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El trmino progeria proviene del griego pro, hacia, a favor de y geron o geras, viejo y

significa envejecer prematuramente (Sarkar y Shinton, 2001). Aunque existen diferentes


sndromes progeroides, el ms comn es el sndrome de Hutchinson-Gilford, nombrado as
en honor a los mdicos Jonathan Hutchinson (1886) y Hastings Gilford (1904). Estos
mdicos describieron la progeria por primera vez, por lo que en la literatura frecuentemente
es abreviada HGPS (Hutchinson-Gilford progeria syndrome) (HGPS, MIM#17667), tambin
denominada progeria infantil.

La progeria tiene una incidencia de 1 nio por cada 4 millones de nacimientos (Gordon, et
al., 1993-2013). La progeria infantil es una enfermedad gentica rara, incurable y fatal
caracterizada por un envejecimiento brusco y prematuro tanto en los nios como en nias,
sin distincin de razas, provocando nios con la apariencia de ancianos.

Los nios con HGPS tienen un desarrollo fetal normal y nacen con un aspecto saludable. Sin
embargo, entre los 18 y 24 meses de edad aproximadamente, comienzan a manifestar muchos
rasgos caractersticos de la vejez prematura. En estos pacientes se producen alteraciones en
la integridad del tejido conectivo, componente esencial de varios rganos y tejidos como:
hueso, msculo, piel, tejido subcutneo y vasos sanguneos. Los signos de la progeria son la
falta de crecimiento, ojos saltones, nariz en forma de pico, prdida de peso y cabello, arrugas
y manchas en la piel, rigidez, dislocacin de la cadera, ateroesclerosis generalizada, adems
de enfermedades cardiovasculares y derrames cerebrales. Algunas de las caractersticas
anteriores son similares a las encontradas en el envejecimiento humano.

En general, el proceso de envejecimiento se produce 5 a 10 veces ms rpido que lo habitual


en estos pacientes y por ello aparentan mucho mayor edad que la que tienen (Stables y
Morley, 1994) (figura 1). La mayora de los nios con progeria fallecen de enfermedades
cardiacas que afectan a millones de adultos con envejecimiento normal (Gerhard-Herman, et
al., 2012). En este contexto, la media de edad de fallecimiento en esta patologa es alrededor
de los 13 aos, con un rango que se extiende de los 8 a los 21 aos. Estos nios no sufren la
enfermedad de Alzheimer, de cataratas ni de los cnceres tpicos del envejecimiento. Otros
rganos como hgado, riones, pulmn, sistema digestivo, mdula sea y cerebro no se ven
afectados por la enfermedad (Hennekam, 2006). Un aspecto importante es que los nios con
progeria no presentan alteraciones neurolgicas, son inteligentes, valientes y estn llenos de
vida y por esta razn su desarrollo cognitivo y emocional no se correlaciona con el
envejecimiento fenotpico (Pollex y Hegele, 2004; Merideth, et al., 2008; Gordon, et al.,
1993-2013).
El fenotipo caracterstico de este sndrome se debe a alteraciones en la lmina nuclear,
estructura formada de filamentos intermedios (lminas A, B y C). Las funciones de la lmina
nuclear son: mantener la estructura de la envoltura nuclear y la posicin de los poros
nucleares, servir de anclaje para la cromatina y de soporte para diversas reacciones asociadas
a ella, conformar una plataforma estructural que conecta el ncleo al citoesqueleto de la
clula, e influir en la actividad de protenas que regulan la replicacin del ADN, transcripcin
y regulacin del ciclo celular. Las deficiencias de estas lminas producen un grupo de
enfermedades muy heterogneas denominadas laminopatas. A nivel molecular, estas
deficiencias son causadas por mutaciones en el gen LMNA que codifica para las lminas de
tipo A y C (Burke y Stewart, 2006; Worman, 2012). La laminopata progeroide ms
ampliamente estudiada es el sndrome de Hutchinson-Gilford o progeria infantil.

Causas de la progeria infantil

La mayora de los casos con HGPS presentan mutaciones puntuales en el gen autosmico
LMNA, que produce una lmina A incorrecta llamada progerina. La forma anormal de
pre-lmina A altera la envoltura nuclear y, en consecuencia, las clulas se dividen mal o no
lo hacen. La restauracin y renovacin de los tejidos no se puede realizar y se produce
un envejecimiento muy rpido. Los ncleos de las clulas de los nios con progeria estn
deformados, presentan modificaciones estructurales (herniaciones y lbulos).
Molecularmente presentan alteraciones en la organizacin de la cromatina, que predispone a
rupturas de la doble cadena en el ADN y a una sealizacin inadecuada para su reparacin la
cual propicia a un arresto en la replicacin celular e induccin de la senescencia o muerte
celular (Liu,et al., 2006; Baek,et al., 2013).

La progeria infantil es una enfermedad gentica rara con un modelo de herencia autosmico
dominante. Sin embargo, los casos tpicamente son espordicos y presentan mutaciones
de novo, lo que significa que la enfermedad no fue transmitida por sus progenitores (Stables
y Morley, 1994).

Las lminas A y C son codificadas por el mismo gen (LMNA) que se localiza en el
cromosoma 1, mientras que la B es codificada por el gen (LMNB) ubicado en el cromosoma
5. El ARN mensajero (ARNm) que contiene informacin para la sntesis de la lmina C se
forma por la transcripcin de LMNA hasta el exn 10, mientras que para la lmina A contina
la transcripcin hasta el exn 12. Los dos transcritos resultantes de diferente longitud son
traducidos en los ribosomas del citoplasma y originan las lminas: C o A. Por este origen
comn, la lmina A se considera como una lmina C a la que se le aade un segmento extra
de 77 aminocidos. La lmina A se sintetiza como un precursor denominado prelmina-A
que, en su segmento carboxilo-terminal posee 4 aminocidos (CAAX), donde C es cistena
A corresponde a un amino-cido aliftico y X a cualquier aminocido. El motivo CAAX
induce un proceso ordenado de modificaciones postraduccionales (farnesilacin, metilacin)
que sern fundamentales para originar la lmina A madura y correctamente activa.

Estos aminocidos terminales de la lmina A no existen en la lmina C. La mutacin ms


frecuente que causa HGPS es una mutacin puntual en la posicin 1824 en el exn 11 del
gen de la prelmina-A que consiste de la sustitucin de una citosina por una timina en la
tercera base del codn 608. Esta mutacin no cambia el aminocido codificado, pero activa
un punto crptico de corte en el procesamiento del ARNm lo que provoca la sntesis de una
variante de prelmina-A con prdida de 50 aminocidos en el extremo carboxilo. Esto no
afecta el motivo CAAX que es codificado por el exn 12.

Esta protena ms corta es conocida como progerina o lmina AD50, que carece de un sitio
de corte por la enzima Zmpte24 y que, por lo tanto, afecta especficamente la maduracin de
la prelmina-A en la lmina A, la cual permanece farnesilada constitutivamente, se acumula
en el ncleo y presenta alteraciones estructurales, as como defectos en la organizacin de la
cromatina que desarrollan los sntomas del envejecimiento prematuro (De Sandre-
Giovannoli, et al., 2003; Eriksson, et al., 2003).

Sntesis de la lmina A y de la progerina

El primer paso que sufre la prelmina-A es la farnesilacin (unin de un grupo farnesilo,


lpido de 15 carbonos), en el grupo tiol de la cistena (C) del segmento CAAX, por medio de
una farnesiltransferasa (FTasa) citoslica. As, esta protena se dirige hacia el ncleo y
reconoce el sitio correcto de unin en la envoltura nuclear. En un segundo paso, el grupo de
los 3 aminocidos terminales (-AAX) se separa de la prelmina quedando como aminocido
terminal la cistena farnesilada. Este paso se realiza en la membrana del retculo
endoplasmtico por accin de la metaloproteinasa Zmpste24, con sus sitios activos hacia el
citoplasma. El tercer paso consiste en la metilacin de la cistena farnesilada por la accin de
la isoprenilcistena carboxil metiltransferasa tambin localizada en el retculo
endoplasmtico. Posteriormente, a travs de los poros nucleares, las importinas translocan la
prelmina-A al ncleo, donde finalmente experimenta un corte proteoltico por accin
nuevamente de la enzima Zmpste24.

La prelmina-A se corta en dos segmentos: uno que contiene los ltimos 15 aminocidos de
la prelmina-A y que es degradado (incluida la cistena farnesilada y metilada) y el otro,
forma la lmina-A madura que se fija a la envoltura nuclear interna por medio de diversas
protenas de unin (Barrowman, et al., 2008).

En la progeria infantil, la lmina-A alterada ms corta sufre los cambios de farsenilacin,


metilacin y su translocacin al ncleo, pero su segmento terminal de 15 aminocidos no
puede cortarse por la enzima Zmpste24. Esto es debido a que las secuencias para realizar el
corte y liberacin de la protena madura estn ausentes y por lo tanto permanece farnesilada
y origina una protena anormal que se denomina progerina (figura 2) (De Sandre Giovannoli
et al., 2003). La progerina se acumula en el ncleo y altera la estructura de la envoltura
nuclear, y consiguientemente la funcin nuclear y del fenotipo de este raro sndrome (Cao
al., 2007; Gonzlez y Andrs, 2011; Reddy y Comai, 2012)
El sndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) es un trastorno letal congnito,
caracterizado por la aparicin prematura de envejecimiento acelerado en los nios. Aunque
HGPS fue descrito por primera vez por Jonathan Hutchinson [1] y luego por Hastings Gilford
[2] hace ms de un siglo, no fue hasta 2003 que la base gentica de HGPS fue descubierto
[3, 4]. Aproximadamente el 90% de los pacientes con HGPS tienen una mutacin idntica en
el alelo paterno del gen LMNA - una sustitucin de la citosina por la timina en el nucletido
1824, c.1824C> T. Aunque aparentemente una mutacin silenciosa (es decir, ningn cambio
en el aminocido, G608G), provoca el empalme aberrante de mRNA, que conduce a la
produccin de una protena truncada y parcialmente procesada pre-lamina A llamada
"progerina" [3, 4] . Se cree que la acumulacin de progerina subyace en la fisiopatologa del
HGPS. Los individuos con HGPS parecen mostrar fenotipos relacionados con el
envejecimiento a un ritmo mucho ms rpido de lo normal, por lo tanto, dejar a los nios
pequeos con la apariencia y condiciones de salud de un individuo anciano.

La incidencia reportada de HGPS es de 1 en 4 a 8 millones de recin nacidos y 89 pacientes


se sabe que estn vivos con HGPS en todo el mundo [5]. La proporcin de incidencia de
HGPS observada entre hombres y mujeres es de 1,2: 1 y no ha habido ningn informe sobre
la recurrencia tnica especfica. El HGPS afecta a diversos sistemas corporales incluyendo
crecimiento, esqueleto, grasa corporal, piel, cabello y sistema cardiovascular. Sin embargo,
los pacientes no muestran defectos en sus capacidades mentales e intelectuales [6 - 8].
Sorprendentemente, progerina tambin se ha encontrado en individuos normales no afectados
y su nivel aumenta con la edad, lo que sugiere un mecanismo gentico similar en progeria
como en el envejecimiento fisiolgico normal. As, numerosos modelos animales han sido
desarrollados para entender mejor el mecanismo (s) de HGPS y para desarrollar la cura para
esta enfermedad devastadora.

El gen LMNA es conocido por ser un hotspot para las mutaciones causantes de la enfermedad
y ha ganado mucha atencin debido a su asociacin con una variedad de enfermedades
humanas. Hasta la fecha, ms de 400 mutaciones se extienden a travs de la protena de
codificacin de la regin LMNA gen se han descubierto (ver revisin [21]]. El gen LMNA
se encuentra en el cromosoma 1q21.2-q21.3 y est compuesto de 12 exones. A travs del
empalme alternativo, el gen LMNA codifica las lminas tipo A, las lminas A y C (lamin A,
A \ Delta 10, C y C2), de las cuales lamin A (codificada por los exones 1-12) y lamin C
(codificada por exones 1-10) son las principales isoformas expresadas en todas las clulas
diferenciadas en vertebrados [22, 23].

Las laminas de tipo B, las lminas B1 y B2, son otro tipo de laminas, que estn codificadas
por los genes LMNB1 y LMNB2, respectivamente. Las laminas de tipo B se encuentran en
todas las clulas y se expresan durante el desarrollo. La laminina A, C, B1 y B2 son
componentes estructurales clave de la lmina nuclear, una estructura de filamento intermedio
que se encuentra en la superficie interna de la membrana nuclear interna y es responsable de
mantener la estabilidad estructural y organizar la cromatina.

La lmina nuclear determina la forma y el tamao del ncleo de la clula y est implicada en
la replicacin y transcripcin del ADN. Adems, se ha demostrado que la lmina nuclear
interacta con varias protenas asociadas a membranas nucleares, factores de transcripcin,
as como la heterocromatina misma. La lmina nuclear es necesaria para la mayora de las
actividades nucleares, como la organizacin de la cromatina, la replicacin del ADN, la
regulacin del ciclo celular, el posicionamiento nuclear dentro de la clula, el montaje /
desmontaje del ncleo durante la divisin celular, as como la modulacin de los genes
reguladores maestros y vas de sealizacin [ 25-27].

Hay ms de 10 trastornos diferentes que son causados por mutaciones en el gen LMNA y
estos trastornos son colectivamente llamados laminopatas e incluyen neuropatas, distrofias
musculares, cardiomiopatas, lipodistrofias, adems de sndromes progeroides (ver captulo
sobre Laminopatas).

La base gentica de HGPS se desconoce hasta que se encontr a ser una nica mutacin de
nucletidos en el alelo paterno con la expresin autosmica dominante [3, 4]. Aunque se ha
informado que numerosas mutaciones causan HGPS [4, 28-33], aproximadamente el 90% de
los casos son causados por una sustitucin de aminocidos silenciosa heterocigtica de
nuevo, dominante, de novo, a c.1824C> T, G608G (un cambio de glicina GGC a la glicina
GGT, denominado G608G) del gen LMNA [4] (Figura 2]. Esta mutacin se localiza en el
exn 11 del gen LMNA y resulta en una mayor activacin del sitio del donante de empalme
crptico, empalmando el gen LMNA a 5 nucletidos aguas arriba de la mutacin,
conduciendo a la acumulacin de transcripcin de mRNA aberrante, faltando 150 nucletidos
de la pre-laminacin normal A.

Este ARNm mutado se traduce a continuacin en una protena denominada progerina, que
est ausente de 50 residuos de aminocidos de su regin C-terminal. Se ha sugerido que
diferentes mutaciones causan la activacin del mismo sitio crptico de empalme en el exn
11 del gen LMNA, y la gravedad de la enfermedad se correlaciona con el uso de este sitio de
empalme (Figura 2]. Por ejemplo, Moulson y otros describieron dos pacientes con sntomas
progeroides particularmente severos, claramente ms graves que un caso tpico de HGPS
[30]. En ambos casos, la cantidad de progerina relativa a la pre-lamin A procesada
correctamente fue significativamente mayor que la de HGPS tpico, lo que sugiere que la
gravedad de la enfermedad parece depender de la cantidad de progerina en las clulas [30].

Bajo la condicin normal, la protena lamin-A madura se produce a partir de aprecursor, pre-
lamin A, a travs de una serie de etapas de procesamiento postraduccionales, que comienza
en el extremo C-terminal. El motivo CaaX en la cola C-terminal (donde el C es una cistena,
los residuos a son aminocidos alifticos, y el X puede ser cualquier aminocido) seales
para 4 modificaciones secuenciales (Figura 3A].

En primer lugar, la cistena del motivo CaaX es farnesilada por una farnesiltransferasa
(FTasa), entonces los ltimos tres aminocidos (aaX) son escindidos por una metaloproteasa
de zinc, ZMPSTE24 (ratn) o FACE-1 (humano). Despus de esta escisin, la cistena C-
terminal farnesilada es metilada por isoprenilcistena carboximetil transferasa (ICMT).
Finalmente, los ltimos 15 aminocidos de la protena son escindidos de nuevo por
ZMPSTE24, produciendo la lmina madura A.
En HGPS, los primeros 3 pasos de maduracin postraduccional se pueden realizar (es decir,
farnesilacin, escisin y metilacin), mientras que la cuarta etapa de procesamiento no puede
ser completada ya que la mutacin G608G elimina el segundo sitio de escisin reconocido
por ZMPSTE24 de pre- Lamin A resultante de una forma permanentemente farnesylated de
progerin (Figura 3B] [34]. Esta protena procesada incorrectamente en HGPS se cree que
subyacen a la progresin de la enfermedad fenotipo [35].

Debido a que la progerina, a diferencia de la lmina madura A, permanece farnesilada, gana


una alta afinidad por la membrana nuclear, provocando por consiguiente una alteracin en la
integridad de la lmina nuclear. De hecho, las clulas del paciente HGPS muestran una serie
de anomalas en la estructura nuclear y la funcin. En el etiquetado de inmunofluorescencia
indirecta con anticuerpos dirigidos contra laminas A / C, los fibroblastos de individuos con
HGPS se caracterizaron por la presencia de ncleos dismrficos con tamao y forma
alterados, presencia de lbulos, arrugas, hernias de la envoltura nuclear, engrosamiento de la
lmina nuclear, Prdida de heterocromatina perifrica, y agrupacin de poros nucleares [4,
36, 37]. Estas caractersticas empeoran con los pasajes en el cultivo celular y se correlacionan
con una aparente acumulacin intranuclear de progerina (Figura 4] [36, 38].

Adems de la farnesilacin permanente de la progerina, se ha planteado la hiptesis de que


la delecin del sitio de fosforilacin (Ser 625) hallado en la regin suprimida de 50
aminocidos tambin puede explicar algunos de los fenotipos de HGPS ya que la
fosforilacin dependiente del ciclo celular de la lmina A es Importante para su funcin
normal.

Numerosos estudios han abordado las caractersticas senescentes de las clulas HGPS, que
intrigantemente paralelas con las propiedades de los fibroblastos de los individuos de edad
avanzada. La senescencia celular es un sello caracterstico del proceso de envejecimiento, y
los ncleos celulares de los ancianos tienen defectos similares a los de las clulas del paciente
HGPS, incluyendo el aumento del dao del ADN [18, 41, 42], la regulacin a la baja de varias
protenas nucleares, Heterocromatina protena HP1 y el LAP2 grupo de lamin A asociado a
las protenas [18, 37], y los cambios en las modificaciones histonas [18].

Hetocromatina se vuelve ms desorganizada con el aumento del envejecimiento en los


pacientes [43], y la desregulacin de la organizacin de la cromatina es un fenmeno comn
en HGPS, donde progerin se sabe que alteran la metilacin de histonas [44, 45].
Curiosamente, el sitio de empalme crptico que se activa constitutivamente en HGPS rara vez
se utiliza en el procesamiento de pre-laminacin "normal" A en individuos de edad sana
(Figura 2). Para demostrar directamente que la produccin de progerina mediante el uso
espordico del sitio dador de empalme crptico en el exn 11 de LMNA es responsable de
los cambios observados en la arquitectura nuclear en clulas de individuos envejecidos,
Scaffidi y Mistelli utilizaron un oligonucletido morfolino para inhibir este sitio crptico de
empalme y Por consiguiente, la produccin de progerina y demostr que los defectos
nucleares se invirtieron.

Aunque la cantidad de progerina en las clulas es considerablemente ms baja que la cantidad


de lamin A y lamin C [46], es obvio que esta pequea cantidad de progerina es muy potente
en trminos de causar fenotipos de enfermedad en seres humanos y en causar ncleos sin
forma en cultivos Clulas. Apoyando la hiptesis de que la progerina ejerce un efecto
negativo dominante en el HGPS, Goldman y sus colegas introdujeron la progerina en las
clulas normales mediante transfeccin y mostraron que la progerina est dirigida a la
envoltura nuclear y es enteramente responsable de los ncleos deformes. Los mismos
cambios se observaron cuando la protena progerina fue microinyectada en el citoplasma de
las clulas normales [36]. Se plante la hiptesis de que la retencin del grupo farnesilo sobre
progerina puede ser el factor clave en el desarrollo del fenotipo HGPS.

De hecho, varios grupos de investigacin diferentes mostraron que las anomalas nucleares
fueron aliviados o revertidos por la inhibicin de la farnesilacin [47 - 49]. En resumen, Yang
y sus colegas usaron fibroblastos embrionarios de ratn de un ratn transgnico que
expresaba progerina (LmnaHG / +) y mostraron que el tratamiento con un inhibidor de la
farnesiltransferasa (FTI) redujo la burbuja nuclear a un nivel basal observado en clulas de
tipo salvaje no tratadas [47].

El grupo de Capell utiliz la tcnica de transfeccin para demostrar que el porcentaje de


ncleos purgados en clulas HeLa transfectadas con el vector de progerina disminuy con el
tratamiento FTI de una manera dependiente de la dosis [48]. Por ltimo, Glynn y Glover
mostr una mejora significativa en la morfologa nuclear de las clulas HGPS o clulas que
expresan mutante lamin A despus de tratamiento FTI [49]. Hay varias otras mutaciones
LMNA dominantes de novo que se encuentran con menos frecuencia y se sabe que causan
HGPS atpico (ver revisin [50]). Clnicamente, los pacientes atpicos de HGPS presentan
signos y sntomas adicionales de HGPS clsico o carecen de algunos de los fenotipos
observados en forma clsica. Estas caractersticas clnicas superpuestas y distintas de la
HGPS atpica estn bien descritas por Garg y sus colegas.
Bibliografa
Ha Baek, J., McKenna, T., & Eriksson, M. (2013). Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome. Intech, 65-
87.

Morn, M. G. (2014). Sndrome de Progeria de Hutchinson-Gilford. Causas, investigacion y


tratamientos farmacologicos. Educacion Quimica, 432-439.