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EJE HIPOTÁLAMO PITUITARIO ADRENAL, RECEPTORES CORTICOIDEOS Y

TRASTORNO DEPRESIVO.

Quiero expresar mi agradecimiento al Profesor Jaime Moguilevsky, por sus
conocimientos y apoyo constante para realizar el presente artículo.
Autor: Dr. José Luis Bonet, Médico Psiquiatra, Profesor de Psiquiatría y
Coordinadro de la Maestría en Psiconeuroinmunoendocrinología, Universidad
Favaloro, Médico Psiquiatra Centro de Estrés, Fundación Favaloro.
Publicado en la revista de la Revista Argentina de Endocrinología y
Metabolismo, SAEM, 2002, Vol 39, Nº 3.

Resumen
Estudios clínicos y preclínicos han encontrado evidencia substancial que
alteraciones en las hormonas del sistema de estrés juega un rol importante,
causal en el desarrollo de patologías vinculadas con el estrés como ansiedad y
depresión. Presentamos un resumen de estudios y datos, que sustentan los
efectos conductuales del CRF, sus diferentes subtipos de receptores, y la
hipótesis que el estrés, la ansiedad y la depresión se asocian con un
funcionamiento defectuoso en la función del receptor a corticosteroides. Esto lleva
a una producción excesiva de CRF produciendo numerosos signos y síntomas
característicos de esos estados clínicos. Los estudios referidos también sostienen
la idea que las drogas Antidepresivas ejercen su efecto produciendo una mejoría
sustancial en la función del receptor de corticoides, y por lo tanto regulando el
sistema HPA.

INTRODUCCIÓN
El sistema neuroendócrino proporciona un vínculo vital entre el cerebro, el
psiquismo, la conducta, y órganos periféricos. A través de un sistema de señales
que comunican órganos especializados responsables del control de la

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reproducción, del crecimiento, del metabolismo, el cerebro es capaz de orquestar
y promover la adaptación.
Al mismo tiempo, considerable evidencia comprueba que el sistema
inmune, el SNC y el sistema endócrino constituyen los tres grandes sistemas de
información bidireccional que emplean mensajeros comunes. Este descubrimiento
ha dado lugar a lo que se conoce como Psiconeuroinmunoendocrinología, palabra
larga y difícil, pero que básicamente quiere decir que los sistemas corporales
funcionan de una manera interactiva, interregulados, y que forman una red
funcional que esta al servicio de la adaptación y la supervivencia; mecanismos
psiconeuroregulatorios, a través de señales comunes, son la clave de una
adaptación exitosa
Las alteraciones del sistema neuroendócrino en pacientes psiquiátricos,
especialmente en aquellos con Trastornos Depresivos, pueden cumplir un rol
importante en la fisiopatología de la enfermedad. Durante la pasada década,
diferentes grupos de investigación formularon la hipótesis que relaciona la pérdida
de la regulación de las hormonas de estrés con la causalidad de la depresión, y
por lo tanto, que los Antidepresivos (ATD) podrían actuar normalizando esos
cambios en el eje HPA. (1,2,3,4).
En la mayoría de los pacientes con trastornos de ansiedad y depresión la
respuesta normal al estrés parece escalar a un estado patológico que no responde
a mecanismos de contraregulación. Ello resulta en un estado sostenido de lo que
debería ser un fenómeno transitorio: una hiperrespuesta de CRF, hiperactividad
del eje Hipatalamo-Pituitario-Adrenal (HPA), la consecuente hiperactividad del
Sistema Nervioso Autónomo (SNA), y estados psicológicos acompañantes como
ansiedad, miedo, desamparo, depresión (3,4, 5,6).
Teniendo en cuenta que los glucocorticoides (GC) se encuentra
aumentados en un porcentaje elevado de pacientes con depresión, la actividad
HPA/CRF se debería encontrar frenada, pero a la inversa de lo esperable, existe
un incremento en la producción y secreción de CRF. Esto sugiere que en la
depresión existe una “rCR resistencia”, es decir, una señal del receptor corticoideo
“disminuida” o menos eficaz. (2, 3,7)

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Con estas evidencias se construyó el “Modelo o hipótesis del receptor de
corticoides de la depresión”, que considera que el mecanismo primario en la
patogénesis de la depresión, es un defecto en la señal del receptor de corticoides
(rCR), que resultará en una liberación elevada de CRF, que produce no solo
hiperactividad HPA, si no síntomas y signos de depresión, incremento de la
ansiedad y disminución de la líbido, del apetito, y del sueño. (3,7, 8).
Dicho de otro modo, la hipótesis CRF de la depresión, implica que la señal
intracelular de los corticoides adrenales esta disminuida o alterada en áreas
específicas del cerebro, lo que genera cambios en la actividad génica, y en la
producción de neurotransmisores involucrados causalmente en la depresión.
Particularmente en la interacción de los receptores a corticoides (rCR) y su efecto
sobre el CRF. Este último, se cree que es un neuropéptido clave en la
patogénesis de la depresión y otros trastornos vinculados con el estrés. (3, 7, 8,
9).
En este trabajo examinaremos la psiconeuroendocrinología del sistema
CRF, las evidencias neuroendócrinas que sostienen la hipótesis del rCR de la
Depresión, y las alteraciones en el eje HPA que encontramos en los pacientes
depresivos, enfatizando en la función de los receptores hipocámpicos e
hipotalámicos, sobre todo, en el balance adecuado de los subtipos MR y GR. Por
último, analizaremos el papel de las drogas ATD en la regulación de la
hiperactividad CRF/HPA

PSICONEUROENDOCRINOLOGÍA DEL SISTEMA CRF/HPA

El CRF es un péptido de 41 aminoácidos, sintetizado por neuronas
neurosecretorias del núcleo paraventricular del hipotálamo, por neuronas de diversas
áreas de la corteza y el tronco cerebral no asociadas con la función neuroendócrina, y
otros tejidos periféricos. Este polifuncional neuropéptido es el regulador primario del eje
HPA, participa en la respuesta simpático-adrenomedular inducida por el estrés, funciona
como neuromodulador en sitios extra-hipotalámicos, modula el Sistema Inmune, y
participa en respuestas conductuales. (Fig Nº1)

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que tienen una acción estimulante del SI. (1. En el se encuentran incrementados tanto el CRF como receptores para el CRF.13. y que también inhiben la liberación de ACTH.2. Causa primero una activación central.11. se debe de la liberación de CRF.7. Actúa en los receptores del corticotropo en el lóbulo anterior de la hipófisis para iniciar la síntesis de Pro-opiomelanocortina (POMC). y mediadores en la función anti- inflamatoria para suprimir la respuesta inmune y evitar el "sobredisparo" del mismo. Aunque estas pueden verse incrementadas temprana e 4 . La ACTH actúa estimulando las células adrenocorticales para liberar corticoides que son los principales efectores del metabolismo energético. (15. e inhiben la secreción de CRF y ACTH. Una vez sintetizado es transportado a la eminencia media donde es almacenado y liberado al sistema porta.31). y también actúa sobre el sistema inmune. recibe proyecciones de la amígdala y envía proyecciones hacia el hipotálamo. incluyendo la inervación directa NA de órganos del SI. (1. el CRF también tiene otros efectos muy relevantes. molécula que luego es procesada en ACTH y B-endorfina. El incremento en plasma de ACTH y Glucocorticoides consecuentemente luego de la activación del eje HPA ante un estresor físico o psicológico. también se debe considerar el papel de la AVP y oxitocina en esta acción.13) Durante la respuesta de estrés. Hay otros mecanismos que inhiben esta secreción como el péptido Atrial Natriurético. El Locus Coeruleus (LC) es el principal acúmulo de neuronas noradrenérgicas en el cerebro.2.14) La hiperactividad autonómica se traduce en las modificaciones corporales que vemos en la ansiedad y el pánico. en menor grado. Aunque menos importante. Sub-poblaciones de neuronas CRF también contienen los neuropéptidos vasopresina (AVP) y oxitocina.18.22. y luego en el SNA periférico con liberación de NA desde la médula adrenal y otros sitios. Otra acción adicional del CRF sobre el sistema inmune. que ha sido localizado en diferentes lugares del neuroeje. por lo tanto esta íntimamente vinculado a la respuesta del Sistema Nervioso Autónomo y HPA. que participan en la síntesis y liberación de ACTH. y la estimulación del LC produce la liberación central de catecolaminas por estímulo de los receptores CRF. hipocampo. hipotálamo. pero actuando sinérgicamente con el CRF.hipofisario. Finalmente los corticoides hacen "feed-back" negativo en los receptores para corticoides en la hipófisis. es el efecto inhibitorio sobre la liberación de la Hormona de Crecimiento (GH) y la Prolactina. 8.8.

cerebro humano. puesto que mantiene al organismo capaz de responder ante estímulos agudos.7. 7. (1. en hipófisis de ratonas. y se ha sugerido a la urocortina como el ligando endógeno para este. Entonces el CRF tiene un efecto directo inmunosupresivo por vía de los esteroides adrenales. debido a que el CRF se encuentra regulado de diferente manera según la región de que se trate (Fig. El hallazgo del CRF incrementado en lugares extrahipotalámicos. mientras que en otras áreas del cerebro como la amígdala central.15. cerebro de ratas.7). generalmente mas tarde decaen. Ambos pertenecen a la familia de receptores acoplados a la proteína Gs. 3. feedback positivo de síntesis y secreción de CRF. (14. sobre todo frente a estímulos psicológicos. aún en estado de estrés crónico. Ese incremento. El CRF elevado en la amígdala. como el núcleo central de la amígdala y núcleos adyacentes (“amígdala extendida”) tiene una participación fundamental en la generación de la ansiedad y el miedo. Se pueden distinguir dos subtipos: el receptor CRF1 y CRF2. los glucocorticoides activan el rCR y suprimen la producción de CRF.2.8) No obstante. 7) 5 .intensamente en algunas formas de estrés. Especies homólogas muestran una identidad del 98% de secuencia de sus 415 aminoácidos. particularmente si la exposición ante el estrés se mantiene. tiene como objetivo la adaptación exitosa. SUBTIPOS DE RECEPTORES CRF y CONDUCTA La señal CRF esta mediada a través de receptores de membrana diferentes tanto regional como funcionalmente. (3. (3.4. El rCRF1 fue identificado y clonado en humanos en adenomas secretantes de ACTH. los glucocorticoides “up-regulan” la producción de CRF. no existe una relación uniforme y constante entre los rCR y la producción de CRF. e indirecto al inhibir los efectos inmunoactivantes de la GH y la Prolactina. Nº 2).10). En el núcleo paraventricular del hipotálamo. es necesario para desplegar una respuesta emocional apropiada.17. Estos datos sugieren la participación de vías corticolímbicas en el incremento de la sensibilidad del eje HPA y en este tipo de respuesta exagerada. El rCRF2 es de menor afinidad.16.

Pituitaria Anterior. sugerido por la reducción de la ACTH y la corticosterona plasmática. y la adaptación funcional del eje HPA ante el estrés puede ser predominantemente mediado a través del incremento del rCRF1. (3. en contraste con las ratas. En este sentido. la capacidad de adaptación ante las demandas del ambiente. efecto que puede ser mediado por el rCRF2. El rol del rCRH1 sobre la regulación del eje HPA también ha quedado claramente demostrado con el antagonista del CRH1.18) 6 . en la respuesta ante el estrés (7. Núcleo Central de la Amígdala (CeA). mientras que el rCRF 2 χ se expresa solamente en el cerebro. que pueden suprimir la actividad HPA. la Corteza Intorrinal.7. (4. áreas de la amígdala. el Hipocampo. existen dos tipos diferentes de ratones con déficit de rCRF1 (falta de rCRF1 funcional) y en los dos se encuentra el mismo hallazgo: reducción de la corticosterona basal y la inducida frente al estrés. Este patrón de expresión es congruente con el rol postulado. o su análogo “Antalarmin”. Nº2) En cambio. la urocortina es un péptido aislado en el núcleo de Westphal. la Sustancia Gris Periacueductal (PAG) (7. no solamente neuroendócrino sino también autonómico y conductual.17) (Fig. (usado últimamente en ensayos clínicos). Locus Coeruleus (LC). el rCRF. y núcleos del Rafe.7. y por ende. En humanos. Hipocampo. La administración de urocortina induce genes tempranos (c-fos) en estos núcleos en mayor proporción que el CRF. y administrado en forma sistémica. y χ. Ventromedial del hipotálamo. Ventromedial y área magnocelular del PVN hipotalámico. y la mejoría de síntomas de ansiedad en pacientes con ansiedad patológica. implicado en la regulación del apetito. Cerebelo. principalmente en Septum e Hipocampo. El ligando más potente del rCRF 2. el núcleo Basal de la Estría Terminalis (NBST). existen tres diferentes subtipos funcionales de los rCRF2: α. dado que en estas estructuras existe una expresión muy densa de rCRF 2.17. β.16. Estos patrones de distribución de los receptores evidencian una amplia plasticidad.15. El rCRF-α y β se co-expresan en cerebro y en la periferia. Se encuentran receptores de ambos tipos en el Bulbo Olfatorio.17).17) Con respecto a la localización. La acción del CRF sobre el eje HPA.2 se expresa en áreas mas limitadas del cerebro como el núcleo Septal lateral. activa específicamente neuronas en el núcleo Supraóptico. el rCRF-1 se expresa casi con exclusividad en Corteza Cerebral.

vía la activación de CeA. PVN. y 7 . estructuras cerebrales con alta expresión rCRF1 como la CeA.17) A partir de Ledoux (19).15. VMH. y más aún. corteza prefrontal.15. sino también imitanado conductas maternales como caricias. A pesar de esto. amígdala medial. y pánico.. se encuentran intensamente implicadas en mediar procesos emocionales tales como ansiedad.. Los efectos centrales del CRF. podemos distinguir dos tipos de sistemas involucrados en el miedo “. funciones ejecutivas. Este efecto puede ser revertido. La emoción que ha sido estudiada mas extensamente es la ansiedad.nos sorprendemos y nos paralizamos. etc. PAG. la experiencia consciente de la emoción. mientras que la sorpresa y la parálisis (“freezing”) esta influenciado por rCRF1 o los dos.3. gestos. reproducción y posiblemente defensa. PVN y el Hipocampo.17) Basados en estos hallazgos se pueden reconocer un amplio rango de efectos conductuales a partir de estos dos subtipos. Todo esto sugeriría que los rCRF2 pueden jugar un rol importante en conductas de tipo social. participa en los aspectos más cognitivos de la conducta como atención. Sugiere que el proceso de decisión esta influenciado por la activación de rCRF1. Muchos estudios comprueban el efecto ansiogénico de la administración de CRF. no solamente restaurando el consumo de comida. Ejemplos de esto puede ser la reducción del mRNA para rCRF2 en el VMH que se ve en modelos de deprivación materna y también ante la deprivación de comida en ratas infantes.. (7. El rCRF2 puede participar principalmente en procesos conductuales necesarios para la supervivencia: como alimentación.17) Los rCRF2 también exhiben cierta plasticidad pero ante estímulos diferentes. parece ser el subtipo que se expresa primero ante niveles basales. el Rafe. y PAG. miedo. la presente evidencia sugiere que la activación rCRF-1 tendría un rol más directo en la mediación de la ansiedad. Estos efectos parecen ser mediados por la activación de los rCRF 2 en el Septum lateral. puede involucrar a los dos subtipos de receptores.(1. y en cambios frente al estrés inducidos por la deprivación maternal y alimentación. BSNT. el BNST. Estos dos receptores están estrechamente vinculados a través del rol del núcleo Central de la Amígdala (CeA) que proyecta a áreas con alta expresión de cada uno de los dos subtipos. luego decidimos correr o quedarnos inmóviles”. En tanto que el rCRF1.(15.

En la depresión. La depresión parece una respuesta aguda de estrés que no responde a su contraregulación habitual. y la depresión mayor. aumento de la presión sanguinea. que escapa a su “freno” habitual resultando en una respuesta “no frenada”.16.posiblemente aprendizaje y memoria. (1. Es decir. a nivel de la amígdala. la mayoría de los signos y síntomas inducidos por el CRF se corresponden con los signos y síntomas del trastorno depresivo. 5. Como se ve en la figura N° 1. inmunosupresión. Cuando se inyecta ICV induce conductas vinculadas con la ansiedad tales como potenciación del sobresalto acústico. tanto que muchos autores consideran que podría tratarse de una secuencia clínica sucesiva y creciente. Estos efectos más cognitivos pueden estar procesados a nivel cortical. Aunque mayoritariamente estos datos son aportados desde la investigación en estudios en roedores. la vigilancia en hipervigilancia e insomnio. con respecto a sus efectos conductuales. De esta manera. y debido a la hiperactividad CRF/HPA. disminución del apetito y de la sexualidad.17. hipocámpico. y la disminución del apetito en anorexia y pérdida de peso. Esto sería la manifestación cardinal del subtipo clínico ¨¨Depresión Melancólica¨¨. es importante tener en cuenta que en los primates. 18) CRF Y CUADROS CLÍNICOS Pocos neuropéptidos han sido estudiados tan extensamente como el CRF. efectos inducidos principalmente por la actividad del CRF y el eje HPA (Fig 4). 7. las manifestaciones clínicas y bioquímicas de la depresión representan una respuesta generalizada al estrés que se ha escapado de su contra-regulación usual. 3.1. es posible asumir que este receptor juegue un rol más importante en la modulación procesos cognitivos en los primates que los roedores. Por lo tanto. y un incremento de la energía almacenada.10) El estrés clinicamente se caracteriza por el incremento temporario de la vigilancia y el alerta. y su posible implicación en la psicopatología. incremento de la conducta de parálisis inducida por el estrés(“freezing”). la ansiedad.15. (20.6. la frecuencia cardiorespiratoria.14. el rCRF2 se encuentra más ampliamente distribuído en áreas neocorticales y límbicas.3. y supresión de la interacción social. que 8 . el alerta deviene en agitación y ansiedad. y LC. pero también puede ser que ha sido excesivamente restringida. podemos decir que existen muchas similitudes entre las manifestaciones clínicas y neurobiológicas del estrés.

inmune. ambientales. es decir una respuesta exageradamente frenada. la conducta sexual y la alimentación. CRF hiporespondente con vulnerabilidad a la inflamación. y reducen todo el espectro de conductas relacionadas con la ansiedad. Psicologicamente.18. bloquean el inicio de la codificación del mRNA del CRF.6. con una alta incidencia de DA. o inmunes por lo cual se genera una susceptibilidad a la enfermedad inflamatoria. disminuyen su síntesis. se planteamos a la Depresión Melancólica como un subtipo de depresión en la cual encontramos la respuesta de estrés no contraregulada. que algunas de ellas ya se encuentran en fase clínica de experimentación. es reemplazado por apatía. También se asocia con la inhibición de vías con funciones vegetativas como la reproducción. a los trastornos inmunopatologicos. El incremento en la susceptibilidad a desarrollar enfermedades se asocia con la incapacidad del CRF y eje HPA de responder adecuadamente a los estímulos inflamatorios. también se observa hiperfagia e hipersomnia. El aumento de la atención y el alerta. la atención focalizada y la activación SNA y el eje HPA. el subtipo ¨¨Depresión Atípica¨¨ se pesenta como una “contraregulación” excesiva de la respuesta al estrés. como una respuesta frenada o “hipoalerta”.21) Por su parte. y que escala a un nivel patológico. Se considera como una situacion CRF “hiporespondientes” esto es. se facilitan las vías que producen “alerta”. letargia y pasividad. este estado de “hiperalerta”. Los estudios iniciales presentan una eficacia importante con escasos efectos secundarios. excesivamente frenada.refleja la acentuación y prolongación de un estado de “hiperalerta”. característico de la respuesta generalizada al estrés (Ver Fig Nº 5). Es interesante agregar que hoy en día contamos con moléculas antagonistas del CRF que mediante diferentes mecanismos de acción.20) 9 . evidenciado por la vigilancia incrementada. y a los trastorno Afectivos. En la DA una respuesta de estrés inadecuada. con una importante pérdida de autoestima y sentimiento exagerado de culpa. (ver Figura 3) (5. se presenta como un estado de ansiedad intensa. pero su descripción excedería el presente artículo. (5. resultante del estado de deficiencia de CRF. (4.7. el Síndrome de Fatiga Crónica y la Artritis Reumatoide. Fisiologicamente. no frenada.21) (Fig Nº 5) En resumen. Es un síndrome que acompaña el curso de varias enfermedades somáticas como Hipotiroidismo.

Una muestra seriada de DST vinculada con el tratamiento ATD. La prueba de la Dexametasona (29) muestra que una alta proporción de pacientes con Trastornos Afectivos es “no supresor”.27). EVIDENCIAS DE LA HIPERACTIVIDAD HPA/CRF La evidencia de la hiperactividad HPA deriva de observaciones realizadas en pacientes depresivos (figura N° 6). En la mayoría de los pacientes depresivos el nivel plasmático de ACTH y Cortisol se encuentra incrementado.25. Sitios de ligadura para glucocortioides en células sanguíneas periféricas se encuentran disminuidos (2. corticoide exógeno que en personas normales produce supresión del eje. la infusión intracerebroventricular de CRF induce la hiperplasia adrenal.9. es probable esperar una respuesta clínica pobre.31. (3. Esto se refleja también en la tasa elevada de producción de cortisol libre urinario (2) y el nivel de CRF elevado en líquido cefaloraquídeo (LCR) (2. Investigaciones en animales proveen evidencia que el estímulo crónico de las glándulas adrenales con ACTH resulta en un incremento del volumen de las mismas y en un estudio reciente. Estos pacientes escapan al efecto supresor de la dexametasona. es una condición necesaria para la remisión clínica.27). que se co-libera y tiene un efecto sinérgico con el CRF (28). (22. y el número de células secretoras de AVP. tal vez secundario a un incremento en la concentración del CRF.3. En 10 . sino también de la pituitaria.10).26). revela que la normalización de la hiperactividad del eje HPA. Las glándulas adrenales se encuentran aumentadas de tamaño y esta radiologicamente demostrado un incremento del volumen no solo de las glándulas adrenales. hallazgo realizado también en suicidas depresivos. Las neuronas secretantes CRF en áreas límbicas cerebrales se encuentran incrementadas (7. (1.10). 6) Actualmente se considera que la prueba neuroendócrina más sensible para detectar la hiperactividad y desregulación del eje HPA/CRF. Si el cortisol plasmático permanece incrementado todo el tiempo. es la que combina la prueba de la Dexametasona con el test de Estimulación del CRF (DEX / CRF) (30.7. 25). se encuentran incrementados en pacientes depresivos. El péptido Arginina-Vasopresina (AVP). (Fig.32.33).7.23). o un pronóstico poco favorable(29. El Nº de sitios de ligadura en la corteza frontal se encuentran reducidos. 10. (24).

3.31. en los pacientes pretratados con Dexametasona luego del desafío con CRF se produce el efecto opuesto.9. disminuye gradualmente y que este efecto precede a la recuperación clínica completa.(30.esta prueba los pacientes depresivos pretratados con Dexametasona. y entonces. como se ve en la mayoría de los cuadros depresivos y en 11 .10). Fig Nº 7 (35. y se encuentra que el monto de ACTH y Cortisol liberado es mucho mayor en pacientes depresivos que en controles. Este vínculo causal entre signos neuroendócrinos y síntomas psicopatológicos se encuentra sostenido por dos recientes observaciones: 1) Pacientes que no responden al tratamiento antidepresivo continúan con la disregulación del eje HPA y 2) pacientes que están en remisión completa pero que todavía presentan disregulación del eje HPA tienen un riesgo mayor de recaída dentro de los 6 meses que los pacientes que están en remisión tanto psicopatológica como neuroendócrina. y por lo tanto estimar y prevenir el riesgo de recaídas. De tal manera que evaluando la actividad HPA se podría predecir el curso del síndrome depresivo.32. (32).5. La prueba de DEX/CRF recientemente ha sido usada para predecir el resultado a mediano plazo en pacientes que responden favorablemente a los ATD.10) Diferentes estudios encuentran una disminución significativa del volumen hipocámpico en personas con depresión recurrente (27).33.31. (Ver Fig Nº 7) (1. la hipercortisolemia sostenida. plantear estrategias terapéuticas adecuadas.32. reciben al otro día una dosis de CRF. Aquellos que continúan con el cortisol elevado tienen mayor índice de recaídas. aumentando paradójicamente la liberación de ACTH y Cortisol (30.7. Heuser y col (34). el mayor grado de resistencia.34). dependiendo de la edad y el sexo. Desde otra línea de evidencia.7. Mientras que en los pacientes depresivos la respuesta de ACTH y cortisol producida por el CRF es “aplanada”. deducen que la sensibilidad (la probabilidad de diferenciar entre un estado normal y uno patológico) es alrededor del 80%. lo que sugiere que la normalización de las hormonas de estrés es pre-requisito para conseguir la recuperación. Esto provee una prueba particularmente útil para diferenciar a aquellos pacientes en los cuales las anormalidades neuroendócrinas persisten.33). El monitoreo repetido de la actividad del eje HPA y la severidad de síntomas depresivos durante el tratamiento con ATD revela que la hiperactividad que se evidencia durante la fase sintomática.3.

7. son más abundantes en el hipotalámo. lo que a su vez generaría mayor hipercortisolemia. Los GR. Mas aún. 41. con mayor daño tóxico en el hipocampo y mayor atrofia. lleva al cerebro a responder con diferentes respuestas ante el amplio y extremadamente diverso margen de concentraciones como las que son secretados los corticoides (36. Aquí. existe una correlación entre la duración de los episodios depresivos y la extensión de la atrofia. Un rol importante del hipocampo es inhibir la actividad CRF del hipotálamo. (fig. 39. en donde se co-expresan con los GR en muchas. debido al incremento de la activación GR (41. Estos. (36.43). En cambio. situación que acontece.42. A bajas concentraciones. los MR no son selectivos para los mineralocorticoides como la aldosterona. Mientras que en altas concentraciones se produce el efecto opuesto. 40) RECEPTORES HIPOTALÁMICOS E HIPOCÁMPICOS DE CORTICOIDES Encontramos dos tipos de receptor a corticoides (CR): los receptores de glucocorticoides (GR). sino que también se ligan con glucocorticoides como la corticosterona en ratas o el cortisol en primates(36. lugar en donde suprimen la actividad del gen para CRH y AVP (fig N°8). durante el estrés o durante el pico circadiano del ritmo de secreción de corticoides.37. contribuye al desarrollo de atrofia hipocámpica. solamente se ocupan cuando se incrementa el nivel de secreción de corticoides. (también llamados tipo II) y los receptores de mineralocorticoides (MR) (tipo I). probablemente debido al efecto neurotóxico del cortisol. los MR.37.38. se encuentren completamente ocupados (Fig N° 8). La coexistencia de MR activados ante bajos niveles de concentración de corticoides y GR activados ante altas concentraciones de corticoides. el cortisol mantiene la excitabilidad neuronal.38). la mayoría de MR se encuentran en el hipocampo. pero no en todas las neuronas. por lo tanto la alteración del hipocampo llevaría a una mayor deshinibición de la secreción CRF. y esto producir un incremento en la secreción de cortisol.otras enfermedades. 23.3). que es un efecto predominantemente MR. los GR hipocámpicos. Bajo 12 . si bién están presentes en casi todas las áreas cerebrales. los MR tienen alrededor de diez veces más afinidad por los glucocorticoides que por los GR. Esta mayor afinidad produce que con niveles basales de secreción de corticoides. N°8).42. por ejemplo. En cambio.

Esta hiperactividad HPA producida por el 13 . 41. BALANCE MR/GR Y MODULACIÓN EJE HPA Es posible comprobar que la interacción entre los MR/GR tiene un rol importante en la regulación del eje HPA.3.7).condiciones basales. y sería el modo mediante el cual intentan proteger a las neuronas reinstalando la homeostasis. la serotonina. opuesto al inhibitorio de los MR. (fig Nº10)(1. cuando los corticoides elevados activan los GR. Esto indica que a nivel hipocámpico.7.3. tienen un efecto excitatorio. Esta última condición podría considerarse como el rol “reactivo” de los corticoides . La proporción de la activación MR y GR es lo que determina no solo el efecto de los corticoides sobre las neuronas del hipocampo. la activación de los receptores GR tienen un efecto inhibitorio sobre la actividad del sistema HPA.7. sino también sobre sus proyecciones.37) Por otro lado. (7. disminuye significativamente la actividad HPA.38). lo que denota que los MR tienen un tono inhibitorio sobre el eje HPA. durante las primeras horas de la noche (en animales. debido a la baja ocupación y por lo tanto baja actividad GR. el nivel de ACTH y Corticosterona. lo que resulta en una tasa de descarga o “firing” estable. y solamente una pequeña fracción de GR se encuentra ocupada. lo que se asocia con un incremento en el flujo de Ca++. se activan la mayoría de los GR. la mayoría de los MR se encuentra ocupado. Los MR tienen un efecto inhibitorio sobre el sistema HPA. que tienen el ciclo invertido) cuando el nivel de corticoides comienza a incrementarse. y las neuronas se encuentran mas excitables ante diversos estímulos como. la entrada de calcio en neuronas hipocámpicas es pequeña. por ejemplo. 37. resultaban en una actividad exagerada del eje HPA.42). estos antagonistas administrados directamente en el hipocampo. de modo tal que los antagonistas-GR en hipotalámo generan una hiperactividad HPA. a nivel hipotalámico. no tiene efecto. ( fig N° 9) (3. al que se le opone el efecto GR inicial. Bajo situaciones de estrés. Ahora. como sobre la amígdala. lo que podría considerarse como un rol “proactivo” de los corticoides para mantener la homeostasis (Fig Nº9) (3.(fig 10) Cuando se inyectan antagonistas GR en condiciones basales. Estudios realizados en animales de laboratorio demostraron que usando moléculas antagonistas MR o anticuerpos anti-MR bajo condiciones de estrés.

Subsecuentemente.46). 45) Los efectos de los ATD sobre el sistema HPA los podemos dividir en inmediatos o agudos. (Nº10) (3.7.sinapsis.42).4. tanto la serotonina como la noradrenalina o ambos. la fosfocreatin. que sería supresor de la actividad HPA (3.45. lo que disminuye 14 . y las otras secuelas producto del disbalance MR/GR. el c-AMP se liga con subunidades regulatorias de una enzima.kinasa (PKA). y se incrementa el “pool” intracelular de c-AMP. 7). gradualmente va cambiando hacia un “setpoint” o punto de equilibrio mas alto. 37. Si el balance MR/GR se encuentra intacto. que podemos llamar el efecto crónico de los ATD (Fig Nº 11). 4. se impone al efecto de los antagonistas GR en el hipocampo. la actividad HPA generada normalmente por el estrés.7. diferentes clases de ATD han mostrado la capacidad de reducir la actividad central del CRF. El efecto inmediato de la mayoría de los ATD es un incremento de los neurotransmisores en el espacio sináptico. resultando en una hiperactividad contínua. Al ligarse con sus respectivos receptores en la post. En las neuronas noradrenérgicas la exposición prolongada ante ATD inhibidores de la recaptación de noradrenalina resulta en una desensibilización de los β-adrenoceptores. aumentando la fosforilación de substratos PKA como el CREB. y retardados o crónicos. como el del CRF (3. se activa la cadena de segundos mensajeros de la adenilciclasa a través de la proteína G.35. Tanto la remisión de los síntomas como las alteraciones biológicas aparecen asociados con la normalización de la actividad central del CRF. ATD y CRF Congruentes con evidencias desde estudios en animales y humanos.efecto hipotalámico del antagonista-GR. la cual se acompaña de los efectos conductuales debidos a la desinhibición del CRF y la AVP. que una vez regulados dirige la transcripción de genes CRE regulados. la capacidad de los GR hipotalámicos y Pituitarios es suficiente para mantener un feedback adecuado (freno) sobre las neuronas CRH y células corticotropas.4.44. Pero si el balance MR/GR se altera. (35. Por lo tanto se postuló que la reducción de la actividad CRF en el SNC aparece como una de las vías finales comunes de la acción de diferentes ATD.44. Con la administración crónica ocurren numerosos cambios adaptativos.

in vivo. (48.3) CONCLUSIÓN Estudios clínicos y preclinicos han encontrado evidencia substancial que alteraciones en las hormonas del sistema de estrés. Los datos presentados en este artículo. con la subsecuente disminución de la actividad PKA. ratas tratadas por mas de cinco semanas con diferentes ATD (SSRI. Con respecto de la función CR inadecuada y su relación con las drogas ATD podemos decir que. se encontró que el primer cambio se produjo en los MR. a la reducción de la fosforilación de substratos tales como el CREB. etc) despliegan una disminución de niveles plasmáticos de ACTH y Corticosterona tanto basal como inducida por el estrés Ver Fig 12) (24. IMAO. paso fundamental en la producción del gen del CRF (3.46. Considerando la capacidad inhibitoria de los MR sobre la actividad del eje HPA.51) .las señales mediadas por ellos. la “up-regulation” de la capacidad MR observada podría ser el primer paso.4).48. juegan un rol importante en el desarrollo de la depresión. dado que la producción del gen del CRF es dirigida a través de la activación CREB/CRE. la acción de los ATD sobre el eje HPA sería a través de mejorar la función de los receptores para glucocorticoides y suprimir la activación del gen del CRF(24. Esta “up-regulation” MR producida por los ATD y la subsecuente disminución de la hiperactividad HPA en pacientes deprimidos enfatiza en la importancia de mantener una función adecuada de los MR.51. para la inhibición de las neuronas CRF hipotalámicas. pero tomando estos reportes de la investigación básica. la exposición prolongada a ATD disminuye la actividad CREB/CRE. este mecanismo lleva vía la disminución del c-AMP. y su significación clínica total permanece elusiva. 49.4.50).). A la inversa de lo que sucede en el efecto agudo. Por lo tanto. los experimentos animales y las observaciones clínicas.(3. Este efecto inicial sobre los MR continua con un incremento en la capacidad GR. Analizando la capacidad de los receptores MR y GR hipocámpicos. los cuales incrementan su afinidad luego de una semana de tratamiento (3. y en todas las células. necesario. demuestran que la depresión esta asociada con un funcionamiento defectuoso en la función del receptor a 15 .4. inhibidores de la recaptación de noradrenalina.47).49. Por supuesto que estos efectos no son uniformes en todas las áreas cerebrales. lo que lleva a una síntesis y liberación disminuida de CRF.

New York. Edts Charney S. 16 . suprimiendo los genes que regulan el CRF. hipertrofia de las adrenales. generando una señal más eficaz para el feedback inhibitorio. 2) Reducen la actividad central del CRF en humanos y en animales. Los estudios referidos sustentan unánimemente el concepto de que el mecanismo de acción de los ATD ejercen su efecto mas allá de los receptores de membrana celular de aminas biogénicas. La eficacia terapéutica y la remisión de los síntomas aparecen asociados con la normalización de la actividad central del CRF Bibliografía 1) Holsboer F “Clinical Neuroendocirnology”. y otros eventos intracelulares. una respuesta “aplanada” de ACTH ante el CRF. mientras que la continuación de las anormalidades del eje HPA es desfavorable para el curso y el pronóstico. The Neurobiology of Mental Illness.corticosteroides. Todo esto se presenta como una disfunción global del eje HPA incluyendo componentes pre y post sinápticos del sistema central del CRF. Todas las manifestaciones periféricas de la disregulación HPA. la depresión melancólica y la ansiedad. y una serie de manifestaciones biológicas como no supresión en el test de la dexametasona. La normalización de esa disfunción inicial precede a la resolución de la sintomatología depresiva en la mayoría de los casos. 1999. Nestler EJ y Bunney B . pueden ser explicadas por la hiperactividad del sistema CRF/HPA. lo cual produce numerosos signos y síntomas característicos de la depresión. El efecto de los ATD sobre el eje HPA se lo podría dividir en dos: 1) Incrementan la eficiencia de la señal del rCR “up- regulando” el tono de receptores MR hipocámpicos y GR hipotalámicos.Oxford University Press. lleva a una producción excesiva de CRF y otras neurohormonas. y particularmente incluye una mejoría sustancial en la función del rCR y por lo tanto disminuye la hiperactividad CRF/HPA. La pérdida de la eficiencia de las señales del rCR puede ser considerada como un rasgo de vulnerabilidad que interfiere en el feedback inhibitorio y causa la hiperactividad del sistema CRF/HPA que vemos en el estrés. Estas características conforman un subtipo de Depresión Mayor en el cual se conjugan los síntomas de depresión mas hipercortisolismo. e incremento en la concentración de CRF en LCR.

160(1):1-12 17 . 111.MJ. Stress. “The Impact of Early Adverse Experiencie on Brain System Involved in The Pathophisiology of Anxiety and Affective Disorders”. Vol 3.62(1-2):77-91 5) Gold P. Nemeroff CB. P.49(12):1023-1039 11) Owens . The Neurobiology of Mental Illness. Nemeroff CB. J Psy Res 1999. 33. Nemeroff C. 9) Heim C and Nemeroff C.. N Engl J Med 1988. and Nemeroff Ch.(1):22-24 6) Gold. Relation to The Neurobiology of Stress”. Kellner M. 46:15591522 10) Heim C.413-420. Wiedemann K Anxiolytic activity of atrial natriuretic peptide in patients with panic disorder.vol 23. J Endocrinol 1999 Jan.Oxford University Press. Biol Psychiatry 2001 Jun 15. 43:425-473 12) Strohle A. Neuropsychopharmacology. The role of corticotropin- releasing factor in depression and anxiety disorders. 8) Plotsky P. 1997. Owens MJ. Nemeroff CB.158(9):1514-1516 13) Arborelius L. “Physiology and Pharmacology of corticotropin releasing factor”. hypercortisolism and corticosteroid receptors in depression: implications for therapyJ Affect Disord 2001 Jan. Procc Am Physicians. S. The Neuroscientist. “Corticotropin-releasing Factor.Biological Psychiatry. Endocrinology of melancolic and atypical depression: relation to neurocircuitry and somatic consequences. 7) Holsboer F. Stress. 319. Edtrs Charney S. and Depression”.& Chrousos. Holsboer F. New York.2) Garlow.Nº 3. The role of childhood trauma in the neurobiology of mood and anxiety disorders: preclinical and clinical studies. Chrousos G. 2000. “Clinical and biochemical manifestations of depresion. Am J Psychiatry 2001 Sep. 1999.The Corticosteroid Receptor Hipothesis of Depression . Nestler EJ y Bunney B . The neurochemistry of mood disorders: Clinical studies. Musselman D. 1999 3) Holsboer F. 1999. 181-214. “The Rationale for corticotropin-releasing factor receptor antagonist to treat depression and anxiety”. 1991. Plotsky PM. G. Pharmacology Rev. Nº 5 4) Holsboer F.

33(1):1-12 15) ) Reul JM. “The Neurochemistry of Mood Disorders: preclinical studies. Curr Opin Pharmacol 2002 Feb. 23) Duman R. 117: 854-866. 1993.2(1):23-33 16) Muller MB.46:1480-1508 18) Zobel A et al. Ann Intern Med. Neuropeptides 1999 Feb. E. Arch Gen Psych. Journal of Psychiatric Research 34(2000) 171-181 19) Ledoux J “The Emotional Brain” Simon and Shuster. Depression. Wurst W Expression of CRHR1 and CRHR2 in mouse pituitary and adrenal gland: implications for HPA system regulation. Holsboer F Corticotropin-Releasing Hormone Receptor Subtypes and Emotion .Oxford University Press. 7: 841:845 18 . et al “ Adrenal gland enlargement in major depression”. Keck ME. 24) Montkowski et al. Zimmermann S. In: Sternberg. Stalla GK.Peptides 2001 May.Immune System Counter- regulatory Loop. The Stress Response. Gold LH. Edtrs Charney. Eds. Kresse AE. 20) Keck ME.14) Contarino A. “Long term antodepressants treatment reduces behavioural deficits in transgenic mice with impaired glucocorticoid receptor function” J Neuroendo 1995. E. Hyperactivity of CRH neuronal circuits as a target for therapeutic interventions in affective disorders. Corticotropin-releasing factor receptors 1 and 2 in anxiety and depression. In The Neurobiology of Mental Illness. The Neuroendocrine. Biol Psychiatry 1999. Holsboer F.pp 857-860 22) Nemeroff CB. Renner U.142(9):4150-3 17) Stekler T.22(5):835-844 21) Sternberg. Holsboer F. Heinrichs SC. (1992). Nestler y Bunney. moderator. Holsboer F. 1996. Understanding corticotropin releasing factor neurobiology: contributions from mutant mice. New York. Preil J. New York. 49: 384-387. Effects of the high affinity corticotropin releasing hormone receptor 1 antagonist R121919 in major depression: teh first 20 patient treated. 1999. Endocrinology 2001 Sep. and Inflammatory Desease.

“Incresead number of vasopressin and oxytocin-expressing neurons in the paraventricular nucleus of the hypotalamus in depression”.Polysomnographic and psychometric observations in healthy subjects at high familial risk for affective disorders: the current state of the 'Munich vulnerability study'. 31) Rybakowski JK et al.J Affect Disord 2001 Jan. 158: 59-63.et al. Arch Gen Psychiatry 1997. Modell S.156:949-951. Lauer CJ. Pharmacopsychiatry. 29) Carrol J.25) Nemeroff et al. 32) Zobel et al. Psychoneuroendo. Schreiber W. 19 . 33) Krieg JC. 19: 269. “Clinical application of the dexamethasone Suppression test for endogenous depression”. 1994. 54:597-606.33:363-370.. 28:341-356. Arch Gen Psy. Holsboer F. “Brain corticosteroid receptor balance in health and disease”. Neuroendocrine. Nestler EJ. Nº 11:23-29 37) De kloet. J Psy Res. 1999.15:19-24 30) Heuser I. 26) Nemeroff et al. 1982. 1998.301. 22:297-309. Br J Psy 1992. 1997. “Reduced CRF binding sites in the prefrontal cortex of suicide victims”. J Psy Res. The combined dexamethasone /CRF test: A refined laboratory test for psychiatric disorders. 45: 577-579. “Alteraciones Neuroendócrinas en la depresión” Psicofarmacología. Endocrine Rev. “Cortisol response to the combined dexamethasone-CRH test predicts medium term outcome in patients with remitted depression”. 2001. “The dexametasone/CRH test in depression bipolar and unipolar affective illness”. The combined dexamethasone /CRF test: A refined laboratory test for psychiatric disorders. J Psy Res. 1994. 27) Purba JS et al. Holsboer F. Arch Gen Psy 1988.53:137-145. 36) Bonet J. 1996.62(1-2):33-37 34) Heuser I. “A molecular and cellular theory of depression”. Holsboer F. 28) Buwalda B et al:” Physiological and Behavioral Effects of Cronic Intracerebroventricular Infusion of CRF in the Rat”. Am J Psych 1999. “Neuropeptide concentration in de CSF of Depressed Patients with ECT”. 28:341-356 35) Duman R.

47) Michelson Dc et al. Trends in Neuroscience. The Neurobiology of Mental Illness. 133:31220 50) Stout S. McEwen B. 49) Reul et al “Cronic treatment of rats with antidepressant amitryptiline atenuates the activity of the HPA sistem”. 1999. 15:25-30 42) McEwen B. “The effects of stress on structural and functional plasticity in the hippocampus”. Proc Natl Acad USA 93:3908-13. 1992. 45) Holsboer F. 48) De Bellis et al. J Clin End Metab. Biol Psy 1987. Serial assesment of CRF response after dexhametasone in depression. 6:77- 83. 150:656-657. 1996.1996: Hippocampal atrophy in recurrent major depression. Nemeroff Ch “Regulation of Croticotropin-Releasing Factor Neuronal Systems and Hipothalamic Pituitary adrenal Axis Activity by 20 .” Stress and Cognition: Are corticosteroid good or bad guys? “Trends in Neuroscience. Psicofarmacología.Oxford University Press. 40) Sheline YI et al. Nestler EJ y Bunney B . 1997: “Cronic imipramine is associated with diminished HPA axis responsivity in healthy humans”. Am J Psychiatry . 22:422-426 39) Zieher Luis. Brain Research Rewiews 24 (1997) 1-27 44) Holsboer F.38) De Kloets et al. “Control of neuronal excitability by corticosteroid hormones”. “La atrofia del hipocampo en relación con el eje HPA y el procesamiento del estrés”. Antidepressant and HPA regulation. New York. “The acute effects of corticosteroid on cognition: integration of animal and human model studies”. 46) Pepin et al . Nº2. 82:2601. 41) Joels & De kloet. “Association of fluoxetine treatment with reductions in CSF concentrations of CRH an AVP in patients with major depression”. 1993. Implication for pathophisiology of DST non supression. 43) Lupien S. 22: 228-34.1997. Endocrine Rev 1996. 17_187-205. 1999. 2000. Owens M. Edtrs Charney S. Barden N. Antidepressant regulate glucocorticoid receptor messenger RNA concentration in primary neuronal cultures. Endocrinology 1993. Mol Brain Res 1989.

Texto de las Figuras SIGNOS Y SÍNTOMAS MEDIADOS POR EL CRH Libido ↓ Gluconeogénesis ↑ Sueño de onda lenta ↓ Lipólisis ↑ Apetito ↓ Proteólisis ↑ GC Ansiedad ↑ Insulinoresistencia ↑ Adrenal Síntomas psicomotores↑ PA ↑ FC ↑ LC CRF SNC Glucosa ↑ SNA ↑ sobresalto acústico Sistema Inmune ↑↓ “freezing” HG ↓ ↓ interacción social PROL ↓ Fig Nº1 Signos y Síntomas mediados por el CRF. vol 300. Stress and Chronic Antidepressant Treatment. 1993. 46:1-8. “Effect of desipramine on cerebrospinal fluid concentrations of CRf en humans”. Psy Res. Estos mismos síntomas componen la sintomatología clínica del estrés y la depresión. 21 . Sistema Nervioso Autónomo y Locus Coeruleus. Nº3:1085-92 51) Veith et al. Glándulas Adrenales. a través del Sistema Nervioso Central. The Jorunal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.

Pituitaria Paraventricular del Sustancia Gris Pe Anterior. Núcleos del Rafe Efectos Aspectos cognitivos de la Procesos conductuales Ansiedad Conductuales conducta: atención. expe supervivencia: riencia consciente de la alimentación. Hipotálamo. emoción. Amígdala. Hipo Magnocellular N la Estría Terminalis campo. N Basal de Locus Coeruleus. Central de la Amígdala. Núcleo Septum Lateral. 22 . N Bulbo Olfatorio. SUBTIPOS DE RECEPTORES CRF Y CONDUCTA rCRF-1 rCRF-2 Ambos Localización Corteza Cerebral. necesarios para la funciones ejecutivas. memoria ? Fig Nº2 En esta tabla resumimos los diferentes patrones de localización y principales efectos entre los receptores CRF1 y CRF2. Hipocampo. N Central riacueductal. Cerebelo. y aprendizaje y reproducción y defensa ?. Ventromedial Corteza Intorrinal.

por lo tanto produce distintos efectos. Rol adaptativo. Fig Nº 3 El CRF se encuentra regulado de manera diferente según la región de que se trate. REGULACIÓN CRF SEGÚN LA ZONA CEREBRAL • NÚCLEO PARAVENTRICULAR DEL HIPOTALÁMO . 23 .El incremento del CRF amigdalino inducido por estrés despliega una respuesta emocional adaptativa.La activaciòn del receptor GR suprime la síntesis y liberación de CRF y AVP / POMC y ACTH • NÚCLEO CENTRAL DE LA AMIGDALA . .La activación del GR “up-regula” la síntesis y liberación de CRF.

• Disminución moderada • Anorexia. la memoria y la capacidad de recordar. disminución de la líbido. aprender y resolver problemas. • Hipervigilancia. 24 . que escapa a su “freno”. Fig Nº 4 Semejanza clínica entre los síntomas del estrés y la depresión. hipogonadismo del crecimiento y la hipotalámico y reproducción. SÍNTOMATOLOGÍA SIMILAR Estrés Depresión • Hiperactividad disfórica y • Activación adaptativa. La depresión parece una respuesta aguda de estrés que no responde a su contraregulación habitual. ansiedad • Incremento del alerta. atención. • Incremento de la cogni • Focalización en ideas depresivas que alteran la ción.

Autoreproches. CUADROS CLÍNICOS MELANCÓLICA ATÍPICA Tipo de No frenada Frenada en exceso respuesta CRH Hiperfuncionante CRH hipofuncionante Sint Psicol Ansiedad. autoestima. ↓ C Sexual. pérdida de la Apatía. Inflam+Autoinmu+Afectivas Fig Nº 5 Subtipos clínicos de depresión y su relación con el eje HPA 25 . hipersomnia. Sint Biol ↓ reproducción. insomnio. Obesidad e hiperfagia. ↓ alimentación. ↑ Inflamaciones y Enf Autoinmunes ↓ alerta. culpa. pasividad. letargia. ↑Gen CRH en Hipotálamo ↑ Gen TH en L. ↓ crecimiento. Coeruleus. Activación SNA y HPA. Evidencias ↓ Gen para GC en Hipoc. vigilancia y Fisiopatol ↑ alerta y atención atención.

LCR: Líquido cefaloraquídeo. HIPERACTIVIDAD DEL EJE HPA • Tamaño Glándulas Adrenales ↑ • Nivel plasmático ACTH y Cortisol ↑ • Cortisol libre urinario ↑ • Nivel CRF LCR ↑ • Neuronas CRF cerebrales ↑ • Neuronas AVP cerebrales ↑ • Supresión del cortisol por la Dex ↓ • Ligandos GR en CSPP ↓ • Respuesta ACTH ante CRF ↓ • Respuesta Cortisol ante CRF → • Respuesta ACTH ante DEX/CRF ↑ • Volumen del Hipocampo.vasopresina CSPP: Celulas sanguíneas polimorfonucleares periféricas. Dex/CRF: Dexametasona ante desafío con CRF. AVP: Péptido arginina. ↓ • Sitios de ligadura CRF (corteza frontal ↓ en suicidas con Depresión Mayor). Fig Nº 6 Evidencia de la hiperactividad HPA deriva de observaciones realizadas en pacientes depresivos. 26 .

HPA↑ Remisión Progresión Recurrencia de la enfermedad Recaída Recaída Síntomas clínicos HPA↓ HPA ↑ HPA ↓ HPA ↑ Fig Nº 7 El monitoreo repetido de la actividad del eje HPA y la severidad de síntomas depresivos durante el tratamiento con ATD. 1999. PREDICCIÓN DEL CURSO DE LA DEPRESIÓN POR EL EJE HPA HPA ↑ Remisión Recup. Nº 7) 27 . Predice el curso y el pronóstico del Trastorno Depresivo. (Modificado de Holsboer.

– En condiciones basales se ocupan “full” los GR. hipocampo. predominan en hipotálamo – Los corticoides tienen – Cuando los niveles de 10 veces mas afinidad corticoides suben como en el que por los GR. TIPOS DE RECEPTORES MR GR – Se encuentran – Se encuentra en todas las predominantemente en áreas cerebrales. MR/GR MR/GR Reposo Estrés Crónico Fig Nº 8 Características mas importantes de los diferentes receptores hipotalámicos e hipocámpicos de corticoides. estrés o el ritmo circadiano. Grado de ocupación y balance según el nivel de corticoides. 28 . se encuentran totalmente ocupados .

Fig Nº 9 Modo de activación de los receptores. sino en la zonas de proyección. • Facilita las respuestas (ante la serotonina por eje).. 29 . ACTIVACIÓN DE RECEPTORES MR GR Modo “Proactivo” Modo “Reactivo” • “Firing” neuronal estable • Aumenta el flujo de Ca++ • Mantiene la homeostasis neuronal. La proporción de activación MR/GR es lo que determina el efecto de los corticoides no solo en el hipocampo.

alterado por la activación de los GR hipocámpicos. • Balance MR/GR adecuado: GR hipotalámicos y pituitarios mantienen el “feedback” inhibitorio adecuado sobre las neuronas CRF. 3) Antagonistas GR hipotalámicos: Hiperactividad HPA. y resultará en una hiperactividad HPA continua. 2) Antagonistas MR o Anticuerpos MR: Hiperactividad HPA. • Balance MR/GR inadecuado: Señal deficiente que despliega una actividad HPA que gradualmente cambia hacia un “setpoint” mas alto. Fig Nº 10 Regulación actividad HPA por el balance MR/GR 30 . REGULACIÓN ACTIVIDAD HPA POR EL BALANCE MR/GR • MR: 1) Tono inhibitorio sobre el sistema HPA.

31 . 5HT NA β-rec Membrana AC Gs cAMP ↓ ↓ CRF PKA↑ CREB ↓ CREB Fosforilado Núcleo CRE ↓ CRF mRNA Fig Nº 11 Eventos moleculares de la exposición prolongada a ATD. disminución de la actividad CREB/CRE. lo que lleva a una síntesis y liberación disminuida de CRF. dado que la producción del gen del CRF es dirigida a través de la activación CREB/CRE.

La “up-regulation” MR primer paso necesario. DISFUNCIÓN rCR/ HIPERACTIVIDAD CRF/ HPA ATD: ↓ el nivel basal y el inducido por el estrés de ACTH y Cort Primer paso: ↑ MR efecto inhibitorio sobre HPA. para la inhibición de las neuronas CRF hipotalámicas. Fig Nº 12 La función rCR inadecuada y su relación con las drogas ATD . 32 . Segundo paso: ↑ capacidad GR hipotalámicos. La “up-regulation” MR inducida por ATD y la ↓ de la act HPA muestra la importancia de una función MR apropiada.“up- regulation” y posterior inhibición neuronas CRF.