / o estricos de la molcula del frmaco.
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
QSAR 3D
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
QSAR 3D

Cmo definir esos campos electrostticos y estricos de la molcula?


1. Se construye la molcula por
modelado y se minimiza su energa.
2. Se define un enrejado tridimensional
alrededor de la molcula.
3. Se mide las interacciones incluyendo
un tomo que acta como sonda en
cada punto del enrejado.

Esto permite definir un contorno


que une los puntos de valores de
interaccin similares
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
QSAR 3D

Cmo relacionar la forma y distribucin electrnica con la actividad biolgica?


En QSAR clsico: pocas las variables involucradas: Anlisis de regresin
, , Es y una relativa a la forma lineal mltiple
de la molcula

En QSAR 3D: muchas variables:


Procedimiento estadstico
interacciones estricas y
(cuadrados mnimos
electrnicas en los miles de
parciales)
puntos del enrejado

De este anlisis se obtiene una frmula matemtica, pero es ms fcilmente entendida


por una representacin grfica que muestra las regiones que son importantes para la
actividad respecto a efectos electrnicos y estricos (mapas de contorno)
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
QSAR 3D
MAPAS DE CONTORNO: representacin grfica de las regiones que son importantes
para la actividad respecto a efectos electrnicos y estricos
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
QSAR 3D
Ventajas y desventajas del QSAR 3D

Ventajas:
La utilizacin de figuras para representar las interacciones (ms fcil de visualizar que una
ecuacin matemtica)

Las molculas no necesitan tener estructura similar, siempre y cuando compartan el mismo
farmacforo e interaccionen en la misma forma con su objetivo.

La representacin grfica permite sacar conclusiones respecto a futuros mejoramientos del


frmaco. Por ejemplo: efecto estrico favorable en una determinada zona permitir incluir
nuevos grupos, extender cadenas, etc. para una mejor interaccin frmaco-receptor.

No se necesita saber la estructura del objetivo biolgico (Ni QSAR ni QSAR 3D)
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
QSAR 3D
Ventajas y desventajas del QSAR 3D

Desventajas:
Las molculas deben estar en su conformacin activa. Problema: molculas flexibles.

La identificacin del farmacforo es crucial, esto no siempre es fcil, especialmente para


estructuras flexibles.

Es necesario asegurarse que todos los compuestos del estudio interaccionan con el receptor de
la misma manera. Ej: Inhibidores de acetilcolinesterasa (Tacrina, Edrofonio y Decametonio) se
unen a la enzima de diferente manera. todos tienen interacciones diferentes.
Tcnicas de diseo asistido por
computadora (CADD)

CADD

Receptor desconocido Receptor conocido

Tcnicas basadas en el Tcnicas basadas en el


LIGANDO RECEPTOR

QSAR Screening Virtual basado


QSAR 3D en el receptor
Mapeo del receptor Tcnicas de Docking-
(Mapeo farmacofrico) Scoring
Tcnicas de diseo asistido por
computadora (CADD)
Tcnicas basadas en el LIGANDO.
Screening virtual basado en
el ligando (Mapeo del receptor)
Tcnicas de diseo asistido por
computadora (CADD)
Tcnicas basadas en el RECEPTOR.
Screening virtual basado en el receptor
DOCKING-SCORING
Relacin quantitativa estructura-actividad (QSAR)
Conclusiones

QSAR, QSAR 3D y las tcnicas de diseo asistido por computadora


son una herramienta ms para el desarrollo de nuevos frmacos