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Concepcin Nava-Ruiz, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2012

Artculo original
Arch Neurocien (Mex)
Vol. 17, No. 2: 89-95; 2012
INNN, 2012

Efecto del plomo sobre aprendizaje y memoria de ratas


adultas, en un modelo subagudo
Concepcin Nava-Ruiz1, Marisela Mndez-Armenta1, Camilo Ros Castaeda2

RESUMEN

El plomo (Pb2+) es un elemento sin ninguna funcin biolgica en el organismo humano, siendo txico para ste
incluso en pequeas cantidades; se han realizado esfuerzos a nivel mundial para disminuir la exposicin a travs de
la regulacin, pero las exposiciones an persisten, por lo que el plomo es considerado un problema de salud pblica.
Este metal es reconocido en particular por sus efectos txicos en el sistema nervioso central (SNC), ya que en el
caso de la poblacin adulta con exposicin laboral, se observan alteraciones en la conducta como resultado de altos
niveles de plomo en la sangre. Diferentes mecanismos estn involucrados en la neurotoxicidad causada por el
plomo; entre ellos la capacidad del metal para inhibir o mimetizar las acciones del calcio (Ca2+) afectando la regulacin
de las funciones celulares mediadas por calcio. En este trabajo se analizaron los efectos de la administracin
subaguda del plomo sobre el aprendizaje y memoria de ratas adultas; as como, en la morfologa del tejido hipocampal.
El plomo fue administrado en diferentes dosis en el agua de bebida a ratas adultas de la cepa Wistar por 14 das,
despus de los cuales se evalu la conducta de las ratas utilizando el laberinto acutico de Morris. Los resultados
mostraron que el plomo no afecta el aprendizaje al contrario de lo observado en la evaluacin de la memoria en donde
encontramos diferencias significativas en los grupos con las dosis ms altas de plomo, observndose lo mismo en
el anlisis histopatolgico.

Palabras clave: plomo, aprendizaje, memoria, neurotoxicidad.

Effect of Pb2+ on learning and memory in adult rats after a subacute exposure

ABSTRACT

Lead (Pb2+) is an element with no biological function in the human, and has been recognized as a dangerous
neurotoxin, even at low levels of exposure; despite efforts to reduce exposure through regulation, lead is considered
a significant public health concern. Lead is recognized by its toxic effects on several organ and systems, of particular
importance, the central nervous system. Adult population with occupational exposure present abnormalities in a
number of measures in neurobehaviour, with accumulative exposure, resulting from high blood levels; multiple
mechanisms may be involved in lead-induced neurotoxicity; one of the most important is the ability of lead to mimic
or in some cases inhibit the action of calcium (Ca2+) as a regulator of cell function. In this work, we studied the
effect of subacute lead administration on learning and memory, as well as morphological changes in the hippocampus
of adult rats exposed. Lead acetate was given in different doses via drinking water to adult male Wistar rats for 14
days. To determine if administration of lead result in impairments in learning and memory the Morris water maze
paradigm was used, and a histopathological study to evaluate the effect of lead on hippocampal tissue. The results
in this work demonstrated that learning no was affected in any doses of lead with respect to control group, the
memory showed significative differences in high doses of lead with respect to control group, likewise, histopathological
changes in the hippocampus were observed in high doses groups with respect to control group.

Key words: lead acetate, learning, memory, neurotoxicity.

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l plomo se encuentra ampliamente distribuido en largo plazo la cual puede durar desde horas a das y que

E el entorno de manera natural debido a que al igual


que otros contaminantes llega a diferentes
regiones por accin del viento depositndose en el suelo,
agua y en la vegetacin1. En los ltimos tres siglos, los
se cree contribuye a las formas declarativas del apren-
dizaje tales como aprendizaje espacial11-14.
El hipocampo es una de las regiones cerebrales
que ms se afecta o es vulnerable al plomo, estudios ex-
niveles de plomo en el medio ambiente se han perimentales indican que el plomo se acumula en varias
incrementado ms de 1000 veces observndose el regiones cerebrales y est altamente concentrado en
aumento ms grande entre 1950 y 2000, esto como esta regin cerebral15,16, Carpenter, et al 17, encontraron
resultado de la actividad humana, ya que su uso en que el plomo puede bloquear la LTP a concentraciones
diversas actividades mineras y comerciales implican micromolares en ratas expuestas a plomo. En 1998,
procesos de extraccin, fundicin y refinacin del metal, Finkelstein18 report cambios morfolgicos que hacen
as como, tambin el procesamiento de minerales no referencia a un incremento significativo en el tamao y
ferrosos e introduccin de compuestos orgnicos de densidad numrica de las fibras musgosas en el
plomo utilizados entre otros usos como aditivos hipocampo de ratas expuestas a plomo durante la lac-
antidetonantes en la gasolina o como base de pinturas, tancia, en este modelo experimental los niveles de
o como resultado de la quema de combustibles fsiles, plomo en sangre fueron de 20 mg/dl. En Mxico exis-
adems de su amplio uso en la cermica vidriada3-5. En ten pocos estudios de los efectos causados por el plomo
Mxico, los problemas de salud asociados al plomo, en humanos adultos y la mayor parte de ellos estn en-
inicialmente tenan relacin con la exposicin a focados a determinar los factores de riesgo relacionados
compuestos inorgnicos del metal; durante los ochenta, a los elevados niveles del metal en la sangre, o bien, de
los niveles de plomo en Mxico por el uso de la gasolina la relacin de los niveles de plomo en sangre dirigido a
plomada fluctuaban entre 20.3 mg/100 ml y 16.3 mg/ huesos y plasma19. Experimentalmente, tambin son
100 ml6,7, niveles muy altos de acuerdo al Centro para el pocos los estudios sobre la toxicidad del plomo y sus
Control y Prevencin de Enfermedades8 de los Estados efectos en animales adultos con exposiciones crnicas
Unidos de Norteamrica, el cual en 1991, determin que o subagudas. En estudios realizados, se ha reportado
los niveles de plomo en la sangre para el ser humano que en ratas en desarrollo y/o adultas expuestas a di-
mayores a 10 mg/dl eran causa de preocupacin por los ferentes dosis y periodos de tiempo a plomo existen
efectos producidos por el metal. En Mxico, los valores efectos del metal traducidos en dficits en el aprendizaje
permisibles establecidos por la Norma Mexicana y y/o la memoria20-22; esto es muy importante porque los
marcados como el lmite mximo oficial para el plomo problemas de intoxicacin ocasionados por el plomo
atmosfrico por la Secretara de Salud9 son de 1.5 mg/ actualmente en Mxico afectan principalmente a indivi-
m3 (1.5 ppm). Los efectos que el plomo tiene sobre el duos adultos involucrados en actividades comerciales
organismo humano se relacionan entre otros factores relacionadas con el metal, esta poblacin es conocida
con el tipo de exposicin al metal, la cual puede ser como ocupacionalmente expuesta debido a que las fuen-
crnica o aguda; la toxicidad causada por una exposicin tes primarias de exposicin estn relacionadas en su
aguda es menos comn que la exposicin crnica y mayora con actividades que afectan a quienes laboran
usualmente se manifiesta como dolor de cabeza en la minera o industria, que incluyen procesos de ex-
irritabilidad, dolor abdominal y signos neurolgicos, traccin, fundicin y refinacin del metal, o bien por la
mientras que en la exposicin crnica es caracterizada cercana de su residencia a fundidoras de plomo; as
por encefalopata presentando prdida de consciencia, mismo, siendo de igual impor tancia la participacin
atencin disminuda, vmito, convulsiones y coma2,6,8,10. de trabajadores o alfareros en la fabricacin de loza de
Como se ha mencionado con antelacin, uno de cermica vidriada, aunque esta exposicin afecta princi-
los principales sistemas que se ve afectado por la intoxi- palmente a la poblacin rural como se demostr con los
cacin con plomo es el sistema nervioso central, el cual estudios realizados por Hernndez-vila23 y Rojas-Lpez24,
es especial susceptible a sus efectos, ya que pueden
presentarse alteraciones conductuales traducidos Recibido: 3 noviembre 2011. Aceptado: 18 noviembre 2011.
en hiperactividad, dificultad en el aprendizaje y concen- 1
tracin, as como dficit cognitivo con un IQ reducido11. Laboratorio de Neuropatologa Experimental, 2Departamento
de Neuroqumica, 2Laboratorio Neuropatologa Experimental,
El hipocampo es la estructura anatmica responsable de
Instituto Nacional de Neurologa y Neurociruga, Manuel Velasco
los diferentes procesos de la memoria que incluyen la Surez. Correspondencia: Marisela Mndez-Armenta. Laboratorio
separacin espacial y temporal de eventos; dicha sepa- Neuropatologa Experimental, Instituto Nacional de Neurologa
racin est asociada con varios tipos de formacin de y Neurociruga, Insurgentes Sur # 3877. 14269 Mxico, D. F.
aprendizaje y memoria a travs de la potenciacin a E-mail: mmendezarmenta@hotmail.com

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la poblacin urbana tambin est expuesta; los estu- depende de la utilizacin de las claves o seales que ro-
dios realizados en estas poblaciones, demostraron que dean la piscina, siendo necesarias al menos dos seales
los alfareros as como sus familias mostraban altos extra-laberinto para localizar la meta invisible26.
niveles de plomo en sangre. Por lo anterior, en este tra- La prueba del laberinto en la fase de aprendizaje
bajo nos interesa estudiar el efecto de la administracin o adquisicin, consisti en una tarea espacial en la que
subaguda de acetato de plomo sobre el aprendizaje y la los animales nadaron desde diferentes puntos de salida
memoria de las ratas adultas expuestas a plomo utilizan- situados en el permetro de la alberca, se introduj al ani-
do un modelo subagudo. mal de cara hacia la pared de la alberca, una vez que el
animal era colocado en el agua, se accionaba un cron-
MATERIAL Y MTODOS metro para registrar el tiempo de llegada a la plataforma,
dando dos minutos como tiempo mximo para lograrlo,
Animales tratados si en ese tiempo la rata no consegua salir se registraba
el intento como un fracaso, se sacaba del agua y se co-
El estudio fue llevado a cabo utilizando ratas ma- locaba sobre la plataforma durante treinta segundos
cho de la cepa Wistar, con un peso aproximado de 250 para que reconociera la ubicacin de esta e iniciar el se-
g, bajo condiciones de temperatura constante (25 C), gundo intento hasta completar cuatro intentos; en caso
humedad (10%) y luz (12:12 h, ciclo luz: oscuridad). Los de que el animal encontrara la plataforma antes de los
animales fueron colocados en cajas de acrlico, con ali- dos minutos se registraba el tiempo, se le sacaba de la
mento estndar para roedores (Purine Chow) y agua ad alberca para colocarla sobre la plataforma durante treinta
libitum. Se manejaron tres grupos tratados con acetato segundos, al trmino de este tiempo se colocaba a la
de plomo en el agua de bebida a concentraciones de rata nuevamente en su caja dejndola descansar durante
125, 250 y 500 ppm, respectivamente, adems de un un minuto y se continuaba con el siguiente intento. Du-
grupo control al que solo se le administr agua desio- rante el ensayo de aprendizaje se evalu la latencia de
nizada. Las ratas fueron mantenidas en las mismas escape, que es el tiempo en segundos que transcurre
condiciones experimentales durante todo el estudio; la hasta que la rata alcanza la plataforma y sube a ella.
exposicin al plomo fue de 14 das al cabo de los cua-
les las ratas fueron evaluadas y sacrificadas. Prueba de memoria

Prueba de aprendizaje La segunda parte de la aplicacin de la prueba del


laberinto acutico, correspondi a la fase de memoria, la
Para evaluar el efecto del plomo sobre el aprendi- cual consisti en colocar a los animales nuevamente en
zaje y la memoria, se utiliz el laberinto acutico de la alberca con el agua pero sin la plataforma; el lugar
Morris, el cual es un modelo utilizado para el estudio en donde inicialmente se encontraba la plataforma, fue
de la memoria espacial en roedores. El laberinto acutico, denominada rea blanco. Esta es una prueba de prefe-
consisti en una alberca redonda, llena de agua y con rencia espacial en la que si el animal ha aprendido,
una temperatura de 22 a 24C, en la que se puso una nadar ms tiempo en el cuadrante en donde original-
plataforma hecha de acrlico transparente con un dime- mente se encontraba la plataforma, este cuadrante es
tro de 10cm, y sumergida 2 cm por debajo del nivel del llamado cuadrante meta. En esta fase, se contabiliz el
agua, esta plataforma llamada plataforma de escape tiempo que pas la rata en el cuadrante meta, as como
deba ser localizada por el animal. Las medidas de la los cruces que realiz la rata sobre el rea blanco durante
alberca utilizada en este ensayo fueron de 2 m de di- un minuto y en un intento. Las ratas fueron colocadas
metro con una altura de 40 cm de alto25. De acuerdo en la alberca al azar y en los mismos puntos de salida
al mtodo tradicional, el agua de la alberca se volvi opa- utilizados en la primera fase de la prueba.
ca utilizando leche, lo que impidi que el animal viera la El esquema general de la aplicacin de la prueba
plataforma de escape. Un da antes de comenzar el ex- de Morris para evaluar el aprendizaje y la memoria se rea-
perimento (en el da 14 de exposicin), las ratas fueron liz de la siguiente manera: 5 das continuos para evaluar
puestas en la alberca con agua para su habituacin, aprendizaje, un da de descanso o sin actividad (da 6)
cada rata permaneci en la alberca un minuto, durante y 1 da ms para evaluar la memoria (da 7), el ensayo
el cual se guiaba al animal con la mano hasta la plata- se llev a cabo siempre en el mismo lugar e iniciando a
forma para que se subiera en ella y aprendiera a escapar la misma hora del da, con los mismos observadores y
del agua, al trmino de este tiempo se sacaba a la rata sin modificar ningn objeto del rea en donde se realiz
y se le colocaba nuevamente en su caja. La capacidad el ensayo para evitar factores de distraccin que altera-
del animal para localizar la plataforma correctamente ran el comportamiento de los animales.

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Evaluacin del dao morfolgico grupos expuestos al acetato de plomo (125 ppm, 250
ppm y 500 ppm) mostraron una diferencia significativa
Para el estudio histopatolgico, se utilizaron las con respecto al grupo control (figura 1). En cuanto a los
ratas que fueron evaluadas en la prueba de aprendizaje resultados referentes a los cruces que realiz la rata
y memoria, las cuales al finalizar el ensayo de conduc- sobre el rea blanco se puede obser var que tambin
ta, fueron sacrificadas de la siguiente manera: primero los tres grupos expuestos al plomo mostraron diferencias
fueron anestesiadas con 0.3 ml de hidrato de cloral al significativas con respecto al grupo control ya que exis-
3.5 % i.p., despus fueron perfundidas a travs del co- ti una disminucin en el nmero de cruces (figura 2).
razn con solucin salina fra seguida de una solucin de
formaldehdo al 10% a 4C; los cerebros fueron diseca-
APRENDIZAJE MEMORIA
dos y mantenidos en la solucin de formaldehido al 10%
por 24 horas; posteriormente el tejido fue deshidratado 140

120
utilizando concentraciones crecientes de alcoholes (60,

(Tiempo en segundos)
Latencia de escape
100 CONTROL
70, 80, 90 y 100%) y aclaramiento con xilol, para con- 80 125 ppm
tinuar con la inclusin del tejido en parafina; una vez 60 250 ppm
500 ppm
incluido el tejido se realizaron cortes de 5 mm de espe- 40
***
sor los cuales fueron teidos con hematoxilina y eosina 20

0
para finalmente ser montados con resina sinttica 1 2 3 4 5 6 7

(Entelln, Merck). Los cortes fueron observados en el DIA

microscopio de luz para analizar el dao morfolgico en Figura 1. Evaluacin del aprendizaje y memoria, usando la prueba
el hipocampo producido por el acetato de plomo. Los de laberinto de agua. Cada barra representa el promedio ES de 8
criterios generales para evaluar cualitativamente el dao animales por grupo experimental y para las dos fases. * p<0.05 vs
en neuronas incluyeron ncleos picnticos, vacuolizacin grupo control. ANOVA de una y dos vas respectivamente seguida
de una prueba de Dunnet.
citoplsmica, edema y atrofia neuronal.

RESULTADOS

Prueba de aprendizaje

Despus de la aplicacin de la prueba de laberinto


de agua de Morris (Water-maze) para evaluar el aprendi-
zaje, se analizaron los resultados obtenidos y se observ
que no existi una diferencia significativa entre los
grupos tratados con respecto al grupo control durante
los cinco das de aplicada la prueba. Lo anterior se pue-
de obser var en la grfica de la figura, en donde se
aprecia claramente la disminucin en el promedio de la Figura 2. Nmero de cruces durante la fase de memoria en el da 7.
latencia de escape del grupo control (75.5, 26.4, 13.4, Cada barra representa el nmero de cruces sobre el rea blanco
7.5, 8), del grupo de 125 ppm (83.4, 32.8, 26, 18. 7, por grupo y la dispersin de datos de cada uno de ellos. Se obser-
van diferencias significativas de los grupos experimentales de
11.4), del grupo de 250 ppm (95.8, 36.2, 31.5, 14.3, 250 y 500 ppm con respecto al grupo control (*), p<0.05. Anlisis
14) y del grupo de 500 ppm (104.2, 40.4, 20, 12, 12). de varianza, seguida de una prueba de Dunnett.

Prueba de memoria Anlisis morfolgico en tejido hipocampal

En la segunda parte de la prueba del laberinto Los resultados obtenidos en este estudio, mos-
acutico y despus de dejar descansar un da a los ani- traron que el anlisis histopatolgico del tejido de las
males, se continu con la fase correspondiente a la ratas del grupo control se encontr conservado, sin dao
memoria, como ya se mencion, en esta prueba se eva- celular en las capas del hipocampo incluyendo a las c-
la si el animal aprendi a escapar de la plataforma, por lulas piramidales, no se observaron clulas picnticas o
lo que si retuvo la informacin, entonces nadara ms clulas retradas, tampoco se observ edema; resulta-
tiempo en el cuadrante en donde estaba la plataforma. dos similares se observaron en el grupo con la dosis de
Al contabilizar el tiempo que pas la rata en el cuadrante 125 ppm, por el contrario, en los grupos tratados con
meta se obtuvieron los siguientes resultados: los tres el acetato de plomo, se observan cambios morfolgicos

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localizndose el dao celular principalmente en neuronas, sugieren que los astrocitos pueden tener mecanismos
de los grupos tratados con 250 ppm y 500 ppm, este compensatorios que le permiten a la clula adaptarse al
dao, consisti principalmente en picnosis y atrofia plomo, ya que una de las caractersticas ms comunes
neuronal en las capas CA2 y CA3, en estos grupos, las de los astrocitos en respuesta al dao, es su reaccin
clulas piramidales, se muestran hipercromticas, ade- a travs de una gliosis reactiva junto con cambios
ms de observarse ligero edema en el grupo de 500 morfolgicos, adems de observarse un incremento en
ppm, no se aprecia infiltrado inflamatorio el cual es de- la sntesis de muchas protenas entre las que se en-
terminado por la presencia de linfocitos y neutrfilos cuentra la protena glial fibrilar acdica (PGFA)30,31, por lo
(figura 3). que la observacin del incremento de la PGFA sugiere un
efecto selectivo del plomo en regiones especficas cere-
brales y apoya los estudios relacionados con ratas
adultas 32. Debido a esto se ha propuesto que los
astrocitos protegen a las neuronas contra las manifes-
taciones txicas del plomo por una acumulacin y
secuestro en compartimentos celulares33, esta reaccin
est relacionada con la activacin de algunos procesos
celulares y enzimas especficas34; entonces la toxicidad
aguda producida por el plomo en cerebros de ratas adul-
tas estara induciendo la astrocitosis o gliosis reactiva
mostrando caractersticas neuroprotectoras en los esta-
dos iniciales despus del dao txico.
Sin embargo, cuando se realiz la segunda fase
correspondiente a la evaluacin de la memoria (consoli-
dacin del aprendizaje adquirido), se observ que a
Figura 3. Tejido hipocampal, grupo control sin dao neuronal (N), diferencia de la prueba de aprendizaje, en la prueba de
en los grupos tratados con acetato de plomo (125, 250 y 500 memoria s hubo diferencias significativas en los grupos
ppm) se aprecia dao neuronal, adems de atrofia neuronal (an),
vacuolizacin citoplsmica (vc), se aprecia hipercromatismo (h),
de 250 y 500 ppm con respecto al grupo control, ya que
adems de obser varse ncleos picnticos (np). Tincin de H-E, tanto la latencia y el nmero de cruces por el rea blanco
400x. se incrementaron en los grupos tratados con dosis ms
altas de plomo, incluso en la evaluacin de cruces por
DISCUSIN el rea blanco ya se observan diferencias desde el gru-
po de 125 ppm, lo que nos indica que los animales
En este trabajo se analiz el efecto del plomo so- recordaron menos el lugar en donde se encontraba la pla-
bre el aprendizaje y la memoria de ratas adultas, los taforma colocada, la cual haban aprendido a localizar
resultados obtenidos demostraron que no hubo diferen- durante la etapa de aprendizaje, esta diferencia en la
cias significativas entre los grupos tratados con plomo prueba de memoria demuestra que las ratas adultas de
cuando fueron comparados con el grupo control, es im- los grupos tratados con 250 y 500 ppm de acetato de
portante notar como a travs del desarrollo de la prueba, plomo muestran alteraciones en el proceso de la memo-
la latencia fue disminuyendo para el grupo control y los ria de manera significativa. Estos resultados estn de
grupos expuestos de manera muy similar, por lo que po- acuerdo con el trabajo realizado por Garca-Arenas, et
demos dilucidar que para este modelo no existen al16, quienes manejaron un modelo experimental similar
efectos del plomo sobre el aprendizaje. Quizs el apren- al de este trabajo y en el que la memoria si est afec-
dizaje no se encuentra alterado debido a que las ratas tada de manera significativa en roedores adultos
utilizadas para este estudio son jvenes adultas y en expuestos al acetato de plomo, ellos adems demostra-
esta edad ya se encuentra bien desarrolladas y ron en su estudio que la induccin de la LTP fue
estructurada la barrera hematoenceflica. Se sabe que modificada de manera dosis-dependiente en ratas adul-
en humanos existen anormalidades funcionales o estruc- tas expuestas. Zhao, et al 35, reportaron la alteracin de
turales cerebrales en intoxicaciones agudas y crnicas la amplitud de la LTP en las rebanadas hipocampales
producidas por el plomo27,28; diferentes estudios han expuestas al plomo, demostrando que la exposicin a
demostrado que la astrogla puede acumular y almace- niveles bajos de este metal podran reducir la plasticidad
nar plomo adems de mencionar que los astrocitos son estructural en los adultos va neurognesis. El plomo
ms resistentes al efecto txico del metal que otras est relacionado con la interferencia de los procesos
clulas del sistema nervioso central29. Estos hallazgos celulares dependientes de Ca2+, que convergen sobre
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factores de transcripcin especficos (CREB), con lo que del aire ambiente con respecto al plomo (Pb). Valor normado
se podra explicar por qu la memoria se encuentra afec- para la concentracin de plomo (Pb) en el aire ambiente como
medida de proteccin a la salud de la poblacin. Diario Oficial
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