TUGAS BIOANALISIS

PROTOKOL UJI Bioekivalensi (BE)

Glipizid

Disusun Oleh
Kelompok 5, kelas A
Anggi Yudhatama 20102100
Atika Dania Putri 2010210035
Bernazal 20102100
Claudia 20102100
Cakra Suganda 2010210047

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PANCASILA
JAKARTA
2013
 PROTOKOL

No. 001/2013

STUDI BIOEKIVALENSI TABLET GLIPIZID 5 mg (GLUKOZID) PRODUKSI PT. FARMA

PANCA DIBANDINGKAN TERHADAP TABLET MINIDIAB PRODUKSI PT. PFIZER

Diajukan oleh:
Laboratorium Q-Lab
Fakultas Farmasi Universitas Pancasila

Disponsori oleh:
PT. Farma Panca

Jakarta, April 2013

Judul
Studi Bioekivalensi tablet Glipizid 5 mg (GLUKOZID) Produksi PT. Farma Panca
dibandingkan terhadap tablet MINIDIAB Produksi PT. Pfizer

No Protokol
No. 001/2013

Sponsor
Nama: PT. Farma Panca
Alamat: Jl. Lenteng Agung Raya, No 28-29, Jakarta Selatan 11234

Tempat Penelitian
Nama : Laboratorium Pengujian Q-Lab Fakultas Farmasi Universitas Pancasila
Alamat : Jalan Serengseng Sawah, Jagakarsa, Jakarta Selatan, 12640

Personil
Peneliti Utama : Cakra Suganda, S.Farm, Apt.
Peneliti Pendamping : Claudia, S.Farm, Apt.
Analis : Anggi , S.Farm, Apt.
Dokter Penanggungjawab : dr.Bernazal

Tanggal Pelaksanaan
Mei-Oktober 2013
 LEMBAR PENGESAHAN

Sponsor

Atika Dania Putri

Direktur Utama
PT. Farma Panca
Tanggal :10 April 2013

Peneliti Utama

Cakra Suganda S.Farm. Apt.

Tanggal :10 April 2013

Peneliti Pendamping

Claudia, S.Farm, Apt. Anggi, S.Farm, Apt.

Tanggal : 10 April 2013 Tanggal : 10 April 2013

Dokter Penanggung Jawab

dr.Bernazal
Tanggal: 10 April 2013
 STUDI BIOEKIVALENSI TABLET GLIPIZID 5 mg (GLUKOZID) PRODUKSI PT.
FARMA PANCA DIBANDINGKAN TERHADAP
TABLET MINIDIAB PRODUKSI PT. PFIZER

PENDAHULUAN
Glipizid, 1-cyclohexyl-3-[[p-(2-(5-methylpyrazinecarboxamido) ethyl]phenyl] sulfonyl]urea,
merupakan obat yg merangsang pelepasan insulin oleh sel beta pankreas. Obat ini termasuk obat
diabetes golongan sulfonilurea. Sulfonilurea dengan efek hipoglikemia berat adalah generasi
awal yang masa kerjanya panjang; misalnya gliclazide regular, glibenclamide, glyburide.
Sedangkan sulfonilurea generasi yang lebih baru memiliki efek samping hipoglikemia lebih
ringan. Gliclazide extended release juga termasuk yang efek hipoglikemianya rendah. Efek
lainnya dari sulfonylurea adalah merangsang nafsu makan, sehingga dapat meningkatkan berat
badan. Satu-satunya sulfonilurea yang dapat diberikan untuk penderita gangguan fungsi ginjal
adalah gliquidone.

Kekuatan hipoglikemiknya jauh lebih besar dibandingkan dengan tolbutamida, lebih kurang 100
kali Tolbutamida. Glipizid merangsang sekresi insulin oleh sel-sel beta-Langerhans kelenjar
pancreas, menekan produksi glukosa hati dan meningkatkan jumlah reseptor insulin di jaringan
ekstrahepatik. Dengan dosis tunggal pagi hari terjadi peninggian kadar insulin selama 3 kali
makan, tetapi insulin puasa tidak meningkat. Efek insulinotropik terjadi 30 menit setelah
pemberian dosis tunggal pada pasien diabetes.

Absorpsi OHO sulfonilurea melalui usus baik sehingga dapat diberikan per oral. Setelah
absorpsi, obat ini tersebar ke seluruh cairan ekstra sel. Mempunyai masa kerja lebih dari 12 jam,
lebih lama dibandingkan dengan glibenklamid tetapi lebih pendek dari pada klorpropamid.
Glipizida diabsorpsi lengkap sesudah pemberian per oral. Konsentrasi puncak dalam plasma
tercapai 1-3 jam setelah pemberian per oral. Glipizid tidak diakumulasi dalam plasma pada
pemberian berulang per oral. Absorpsi total dan disposisi tidak dipengaruhi oleh makanan,
namun waktu absorpsi akan tertunda lebih kurang 40 menit. Oleh sebab itu glipizid lebih efektif
jika diberikan 30 menit sebelum makan/sarapan. Di dalam plasma sebagian besar glipizid terikat
pada protein, sekitar 98-99% satu jam setelah pemberian. Volume distribusi glipizid setelah
pemberian intra vena sebesar 11 liter. Glipizid dengan cepat dimetabolisme dalam hati menjadi
metabolit turunan hidroksilasi dan konjugat polar yang tidak aktif. Metabolit dan kira-kira 10%
glipizida utuh diekskresikan melalui ginjal. Waktu paruh eliminasi lebih kurang 2-4 jam pada
subyek normal, baik pada pemberian per oral maupun intra vena. Pola metabolisme dan ekskresi
sama, baik pada pemberian per oral maupun intra vena, menunjukkan bahwa first pass effect
tidak signifikan.

Kontraindikasi :
Hipersensitif terhadap glipizid atau senyawa OHO golongan sulfonilurea lainnya
Porfiria
Ketoasidosis diabetik dengan atau tanpa koma
Gangguan fungsi hati dan ginjal

Efek Samping :
- Gangguan saluran cerna berupa mual, diare, sakit perut, dan hipersekresi asam lambung
- Gangguan susunan syaraf pusat berupa sakit kepala, vertigo, bingung, ataksia dan lain
sebagainya.
- Gangguan kulit, berupa gatal-gatal dan kemerahan pada kulit, kadang-kadang kulit dan mata
menjadi kuning, kulit lebih mudah terbakar sinar matahari
- Urin menjadi lebih gelap warnanya
- Feses menjadi lebih terang warnanya
- Demam, sakit tenggorokan
- Mudah tergores dan mengalami perdarahan
- Gejala hematologik termasuk leukopenia, trombositopenia, agranulosistosis dan anemia
aplastik dapat terjadi walau jarang sekali.
- Hipoglikemia dapat terjadi apabila dosis tidak tepat atau diet terlalu ketat, juga pada
gangguan fungsi hati atau ginjal atau pada lansia. Hipogikemia sering diakibatkan oleh obat-
obat antidiabetik oral dengan masa kerja panjang.
- Golongan sulfonilurea cenderung meningkatkan berat badan

Interaksi Dengan Obat Lain :

Alkohol : dapat menambah efek hipoglikemik
Analgetika (azapropazon, fenilbutazon, dan lain-lain): meningkatkan efek sulfonilurea
Antagonis kalsium : misalnya nifedipin kadang-kadang mengganggu toleransi glukosa
Antagonis Hormon : aminoglutetimid dapat mempercepat metabolisme OHO; oktreotid dapat
menurunkan kebutuhan insulin dan OHO
Antihipertensi diazoksid : melawan efek hipoglikemik
Antibakteri (kloramfenikol, kotrimoksasol, 4-kuinolon, sulfonamida dan trimetoprim):
meningkatkan efek sulfonilurea
Antibakteri rifampisin : menurunkan efek sulfonylurea (mempercepat metabolisme)
Antidepresan (inhibitor MAO) : meningkatkan efek hipoglikemik
Antijamur : flukonazol dan mikonazol menaikkan kadar plasma sulfonilurea
Anti ulkus : simetidin meningkatkan efek hipoglikemik sulfonilurea
Hormon steroid : estrogen dan progesterone (kontrasepsi oral) antagonis efek hipoglikemia
Klofibrat : dapat memperbaiki toleransi glukosa dan mempunyai efek aditif terhadap OHO
Penyekat adrenoreseptor beta : meningkatkan efek hipoglikemik dan menutupi gejala
peringatan, misalnya tremor
Penghambat ACE : dapat menambah efek hipoglikemik
Urikosurik : sulfinpirazona meningkatkan efek sulfonilurea
Interaksi Dengan Makanan : -

Pengaruh
- Terhadap Kehamilan : Walaupun penelitian pada hewan menunjukkan hanya sangat sedikit
glipizid yang ditemukan dalam jaringan janin yang induknya diberi glipizid, namun pemberian
glipizid pada wanita hamil tetap tidak dianjurkan.
- Terhadap Ibu Menyusui : Penggunaan OHO golongan sulfonilurea tidak dianjurkan pada Ibu
menyusui.

GLUKOZID merupakan produk copy untuk antidiabetes produksi PT. Farma Panca yang tiap
tabeletnya mengandung 5 mg Glipizid. Bioekivalensinya akan diuji dengan menggunakan
produk inovator Minidiab produksi PT. Pfizer sebagai pembanding. Studi bioekivalensi ini perlu
dilakukan untuk menjamin khasiat, keamanan, mutu obat copy.

Studi akan melibatkan 18 sukarelawan (subjek) sehat, pria, wanita. Jumlah furosemid dalam
plasma ditentukan dengan metode KCKT menggunakan furosemid sebagai baku eksternal.

TUJUAN
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai bioekivalensi dari tablet glipizid 5 mg
(GLUKOZID) produksi PT. Farma Panca dibandingkan terhadap produk standarnya
MINIDIAB produksi PT. Pfizer.

METODE
a. Desain Penelitian
Uji bioekivalensi ini didesain secara random menyilang dua arah yang melibatkan 18 subjek.
Setiap subjek akan diberikan tablet GLUKOZID dan dalam dua periode diselingi periode
pembersihan (washout) selama 3 hari. Dosis tunggal 5 mg akan diberikan 30 menit sebelum
makan secara oral pada pagi pukul 07.00 yang diminum dengan 200 ml air . Subjek akan
memakan makanan standar pada waktu 4, 8, dan 12 jam setelah pemberian obat. Selama
periode washout subjek tidak dikarantina, sedangkan selama periode puasa, pemberian dosis
obat, dan pengambilan sampel subjek akan dikarantina di Hotel Pancasila.

b. Subjek
Pedoman Uji bioekivalensi Tahun 2004 yang diterbuitkan oleh Badan Pengawas Obat dan
Makanan (BPOM) Republik Indonesia mengatur jumlah subjek berdasarkan parameter
bioavailbilitas utama, yakni area under curve (AUC) kadar obat dalam darah terhadap waktu,
yang menunjukkan jumlah obat yang masuk peredaran darah sistemik. Untuk nilai
simpangan baku relatif dari AUC sebesar 56,9 %. 15,0-17,5% dapat melibatkan subjek antara
12-16 orang. Dari parameter farmakokinetik levodopa yang dilaporkan oleh Joyce L. Kee
dan Evelyn R. Hayes, levodopa diabsorbsi baik oleh saluran gastrointestinal.
"Dose Failures" dan "Delay on" fenomena menyusul asupan dosis levodopa pada pasien
dengan penyakit Parkinson (PD) dengan fluktuasi motorik dapat disebabkan oleh stagnasi
levodopa yang buruk dalam lambung. Etilevodopa adalah prodrug, unik sangat larut
levodopa. Bila tertelan, etilevodopa lebih mudah larut dalam lambung daripada levodopa.
Melewati berubah melalui lambung ke duodenum, di mana ia dengan cepat dihidrolisis oleh
esterases lokal dan cepat diserap sebagai levodopa. Untuk membandingkan farmakokinetik
dari tiga mode yang berbeda dari etilevodopa / carbidopa administrasi dengan standar
levodopa / carbidopa tablet pada pasien PD berfluktuasi, 29 pasien dengan PD dan fluktuasi
respon yang terdaftar dalam label terbuka, acak, empat arah crossover studi dosis tunggal 4
Perawatan: tertelan etilevodopa / carbidopa tablet, etilevodopa / carbidopa tablet dilarutkan
dalam air, larutan oral etilevodopa dengan tablet carbidopa, dan standar levodopa / carbidopa
tablet. Untuk mengukur konsentrasi maksimal (Cmax), waktu untuk Cmax (tmax), dan area
di bawah kurva (AUC) levodopa plasma, etilevodopa, dan carbidopa, sampel darah diambil
sebelum pemberian obat dan pada interval hingga 240 menit setelahnya. Plasma levodopa
tmax secara signifikan lebih pendek dengan semua tiga modus administrasi etilevodopa (rata-
rata sekitar 30 menit) dibandingkan dengan pengobatan levodopa (rata-rata 54 menit).
Selama 45 menit pertama setelah konsumsi obat, plasma levodopa AUC secara signifikan
lebih besar setelah pemberian etilevodopa dibandingkan setelah pemberian levodopa.
Levodopa AUC untuk 0 sampai 1 jam dan 0 sampai 2 jam juga administrasi berikut
signifikan lebih besar dari etilevodopa / carbidopa tablet tertelan dibandingkan setelah
pemberian levodopa / carbidopa tablet. Berarti Cmaks levodopa berada di kisaran 2,3-2,7
microg / mL untuk semua perawatan. Cmaks levodopa adalah pengobatan berikut signifikan
lebih besar dengan tablet ditelan etilevodopa dibandingkan dengan tablet levodopa.
Etilevodopa / carbidopa ditoleransi, dengan profil keamanan yang sebanding dengan
levodopa / carbidopa. The levodopa pendek tmax diamati dengan etilevodopa berpotensi
diterjemahkan ke waktu yang lebih pendek untuk "on". Uji klinis dengan etilevodopa /
carbidopa tablet harus dilakukan pada pasien PD dengan fluktuasi respon seperti "tertunda
pada" dan "kegagalan dosis".
Subjek yang berpartisipasi berumur antara 18-40 tahun dengan masa Indeks Masa Tubuh
antara 18-25 kg/m2. Sebelum studi, setiap subjek akan menandatangani inform consent
setelah menerima penjelasan secara detail tentang ruang ingkup studi bioekivalensi, termasuk
larangan dan rasa yang kurang nyaman yang mungkin timbul akibat penggunaan obat
tersebut. Kondisi kesehatan subjek ditentukan berdasarkan kriteria inklusi dan tidak
mengkonsumsi obat-obatan selam 2 minggu sebelum dan selama masa studi, serta harus
menghindari kegiatan fisik yang berat. Studi akan dilakukan sesuai good clinical practice
(GLP) dan akan diajukan ke Komisi Etik RSCM FK-UI, Jakarta untuk memperoleh ethical
clearance.

Kriteria Inklusi
Subjek telah melewati pemeriksaan fisik, ECG, dan tes laboratorium klinik yang meliputi:
glukosa darah, urea, kreatinin, SGOT-SGPT, alkalin fosfatase, bilirubin total, asam urat,
kolesterol, TEG, albumin dan protein total, haemoglobin, hematokrit, jumlah sel darah putih
total, jumlah sel darah merah, laju pengendapan sel darah, dan urinalisis harian. Semua hasil
pemeriksaan tersebut harus memenuhi persyaratan yang telah ditentukan.

Kriteria Eksklusi
- Sukarelawan yang menderita penyakit hipertensi, ketoasidosis diabetik (KAD), menderita
perforia, mempunyai riwayat gangguan fungsi hati dan ginjal tidak dilibatkan dalam studi
ini.
- Pria dan wanita pada usia subur.
- Tidak mempunyai riwayat ketergantungan pada alkohol atau penyalahgunaan obat.

Standarisasi kondisi penelitian

1. Puasa
a. Lama puasa
Sebelum obat diberikan subjek diharuskan berpuasa minimal 10 jam. Untuk studi
kadar tunak, puasa hanya diberikan pada malam terakhir sebelum pengambilan darah
keesokan harinya.
 b. Standarisasi makanan
Selama puasa diperbolehkan minum air yang bersamaan dengan produk dengan
volume 150 ml kapan saja, kecuali 1 jam sebelum dan 12 jam sesudah pemberian
produk. Selain itu makanan standar diberikan tidak kurang dari 4 jam setelah
pemberian produk.
c. Interaksi obat dengan makanan dan obat lain
Subjek diberi penjelasan tentang makanan dan obat-obatan yang tidak boleh
dikonsumsi 24 jam (termasuk obat bebas dan obat tradisional) selama beberapa waktu
sebelum penelitian (minimal 1 minggu) dan selama penelitian. Glipizid tidak
menimbulkan interaksi dengan makanan. Subjek tidak boleh mengkonsumsi
minuman beralkohol selama 24 jam sebelum penelitian dan selama periode
pengambilan sampel darah.
Obat analgetika (azapropazon, fenilbutazon, dan lain-lain) akan meningkatkan efek
sulfonilurea dan obat-obat yang bersifat antidepresan seperti inhibitor MAO dapat
meningkatkan efek hipoglikemik. Selain itu, antibakteri rifampisin akan menurunkan
efek glipizid (mempercepat metabolisme); antijamur flukonazol dan mikonazol akan
menaikkan kadar plasma sulfonilurea; dan antibakteri kloramfenikol, kotrimoksasol,
4-kuinolon, sulfonamida dan trimetoprim akan meningkatkan efek sulfonilurea.

2. Aktivitas subjek selama puasa dan pengambilan sampel

Subjek selama pengambilan sampel tidak boleh melakukan aktivitas fisik berat yang
dapat mempengaruhi transit obat dalam saluran cerna dan aliran darah ke usus. Subjek
hanya diperbolehkan duduk normal dan beristirahat dengan nyaman dalam ruangan yang
telah ditentukan. Selama duduk, subjek dapat melakukan kegiatan membaca, menonton,
dan mengobrol. Posisi tubuh dan aktivitas fisik juga harus distandardisir sepanjang hari
penelitian karena akan mempengaruhi motilitas dan aliran darah saluran cerna.
3. Karantina Subjek
Subjek akan mengalami masa karantina pengambilan darah (periode I dan II). Terdapat
masa karantina umum dan khusus. Masa karantina umum adalah masa dimana subjek
dapat melakukan kegiatan sehari-hari tetapi yang dibatasi larangan-larang yang telah
ditetapkan dan disepakati sebelumnya. Larangan meliputi konsumsi obat-obatan, teh,
 kopi, dan makanan bersantan serta larangan melakukan aktivitas sehari-hari seperti: larfi,
angkat beban, berenang, olah raga berlebihan dan yang dapat menimbulkan kecelakaan.

c. Formulasi Sediaan Farmasi

Tablet GLUKOZID yang diuji adalah tablet produksi PT. Farma Panca dengan identitas
sebagai berikut.
No. Batch : F356471
Waktu Kadaluarsa : Maret 2018
Tablet MINIDIAB yang digunakan sebagai standar di produksi oleh PT. PFIZER dengan
identitas:
No. Batch : B001782
Waktu Kadaluarsa : Maret 2018

Kedua tablet yang diuji diproduksi sesuai Good Manufacturing Practice (GMP).

d. Sampel dan Waktu Sampling

Kepada subyek uji setelah diberi kapsul obat secara oral lalu diambil darahnya melalui vena
marginalis pada menit ke: 0; 30; 60; 90; 120; 150; 165; 180; 240; 360; 480; 600; dan 720.
Sampel darah diambil 5 ml setiap kali pengambilan, dan dikumpulkan dalam tabung yang
telah diberi antikoagulan. Dalam waktu 10 menit setelah pengambilan, darah disentrifuga
dengan kecepatan 3000 rpm selama 10 menit. Aliquot dipindahkan dalam beberapa tabung
kecil yang telah diberi label. Penanganan sampel dilakukan pada suhu kamar dan disimpan
pada suhu 20C sebelum dianalisis.
e. Metode Analisis
1. Prosedur Analsis
Analisis Glukozid dalam plasma akan dilakukan dengan menggunakan metode KCKT
fase balik

Penyiapan sampel
 Sejumlah 10 mg glukozid dilarutkan dalam 10 mL larutan fase gerak. Sejumlah 1 mL
larutan diambil dan dilarutkan dalam 10 mL larutan fase gerak dan larutan standardnya.
Dari larutan standard glukozid yang di deteksi disiapkan dalam fase gerak untuk
mendapatkan konsentrasi final dalam rentang 25-50m/ml. Beberapa tablet ditimbang
dan diserbukan untuk analisis obat glukozid dalam dosis farmasitikal. Kemudian
dipindahkan ke dalam labu tentukur 10ml mengandung 10 ml fase gerak. Larutan ini
terultrasonikasi dalam waktu 10 menit dan melewati filter membrane 0,45 m. Dalam
tiap 20 l larutan di injeksikan 6 kali ke dalam kolom C18 pada HPLC.
Sistem KCKT
Kolom : Chromosil C18 fase balik kolom 250 x 4.6 mm
Fase Gerak : asetonitril, methanol dan asam ortofosforik (30:50:20)
Laju Alir : 1mm/1ml
Volume Injeksi : 20l
Detektor : UV-Vis Detector

2. Validasi Metode Analisis

Parameter validasi metode analisis glipizid dalam plasma yang telah dilakukan meliputi
linearitas, range, akurasi, presisi, batas deteksi, dan batas batas kuantitasi.

f. Perhitungan Parameter Bioavailabilitas

Bioavailabilitas menunjukkan suatu pengukuran laju dan jumlah obat aktif terapeutik yang
dapat mencapai sirkulasi sistemik. Penilaiannya pada suatu obat berdasarkan data hasil
analisis plasma yang digunakan untuk menentukan parameter AUC, tmax, dan Cmax. AUC
mencerminkan jumlah obat aktif yang mencapai sirkulasi sitemik, AUCtx, merupakan area di
bawah kurva hubungan antara kadar obat dalam darah (C) dan waktu dari mulai percobaan
(t0) hingga akhir pengambilan sampel pada dam tertentu (tx). AUC dapat dihitung dengan
menggunakan rumus penentuan area bidang trapesium.
( 1) + ( ( 1))
[] 1 =
2
Cx dan Cx-1 adalah kadar obat dalam daerah pada waktu x dan x-1.
 AUC bergantung pada jumlah total obat yang tersedia (FD0) dibagi tetapan laju eliminasi
(k) dan volume distribusi (Vd). F adalah fraksi dosis terabsorbsi. Setelah pemberian secara
IV F=1, karena seluruh dosis terdapat dalam sirkulasi sistemik dengan segera. Pada
pemberian obat secara oral, F dapat berbeda- beda mulai dari harga F=0 (tidak ada yang
diabsorbsi) sampai F=1 (absorbsi obat sempurna).
0 0
[]0 = =

Bioavailabilitas (BA) relatif adalah ketersediaan suatu obat dalam sirkulasi sitemik
dibandingkan dengan standar obat yang sudah diketahui. Bioavailabilitas relatif dari dua
produk obat yang diberikan pada dosis dan rute pemberian yang sama dapat diperoleh
dengan persamaan berikut ini.
[]
=
[]
Produk B merupakan standar pembanding yang telah diketahui bioavailabilitasnya. Nilai BA
dari rumus di atas dapat dikalikan 100 untuk menghasilkan persen bioavailabilitas relatif.
Untuk pemberian dosis yang berbeda, dapat ditentukan BA relatifnya dengan memberi
koreksi untuk dosisnya seperti rumus di bawah ini.
[]/
=
[]/

g. Perhitungan statistik dan kriteria yang dapat diterima

Parameter bioavaibilitas yang dibandingkan untuk penilaian bioekivalensi adalah AUC,
tmax, dan Cmax. Data akan diolah menggunakan statistik.
1. Data AUC dan Cmax dibuat dalam bentuk logaritmik (ln) sebelum dianalisis secara
statistik karena kinetika obat mengikuti kinetika orde pertama, sehingga dalam skala
logaritmik akan diperoleh distribusi normal dan varian yang homogen.
2. Nilai AUC dibandingkan menggunakan analisis varian (ANOVA), dengan variasi
produk obat yang dibandingkan (sampel dan standar), periode pemberian obat I dan
II, subjek dan urutan pemberian produk obat.
3. Nilai ln Cmax kedua produk juga dibandingkan dengan cara yang sama.
4. Hasil ketiga parameter, selain didukung 90% confidence interval untuk
membandingkan dua produk, juga dibuat ringkasan statistiknya seperti nilai rata-rata
 (aritmetik dan geometrik dari AUC dan Cmax) atau modern (untuk tmax), serta nilai
minimum dan maksimum.
5. Produk uji (test,T) dinyatakan bioekivalen dengan produk pembanding (reference, R),
jika memnuhi kriteria sebagai berikut:
- Rasio rata-rata geometric [AUC]T/[AUC]R = 1,00 dengan 90% confidence
interval = 80-125%
- Rasio rata-rata geometric [Cmax]T/[Cmax]R = 1,00 dengan 90% confidence
interval = 80-125%
- Perbandingan untuk nilai tmax dilakukan hanya jika ada klaim yang relevan
secara klinik mengenai pelepasan atau kerja yng cepat atau adanya tanda-tanda
yang berhubungan dengan efek samping obat.

Daftar Acuan
1. Ganiswara, Sulistia G. 1995. Farmakologi dan Terapi edisi IV. Jakarta: Gaya Baru
2. BPOM RI. 2004. Pedoman Uji Bioekivalensi. Jakarta : Badan POM
3. Tjay, Drs. Tan Hoan & Drs. Kirana Rahardja. 2002. Obat- Obat Penting. Jakarta : IKAPI
4. Departemen Kesehatan RI. 1995. Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta : Departemen
Kesehatan RI