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Universidad Industrial de Santander

Escuela de Ingeniera Qumica


27545 Sntesis y Anlisis de Procesos Qumicos
2017-II

Manofactura de Difenhidramina
C.A Balln Gutirrez, K.D Gutirrez Silva, D.A Velsquez Grazt

Escuela de Ingeniera Qumica, Universidad Industrial de Santander

Recibido (10/10/2017)

1. Introduccin 2. Proceso de Produccin


La difenhidramina o N-dimetil-etanamina es De forma general la sntesis de productos utilizados en
un antihistamnico de la clase etanolamina la industria farmacutica se hace mediante el empleo
que es ampliamente usado en el tratamiento de reactores tipo bacth; debido a que el proceso re-
de alergas y que presenta actividad analg- quiere ser no continuo al ensamblar el principio activo
sica directa y adyuvante, por lo que ha sido (API) mediante el uso de fragmentos moleculares ob-
recientemente utilizada para el tratamiento de tenidos de forma independiente en la propia planta.
dolor de pacientes con cncer. Actua como Como resultado se obtienen tiempos de produccin re-
competidor directo de la histamina al blo- lativamente altos, adicionando el espacio requerido
quear los receptores H1 impidiendo la accin para el almacenaje de los productos intermedios. [2]
de la histamina y evitando una respuesta in-
Es por esto por lo que se ha despertado un inters im-
munitaria de tipo alergico. [1]
portante en el desarrollo de procesos en continuo a
Sin embargo, se ha encontrado que presenta partir de una nica materia prima. Este tipo de proceso
propiedades sedantes por lo que en el mer- ser el objeto de estudio de este documento.
cado se ha ido reemplazando por la introduc-
cin de diversos antihestamnicos que no pre- 2.1 Proceso por Lotes
senta este efecto abverso. Tradicionalmente la produccin de productos farma-
cuticos se hace mediante un poroceso en lotes debido
a las ventajas presentadas entorno al control del pro-
cesamiento de la materia prima, as como de control de
calidad del producto final. Sin embargo, se presentan
perdidas de eficiencia por transferencias de calor y
tiempos muertos debido al procesamiento por sepa-
rado de los compuestos que forman parte del prinicipio
activo.
Figura 1. Representacin Molecular de la difenhidramina.
Adicionalmente, para contrarestar los costos de comer-
cializacin de los productos farmacuticos se requiere
de un incremento en la productividad del compuesto.
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2.2 Proceso en estado continuo


No obstante, se ha encontrado que la integracin de
La produccin farmacutica continua (CPM) se pre-
las CPM se lleva acabo en las fases de laboratorio y
senta como un proceso innovador al disminuir costos
planta piloto, por lo que se busca la integracin de esta
de operacin, tiempo de produccin, mayor eficiencia
tecnologa en la etapa de produccin a nivel insdutrial.
del proceso e incluir el aprovechamiento de residuos
Esto se debe a la fase temprana en la que se encuentra
provenientes de procesos que se llevan acabo de
el desarrollo de esta tecnologa y la demostracin de la
forma paralela a la produccin del compuesto principal.
viabilidad del proceso a mayor escala. [3]
Como resultado del uso de un proceso en estado con-
tinuo es necesario que cada uno de los compuestos
qumicos usados para la elaboracin de la difenhidra- 3. Sntesis de difenhidramina
mina se unan de forma compacta al proceso de pro- La sntesis se puede llevar acabo por dos vas, me-
duccin. Debido a esto es necesario la integracin de diante el empleo de un disolvente portador o como
las rutas de produccin a la ruta principal. mezcla pura.

3.1 Con mezcla pura de materias primas

Figura 2. Diagrama PFD de la produccin de difenhidramina en un proceso en estado continuo. [4]

El proceso de sntesis presenta como materias primas y se equip con un impulsor de hlice mientras se agi-
el uso de 2-dimetilaminoetanol y el clorodifenilmetano. taba a 200 rpm. A continuacin, se aadi una solu-
Se permite la reaccin de las materias primas en un cin de cido clorhdrico 0,5 M en ter dietlico a una
reactor con un tiempo de residencia de 15 minutos y a velocidad de 0,5 ml / min mientras se agitaba a 200
continuacin se inyecta una solucin acuosa de rpm hasta obtener una relacin molar 1:1.
NaOH 3 M para neutralizar la sal de principio activo
que se genera en primera instancia por la accin del Despus de 1 h, la sal precipitada se filtr usando una
radical Cl. unidad de filtro / secadora especialmente construida
hecha de polietileno de alta densidad (HDPE) con una
Para la extraccin de la difenhidramina se inyecta una membrana de filtracin Hastelloy. El material se lav
mezcla de hexanos y agua destilada para permitir la posteriormente con 100 ml de hexano fro y se sec
extraccin en una columna de lecho empacado, por la en la misma unidad a vaco a temperatura ambiente
accin de carbn activado y mediante el empleo de durante 1 h. La sal seca se disolvi entonces en iso-
microesferas de vidrio con un dimetro de 1 mm; pos- propanol (196,5 mg / ml) a 60C y se cristaliz en un
teriormente se permite separacin del residuo acuoso cristalizador de HDPE de 100 ml equipado con un im-
por extraccin lquido-lquido. Como producto de la fil- pulsor de tipo hlice, mientras se enfriaba 1C / mi-
tracin por carbn activado se obtuvo un rendimiento nuto hasta una temperatura final de 5C.
de 82% de difenhidramina en hexano. Despus de filtrar la suspensin y secar los cristales
en una unidad de secador de filtro combinada a 70
La solucin se bombe a un tanque tampn, se trans- C, se disolvieron en agua destilada. Se obtuvo una
firi a un depsito de precipitacin enfriado a 10C pureza de sal de difenhidramina de 106%. [4]

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3.2 Empleo de agente portador

Figura 3. Diagrama BFD de sntesis de difenhidramina en estado continuo con la accin de un agente porta-
dor. [3]

El proceso de sntesis es similiar al descrito anterior- A continuacin, la mezcla de CDPM y NMP ingresa
mente apartir de la mezcla de materias primas, salvo junto al reactivo 2-dimetilaminoetanol al reactor que
que en esta ocasin se involucra la accin de un tiene una temperatura de operacin de 180C.
agente portador que facilita la mezcla de 2-dimetila- La solucin acuosa de NaOH es precalentada a la
minoetanol (DMAE)y el clorodifenilmetano (CDPM) temperatura de salida del efluente del reactor, para
antes de su entrada en el reactor. neutralizar la sal de principio activo (API). Una vez
neutralizado el efluente se purifica para obtener el
El agente portador a utilizar es el N-methyl-2-pyrroli- producto que contiene el API y proceder a su separa-
done (NMP), el cual es premezclado con el clorodife- cin, mediante una tcnica similar a la descrita ante-
nilmetano. riormente, y obtener el principio activo puro y residuos
en fase acuosa. [3]

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Bibliografa:
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[1] Palma, J.S., Fishberg, D., Kornick, C., Khjainova, cle/pii/S0885392401003116
N., y Gonzales, G. Diphenhydramine as an Analgesic
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cle/pii/S0040402017308992#bib56
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[3] Diab, S., y Gerogiorgis, D.L., Process Modeling, [4] pdf


Simulation, and Technoeconomic Evaluation of Sepa-
ration Solvents for the Continuous Pharmaceutical
Manufacturing (CPM) of Diphenhydramine, Org. Pro- Para Citar:
cess Res. Dev., 2017, 21 (7), pp 924946. doi: http://normasapa.com/como-referenciar-articulos-cien-
10.1021/acs.oprd.6b00386 tificos/
[4] Adamo, A., Beingessner, R.L., Behnam, M. et al.
On-demand continuous-flow production of pharmaceu-
ticals in a compact, reconfigurable system, Science,
2016, 352(6281), pp 61-67. doi: 10.1126/science.
aaf1337

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