un am

FACULTADDEQUIMICA

Factores que afectan a la

biodisponibilidad
Frmaco, Forma farmacutica y
Fisiolgicos

Dra. Ins Fuentes N.

 Presentacin
Introduccin.
Factores de formulacin y de la forma
farmacutica que influyen en la disolucin
Sistema de clasificacin biofarmacutico
Mtodos para incrementar la absorcin
 Eficacia de un frmaco
Procesos Variables de formulacin
Desintegracin Materia prima
Fase Interaccin frmaco-
farmacutica excipiente
Disolucin Procesos de manufactura
Almacenamiento
Absorcin Solubilidad , Permeabilidad
Fase
farmacocintica Distribucin
Metabolismo

Eliminacin

Fase Efecto farmacolgico

farmacodinmica y/o psicolgico
 Frmaco en el cuerpo
Preocupaciones
Velocidad de absorcin de un frmaco depende de:

Liberacin del frmaco de la forma farmacutica

Permeabilidad del frmaco

Area superficial en contacto con el frmaco

Flujo sanguneo en el sitio de absorcin

Degradacin o metabolismo del frmaco

 Ejemplos

Fallas teraputicas en el tratamiento de

malaria en Amazonia atribuidos a potencia
baja y variable.
Uso de excipientes no incluidos en
farmacopea, produjo incremento en
toxicidad en Hait.
Fiebre y taquicardia, tratamiento de
gentamicina conteniendo impurezas.
Sndrome de Fanconi al consumir
penicilina degradada
 Ejemplos
Incremento en la biodisponibilidad de
lumefantrina (benflumetol) asociado con
incremento en la actividad antiparasitaria y en
eficacia del tratamiento.
Cambios en tamao de partcula, excipientes,
cambios en la biodisponibilidad de rifampicina
1998. Ritonavir cpsulas de gelatina dura menor
velocidad de disolucin (diferente a los lotes
anteriores)
Investigacin mostr la presencia de un
polimorfo con menor solubilidad en medio polar.
Reformular producto
 Ejemplos
Mayo 11, 2006
FDA anuncia el retiro de un producto
genrico conteniendo Tacrolimus, debido
a niveles sanguneos subteraputicos
Rango teraputico: Niveles mnimos en
estado estacionario, 2 semanas o ms
despus de transplante 3.0-8.0 ng/mL.
Niveles txicos >10 ng/mL)
 BIODISPONIBILIDAD
FACTORES QUE INFLUYEN

FACTORES RELACIONADOS CON

EL FRMACO Y LA FORMA
FARMACUTICA

FACTORES RELACIONADOS CON

EL SUJETO (PACIENTE)
 FACTORES RELACIONADOS CON EL
FRMACO Y LA FORMULACIN

PROPIEDADES FISICOQUIMICAS FACTORES DE

DEL FRMACO FORMULACIN

Tamao de partcula Cantidad de desintegrante

Estructura cristalina Cantidad de lubricante

Hidratacin del cristal Recubrimiento

Forma de sal o ester Naturaleza del diluente

Fuerza de compresin
 TAMAO DE PARTCULA
Al disminuir el tamao de partcula aumenta el
rea superficial. La disolucin aumenta
Importante para aquellos frmacos poco
solubles en agua
Importante para aquellos frmacos poco
solubles en agua
Espironolactona dosis reducida de 500 a 25 mg
al reformular micronizando
Influencia del tamao de partcula en la
disolucin de metronidazol
 ESTRUCTURA CRISTALINA
Los polvos amorfos generalmente son
ms solubles que los slidos cristalinos,
por lo que la velocidad de disolucin de
los amorfos y su biodisponibilidad es
mayor
 Control de proceso
Los polimorfos puedesn formarse
manipulando las condiciones de
cristalizacin:

1. Concentracin de soluto
2. Velocidad de flujo
3. Configuracin de equipo
 POLIMORFISMO
Diferentes propiedades fsicas como:
solubilidad, densidad, dureza y compresin
El polimorfo ms estable tendr una velocidad
de disolucin menor que los polimorfos
metaestables
Polimorfos metaestables se pueden transformar
a polimorfos ms estables. Problemas en los
procesos de fabricacin
 Efectos del Polimorfismo
Polimorfos

Propiedades fsicas y qumicas

Forma cristalina solubilidad

Calidad de los productos

Flujo del Biodisponibilidad

polvo
 Polimorfismo
Polimorfos pueden tener diferentes propiedades
fisicoqumicas, incluyendo la solubilidad.
-Ritonavir:
- In 1998, cpsulas de gelatina dura menor
velocidad de disolucin (diferente a los lotes
anteriores)
- Investigacin mostr la presencia de un
polimorfo con menor solubilidad an menor
solubilidad en medio polar Reformular producto
 Polimorfos
Diferencias en velocidad de disolucin y
solubilidad en formas polimrficas
Frmacos propensos a degradacin en estado
slido. Seleccin del polimorfo ms estable
Diferentes polimorfos, dan lugar a diferente
morfologa, fuerza de tensin y densidad del
polvo que contribuye a las caractersticas de
compresin de los materiales.
 Polimorfos de
Acetaminofn

Forma 1

Forma 2
 Efecto del cambio polimrfico
cambios tamao de cristal en suspensin
cremas pueden ser arenosas
Alteran la fusin de supositorios

Causan diferencias en la
biodisponibilidad
 CLORANFENICOL
Diferentes formas cristalinas en
suspensin. El polimorfo b es ms soluble
(mayor absorcin)
 Biodisponibilidad

Comparison of mean blood serum levels obtained with

choramphenical palmitate suspension containing varying
ratios of A and B polymorphs (per cent of Form B in the
suspension: M, 0%; N 25%; O, 50%, P; 75%; L, 100%)
Paracetamol suspensin

Transformacin de glicina. Ejemplo polimorfismo

-
-

Estabilidad relativa: < <

DIFERENCIA EN NIVELES PLASMTICOS DE AMPICILINA
ANHIDRA Y TRIHIDRATADA
(DOSIS 250 MG)

A M P IC ILIN A A N H ID R A
AM PIC ILIN A T R IH ID R AT AD A

2.0
CONCENTRACIN (MCG/ML)

1.5

1.0

0.5

0.0
0 1 2 3 4 5 6
T IEM PO H O RAS
 SALES
Sales sdica o potsica son ms solubles
que el cido del cual provienen
Sales de aluminio o sal benzatnica son
menos solubles
EFECTO DEL ESTADO QUMICO EN LA
VELOCIDAD DE DISOLUCIN
Sal K
Sal Ca

cido libre

Sal benzatina
 DILUYENTES Y DESINTEGRANTES

Se ha demostrado que el uso de diluentes

como lactosa anhidra o celulosa
microcristalina incrementan la
hidrofilicidad del principio activo y por
ende la velocidad de disolucin se
incrementa
 NIVELES EN EL ESTADO ESTACIONARIO DE DIFERENTES
FABRICANTES DE DIGOXINA (0.25mg)

P 3.5
L
A
S 3
M
A
2.5
D
I
G 2
O
X
I 1.5
N

ng 1
/m
l
0.5

0
1 2 3 4 5 6 7 8
FABRICANTE
 Factores que influyen en la liberacin de un
frmaco de la forma farmacutica

B. Aditivos (Excipientes)

Disminuye Efectos variables

Velocidad Sobre la
De velocidad
Incrementa De disolucin
disolucin: Velocidad de
Disolucin: Diluentes
Aglutinantes Desintegrantes
Lubricantes Colorantes
Saborizantes
 Factores que influyen en la liberacin de un
frmaco de la forma farmacutica

C. Proceso de Fabricacin

Fuerza de compresin Mayor dureza,

menor disolucin

Tamao de la tableta. Tabletas grandes

disuelven ms lentamente
 EFECTO DE LOS
EXCIPIENTES
EXCIPIENTE EJEMPLO ka tmx AUC

DESINTEGRANTE AVICEL, EXPLOTAB /-

LUBRICANTE TALCO, ACEITE /-

VEGETAL
HIDROGENADO
RECUBRIMIENTO FTALATO ACETATO DE /-
ENTRICO CELULOSA

LIBERACIN METIL CELULOSA, ETIL /-

SOSTENIDA CELULOSA
 CLASIFICACIN BIOFARMACUTICA DE ACUERDO A FDA
Eje de Permeabildad
Alta solubilidad =
Dosis ms alta soluble
en 250 mL en rango
Clase 2 Clase 1 pH 1-7.5
Baja solubilidad Alta solubilidad
Alta permeabilidad Alta permeabilidad
Alta permeabilidad =
fraccin absorbida
90%
Clase 4 Clase 3
Baja solubilidad Alta solubilidad
Baja permeabilidad Baja permeabilidad No eje metabolismo

Eje de Solubilidad
FDA, Agosto 2000. Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for
Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics
Classification System.
 Excipientes
Diferencias en la calidad:
Distribucin tamao de partcula
Propiedades de superficie
Impurezas
Alteran las propiedades fsicas, qumicas
y biofarmacuticas de las formas
farmacuticas
Funcionalidad de los excipientes

Marrer HS. Pharm. Ind. 64: 1083 1086 (2002)

Ejemplo. Ketoprofeno
Ketoprofeno. Ajuste a ecuacin modelo dinmico

Schreiner T. J. Pharm. Sci. 94: 120-133 (2005)

 Ketoprofeno. Conclusiones
Las formulaciones conteniendo celulosa o
almidn, valores menores de tmax, debido a las
propiedades hidrofilicas y de hinchamiento
Diferencias en las celulosas por propiedades
moleculares (ngulo de contacto)
Diferentes especies de lactosa pueden
presentar efectos variables en la debido a
tamao de partcula
Almidn de papa diferente a almidn de maz
 Ejemplo. Itraconazol

MCC: Celulosa microcristalina.

Chowdary. K. Drug Development and Industrial Pharmacy 26: 1207 -1211 (2000)
 Ejemplo: Liberacin
frmacos altamente solubles

Modelos tericos para investigar la

influencia de liberacin del frmaco
(desintegracin y disolucin) en Cmax y
AUC de frmacos altamente solubles
Asociacin de un modelo de absorcin
con un modelo farmacocintico
convencional
 Ejemplo: Liberacin
frmacos altamente solubles
Efecto de desintegracin y disolucin
depende de la permeabilidad del frmaco
Frmacos con baja permeabilidad
requieren disolverse ms rpidamente que
un frmaco altamente permeable
 Ejemplo: Liberacin
frmacos altamente solubles
Frmacos baja permeabilidad, constante
de desintegracin alta
Frmacos clase I, si el 85% se disuelve
en 30 min, se garantiza una buena
biodisponibilidad (pH 1.2, 4.5, 6.8)
Frmacos clase III, requerimiento sera
90% en 30 minutos

Yu, L, Ellison Ch., Conner P. AAPS Pharm. Sci. 3: 1-4 (2001)

 Influencia de tamao de lote en
frmacos clase I
Frmacos seleccionados: Propranolol y
Metoprolol
Lotes 6 y 60 kg Propranolol
14 -66 kg metoprolol
Perfiles disolucin pH 1.2
Estudio en humanos
Clculo intervalos de confianza
Perfil de disolucin. Propranolol
Perfil de disolucin. Metoprolol
Niveles plasmticos
 Conclusiones
Frmacos clase I, la disolucin y la
biodisponibilidad no se ven afectadas
por escalamiento

Eddington N. AAPS PharmSci Tech. 1: 1-9 (2000)

 Efecto de alimentos en
desintegracin de tabletas
Vaciamiento gstrico ms lento despus
de ingestin de alimentos
Una de las explicaciones porqu los
alimentos disminuyen la absorcin de
medicamentos
Importante en frmacos clase I, ya que la
velocidad de absorcin est controlada
por el vaciamiento gstrico
 Efecto de alimentos en
desintegracin de tabletas
Otra razn potencial para una disminucin en la
absorcin puede ser la influencia de los
alimentos en la absorcin del frmaco
Estudios de disolucin simulando condiciones
de alimentacin pueden ayudar a entender la
influencia de alimentos en liberacin del
frmaco
Importante en desarrollo de nuevos productos
as como para evaluar cambios en la
formulacin y en el proceso de manufactura
 Efecto de alimentos en
desintegracin de tabletas
Nueve formulaciones con diferentes
excipientes
a) Estudio de desintegracin
b) Estudio de disolucin simulando
contenido gstrico
Estudio de disolucin de metoprolol
evaluando estado de ayuno y alimentos
 Excipientes
Adicionados para proteger o mejorar la
estabilidad, biodisponibilidad, aceptacin
del paciente
No solamente son ingredientes inactivos
de la formulacin
Contribuyen a la funcionalidad del
producto
Influir en la calidad, seguridad y eficacia
 Excipientes
Diferencias en la calidad:
Distribucin tamao de partcula
Propiedades de superficie
Impurezas
Alteran las propiedades fsicas, qumicas
y biofarmacuticas de las formas
farmacuticas
Funcionalidad de los excipientes

Marrer HS. Pharm. Ind. 64: 1083 1086 (2002)

Seguimiento de lotes en disolucin
 Causas?
Revisin:
Proceso de fabricacin
Validacin de procesos
Lotes fabricados
Calificacin de equipo
Validacin de mtodos analticos
Resultado
Excipientes
Incremento en el contenido de carbonato de calcio en el silicato de
calcio
Disolucin medio cido. Liberacin de CO2 proveniente del
carbonato partculas desintegradas a la superficie del medio,
disminucin de disolucin
Incremento en Carbonato? Edad del excipiente
Influencia de excipientes
 Solucin
Mtodo validado para cuantificar el
carbonato
Contenido de carbonato en silicato limit
al 3%
Modificacin del empaque
Limitacin de la fecha de caducidad

CALIDAD DEL EXCIPIENTE,

IMPACTO EN EL PRODUCTO
Liberacin de aspirina empleando diferentes
agentes superdesintegrantes

Na Shao. AAPS Pharm. Sci. Tech. 6(4), 2005

 Funcionalidad de excipientes

Estudio:
Evaluacin de propiedades de 14
celulosas, comparadas con Avicel
Tamao de partcula, densidad, volumen
especfico de intrusin de 0 207 MPa,
porcentaje de porosidad, tolerancia a
humedad, densidad, porcentaje de
cristalinidad

Liew C. Chem. Pharm. Bull. 53: 1227 1231 (2005)

 Funcionalidad de excipientes
Celulosa Tamao de % Volumen de Densidad
Partcula cristalinidad Intrusin mL/g
m mL/g
Ceolus KG 801 66.65 78.61 2.61 0.3

Ceolus KG 73.19 80.23 2.19 0.36

802
Viva Pur 101 68.04 73.52 1.52 0.45

Pharmacel 62.34 72.37 1.60 0.44

Comprecel M101 77.53 75.76 1.73 0.48

Comprecel M102 118.68 74.42 1.67 0.50
 Uso de ecuaciones para establecer similitud

A: pH 101, B: pH 102, C: pH 301, D: pH 302, E: Ceoulus KG 801, F Ceoulus

KG 802, G: Celes 101, H: Emocel 50M, I:Prosolv 50M, J Viva Pur 101, K
Pharmacel 101, L Pharmacel 102, M: Comprecel 101, N: Comprecel 102
 Sistema de clasificacin
biofarmacutico
Clase I Clase II

Mayor influencia
De los excipientes

Clase III Clase IV

Mayor influencia
Permeabilidad factor De los excipientes
limitante
 Influencia de escalamiento en
frmacos clase I
Frmacos seleccionados: Propranolol y
Metoprolol
Lotes 6 y 60 kg Propranolol
14 -66 kg metoprolol
Perfiles disolucin pH 1.2
Estudio en humanos
Clculo intervalos de confianza
Perfil de disolucin. Propranolol
Perfil de disolucin. Metoprolol
Niveles plasmticos
 Conclusiones
Frmacos clase I, la disolucin y la
biodisponibilidad no se ven afectadas
por escalamiento

Eddington N. AAPS PharmSci Tech. 1: 1-9 (2000)

 FACTORES
RELACIONADOS
CON
EL PACIENTE
(SUJETO)
 FACTORES RELACIONADOS
CON EL PACIENTE
VARIABILIDAD DE ph EN EL TRACTO
GASTROINTESTINAL
Velocidad de vaciamiento gstrico
Motilidad intestinal
Metabolismo presistmico
Estados de enfermedad
Alimentos
Volumen de fluido
Factores genticos
 VACIAMIENTO GSTRICO

Es uno de los factores que contribuyen en

mayor medida a la variabilidad interindividual
Cualquier factor que disminuya el vaciamiento
gstrico, retardar la absorcin y por ende el
efecto teraputico
Mayor influencia en los medicamentos con
cubierta entrica
 VACIAMIENTO GSTRICO

VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL EN LOS NIVELES PLASMTICOS

DE ACETAMINOFN DESPUS DE LA ADMINISTRACIN DE UNA
DOSIS DE 1.5 G EN AYUNO
 FACTORES QUE INFLUYEN EN
EL VACIAMIENTO GSTRICO
AUMENTA DISMINUYE
AGUA GRASAS, CARBOHIDORATOS,
AMINOCIDOS
PARTCULAS PEQUEAS (<Imm) PARTCULAS GRANDES

SOLUCIONES ALCALINAS < 1% ACIDOS, SOLUCIONES ALCALINAS

A CONC. MAYOR
DECBITO LATERAL DERECHO DECBITO LATERAL IZQUIERDO

ESTRESS DEPRESIN

ACTIVIDAD FISICA LIGERA EJERCICIO VIGOROSO

 FACTORES QUE INFLUYEN EN
EL VACIAMIENTO GSTRICO
Disminuye Aumenta
Hipotiroidismo Hipertiroidismo
Enfermedad de crohn Metoclopramida
Analgsicos narcticos
Amitriptilina
 ALIMENTOS
Disminuyen el vaciamiento gstrico
Incrementan la secrecin gastrica
Alteran el pH Estomacal
Incrementan flujo esplcnico
INFLUENCIA EN LA BIODISPONIBILIDAD
 INFLUENCIA DE LOS
ALIMENTOS EN LA
ABSORCIN
REDUCIDA RETRASADA AUMENTADA

Aspirina Aspirina Diazepam

Ampicilina Acetaminofen Dicumarol
Atenolol Digoxina Metoprolol
Captopril Sulfadiazina Griseofulvina

Etanol Nitrofurantoina Prazicuantel

Penicilinas Acido valprico Clorotiazida
 Promotores de absorcin
Polisorbato 80. Promotor transcelular
Caprato sdico. Promotor paracelular
Quitosan
Vitamina E TPGS (alfa-tocoferil polietilen
glicol 1000 succinato )
PVP
Dressman J. Pharmaceutical Technology, 68 -76 (2001)