Efek Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor dan Angiotensin Receptor Blockers

terhadap Kejadian Kardiovaskular dan Fungsi Ginjal Residual pada Pasien

Dialisis: Meta-Analisis dari Uji Acak Terkontrol

Latar Belakang
Kejadian kardiovaskular adalah penyebab utama kematian pada pasien dialisis, dengan
angka kematian 7-30 kali lebih tinggi daripada populasi umum. Studi observasional pada
pasien dialisis telah melaporkan hubungan antara kehilangan progresif laju filtrasi
glomerulus (GFR) dan peningkatan mortalitas. Pengobatan dengan angiotensin-
converting enzyme inhibitor (ACEI) dan angiotensin receptor blocker (ARB) telah
memberikan perlindungan kardiovaskular yang signifikan dan mempertahankan fungsi
renal residual (RRF) pada pasien dengan penyakit ginjal kronis. Sayangnya, sebagian
besar percobaan mengecualikan pasien gagal ginjal stadium akhir yang mendapat terapi
dialisis, sehingga manfaat dari ACEI / ARB pada pasien dialisis masih belum jelas.
Beberapa percobaan skala besar dilakukan untuk menguji efek terapi ACEI / ARB pada
pasien dialisis memberikan hasil yang tidak konsisten, dan banyak ketidakpastian
mengenai efek protektif dari obat-obatan ini. Oleh karena itu penulis melakukan meta-
analisis untuk mengevaluasi efek ACEI dan ARB terhadap kejadian kardiovaskular dan
penurunan fungsi ginjal residual pada pasien yang mendapat terapi dialisis.

Metode
Penulis melakukan tinjauan kepustakaan secara sistematis dengan pendekatan studi meta-
analisis yang telah direkomendasikan. Studi yang relevan diidentifikasi dengan sumber-
sumber pada: MEDLINE (OVID) (dari tahun 1950 sampai Desember 2016), Embase
(dari tahun 1970 sampai Desember 2016), Cochrane Library (Cochrane Central Register
of Active Controlled Trials; tidak ada pembatasan tanggal), dan basis data Wanfang.

Pengolahan Data dan Penilaian Kualitas

Data yang diperoleh kemudian disusun berdasarkan modalitas dialisis, jumlah pasien,
negara di mana penelitian dilakukan, usia pasien, tekanan sistolik dan diastolik rata-rata,
GFR residual, durasi dialisis, durasi follow up, perubahan tekanan darah, hasil akhir

1
(termasuk kejadian kardiovaskular, kematian, dan fungsi ginjal residual). Kejadian
kardiovaskular didefinisikan sebagai infark miokard fatal atau non-fatal, stroke fatal atau
non-fatal, gagal jantung, atau definisi yang sebanding mengenai mortalitas
kardiovaskular. Fungsi ginjal residual diukur dengan laju filtrasi glomerulus atau kliren
kreatinin (CrCl), atau volume urine, dan efek samping terkait obat.

Analisis Statistik
Risiko relatif (RR) dan 95% interval kepercayaan (CI) untuk setiap hasil dihitung
sebelum dimasukkan ke dalam model acak. Untuk pengukuran secara kontinyu terhadap
perubahan laju filtrasi glomerulus, tekanan darah dan volume urin, penulis menggunakan
perbedaan rata-rata antara kedua-dua kelompok. Nilai p 2-sisi yang kurang dari 0,05
dianggap signifikan secara statistik.

Hasil
Pencarian literatur pada 2502 artikel yang relevan, yang mana 49 ditinjau dalam teks
lengkap (Gambar 1). Sebanyak 11 RCT yang relevan dengan 1856 pasien dilibatkan
untuk analisis lebih lanjut. Karakteristik studi disajikan pada Tabel 1. Satu studi (n = 397)
membandingkan ACE-I dengan plasebo, satu studi membandingkan ARB dengan plasebo
(n = 82), tiga studi (n = 352) membandingkan ACEI dengan kontrol aktif, dan 6 studi (n
= 1025) membandingkan ARB dengan kontrol aktif. Studi ini dilakukan antara tahun
2003-2014 dengan besar sampel 32-469, dan rata-rata follow up adalah 3.8 tahun. Tujuh
studi dengan 1686 pasien yang menjalani hemodialisis dan empat studi pada 170 pasien
dengan dialisis peritoneal.

Kejadian Kardiovaskular
Tujuh studi melaporkan 455 kejadian kardiovaskular. Dari 828 pasien yang diobati
dengan ACEI / ARB, ada 218 kejadian kardiovaskular (26.3%) dan 237 kejadian pada
826 pasien yang diobati dengan plasebo atau agen aktif (28.7%). Secara keseluruhan,
ACEI dan ARB tidak mengurangi kejadian kardiovaskular dibandingkan dengan plasebo
atau obat anti hipertensi lainnya (RR 0.92, 95% CI 0.79-1.08, Gambar 2).

2
 Perbandingan langsung menunjukkan bahwa ARB mengurangi kejadian
kardiovaskular pada pasien dialisis (0.77, 0.63-0.94), sementara ACEI tidak (1.24, 0.96-
1.61). Pada analisis subkelompok terdeteksi adanya perbedaan yang signifikan antara
kedua kelompok (plasebo atau agen aktif), tipe dialisis, tahun follow up, ukuran sampel
dan usia pasien. Data kejadian gagal jantung pada 4 percobaan termasuk 1115 pasien dari
132 kejadian yang dicatat. Terapi ACEI / ARB pada pasien dialisis mengurangi risiko
kejadian gagal jantung sebesar 33% (0.67, 0.47-0.93). Tidak ada perbedaan yang
signifikan antara ACEI / ARB pada plasebo atau terapi dengan agen aktif pada infark
miokard (1.0, 0.45-2.22; I2 = 0%, p = 0.71), stroke (1.16, 0.69-1.96; I2 = 0%, p = 0.60)
dan kematian kardiovaskular (0.89, 0.64-1.26; I2 = 0%, p = 0.81) (Gambar 5).

Kematian Akibat Penyebab Lain

Delapan studi melaporkan 122 kematian dari 873 pasien dengan pengobatan ACEI / ARB
(14.0%) dan 143 kematian dari 873 pasien yang mendapat plasebo atau aktif terapi agen
(16.4%). Secara keseluruhan, terapi dengan ACEI / ARB tidak mengurangi kematian
akibat penyebab lain pada pasien dialisis (0.94, 0.75-1.17) (Gambar 5).

Penurunan Fungsi Ginjal Residu

Data mengenai efek ACEI / ARB terhadap fungsi ginjal dilakukan pada 5 percobaan,
termasuk 1 percobaan (n = 82) dilakukan pada pasien hemodialisis dan 4 pada pasien
dialisis peritoneal (n = 170). Rata-rata laju filtrasi glomerulus residu menurun 1.44 ml /
menit per 1.73 m2 pada kelompok ACEI / ARB vs 2.37 ml / menit per 1.73 m2 pada
plasebo atau kelompok kontrol. Rata-rata penurunan laju filtrasi glomerulus residu adalah
0,93 ml / menit per 1,73 m2 (95% CI, 0.38-1.47 ml / menit per 1,73 m2) pada pasien yang
menerima ACEI / ARB dibandingkan plasebo atau pasien kelompok kontrol (p <0,001).
Tiga studi dengan 158 peserta melaporkan perubahan volume urin antara ACEI /
ARB dan plasebo atau terapi pada kelompok kontrol, dan menemukan penundaan
penurunan volume urin pada kelompok ACEI / ARB: MD 167 ml, 95% CI 21 ml untuk
357 ml; p = 0,08).

3
Efek Samping
Data efek samping potensial berkaitan dengan pengobatan dikumpulkan dari studi ini
(Tabel 3). Secara keseluruhan, sepuluh percobaan melaporkan setidaknya 1 efek
samping. Dibandingkan dengan kontrol, ACE-I / ARB tidak signifikan meningkatkan
risiko hiperkalemia (1,29, 0,76-2,17), hipotensi (1,03, 0,73-1,45) atau batuk (2,63, 0,00
untuk 39.507).

Diskusi
Pengobatan dengan ACEI atau ARB pada pasien dialisis telah menjadi perdebatan selama
beberapa tahun terakhir. Dalam studi terdiri dari 11 percobaan pada 1856 individu,
menunjukkan RAS-I memberikan efek renoprotektif pada pasien yang menjalani dialisis,
terutama pada pasien dialisis peritoneal. Analisis subkelompok menunjukkan pengobatan
ARB memberikan efek perlindungan kardiovaskular dan mengurangi risiko gagal
jantung. Tidak ada perbedaan signifikan yang diamati pada risiko efek samping. Studi
menunjukkan bukti efek perlindungan ACEI atau ARB pada pasien dialisis, terutama
dengan pada ARB.
Studi terbaru menunjukkan bahwa ACEI atau ARB dapat mengurangi tingkat
kejadian kardiovaskular pada pasien dialisis. Sebuah RCT oleh Suzuki menyarankan
bahwa pasien yang menjalani hemodialisis jangka panjang dengan ARB menunjukkan
kejadian kardiovaskular sedikit. Pada studi FOSIDIAL dan OCTOPUS menunjukkan
ACEI / ARB tidak mengurangi kejadian kardiovaskular. Pada meta-analisis ini, tidak ada
hubungan antara pengobatan ACEI atau ARB dengan penurunan kejadian kardiovaskular
atau kematian. Beberapa faktor risiko kardiovaskular pada pasien dialisis termasuk
gangguan kalsium fosfat dan hormon paratiroid, overload cairan, anemia, hiperkalemia,
peningkatan stres oksidatif, dan peradangan kronis. Hal ini mungkin menjelaskan
mengenai efek negatif dari ACEI dan ARB pada penyakit kardiovaskular yang
merupakan penyebab utama kematian pada pasien dialisis.

4
 Analisis subkelompok menunjukkan bahwa ARB jelas mengurangi risiko
kardiovaskular termasuk gagal jantung. Efektivitas ACEI dan ARB dalam mengurangi
gagal jantung hanya dinilai pada 4 studi, dua di antaranya adalah negatif, sehingga
apakah ARB lebih unggul ACEI dalam mengurangi angka kejadian kardiovaskular belum
bisa ditentukan. Studi Fosinopril in Dialysis (FOSIDIAL) mengevaluasi efek ACEI pada
kardiovaskular dan dalam analisis terhadap 400 pasien hemodialisis dengan hipertrofi
ventrikel kiri pada kelompok ACEI dibandingkan dengan kelompok kontrol. Tidak ada
penurunan yang signifikan dari risiko kardiovaskular oleh fosinopril pada studi
FOSIDIAL. Oleh karena itu, penelitian dengan sampel besar sangat dianjurkan untuk
mengkonfirmasi efek ACEI atau ARB pada kejadian kardiovaskular.
Meta-analisis ini telah mengkonfirmasi efek perlindungan fungsi ginjal residual,
terutama pada pasien dengan dialisis peritoneal. Bukti dari Lavoie et al. menunjukkan
bahwa ARB memainkan peran penting dalam perbaikan fibrosis dan peningkatan
transportasi peritoneal pada pasien dialisis peritoneal.
Keamanan adalah perhatian penting dalam penggunaan ACEI / ARB pada pasien
dialisis. Penelitian sebelumnya pada pasien dialisis menunjukkan agen blokade RAAS
berhubungan dengan peningkatan risiko hiperkalemia dan hipotensi simptomatik. Pada
meta-analisis ini, kejadian hiperkalemia tidak meningkat pada kelompok yang diterapi
dengan ACEI / ARB. Efek samping termasuk hipotensi dan batuk ditemukan sama antara
ACEI / ARB dengan kelompok kontrol. Oleh karena itu, populasi pasien ini aman untuk
menggunakan ACEI atau ARB.
Keterbatasan pada studi ini antara lain adalah, pertama, mayoritas penelitian
dilakukan di China atau Jepang, sehingga membatasi kemungkinan untuk mengeneralisir
hasil. Kedua, ukuran sampel perbandingan langsung antara ACEI atau ARB terlalu kecil
untuk mendeteksi perbedaan yang signifikan. Ketiga, adanya faktor perancu tidak dapat
disingkirkan. Misalnya, kelompok kontrol tidak homogen karena terdiri oleh kelompok
agen aktif lainnya atau plasebo, sehingga agen yang berbeda mungkin tidak memiliki
rasio risiko-manfaat yang sama pada pasien dialisis. Keterbatasan penelitian ini berarti
bahwa RCT berkualitas tinggi dengan ukuran sampel yang lebih besar masih diperlukan
untuk melihat efikasi ACEI dan ARB pada pasien dialisis.

5
Kesimpulan
Studi ini menunjukkan bahwa terapi dengan ACEI dan ARB memperlambat penurunan
fungsi ginjal residual, terutama pada pasien dengan dialisis peritoneal. Secara
keseluruhan, ACEI dan ARB tidak mengurangi kejadian kardiovaskular pada pasien
dialisis, namun, pengobatan dengan ARB tampaknya mengurangi kejadian
kardiovaskular termasuk gagal jantung. ACE-I dan ARB tidak menyebabkan risiko efek
samping tambahan.

The Question (PICO) of the Study

Population/ Problem End stage renal disease patient

receiving maintenance dialysis
Intervention Administration of angiotensin-
converting enzyme inhibitors and
angiotensin receptor blockers.
Comparison Efficacy and safety of angiotensin-
converting enzyme inhibitors and
angiotensin receptor blockers
Outcome Angiotensin - converting enzyme
inhibitors and angiotensin receptor
blockers therapy decreases the loss of
residual renal function but do not
reduce cardiovascular events in dialysis
patients. Angiotensin - converting
enzyme inhibitors and angiotensin
receptor blockers do not induce an extra
risk of side effects.

6
 CRITICAL APPRAISAL META-ANALISIS

DOES THIS REVIEW ADDRESS A CLEAR QUESTION?

1. Did the review address a clearly focused issue? Yes Cant No

tell

Was there enough information on

The population studied

The intervention given
The outcomes considered

2. Did the authors look for the appropriate sort of papers?

The best sort of studies would

Address the reviews question

Have an appropriate study design

ARE THE RESULT OF THIS REVIEW VALID?

3. Do you think the important, relevant studies were Yes Cant No

included? tell

Look for

Which bibliographic database were used

Follow up from reference lists
Personal contact with experts
Search for unpublished as well as published studies
Search for non English language studies

4. Did the reviews authors do enough to assess the quality

of the included studies?

The authors need to consider the rigour of the studies they have
identified. Lack of rigour may affect the studies results

7
5. If the results of the review have been combined, was it
reasonable to do so?

Consider whether

The results were similar from study to study

The result of all the included studies are clearly
displayed
The results of the different studies are similar
The reasons for any variations are discussed

WHAT ARE THE RESULTS?

6. What is the overall result of the

review? Yes
Consider

If you are clear about the reviews Angiotensin - converting enzyme inhibitors
bottom line results and angiotensin receptor blockers therapy
decreases the loss of residual renal function
What these are
but do not reduce cardiovascular events in
dialysis patients. Angiotensin - converting
enzyme inhibitors and angiotensin receptor
blockers do not induce an extra risk of side
effects.

7. How precise are the results?

Are the results presented with confidence Yes

intervals?