Sindrome Marfan PDF

FUNDAO FACULDADE FEDERAL DE CINCIAS MDICAS DE PORTO ALEGRE
DEPARTAMENTO DE CINCIAS MORFOLGICAS

DISCIPLINA DE GENTICA HUMANA
SNDROME DE MARFAN
* MAURCIO MENNA BARRETO

* ROBERTA DE CASAES BRESSANE
* RODRIGO KOPROVSKI MENGUER
* SIMONE MARTINS SILVEIRA
* TIAGO ZAMBELI ALBERTI
* VANESSA MALDOTTI
** ANA CRISTINA DUPRAT

** CRISTINA PEREIRA
* Acadmicos de Medicina da Fundao Faculdade Federal de Cincias Mdicas de Porto Alegre

** Monitoras de Gentica da Fundao Faculdade Federal de Cincias Mdicas de Porto Alegre
Porto Alegre, novembro de 2002

SUMRIO
RESUMO........................................................................................................................ 4
ABSTRACT.................................................................................................................... 5
1 INTRODUO........................................................................................................... 6
2 HISTRICO................................................................................................................ 9
3 EPIDEMIOLOGIA..................................................................................................... 13
4 CLNICA..................................................................................................................... 14
4.1 Manifestaes msculo-esquelticas........................................................................ 16
4.2 Manifestaes oftalmolgicas.................................................................................. 21
4.3 Manifestaes cardiovasculares............................................................................... 23
5 DIAGNSTICO.......................................................................................................... 31
5.1 Clnico...................................................................................................................... 31
5.2 Diferencial................................................................................................................ 33
5.3 Molecular.................................................................................................................. 36
6 FIBRILINA................................................................................................................. 39
7 ETIOLOGIA............................................................................................................... 44
3
8 PATOGNESE MOLECULAR................................................................................. 47
9 PADRO DE HERANA, PENETRNCIA E EXPRESSIVIDADE...................... 53
10 CORRELAO GENTIPO-FENTIPO.............................................................. 56
11 MANEJO................................................................................................................... 59
11.1 Clnico.................................................................................................................... 59
11.2 Gentico.................................................................................................................. 63
12 ACONSELHAMENTO GENTICO....................................................................... 64
12.1 Testes Pr-natais..................................................................................................... 66
CONCLUSO................................................................................................................. 67
BIBLIOGRAFIA............................................................................................................. 69
RESUMO
Mutaes no gene da fibrilina-1 (FBN1) causam a sndrome de Marfan, uma
doena autossmica dominante do tecido conjuntivo, com alto grau de variabilidade clnica e
manifestaes nos sistemas msculo-esqueltico, ocular e cardiovascular. A fibrilina-1, uma
glicoprotena ligante de clcio, o principal componente das microfibrilas extracelulares.
Mais de 300 mutaes no FBN1 j foram descritas. O tipo mais comum missense, que
resulta na sntese de uma fibrilina defeituosa, mas com capacidade de formar polmeros. A
protena mutada se liga s fibrilinas normais, impedindo sua funo e amplificando o efeito da
mutao. O aspecto fundamental para o tratamento efetivo consiste no diagnstico precoce. O
diagnstico clnico baseado na histria familiar e na observao dos achados caractersticos.
O diagnstico molecular consiste em testes de anlise de ligao e screening mutacional.
Como 75% dos indivduos tm um dos pais afetados, torna-se de suma importncia o
aconselhamento gentico.
PALAVRAS-CHAVES: sndrome de Marfan; fibrilina-1; mutaes; tecido
conjuntivo.
ABSTRACT
Mutation in the gene for fibrillin-1 (FBN1) cause Marfan syndrome, an
autossomal dominant disorder of connective tissue, with a high degree of clinical variability
and manifestations in the skeletal, ocular and cardiovascular systems. The fibrillin-1, a
calcium binding glycoprotein, is the major component of extracellular microfibrils. More than
300 mutations in the FBN1 have been described. The most common kind is the missense,
which results in the defective fibrillin synthesis, but with capacity to form polymers. The
mutated protein binds to normal fibrillins, hindering its function and amplifying the mutation
effect. The fundamental aspect for the effective treatment consists of the early diagnosis. The
clinical diagnosis is based upon family history and observation of characteristic findings. The
molecular diagnosis consists of linkage analysis and mutational screening. As 75% of
individual diagnosed have an affected parent, the genetic counseling becomes important.
KEYWORDS: Marfan syndrome; fibrillin-1; mutations; connective tissue.

1 INTRODUO
A sndrome de Marfan (SMF) uma doena de herana autossmica
dominante do tecido conjuntivo, que envolve principalmente os sistemas msculo-
esqueltico, ocular e cardiovascular. A principal causa de morte prematura nos pacientes
afetados pela sndrome dilatao progressiva da raiz da aorta e da aorta ascendente,
causando incompetncia e disseco artica.1 Quanto incidncia, os valores so conflitantes,

2
variando de 4 a 6 indivduos em 100.000 a 10 em 100.000 em dados mais atuais. A
expectativa de vida mdia tem aumentado significativamente desde de 1972, aproximando-se
da populao geral.1,3 Isto se deve, pelo menos em parte, aos benefcios alcanados pela
cirurgia cardiovascular e pela terapia farmacolgica com betabloqueadores.1
Uma grande variedade de anormalidades msculo-esquelticas ocorre na SMF,
incluindo dolicostenomelia, aracnodactilia, escoliose, deformidades da parede torcica,
estatura elevada, frouxido ligamentar, mobilidade articular anormal e protuso acetabular.
Nas alteraes oftalmolgicas, a mais freqente a ectopia do cristalino, que na maioria das
vezes bilateral. As manifestaes cardiovasculares mais comuns afetam a vlvula mitral e a
aorta ascendente.1
As mutaes no gene da fibrilina-1 (FBN1), que est localizado no

7
cromossomo 15, so a causa da SMF. O gene FBN1 codifica a protena chamada fibrilina-1, o
principal componente das microfibrilas. Essas desempenham um importante papel na
deposio da tropoelastina e na formao das fibras elsticas, alm de possurem uma funo
de suporte em alguns tecidos.1
O tipo de mutao mais freqentemente encontrada a missense (troca de
sentido) que resulta da sntese de uma fibrilina defeituosa, mas capaz de formar um polmero.
A protena mutada se liga as fibrilinas normais; isto potencialmente retarda ou previne a
secreo de ambas, porm certamente interferem na formao de agregados microfibrilares e
deposio da fibrilina na matriz extracelular (efeito negativo). As mutaes nonsense, que so
causadas por cdons prematuros de terminao, reduzem a expresso do alelo mutante. O
resultado deste processo a formao de uma protena incompleta, que no prejudica a
funo das fibrilinas normais, produzindo um fentipo mais brando. Outro modelo o das
null mutation (mutaes nulas), que resultam na incapacidade de produzir fibrilina em um
alelo FBN1, acarretando um fentipo ainda mais leve. Mutaes de exons skipping, defeitos
durante o splincing molecular, parecem ter um quadro mais severo.2
H poucas correlaes gentipo-fentipo na SMF e estas no so bem
definidas.3 A chamada regio neonatal no exon 24-32 da poro central do gene FBN1
compreende uma das poucas correlaes gentipo-fentipo descritas geralmente aceitas.4 Os
pacientes com a SMF neonatal apresentam manifestaes clnicas atipicamente severas e
rapidamente progressivas.5
O diagnstico da SMF pode ser feito de acordo com os critrios de nosologia
de Gent. Devem ser preenchidos critrios maiores em dois sistemas, e um terceiro sistema
deve estar envolvido. Dilemas diagnsticos podem ocorrer devido a considervel
variabilidade inter e intrafamilial da SMF. Tambm outros achados da sndrome, como

8
prolapso da vlvula mitral ou escoliose, so comuns na populao em geral ou podem
acontecer em outras doenas do tecido conjuntivo. Muitas manifestaes so idade
dependente e, portanto, os critrios clnicos definidos pela nosologia de Gent no podem ser
estritamente aplicados em pacientes peditricos. Isto particularmente verdadeiro no caso de
crianas com ocorrncia espordica da doena.1
O aconselhamento gentico se faz extremamente necessrio para auxiliar
famlias com histria de sndrome de Marfan nas suas decises mdicas e pessoais, uma vez
que 75% dos indivduos diagnosticados com essa patologia tm um dos pais afetados.Alm
disso, toda mulher afetada por essa sndrome deve se alertar tambm para a possibilidade de
desenvolver determinados problemas cardiovasculares na gestao. Os testes pr-natais para a
SMF costumam ser feitos por anlise de ligao e anlise mutacional.3

2 HISTRICO
Em 1896, o pediatra francs Antoine Bernard Marfan (Figura 2.1) descreveu o
caso de uma menina com quase seis anos que apresenta dedos longos, magros e membros que
ele denominou de dolicostenomelia. Esta menina tambm teve mltiplas contraturas
articulares e desenvolveu escoliose.6 Vrios anos depois, Achard (1902) descreveu um
paciente que tivera hiperflexibilidade das mos, como tambm hipogonadismo e
dolicostenomelia; esta condio foi chamada aracnodactilia. Em retrospecto, nenhum destes
pacientes podia ter sido afetado pelo que agora chamado sndrome de Marfan (SMF).7
Figura 2.1
Antoine Bernard Marfan
10
Em 1914, a subluxao do cristalino era associado com a atitude de
dolicostenomelia,8 embora outras duas manifestaes (hiperflexibilidade familiar com a
ectopia do cristalino) terem sido descritas muitos anos antes.9 A natureza hereditria desta
condio e o envolvimento primrio de tecido derivado do mesoderma embrionrio foram
primariamente notado por Weve (1931), que tambm associou o nome de Marfan com o
fentipo pela primeira vez chamando-o sndrome distrofia mesodermalis congenita, tipo
Marfanis.10
As complicaes articas de dissecao e dilatao eram claramente associadas
com achados de alteraes esquelticas,11 embora relatrios de doena de corao congnita e
aracnodactilia haviam aparecido previamente.12 McKusick (1955) chamou mais ateno ao
variado espectro de problemas cardiovasculares encontrados nos pacientes vivos e
cadavricos. Ele deu fundamental importncia a rotulagem de SMF a qual j era
diagnosticada quando se observava hereditariedade da doena do tecido conjuntivo, essa
apenas uma das condies para ser designado tal malignidade. Beals e Hecht (1971)
descreveram a sndrome da aracnodactilia contractural congnita e propuseram que esta fosse
a condio que havia afetado o paciente original de Marfan.2
At os dias de hoje, continua o debate a respeito do diagnstico de SMF do
poltico Abraham Lincoln (Figura 2.2), pois era alto, dolicostenomlico e
hiperflexibilidade.13,14,15 J o violinista Paganini era inquestionavelmente astnico e
hiperflexibilidade, caractersticas que lhe conferia maior percia e virtuosismo; porm o seu
diagnstico tambm incerto.16 Atualmente, vrios atletas jovens morreram infelizmente por
complicaes articas da SMF, alguns dos quais foram diagnosticados somente atravs
retrospectos clnicos. A morte em 1986 da estrela do voleibol olmpico norte-americano, Flo
Hyman (Figura 2.3), aumentou a conscincia e a informao entre o pblico geral, atletas,
treinadores e mdicos ao longo do mundo.17 Porm os casos de personalidades famosas no se

11
restringem aos sculos atuais, pois se acreditam que o fara Akhenaten, o qual governou o
Egito antigo de 1350 a 1334 a.C. e fora pai do futuro fara Tutankhamun (Figura 2.4),
possusse vrias das caractersticas da atual SMF.18
Figura 2.2 Figura 2.3

Abraham Lincoln Flo Hyman
Figura 2.4
Fara Akhenaten
12
Com as vrias revises recentemente publicadas, considerveis progressos
foram alcanados a partir da compreenso da etiologia, patognese, histria clnica, e
administrao da SMF.19,20,21
3 EPIDEMIOLOGIA
Baseado nos clculos brutos do tamanho populao/rea e o nmero de
pacientes com Marfan nos arquivos do Hospital Johns Hopkins, a prevalncia foi calculada
como sendo entre 4 a 6 por 100.000 indivduos.2 Porm, em estudos mais atualizados, estes
valores sobrem para 10 por 100.000 indivduos.3 Como as manifestaes da sndrome de
Marfan podem estender dos limites de normal ao paciente clssico com vrias caractersticas,
na qual o diagnstico inquestionvel, a prevalncia atual da sndrome de Marfan excede
claramente esta estimativa.2
A expectativa de vida mdia tem aumentado significativamente desde de 1972,
aproximando-se da populao geral.1,3
Tal sndrome acontece em todas as raas e todos os grupos tnicos principais
que residem nos Estados Unidos. As taxas de prevalncias de outros grupos tnicas no esto
bem determinadas em outros pases, mas casos de sndrome de Marfan j foram relatados em
diversas partes do mundo.2

4 CLNICA
A sndrome de Marfan (SMF) continua sendo definida, em grande parte, pelas
caractersticas clnicas e modo de herana, apesar da descoberta do defeito fundamental. S
em famlias nas quais a mutao especfica foi definida, ou naquelas em que a ligao do
fentipo clssico do locus da fibrilina-1 no cromossomo 15 pode ser afirmada, dever a
anlise molecular contribuir para o diagnstico. Embora muitos sistemas sejam afetados, as
caractersticas principais que definem o fentipo clssico se aparecem em quatro sistemas: o
msculo-esqueltico, o oftalmolgico, o cardiovascular e o sistema nervoso central (SNC). A
tabela 4.1 resume as manifestaes mais prevalecentes observadas em 50 pacientes
sucessivos.2
Foram examinados os registros de 257 pacientes com SMF no Hospital Johns
Hopkins avaliando-se a expectativa de vida e causas de morte. O estudo foi executado quanto
a teraputica, clnica e cirrgica, e no se obteve virtualmente nenhum impacto benfico na
sobrevida do paciente. A sobrevivncia havia cado a 50% para homens com idade at 40
anos e para mulheres com idade at 48 anos, uma reduo da expectativa de vida de cerca de
30 a 40% para ambos os sexos. A mdia de idade da morte dos 72 pacientes foi de 32 anos. A
causa imediata de morte em mais que 90% de casos era uma complicao cardiovascular.
Dissecao ou ruptura da aorta e regurgitao crnica da vlvula artica com parada cardaca
15
congestiva respondida pela vasta maioria de mortes.23
Tabela 4.1 Caractersticas clnicas da Sndrome de Marfan observadas em 50 pacientes*
Caractersticas clnicas N Casos

relatados
Msculo-esqueltico 50/50
Aracnodactilia 44/50
Envergadura/altura abaixo da mdia para idade 36/47
Deformidade torcica (pectus) 34/50
Palato alto e arqueado 30/50
Altura >95 % para idade 29/50
Hiperflexibilidade articular 28/50
Deformidade da coluna vertebral 22/50
Ps plano 22/50
Oftalmolgico 35/50
Ectopia do cristalino 30/50
Miopia 17/50
Cardiovascular 49/50
Clique meso-sistlico 15/50
Clique meso-sistlico e murmrio sistlico tardio 9/50
Murmrio de regurgitao artica 5/50
Murmrio regurgitao mitral 3/50
Prtese de vlvula artica 5/50
Ecocardiograma anormal 48/50
Amplificao artica 42/50
Prolapso de vlvula mitral 29/50
Histria familiar 40/47
Casos documentados adicionais de sndrome 40/47
Casos espordicos (mutaes novas) 7/47
Genealogia obscura ou desconhecida 3/50
* Pyeritz e McKusick (1979)

16
4.1 Manifestaes Msculo-esquelticas
Altura mdia na SMF maior do que os familiares no afetados ou da
populao em geral, conforme a mdia para mesmo sexo, idade, raa e fatores culturais.22
No nascimento, crianas afetadas tendem a ser mais altas que o normal, uma
discrepncia que persiste, embora a taxa de crescimento no seja maior do que no as crianas
no afetadas. Os membros so desproporcionalmente longos quando comparados com o
tronco (dolicostenomelia). O aumento do comprimento dos membros pode ser estimado pelo
clculo do comprimento do membro inferior (do ramo pbico at o cho) dividido pelo
comprimento do membro superior (altura menos o comprimento do membro inferior). Esta
relao de envergadura/altura varia com idade durante crescimento normal, mas na pessoa
afetada pela SMF normalmente pelo menos dois desvio-padro abaixo da mdia para idade,
raa e sexo. A relao de envergadura/altura pode ser exagerada devido a alteraes
promovidas pela escoliose ou cifose anormal. A aracnodactilia se apresenta em numerosas
outras sndromes e permanece de forma geral como uma caracterstica subjetiva.2 Tentativas
para prover um critrio radiolgico por meio da relao de comprimento e largura dos ossos
de mo (ndice metacarpiano) no demonstraram melhoria no poder diagnstico, justificando
assim o tempo, custo, e exposio radiao.24
Existem manobras simples como o sinal do dedo polegar (sinal Steinberg)
(Figura 4.1) e sinal do punho de Walker-Murdoch (Figura 4.2) que so auxiliares quando
positivos. Porm, estas manobras esto sujeitas a interpretao do observador e podem refletir
a frouxido longitudinal da mo em lugar de aracnodactilia. 2

17
Figura 4.1 Sinal Steinberg Figura 4.2 Sinal do punho de Walker-Murdoch
O aumento do crescimento longitudinal das costelas produz deformidades no
trax anterior: depresso (pectus escavatum) (Figura 4.3) ou protruso (pectus carinatum) do
esterno. (Figura 4.4) Nestes casos, o trax freqentemente assimtrico, com a alterao da
fixao das articulaes costocondrais (normalmente esquerda). A deformidade do trax
anterior pode mudar notadamente durante o crescimento dos arcos costais. Um pectus
excavatum moderado em uma criana poder evoluir negativamente em alguns anos, podendo
ficar assimtrico, ou ainda converter-se a um defeito de pectus carinatum.2
Figura 4.3 Pectus excavatum Figura 4.4 Pectus carinatum

18
A flexibilidade articular freqentemente presente, mas tem pouca
especificidade diagnstica. Os dedos, pulsos, cotovelos e joelhos (genu recurvatum) so
geralmente hiperextensivos nestes pacientes. A frouxido dos ligamentos carpais produz ps
planos (pes planus com ou sem calcneo plano valgo) (Figura 4.5). Alguns pacientes
demonstram extenso limitada ou contratura congnita inequvoca, normalmente dos dedos
ou cotovelos, que podem coexistir com frouxido de outras articulaes. Esta flexibilidade
articular pode conduzir a deslocao peridica, geralmente da primeira articulao
metacarpiano-falangiana e da rtula. A frouxido do tornozelo e do p produz instabilidade e
vrias deformidades dos ps, alm de pes planus. Se ignorado nos primeiros anos, pode
resultar em muitos distrbios de marcha ao longo da vida. A flexibilidade articular dos dedos,
cotovelos e joelhos diminuem freqentemente com idade. Em idosos, mudanas artrticas
degenerativas so comuns em articulaes que eram previamente flexveis causando assim
reclamaes de desconforto, as quais surgem em pacientes com SMF de todas as idades.25
Figura 4.3 Pes planus (A e B)
Escoliose pode acontecer em um ou mais locais ao longo da coluna vertebral e
geralmente pode piorar durante os perodos de crescimento rpido, como no incio da
adolescncia.2 Em um estudo de uma populao clnica relativamente imparcial, a prevalncia
de escoliose severa era de aproximadamente 10%, valor este menor do que fora sugerido em
19
estudos anteriores. Graus moderados de curvatura podem ser mais bem observados
clinicamente por detrs dos pacientes eretos quando eles dobram adiante aos quadris com
braos esticados para baixo e mos em contato ao longo do corpo. Assim a curva da coluna
vertebral ser mais evidente ou um ombro poder ser mais alto do que o outro (Figura 4.6). A
escoliose torcica facilmente visualizvel no raio-X torcico de rotina. A cifose da regio
torcica ou toracolombar acompanhada freqentemente de escoliose, porm em muitos
pacientes, uma correo da cifose torcica moderada ou at mesmo a ocorrncia de lordose
torcica, resulta em uma diminuio do dimetro ntero-posterior do trax. A ocorrncia de
espondilolistese na regio de lombo-sacral acontece em alguns pacientes jovens em uma
freqncia mais alta do que a esperada na populao geral.26
Figura 4.6 Curvatura anormal da coluna vertebral

20
A deslocao congnita do quadril apresenta uma freqncia aumentada, mas
no um problema comum. Uma depresso anormalmente funda da articulao do quadril
(protrusio acetabuli) acontece em aproximadamente 50% de pacientes com Marfan causando
inaptido ocasionalmente.26 Como atualmente os pacientes possuem uma expectativa de
sobrevida relativamente maior, a artrite degenerativa do quadril, joelhos e outras articulaes
est se tornando uma reclamao mais comum.2
O palato duro freqentemente estreito e altamente arqueado (descrito como
gtico) e causa apinhamento dos dentes. J a retrognatia comum e contribui para a m
ocluso dentria e para a pr-disposio de apnia obstrutiva e distrbios do sono.2
Estudos sobre osteoporose em pacientes com SMF tiveram concluses
discrepantes. Anlises realizadas anteriormente, na dcada de setenta, so incertas por causa
da potencial confuso com a doena Homocistinria, na qual a osteoporose acontece
claramente. Uma investigao usou raios-X dual-energy absorptometry da espinha lombar,
fmur de proximal, e corpo total em 17 mulheres na pr-menopausa com SMF. A concluso
foi que as mulheres com Marfan apresentam anormalmente baixa estatura corporal e reduo
da densidade mineral do fmur proximal.27 Em outro estudo, qual avaliou apenas o antebrao
distal, com 10 homens e 4 mulheres com a sndrome, no apresentou reduo mineral sendo
assim contrrio concluso anterior relatada.28 Por isso investigaes adicionais so
necessrias, especialmente agora que a fibrilina conhecida como componente da matriz
extracelular do osso e capaz de ligar-se aos ons clcio. Como as pessoas com SMF esto
vivendo por mais tempo, a possibilidade de um risco aumentado de fratura deveria ser
explorada, especialmente em mulheres.2

21
4.2 Manifestaes Oftalmolgicas
A superfcie anterior da ris apresenta uma textura lisa, aveludada e translcida
em aproximadamente 10% de casos com Marfan. Tipicamente, o msculo ciliar hipoplsico
nestes pacientes.2
Na maioria dos casos, o cristalino de tamanho normal, mas esferofaquia
acontece em 3% de pacientes e est associada com erros de refrao severos. A subluxao
(deslocamento parcial) (Figura 4.7) e a luxao (deslocamento completo da pupila) do
cristalino (ectopia lentis) acontece em uma proporo de casos variavelmente estimados entre
50 a 80%, sendo normalmente bilateral, e no freqentemente evidente ao nascimento. 29
Figura 4.7 Ectopia do cristalino
O cristalino deslocado geralmente na direo superotemporal, a znula ciliar
normalmente permanece intacta e a acomodao possvel. A subluxao tende a evoluir
cedo, entre 2 e 4 anos de idade, ou no incio da adolescncia (idade de 9 a 12 anos). Um dos

22
problemas que subluxao posterior passa facilmente desapercebida em um exame rotina.
Ocasionalmente o cristalino na SMF se deslocar para cmara anterior da rbita ocular
(geralmente como resultado de trauma), produzindo glaucoma agudo. A descoberta de
mnima subluxao do cristalino aumentada pela anlise direta de um oftalmoscpio. A
subluxao sugerida pela flutuao da ris com acomodao do cristalino (iridodonese). Em
qualquer paciente com suspeita de SMF dever ser submetido a um exame com
biomicroscpio (instrumento oftalmolgico que consiste em um microscpio associado a uma
fonte luminosa retangular) com a pupila completamente dilatada. Porm, por causa de
hipoplasia do msculo ciliar, a induo da midrase torna-se prejudicada.2
O comprimento axial do globo ocular pode estar aumentado, contribuindo para
a miopia e aumentado o risco de descolamento da retina (especialmente em comprimentos
axiais maiores do que 25mm), alm da subluxao do cristalino. Assim como o glaucoma, a
prevalncia de descolamento da retina aumenta com a extrao do cristalino.29 Estudos da
forma da crnea (ceratometria) nos mostraram que a maioria das pessoas com SMF
apresentam as crneas relativamente planas.2 (Tabela 4.2)
Tabela 4.2 Forma da crnea na Sndrome de Marfan*

Idade Medida do olho Mdia de leitura do ceratmetro
(anos) (dioptria desvio)
1-8 37 40.9 2.4
9-14 28 40.8 2.3
15 + 72 41.9 1.7
* Olho de adulto tem leitura no ceratmetro normal entre 43.7 0.2.
O gama de erros de refrao descobertos na SMF extremamente amplo e no

23
se limitada miopia. Porm a miopia freqente e pode surgir desde a infncia e de forma
severa. Enquanto anormalidades do globo ocular, da retina, do cristalino e da crnea podem
prejudicar viso, uma crnea plana tende a corrigir miopia.2
O estrabismo acontece em aproximadamente 20% dos casos sendo que a
metade desses apresenta exotropia. Uma predisposio para o desenvolvimento de cataratas
um fenmeno que est cada vez mais evidente, principalmente com indivduo apresentando
uma maior expectativa de vida. Esta caracterstica tem seu desenvolvimento tpico na quinta
dcada de vida.2
Previamente, a maioria dos casos de glaucoma seguiu-se com extirpao
cirrgica do cristalino. Porm, aproximadamente 20% das pessoas com SMF agora
desenvolvem mudanas glaucomatosas.2
4.3 Manifestaes Cardiovasculares
As duas caractersticas cardiovasculares mais comuns na SMF so prolapso de
vlvula mitral e dilatao da aorta ascendente.30 Essas duas podem resultar em regurgitao
mitral, enquanto a segunda pode resultar em regurgitao artica e predisposio a dissecao
artica e ruptura. A idade mdia da morte est reduzida entre 30 a 40% em pessoas com SMF,
sendo que quase todas as mortes precoces so o resultado de uma complicao
cardiovascular.23
Aproximadamente 60% dos pacientes tm sinais auscultatrios de patologia de
vlvula mitral ou artica, porm o restante pode apresentar resultados normais ao exame
24
fsico cardiovascular.22 Neste contexto, a ecocardiografia aumenta significativamente a
descoberta de anormalidades cardiovasculares, com uma melhoria concomitante na habilidade
para diagnosticar a SMF. Por exemplo, considerando que um tero destes pacientes possua
um ou mltiplos cliques sistlicos ou murmrios sistlicos de origem mitral presumida, a
ecocardiografia nos mostrar que 50 a 80% de todos os pacientes com Marfan, independente
de idade ou sexo, apresentam prolapso, pelo menos, do folheto mitral posterior. O prolapso
freqentemente holo-sistlico, com exagerada excurso do folheto espessado, sugerindo a
redundncia do tecido valvular. Dilatao do anel mitral comum e a calcificao acontece
em uma minoria. Prolapso de vlvula mitral pode no ser clinicamente ou
ecocardiograficamente visualizvel durante infncia, mas podem ser notados vrios anos
depois. O grau de prolapso pode piorar com idade, e a regurgitao mitral pode aparecer e
progredir hemodinamicamente em alguns pacientes que inicialmente s possuam prolapso.31
At mesmo nas crianas, a regurgitao mitral pode tornar-se to severa a ponto de necessitar
a correo cirrgica da vlvula ou at mesmo a substituio.2
A ecocardiografia transtorcica da aorta com Marfan, em crianas e adultos,
mostra-nos prontamente o dimetro da aorta de proximal aumentado. Esta dimenso, medida
ao nvel das cspides das vlvulas articas, e relacionando idade e rea de superfcie de corpo,
normalmente, mas no sempre, maior que o limite superior da extenso normal at mesmo
em crianas jovens. A dilatao comea nos seios de Valsalva e pode permanecer limitado ou
progredir para a aorta ascendente. Exceto quando ocorre dissecao, a dilatao raramente
progride at a artria inominada. Roman, Devereux e colegas sugerem que a dilatao sobre a
juno de sinotubular seja um fator preditivo forte de complicaes articas.32 Nos trabalho
de Pyeritz (1993b) e Silverman (1995), sugerem que o fator preditivo mais forte de dissecao
da aorta ascendente, independente do calibre atual da raiz da aorta, seja uma histria de uma
dissecao artica em algum parente.2

25
O calibre da aorta de proximal aumenta durante infncia na SMF por causa do
crescimento fsico. Entretanto aps a maturao do esqueleto, seguro afirmar que aquela
amplificao adicional da raiz da aorta seja devido a uma dilatao patolgica. O anel da
vlvula artica tambm pode dilatar; porm, a dilatao na regio do cume sinotubular que
resulta em fracasso eventual das cspides da vlvula artica. Como a aorta continua dilatando,
ocorre o aumento do fluxo de regurgitao. A resposta ventricular esquerda para regurgitao
artica na SMF qualitativamente semelhante a outras causas de regurgitao artica crnica,
mas a sucesso de eventos seguintes pode evoluir mais rapidamente na SMF. Dessa forma, o
ventrculo esquerdo dilata para compensar o volume aumentado. Eventualmente o miocrdio
comea a falhar e mudanas miopatolgicas irreversveis comeam a surgir. No estgio final,
caso no ocorra morte do paciente por dissecao ou ruptura da aorta, a morte acontece por
falncia cardaca congestiva.33
A ecocardiografia exibe freqentemente a aorta ascendente com uma distncia
de 4 a 6 cm acima da vlvula artica e esta pode ser a primeira pista para a confirmao
clnica de que aconteceu dissecao silenciosa. Porm, caso se suspeite de uma dissecao,
prefere-se uma ecocardiografia trans-esofgica ou ressonncia magntica para o formulao
diagnstica no invasiva.34 Alm disso, o tempo economizado alcanando em um diagnstico
por meio de meios no invasivos aumenta sobrevivncia dos pacientes que necessitam realizar
um procedimento cirrgico.35
A dilatao ascendente da aorta mais suscetvel a disseco ou ruptura
traumticas. Numerosos casos de dissecao ou ruptura, freqentemente associados com
morte sbita, aconteceram em pessoas com SMF, enquanto eles estavam exercitando-se ou
quando elas eram envolvidas em acidentes automobilsticos na qual ocorreu dano por
desacelerao.2
26
Vrios casos relatados descrevem a ruptura ou dissecao da aorta e outras
artrias de grande porte em mulheres grvidas afetadas por SMF. A produo cardaca
aumentada acontece durante o segundo trimestre de gestao, acarretando maior tenso na
dilatao da aorta ascendente do que em no gestantes. Uma pesquisa retrospectiva maior
examinou 105 gravidezes sendo 26 mulheres com SMF. S uma morte aconteceu, devido
endocardite em uma mulher com doena de vlvula mitral severa que precedeu a gravidez
(McKusick, 1972). Seguiu-se o acompanhamento de 21 mulheres por 45 gravidezes depois
disso (Rossiter et al., 1995). Ningum com dilatao mnima da aorta (menos de 42mm) teve
qualquer complicao vascular durante a gravidez, e a ecocardiografia a cada 6 semanas no
mostrou dilatao adicional da aorta. Durante o acompanhamento destas mulheres, por uma
mdia de 6 anos, comparou a um grupo de mulheres nulparas com SMF com semelhante
severidade, porm nenhuma sofreu agravao cardiovascular atribuvel para gravidez. Duas
mulheres (uma com regurgitao artica e dilatao artica moderada e outra com uma
dissecao preexistente) sofreram dissecao aguda da aorta descendente durante gravidez.2
As propriedades elsticas da aorta de Marfan so distintamente anormais. A
parede consideravelmente mais rgida do que o esperado; isto associado com velocidade
de ondas do pulso sistmico aumentada. Investigaes esto sendo realizadas para definir
exatamente quais so estes ndices de elasticidade da aorta, para assim determinar de uma
forma mais precisa o prognstico destes pacientes.2
A radiografa de trax uma tcnica pouco sensvel para detectar alargamento
da raiz artica ou dissecao incipientes. A dilatao proximal da aorta ascendente visvel
no raio-X frontal somente quando significativo; alargamentos moderados esto
freqentemente encobertos pela coluna vertebral e pela silhueta cardaca.36 (Figura 4.8)
27
Figura 4.8 Radiografia com presena de dilatao artica ascendente
Nenhuma anormalidade eletrocardiogrfica (ECG) tpica evidente.
Alteraes so o resultado da regurgitao valvular crnica, normalmente depois que estas
leses tornaram-se clinicamente reconhecveis. Desvios do eixo acontecem por causa da
rotao do corao por pectus excavatum severo ou por lordose torcica.2
Na aortografia, a dilatao da aorta de Marfan caracterstica. A amplificao
simtrica e comea nos seios de Valsalva. Raramente a dilatao estende-se at a artria
inominada, sendo que a aorta ascendente possui uma aparncia de cuia, quando material
contrastado injetado.2
A ressonncia magntica permite uma visualizao soberba de toda a aorta e

28
til para detectar dilatao, dissecao, e coarctao (nenhuma prevalncia aumentada na
SMF) em qualquer lugar de toda a sua extenso, incluindo seus principais ramos. Como um
mtodo para acompanhar a evoluo e o surgimento de problemas articos (outros do que a
simples dilatao da raiz), especialmente em ps-operatrios, a ressonncia magntica
geralmente o melhor mtodo, sendo inclusive superior tomografia computadorizada.37
Alguns pacientes tm arritmia, normalmente supraventricular. A regurgitao
mitral promove amplificao atrial, a qual predispe a fibrilao atrial. Sempre deveriam ser
interrogados os pacientes sobre palpitaes ou tonturas, em repouso e em exerccio. Qualquer
sintoma deveria incitar avaliao adicional, geralmente com monitorizao
eletrocardiogrfica de 24-horas.2
4.4 Cauda Dural
Ectasia da bolsa dural caudal um achado comum, evidente na radiografia da
coluna lombo-sacral como eroses sseas, especialmente dos forames neurais, e na
tomografia computadorizada axial ou na ressonncia magntica como um canal neural
alargado.2
Uma manifestao extrema a meningocele intraplvica que pode apresentar-
se como uma massa plvica e pode confundir com um cisto ovariano ou tumor. A dura pode
apresentar-se extremamente fina e frgil quando manipulada. A ectasia dural normalmente
assintomtica, mas deveria estar no diagnstico diferencial de um paciente com Marfan com
uma dor na coluna lombar e radicular baixa ou com perda de fora nos membros inferiores.38
29
4.5 Pele
A anormalidade predominante da pele estrias atrficas, geralmente
localizadas acima dos ombros, regio lombar e quadris laterais. Estrias gravdicas (striae
gravidarum) podem ser caractersticas de em mulheres com SMF. A pele entretanto no
extraordinariamente frgil ou suscetvel a contuses ou m cicatrizao, porm pode ser
hiper-extensvel.2
Hrnias freqentemente acontecem, especialmente na regio inguinal. Elas
podem aparecer logo na infncia e uma histria de mltiplos tratamentos no incomum.2
4.6 Sistema Pulmonar
Pneumotrax espontneo acontece em aproximadamente 5% de pacientes com
Marfan. Alguns pacientes possuem a capacidade pulmonar total e o volume residual
reduzidos, notadamente atribuvel a cifo-escoliose deformante ou ao pectus excavatum. At
mesmo em pacientes sem distoro torcica, a capacidade vital forada constantemente
menor do que a esperada, baseado na idade e altura. Porm, o uso de um fator de avaliao
mais preciso do tamanho torcico, como a altura sentando, mostram que volumes de pulmo
estticos na ausncia de escoliose severa e pectus excavatum no so notadamente anormais.
A prevalncia de distrbios respiratrios durante o sono provavelmente no
to alto quanto sugerido no estudo de Cistulli e Sullivan (1993), mas o paciente (ou cnjuge)
deveria ser diretamente questionado sobre roncar, respirao peridica noturna ou
hipersonolncia diurna, especialmente na presena de marcada de retrognatia.2

30
4.7 Sistema Nervoso Central
Relata-se que as pessoas com sndrome de Marfan no apresentam nenhum
prejuzo de funo cortical. Realmente, avaliou-se consecutivamente 30 pacientes em idade
escolar sendo que todos tiveram o desenvolvimento intelectual e motor normais. Porm, a
metade destes jovens paciente teve um ou mais dficits neuropsicolgicos, inclusive inaptido
de aprendizagem, dficit de ateno (com ou sem hiperatividade), imaturidade neuronal e
discrepncia na performace verbal (Hoffman et al., 1988). A hiperflexibilidade da mo e do
pulso contribuiu para dficit posterior, mas a patognese do restante dos problemas ainda
obscura. Outros estudos acharam problemas com tarefas que requerem ateno visual
contnua e habilidades de construo visuais; estas dificuldades no puderam ser explicadas
simplesmente em base da acuidade visual reduzida.2

5 DIAGNSTICO
5.1 Diagnstico Clnico
Cada um dos achados clnicos da Sndrome de Marfan (SMF) ocorre com uma
freqncia varivel na populao em geral. Ocasionalmente, muitos ocorrero juntos, ao
acaso, ou sozinhos. Para determinar se essas pessoas so afetadas pela SMF, alguma outra
doena sistmica do tecido conjuntivo ou uma sndrome no esclarecida, mais diagnsticos
confiveis devem ser feitos na presena de manifestaes que so, sozinhas, incomuns na
populao em geral, porm comuns na SMF (luxao do cristalino, dilatao ou disseco da
aorta, ectasia dural) do que nos achados mais brandos (miopia, prolapso mitral estatura
elevada, frouxido articular e aracnodactilia). Os critrios diagnsticos clnicos propostos
recentemente por um comit internacional esto resumidos na tabela 5.1. Para que seja feito o
diagnstico de Sndrome de Marfan necessrio, para um caso isolado, sejam preenchidos
critrios maiores em, pelo menos, dois sistemas diferentes e o envolvimento de um terceiro
sistema. Para o membro de uma famlia, deve-se preencher um critrio maior na histria
familiar e um critrio maior em um sistema e o envolvimento de um segundo sistema. Os
novos critrios tornam menos provvel que para casos excepcionais, como uma pessoa com
ectopia do cristalino e um aneurisma de aorta descendente com um habitus normal e uma
histria familiar negativa, seja estimado o diagnstico de Sndrome de Marfan. Similarmente,

32
a ocorrncia familial de escoliose, pectus excavatum e prolapso da vlvula mitral, embora
merecendo considerao de Sndrome de Marfan, no se garanta esse diagnstico e que
poderia bem representar o fentipo MASS.3
Tabela 5.1 Critrios diagnstico da Sndrome de Marfan
Critrios
Sistema
Maiores Menores
Presena de pelo menos quatro Dois componentes maiores ou
dos seguintes componentes: um componente maior e pelo
- pectus carinatum menos dois dos seguintes:
- pectus excavatum - pectus excavatum de
necessitando cirurgia intensidade moderada
- diminuio na razo dos - hipermobilidade articular
membros superiores para os - palato muito arqueado com
inferiores ou da envergadura dentes apinhados
para a altura maior que 1,05 - aparncia facial
- sinais de punho (Walker- (dolicocefalia, hipoplasia
Murdoch) e polegar malar, enoftalmia, retrognatia,
(Steinberg) fissuras palpebrais inclinadas
Esqueltico
- escoliose maior que 20 graus para baixo)
ou espondilolistese
- reduo na extenso do
cotovelo (menor que 170
graus)
- rotao medial do malolo
medial provocado por p plano
- protruso acetabular
(profundidade anormal do
acetbulo com eroso
acentuada) de qualquer grau
(verificado em radiografia).
Pelo menos dois dos seguintes:
- crnea anormalmente plana
(medida por ceratometria)
z- aumento do crescimento
axial d globo (medido por
ultrassom)
Ocular - luxao do cristalino - ris hipoplsica ou msculos
ciliares hipoplsicos
provocando diminuio da
miose pupilar
33
Pelo menos um dos seguintes:

- prolapso da vlvula mitral
com ou sem sopro mitral
- dilatao da artria pulmonar,
na ausncia de causa bvia,
- dilatao da aorta ascendente,
antes dos 40 anos.
Cardiovascular com ou sem sopro artico,
- calcificao do nulo mitral
envolvendo o seio de Valsalva
antes dos 40 anos
- disseco da aorta ascendente
- dilatao ou disseco da
aorta torcica descendente ou
abdominal abaixo dos 50 anos.

- pneumotrax espontneo
Pulmonar
- bolhas apicais (verificado por
radiografia do trax)
- estrias atrficas sem causa
Pele bvia
- hrnia recorrente ou
incisional
- ectasia lombossacral da dura
Nervoso
(verificado pela TC ou RNM)
- ter pai, filho ou irmo que
tenha esses critrios
diagnsticos
Histria familiar /
independentemente.
gentica
- presena de mutao FBN1
- presena de haplotipo perto
de FBN1, herdado por
descendncia
5.2 Diagnstico Diferencial
Dois exames especializados so necessariamente feitos em qualquer pessoa que
se suspeite de Sndrome de Marfan: exame ocular com lmpada de fenda (para detectar
ectopia do cristalino) e ecocardiografia (para ver se esto presentes prolapso da vlvula mitral
e dilatao da raiz da aorta).2

34
Doenas que devem rotineiramente ser excluda quando se considera o
diagnstico de Sndrome de Marfan esto listadas na tabela 5.2.
Tabela 5.2 Doenas que dividem achados clnicos com a Sndrome de Marfan.
Esqueltico
Homocistenria
Aracnodactilia contratural congnita
Fentipo MASS (incluindo sndrome do prolapso da vlvula mitral)
Sndrome de Sprintzen-Goldberg
Osteognese imperfeita
Pseudoxantoma elstico
Eunucoidismo ou atraso na puberdade
Sndrome de Klinefelter (47,XXY)
Trissomia do 8 (47,XX ou XY + 8)
Sndrome de camptodactilia de Goodman B
Sndrome de Stikler
Sndrome de surdez nervosa, anomalias oculares e habitus marfanide
Miopatia de Nemaline
Sndro,e de degenerao pigmentar, catarata, microcefalia e aracnodactilia.
Distrofia miotnica
Adenomatse endcrina mltipla tipo 2B
Sndrome de Achard
Ocular
Homocistenria
Luxao congnita do cristalino
Sndrome de Weil-Marchesani
Sndrome de Ehlers-Danlos tipo VI
Sndrome de Stickler
35
Cardiovascular
Sndrome de Sprintzen-Goldberg
Aracnodactilia contratural
Sndrome de Ehler-Danlos tipos I, II, VI e outras variantes
Vlvula aorta bicspide, coarctao da aorta e aneurisma de aorta
Fentipo MASS (incluindo sndrome do prolapso da vlvula mitral)
Osteognese imperfeita tipos I e IV
Aneurisma e disseco de aorta familiais (incluindo necrose medial cstica
de Erdheim).
Aortite sifiltica
Polocondrite reativa
Espondilite anquilosante
Sndrome de Reiter
Pele
Fentipo MASS
Ectasia dural
Neurofibromatose tipo I
Enquanto o entendimento das bases moleculares da SMF tem auxiliado
grandemente o diagnstico em casos especficos, no apropriado atualmente solicitar esses
exames rotineiramente para determinar se uma pessoa com sinais suspeitos tem uma mutao
na FBN1 por pelo menos duas razes. Primeiro, descobrir mutaes no simples e nem
amplamente realizado. Segundo, mutaes na FBN1 causam outras doenas que no a SMF,
doenas, essas, que os clnicos tem interesse em excluir, tais como:
- Sndrome de prolapso da vlvula mitral, com ou sem as caractersticas
esquelticas;2
36
- fentipo MASS miopia, prolapso da vlvula mitral, dilatao artica
borderline e no progressiva e caractersticas inespecficas de pele e esqueleto;2
- aneurisma artico predominante com outras caractersticas subdiagnsticas de
Sndrome de Marfan;3
- caractersticas predominantes ou isoladas msculo-esquelticas da Sndrome
de Marfan;2
- ectopia do cristalino dominante deslocao do cristalino com achados
esquelticos;2
- Ectopia do cristalino familial, que associado com caractersticas oculares e
esquelticas da Sndrome de Marfan, somente pode ser diferenciado de uma Sndrome de
Marfan emergente com um prolongado acompanhamento clnico, incluindo freqentes
ecocardiogramas;2
- Sndrome de Sprintzen-Goldberg associada a achados esquelticos e
cardacos da Sndrome de Marfan com craniosinostose e anormalidades de desenvolvimento
nervoso. Mltiplas apresentaes distintas so includas nessa categoria diagnstica.
Heterogenicidade gentica provvel.2,3
5.2 Diagnstico Molecular
Embora muitos testes moleculares auxiliares para o diagnstico clnico da

37
Sndrome de Marfan foram propostos, todos descritos at hoje no possuem boa sensibilidade
e especificidade. Anlise de ligao e anlise mutacional so os melhores mtodos utilizados
para determinar se uma pessoa est predisposta a desenvolver um fentipo que est presente
no restante da famlia. Nenhum teste sozinho pode estabelecer ou excluir o diagnstico da
Sndrome de Marfan. A anlise de ligao est disponvel para a consulta clnica e a anlise
mutacional est disponvel somente para pesquisas.3
Anlise de ligao pode determinar se uma pessoa herdou um alelo FBN1 que
est associado com a doena do restante da famlia. Isso pode ser considerado em famlias
com muitos membros afetados e que esto dispostos a participar da anlise. Os marcadores
usados para ligao na Sndrome de Marfan so altamente informativos e esto dentro do
gene FBN1. Eles podem ser usados em aproximadamente 100% das famlias. Anlise de
ligao no est disponvel para famlias em que somente um membro afetado. Deve ser
considerado que mltiplos fentipos coincidem com a sndrome de Marfan e no so
causados por mutaes na FBN1. Alm do mais, lcus heterogenicidade para sndrome de
Marfan no est definitivamente excludo. Portanto, anlise de ligao deve ser somente
usada, com grande cuidado, em famlias exibindo fentipos atpicos e tem o maior valor
preditivo quando um alelo particular apresentado consistentemente co-segregado com
doenas em grandes famlias.3
A anlise mutacional direta para mutaes em FBN1 um processo ineficiente
devido ao grande tamanho da molcula do gene, alta fragmentao da seqncia
codificadora (65 xons) e ampla distribuio de mutaes sem nenhum alelo mutante, o que
comum em populaes especficas. Screening compreensivo falha em identificar uma
mutao em uma grande porcentagem de indivduos com Sndrome de Marfan (Dietz &
Pyeritz 2001) e muitas mutaes em FBN1 causam fentipos que so distintos da Sndrome
de Marfan. Na ausncia de uma correlao definitiva fentipo-gentipo, identificao da

38
mutao tem um pequeno valor prognstico e no foi provado como uma fonte segura para
guiar o manejo do paciente. Diagnstico pr-sintomtico ou pr-natal possvel em famlias
selecionadas nas quais a verdadeira causa da doena j foi previamente identificada.3
Mtodos baseados em protenas para o diagnstico molecular da Sndrome de
Marfan esto sendo explorados (Ayohama et al 1995, Brenn et al 1996, Robinson et al 2000).
Tanto a imunohistoqumica quanto a anlise pulse-chase da protena fibrilina-1 expressada em
culturas de fibroblastos da derme podem detectar anormalidades na maioria das amostras de
pacientes com a Sndrome de Marfan. Os dois mtodos necessitam laboratrios especializados
com percia na execuo e interpretao em testes. Pesquisas adicionais so necessrias para
que se saiba a precisa utilidade clnica desses mtodos.3
Tabela 5.3 Testes genticos moleculares usados no diagnstico da Sndrome de Marfan
% de pacientes
Mecanismo
com resultado Tipo de teste Teste
gentico
positivo
Informao quase Baseado no DNA

Mutao FBN1 Clnica
completa (ligao)
Baseado no DNA
At 70% Mutao FBN1 Clnica/pesquisa
(deteco de mutao)
At ~90%
Baseado em protena
(especificidade Mutao FBN1 Pesquisa
(imunohistoqumica)
desconhecida)
At ~90%
Baseado em protena
(especificidade Mutao FBN1 Pesquisa
(pulse-chase)
desconhecida)
6 FIBRILINA
Existem muitas doenas hereditrias que apresentam alteraes no tecido
conjuntivo, as quais provavelmente resultam de um componente anormal da matriz
extracelular.2
A matriz extracelular constituda por colgeno, fibras elsticas, microfibrilas
e outros componentes.2 As microfibrilas tm um dimetro de 8-12nm e possuem um aspecto
de contas de colar. Os feixes de microfibrila formam um arcabouo para a deposio de
tropoelastina durante a fibrilognese elstica.2,39 Sabe-se que, pelo menos, 8 protenas
diferentes fazem parte da estrutura das microfibrilas.2
A fibrilina-1, uma glicoprotena ligante do clcio rica em cistena (Figura 6.1),
o principal componente das microfibrilas extracelulares. Ela organizada em fibras
multimricas compostas de dezenas ou talvez centenas de monmeros. Alteraes no gene da
fibrilina-1 levam Sndrome de Marfan .2, 5,40

40
Figura 6.1 Fibrilina-1
A fibrilina-1 foi isolada de culturas de fibroblastos humanos, caracterizada e
batizada por Sakai, em 1986.5 Atravs da utilizao de anticorpos monoclonais especficos
para fibrilina, Sakai demonstrou a vasta distribuio no tecido conjuntivo da pele, pulmes,
rins, vasculatura, cartilagem, tendes, msculos, crnea e znula ciliar.41
Seu peso molecular de 350 kDa, sendo que ela contm aproximadamente
14% de cistena e, conseqentemente, ligaes dissulfdicas intra e inter-cadeias,5 o que
dificulta a obteno de preparaes puras da protena.40 Os monmeros de fibrilina so
sintetizados por vrias clulas da matriz extracelular, incluindo fibroblastos, osteoblastos,
clulas de msculo liso e pericondrcitos.2 A protena inicial tem uma seqncia que serve
como molde e um propeptdio que so clivados antes que ocorra a montagem das
microfibrilas fora da clula.2
Estudos em invertebrados demonstraram que a estrutura e funo da fibrilina
vm sendo conservadas ao longo da evoluo.39 Vrios autores concluram que a expresso
dessa glicoprotena comea precocemente na embriognese.2

41
Conforme elucidado previamente, a fibrilina-1 est distribuda tanto no tecido
conjuntivo elstico quanto no inelstico, ao longo de todo o corpo.5 Suas funes esto
diretamente relacionadas s das microfibrilas, j que so o seu principal componente. As
microfibrilas atuam como um suporte para a deposio de tropoelastina; determinam a direo
de crescimento das fibras elsticas; e desempenham um papel importante na ligao entre as
fibras elsticas umas s outras, entre as fibras elsticas e outros componentes da matriz
extracelular, e entre as fibras elsticas e as clulas.2,39
Na pele, as microfibrilas so o principal constituinte das fibras oxitalnicas,
que se estendem perpendicularmente da juno derme-epiderme at a derme papilar.2 Nas
artrias elsticas, as microfibrilas esto associadas com as fibras elsticas que separam a
camada muscular mdia e constituem a lamela elstica concntrica; elas tm a capacidade de
mudar a orientao das fibras de elastina e, assim, contribuem diretamente para a sustentao.
No espao subendotelial da aorta, elas acomodam as clulas endoteliais na direo do fluxo
sangneo. As microfibrilas tambm so abundantes nos ligamentos e na cartilagem auricular.
No cristalino, feixes de microfibrilas ricas em fibrilina fazem parte do aparato suspensor, e
so responsveis pela distoro mecnica do cristalino durante a acomodao da viso.39
Consistem no principal componente da znula ciliar .2 Tambm esto presentes no osso e no
peristeo, nas cartilagens hialina e epifisria, na sinvia, enfim, em todas as interfaces
epitlio-mesenquimais ao longo do corpo humano.39
O gene da fibrilina-1 (FBN1) foi parcialmente clonado por dois grupos
coordenados por Sakai42 e Ramirez, em 1991.2 O RNAm tem aproximadamente 10Kb de
comprimento, o que condiz com uma protena de aproximadamente 350 kDa. Ambos os
grupos identificaram o gene da fibrilina no cromossomo 15q21.5,42 Em 1993, Pereira et al.43
elucidaram a organizao genmica completa.2,5 Ele constitudo por 65 exons e seu tamanho
estimado de 200 Kb.5,43 O RNAm possui 9663 nucleotdeos com uma fita de leitura aberta
42
de 8613 nucleotdeos e regies 5e 3 no traduzidas com 134 e 916 nucleotdeos
respectivamente.1,2
A estrutura do FBN1 (Figura 6.2) foi elucidada a partir da seqncia do DNAc;
o gene tem regies distintas e seqncias repetitivas consistentes com a organizao da
maioria das protenas estruturais da matriz extracelular.2,5 Primeiro ocorre a sntese da
profibrilina, que depois origina a fibrilina. A estrutura da protena dividida em 5 domnios:
A, B, C, D e E (Tabela 6.1) Os domnios B e D so compostos por motifs repetidos, que
podem ser separados em 3 grupos. O primeiro tipo de motif, chamado epidermal growth
factor-like motif (EGF), ocorre 47 vezes na fibrilina-1; esses motifs contm 6 resduos de
cistena. Destas 47 repeties, 43 tm uma seqncia consensual para a ligao de clcio, e
so chamadas de calcium binding EGF-like motif (cbEGF). O segundo tipo de motif apresenta
8 resduos de cistena e anlogo ao fator de crescimento transformado (TGF1 motif, da
famlia LTBP: latent transforming binding protein); este motif apresenta funo de ncora. O
terceiro motif estrutural representa uma fuso de partes dos outros dois motifs EGF e TGF1
e chamado de Fib motif.1
Figura 6.2 Estrutura da FBN1

43
Alm desses motifs, h 14 stios potenciais para N-glicosilao (a maioria no
domnio D); um stio arg-gly-asp (RGD) para fixao celular (nos domnios B e D); e uma
regio rica em prolina (no domnio C) que parece atuar como uma regio em dobradia.39
Lee et al.44 encontraram um segundo locus para fibrilina (FBN-2), no
cromossomo 5q23-q31.2,44 A fibrilina-2 homloga fibrilina-1 2, porm a regio rica em
prolina do FBN1 substituda por uma seqncia rica em glicina na FBN-2.40 Ela tambm
um componente das microfibrilas, entretanto com preferncia pelas microfibrilas associadas
elastina.2
Tendo em vista a preponderncia do motif cbEGF, fica evidente que ele deve
desempenhar um papel muito importante na protena. Na verdade, na ausncia de clcio a
morfologia das microfibrilas torna-se difusa e indefinida.40 interessante notar que a regio
do motif cbEGF com maior afinidade para as interaes com o clcio a cbEGF13, que est
localizada na parte da FBN1 onde as mutaes causam a forma mais severa da Sndrome de
Marfan, a sndrome neonatal .40
Tabela 6.1 Estrutura da protena

Domnios da Profibrilina-1 Caractersticas
A - Exon 1; stio de clivagem.
B - Exons 2-10.
C - Exon 10; rico em prolina.
D -Exons11-63; maior domnio; 2240 aminocidos.
E - Exons 64-65;muito semelhante fibrilina-2
7 ETIOLOGIA
H mais de 60 anos, levantou-se a hiptese de que a sndrome de Marfan era o
resultado de uma desordem generalizada do mesnquima. Era considerada como um conjunto
de condies que faziam parte da doena classificada como desordem hereditria do tecido
conjuntivo.2
Considervel progresso vem sendo alcanado nos ltimos anos na tentativa de
definir os defeitos bsicos da doena em termos de gene e seus produtos.2
Kainulainen et al. no demonstraram ligao entre sndrome de Marfan a 5
genes do brao curto do cromossomo 2, que codificam componentes do tecido conjuntivo
como: fibronectina, COL6A3, elastina, COL3A1 e COL5A2.2
Atravs de anlises com marcadores polimrficos do genoma humano, em
1990, Peltonen e colegas mapearam defeitos genticos no cromossomo 15 em 5 famlias com
sndrome de Marfan. A ligao mais forte dentre os marcadores ocorreu com o D15S45, que
se localizava na banda 15q22.1. Posteriormente, diversos estudos acabaram por confirmar
esse locus.45
45
Pesquisas demonstraram amostras imunohistoqumicas anormais na pele e em
culturas de fibroblastos de pacientes com sndrome de Marfan.46 Anlises de Milewicz et al.
demonstraram amostras anormais de sntese, secreo e formao de matriz extracelular da
fibrilina-1 na vasta maioria das culturas de fibroblastos provenientes de pacientes com
sndrome de Marfan.47
Maegenis et al. e Lee et al. mapearam o gene da fibrilina no cromossomo
15q21.1 atravs da tcnica de hibridizao in situ. Posteriormente, estudos de ligao
utilizando marcadores polimrficos no locus correspondente a fibrilina (locus FBN1)
demonstraram forte correlao entre o fentipo da sndrome de Marfan e esse gene.44,48 Dietz
et al. relataram a primeira mutao do locus FBN1 em um paciente com sndrome de Marfan,
desse modo comprovando a relao causa-efeito entre a mutao no locus 15q21.1 e essa
doena.49
Um estudo colaborativo internacional demonstrou que no h evidncias de
heterogeneidade gentica na sndrome de Marfan, mas essa possibilidade no pode ser
excluda. Foi comprovado que em determinados casos no houve correlao entre a doena e
o gene FBN1 no cromossomo 15 ou gene da fibrilina no cromossomo 5.50
Collod et al. demonstraram a ligao de marcadores no locus 3p25-p24.2,
sugerindo uma segunda forma de sndrome de Marfan localizada nessa regio.51

46
Figura 7.1 Grande parte das mutaes do FBN1 publicadas, que causam a SMF
8 PATOGNESE MOLECULAR
A patognese da sndrome de Marfan pode ser considerada em nveis
progressivamente mais complexos, desde molculas teciduais at o organismo por inteiro.
Este o mais importante desafio encarado pelos investigadores, j que somente a real
compreenso de como surgem os fentipos pleomrficos permitir que tratamentos mais
efetivos sejam desenvolvidos.2
Apesar de a estrutura das microfibrilas ainda no estar totalmente esclarecida,
sabe-se que elas so agregados de mltiplas protenas estruturais, sendo que a mais importante
a fibrilina. Teoricamente, o fentipo da sndrome de Marfan poderia ser o resultado de um
defeito em qualquer um dos componentes das microfibrilas, no processamento ps-
traducional ou na construo final da estrutura molecular.2
At o momento, no h evidncia gentica ou molecular de que outra
molcula, alm da fibrilina-1, ou outro efeito, alm de mutaes estruturais, sejam a causa da
SMF.2
Desde 1991, uma ampla variedade de mutaes que causa a sndrome de
Marfan foi encontrada no locus FBN1.21 Mais de 300 mutaes no FBN1 que causam essa
48
sndrome e outros fentipos relacionados j foram descritos. Deste modo, h uma extensiva
heterogeneidade intragnica desse gene, e improvvel que uma mutao comum,
universal possa emergir.2
A partir dos dados analisados sobre as mutaes, podem ser feitas algumas
consideraes:
- no foram encontradas extensas delees;
- no h Hot Spots (locais mais freqentes de mutao) ao longo do gene;
- a mutao mais comum foi a missense, afetando os calcium-binding EGF-like
(epidermal growth factor like) principalmente (Figura 7.2);
Figura 8.1 Algumas mutaes identificadas nos EGF-like motifs do DNA de pacientes com SMF
49
- uma freqente classe de mutaes se refere substituio de resduos de
cistena dos EGF-like.
Obs. Os EGF-like motifs so resduos de aproximadamente 45 aminocidos e
contm 6 resduos de cistena conservados. Esses so pareados para formar ligaes
dissulfdicas de um modo caracterstico. Ligaes com clcio protegem a fibrilina-1 contra
degradao proteoltica, enfatizando a importncia deste na integridade estrutural dessa
molcula.
O impacto das mutaes no locus FBN1 foi primeiramente caracterizadas em
culturas de fibroblastos da derme pelo (a):
- tamanho do monmero mutante;
- quantidade de sntese dos monmeros mutantes;
- quantidade de secreo;
- deposio da fibrilina na matriz extracelular;
- ultraestrutura das microfibrilas.
As mutaes no FBN1, em aproximadamente 70% dos pacientes, so da
variedade missense (substituio de um nico nucleotdeo, resultando em uma mudana do
cdon e no aminocido correspondente) e por essa razo no reduzem o tamanho do
monmero de fibrilina.2
50
A maioria das mutaes resulta em deposio de menos de 35% da quantidade
de fibrilina esperada na matriz extracelular. Esse resultado e o fentipo extremamente severo
encontrado em alguns pacientes que possuem apenas uma mutao missense em um dos
alelos do FBN1 conduzem a um modelo dominante negativo que explique a patognese
molecular em muitos casos. De acordo com esse esquema, um monmero da fibrilina-1
mutante deve interagir com monmeros no mutantes; isso potencialmente retarda ou previne
a secreo de ambos, mas certamente interfere na formao de agregados microfibrilares e

52
deposio da fibrilina na matriz extracelular. Portanto, os fatos indicam que os defeitos da
fibrilina per se a nvel protico no so especficos da sndrome de Marfan, no entanto, a
reduo drstica da deposio da glicoprotena normal, causado por um efeito dominante
negativo, de prognstico e possivelmente de diagnstico significante.2
O efeito dominante negativo encaminha a uma questo fundamental de por que
razo a heterozigosidase em mutaes da fibrilina devem ser to severas quando 50% de seu
complemento normal de monmeros esto sendo sintetizados. Estudos esto sendo realizados
na tentativa de elucidar essa dvida.53
A sndrome de Marfan tambm pode ser causada por mutaes que reduzam a
expresso do alelo mutante, como surgimento de cdons prematuros de terminao
(nonsense). Conseqentemente, a maioria dos monmeros presentes so normais, as
microfibrilas so pouco afetadas e o fentipo atenuado. Deste modo, a haploinsuficincia
(quantidade do produto feito por um nico alelo normal no suficiente para evitar um
fentipo clnico) deve tambm contribuir para a patognese da doena.3
Uma mutao que resulte na incapacidade de produzir fibrilina de um alelo
FBN1 (null mutation) deve produzir um fentipo extremamente brando. H evidncias
conflitantes sobre esse ponto, j que pacientes sem nenhuma mutao detectvel da protena
51
FBN1 apresentam um quadro severo da sndrome de Marfan. Durante a procura por respostas,
uma importante considerao deve ser feita sobre a possibilidade de que peptdeos ou RNAm
mutantes possam interferir no trfego ou processamento intracelular de monmeros ou
RNAm normais. O efeito dominante negativo resultaria em um fentipo severo, mas os
produtos do atual mutante no seriam detectados e seriam chamados de fentipos nulos.2
Mutaes do tipo exon-skipping, associado principalmente a defeitos que
afetam as seqncias de splicing, so relativamente comuns (aproximadamente 13%).
Pacientes que sofrem esse tipo de mutao tendem a ter um fentipo muito severo.1
Um grupo cada vez maior de pesquisadores vem se empenhando na tentativa
de melhor compreender os enigmas da sndrome de Marfan e outras microfibrilopatias
relacionadas.2
Palz et al. analisaram 7 exons terminais (exons 59-65) do gene FBN1 em 124
pacientes com sndrome de Marfan e identificaram 5 novas mutaes. O estudo sugeriu que a
posio do segmento afetado, e talvez a natureza do resduo substitudo so de grande
importncia.54
J Tiecke et al. analisaram os exons 24-40 do gene FBN1 e identificaram 12
provveis mutaes causadoras da doena, 10 delas eram novas. Os pesquisadores concluram
que no h meios de prever se as mutaes nos exons 24-32 estariam associadas aos tipos
clssico, severo atpico ou neonatal da sndrome de Marfan.4
Reinhardt et al. descreveram conseqncias estruturais e funcionais em 2
mutaes tpicas nos mdulos cbEGF da fibrilina-1 que resultam na sndrome de Marfan:
N548I e E1073K. Polipeptdeos mutados foram significantemente mais suscetveis

52
degradao proteoltica por uma variedade de proteases quando comparados com seu modelo
selvagem. Tambm sugeriram que a degradao proteoltica das fibrilinas-1 mutadas devem
empenhar um importante papel na patognese da doena.55
Robinson et al. declarou que pelo menos 337 mutaes principais no gene
FBN1 j foram relacionadas sndrome de Marfan at o momento.1

9 PADRO DE HERANA, PENETRNCIA E EXPRESSIVIDADE
Na grande maioria das famlias relatadas, segregao de sndrome de Marfan
compatvel com Herana Autossmica Dominante. 2 Portanto esta sndrome deve afetar todas
as geraes em uma famlia, ocorrer com a mesma freqncia em homens e mulheres, o
indivduo afetado pode ser homo ou heterozigoto (mais comum), tendo geralmente um dos
pais afetados, e a chance de recorrncia de 50 %.56
A SMF mostra pleiotropismo impreciso. Pleiotropismo a produo, por um
nico gene mutante, de mltiplos efeitos aparentemente no relacionados ao fentipo.3
A penetrncia na SMF, que a probabilidade de um gene ter qualquer
expresso fenotpica, praticamente 100%, significando que todo o indivduo que herdar o
gene mutante apresentar a doena. Portanto a chance de pacientes no mostrarem qualquer
anormalidade clnica em pelo menos um dos trs sistemas tipicamente afetados (msculo-
esqueltico, ocular e cardiovascular) praticamente inexistente.56
Apesar disso, a SMF tem uma ampla variao de intensidade clnica,
apresentando uma expressividade varivel, que pode estar associada a fatores ambientais e
epigenticos. A expressividade o grau de apresentao do fentipo.56 O nmero, idade de

54
incio e a constelao de manifestaes variam enormemente entre os indivduos afetados,
mesmo dentro da mesma famlia.4 As mutaes na FBN1 esto associadas com uma variao
fenotpica alta, abrangendo desde manifestaes isoladas de SMF apresentao neonatal de
doena severa e rapidamente progressiva em mltiplos rgos.3
Relatos de mltiplos parentes afetados com parentes aparentemente normais so raros,
e nenhum caso teve ambos os pais examinados com detalhes suficientes para excluir que
sejam afetados. Consanginidade no tem sido relatada nessas famlias. Mosaicismo
germinativo permanece como uma possibilidade, mas no tem sido examinado em estudos
moleculares.2
A variabilidade interfamiliar extrema no fentipo da SMF reflete largamente a
heterogeneidade gentica extensiva nas mutaes de FBN1. Contudo, variabilidade
intrafamiliar pode ser marcada; isto indubitavelmente explica as concesses de penetrncia
incompleta ou formas frustras que aparece na literatura antiga. A base biolgica da
variabilidade intrafamiliar na SMF no est clara e provavelmente multifatorial.2
Estudos formais da freqncia de casos espordicos ou de encaixe gentico de
SMF no tm sido publicados. McKusick (1972) estimou que 15% dos pacientes tinham pais
no afetados e mais comumente desenvolviam a sndrome atravs de mutao de novo numa
clula germinativa parental.2
Expresso varivel na SMF a regra, mas penetrncia incompleta tem sido
definitivamente documentada. Cerca de 25% dos indivduos afetados surgem como novas
mutaes. Um efeito da idade dos pais est presente, em mdia, em casos espordicos.57 A
idade mdia dos pais de casos espordicos excede em cerca de 7 anos aquela dos pais da
populao geral. A idade mdia das mes de casos espordicos no superior mdia da
55
populao.2
Capotorti et al. (1959) descreveu um parentesco italiano no qual 16 membros
de 3 geraes apresentaram SMF. Continha um exemplo de casamento entre primos de
primeiro grau afetados. Dos seus 9 filhos, 4 eram afetados, 1 era normal, 3 morreram na
infncia e 1 era recm-nascida. Duas das quatro crianas que nasceram afetadas apresentaram
manifestaes mais severas que qualquer outro afetado da famlia. Alguns membros desta
famlia podem ter sido homozigoto para o gene da sndrome.57
Figura 9.1 Genealogia na Sndrome de Marfan 2

10 CORRELAO GENTIPO-FENTIPO
Embora alguns estudos de ligao usando marcadores polimrficos dentro do
lcus da fibrilina tenham demonstrado uma ligao estreita entre o fentipo de sndrome de
Marfan e o gene da fibrilina57, h poucas correlaes gentipo-fentipo nessa sndrome e
essas no so definitivas.3 A grande variabilidade de desordens associadas com mutaes no
gene FBN1, assim como a variabilidade clnica entre os pacientes com SMF clssica, tm
tornado a investigao da correlao gentipo-fentipo difcil.4
A chamada regio neonatal no exon 24-32 da poro central do gene FBN1
compreende uma das poucas correlaes gentipo-fentipo descritas geralmente aceitas.4 Os
pacientes com a SMF neonatal apresentam manifestaes clnicas atipicamente severas e
rapidamente progressivas, sendo caracterizados por comprometimento cardiovascular, que
requer cirurgia na infncia, assim como por face e orelhas anormais, com ou sem contraturas
congnitas.5
Tiecke et al. (2001) analisaram exons 24-40 do gene FBN1 por eletroforese em
124 pacientes com SMF e identificaram 12 provveis mutaes causadoras de doena, dez das
quais eram novas.57 Mutaes novas so novos alelos que surgem por mutao e so mantidos
ou removidos por seleo.56 Uma mutao recorrente no exon 24 foi encontrada em 2

57
pacientes com manifestaes clnicas atipicamente severas. Os resultados mostraram 12 a 14
mutaes missense em pacientes com SMF atipicamente severa agrupadas no exon 24-32,
sugerindo um papel funcional crtico para essa regio.57
Tambm interessante notar que a regio do motif cbEGF com maior
afinidade para as interaes com o clcio a cbEGF13, que est localizada na parte da FBN1
onde as mutaes causam a SMF neonatal.40
Embora todas as mutaes missense relatadas associadas com SMF neonatal e
a maioria das mutaes pontuais associadas com apresentaes atipicamente severas tenham
sido encontradas no exon 24-32, mutaes associadas com SMF clssica tambm ocorrem
nessa regio. No possvel predizer se uma dada mutao no exon 24-32 ser associada com
apresentao clssica, atipicamente severa ou SMF neonatal. 4 Alm disso, deve-se ressaltar
que alguns pacientes com esta apresentao severa no tm mutaes identificveis nesta
regio.3
Como uma regra geral, mutaes causando perda ou ganho de estrutura na
seqncia codificadora central, atravs de delees, inseres ou erros de splicing, so
associadas com doena mais severa.3
Substituio de aminocidos com significncia funcional intuitiva, como
cistenas que participam de ligaes intramoleculares e resduos que ditam a afinidade de
ligao do clcio ao EGF, tende a causar doena de severidade varivel3, desde uma
apresentao clssica e moderada doena severa.5
Mutaes nonsense, que criam um cdon de terminao prematuro durante a
translao do RNAm e resultam em rpida degradao de produtos de transcrio mutantes,3

58
esto associadas com reduo da quantidade de alelo mutante transcrito e produzem uma
variedade de severidade fenotpica. Paciente com quantidade mais baixa de mutante transcrito
tem um fentipo extremamente brando, que no satisfaz os critrios diagnsticos da
sndrome.5
Para correlacionar gentipo com fentipo e definir o subtipo de fibrilinopatia
causada por mutao que origina cdon de terminao prematuro, Schrijver et al (2002)
integraram informaes genotpicas e nveis de expresso do RNAm com fentipos clnicos e
bioqumicos. O grupo com cdon de terminao prematuro mostrou diferena
estatisticamente significativa na freqncia de sinais individuais, especialmente nas
manifestaes oculares, quando comparados com o grupo previamente relatado com
substituio de cistena do FBN1. Hipermobilidade de grandes articulaes era mais comum
no grupo com cdon de terminao prematuro, enquanto o deslocamento do cristalino e o
destacamento retiniano foram menos freqentes. Concluram que mutao no cdon de
terminao tem impacto maior na patognese de fibrilinopatias tipo 1 e transfere um perfil
bioqumico distinto, clnico e prognstico.5
Indivduos que abrigam uma mutao que evita o processamento do pr-
peptdeo C-terminal geralmente tm apenas manifestaes esquelticas.3

11 MANEJO
11.1 Manejo Clnico
O aspecto fundamental para o tratamento efetivo da sndrome de Marfan
consiste no estabelecimento precoce do diagnstico, mais facilmente obtido quando uma
histria familiar refora as suspeitas. Infelizmente, em alguns pacientes, a sndrome s
detectada quando surge uma grave complicao. O diagnstico do primeiro caso em qualquer
famlia exige a avaliao dos parentes prximos.58
Ento o manejo requer uma participao coordenada de um grupo
multidisciplinar de especialistas, incluindo geneticista, oftalmologista, ortopedista e cirurgio
cardiovascular.3
A avaliao precoce por um oftalmologista conhecedor da sndrome essencial

58
para prevenir as manifestaes oculares. Todos os indivduos com essa sndrome, com ou
sem deslocamento do cristalino, devem ser vistos por um oftalmologista anualmente. Miopia
precoce e severa o achado ocular mais comum. Os problemas oculares mais comuns podem
ser adequadamente controlados apenas com o uso de culos. Deslocamento do cristalino pode
requerer interveno cirrgica se o cristalino for livremente mvel ou sua margem obstruir a
60
viso. 3 Com os progressos na cirurgia ocular, a remoo do cristalino para indicaes vlidas
muito menos perigosa.58 Esse procedimento considerado seguro quando executado em
centros especializados, mas complicaes maiores, incluindo destacamento retiniano, podem
ocorrer.3
Crescimento sseo e afrouxamento ligamentar podem levar a problemas
severos, incluindo escoliose progressiva.3 Escoliose tende a ter uma maior progresso durante
o crescimento do indivduo, especialmente no incio da adolescncia. Se esse crescimento
acelerado puder ser diminudo, a escoliose pode no progredir rapidamente. Um segundo
benefcio desta diminuio do tempo de alongamento dos ossos uma reduo na altura do
adulto.2 Essa condio deve ser acompanhada e manejada por um ortopedista e pode requerer
estabilizao cirrgica da coluna.3
Poucas medidas podem ser tomadas para modificar o crescimento, embora as
meninas que atingiro uma estatura excepcionalmente alta possam ser controladas, durante a
puberdade, por meio de administrao de estrognio e progesterona, reduzindo, assim, a altura
do adulto. 58 Meninas podem ser tratadas antes da menarca com estrgeno dirio, para induzir
puberdade e fechamento epifisrio. Progesterona adicionada cinco dias a cada ciclo para
prevenir sangramento menstrual disfuncional.2
A triagem para escoliose nos pacientes com SMF deve comear nos primeiros
anos de vida.58 Todas as crianas com qualquer evidncia de escoliose e todos os adultos com
uma deformidade progressiva devem ser avaliados por um ortopedista semestralmente.2 As
curvas maiores do que cerca de 40 exigem estabilizao cirrgica.58
Peito escavado pode ser severo, mas h raras circunstncias nas quais
interveno cirrgica medicamente (em vez de esteticamente) indicada.3 Pode-se proceder

61
ao reparo cirrgico do peito escavado grave, para melhorar a mecnica respiratria e permitir
ao cirurgio cardiovascular um melhor acesso ao corao e aorta.58 Acetbulo protuso pode
estar associado com dor e limitao funcional.3
A mortalidade precoce na SMF resulta primariamente de complicaes
associadas com dilatao da aorta. Essa dilatao progressiva ao longo da vida e
geralmente detectvel na infncia.57
A ecocardiografia essencial no controle das manifestaes cardiovasculares.
Com essa tcnica, possvel acompanhar o tamanho da raiz da aorta.58 A freqncia de
avaliao cardiolgica depende da severidade das manifestaes.2 Exame anual suficiente
nos casos de dimenses articas relativamente pequenas e baixos ndices de crescimento
artico. Exames mais freqentes so indicados quando a raiz da aorta excede cerca de 4,5 cm
nos adultos, com ndices de crescimento artico que excedem cerca de 0,5 cm por ano, e com
incio de regurgitao artica significante.3
A ecocardiografia tambm utilizada para quantificar a funo cardaca e
valvular, assim como avaliar os efeitos da terapia, sendo que a mais efetiva consiste na
prescrio precoce de um bloqueador -adrenrgicos. A inteno reduzir tanto o
inotropismo quanto o cronotropismo, para diminuir o estresse hemodinmico sobre a aorta e
retardar ou prevenir a dilatao e disseco.58
Foi sugerido no comeo da dcada de 70 que bloqueadores -adrenrgicos
poderiam reduzir o risco de disseco artica em pacientes com SMF. Shores et al. (1994)
relataram um ensaio randomizado com propranolol em 70 pacientes adolescentes e adultos
com SMF clssica. O grupo tratado recebeu altas doses individualizadas de propranolol para
garantir um efeito inotrpico negativo. Quando comparado com o grupo controle, o grupo
62
tratado teve um ndice significativamente mais baixo de dilatao da raiz da aorta. Tambm
teve uma melhora da sobrevida, com menor nmero de pacientes tratados alcanando um
ponto clnico final (morte, insuficincia cardaca congestiva, regurgitao artica, disseco
artica ou cirurgia cardiovascular). Shores et al. (1994) ressaltaram que os resultados
forneceram uma base para considerar a instituio de bloqueadores -adrenrgicos em idade
precoce. Tambm ressaltaram que os mais novos agentes -seletivos de ao mais longa tm
vantagens potenciais sobre os efeitos no seletivos do propranolol.57
Reparo cirrgico da aorta indicado uma vez que sua medida mxima exceda
5 cm em adultos ou crianas maiores, com um ndice de crescimento que se aproxima de 1 cm
por ano, ou com regurgitao artica progressiva.3 Gott et al. (1999) concluram que, devido
ao fato de aproximadamente metade dos pacientes adultos com disseco artica ter sua raiz
com dimetro de 6,5 cm ou menos na hora da operao, pode ser prudente realizar reparo
profiltico de aneurismas da aorta em pacientes com a sndrome, mesmo quando o dimetro
da aorta estiver abaixo deste tamanho.57 As respostas a longo prazo a essa abordagem tm
sido gratificantes, com um aumento da expectativa de vida, no decorrer das ltimas trs
dcadas, da metade da quinta dcada para o final da stima dcada de vida.58 Uma terapia
mais agressiva pode ser indicada quando houver uma histria familiar de disseco artica
precoce.3
Uma aorta dilatada suscetvel ruptura ou disseco, tanto espontaneamente
quanto devido a trauma leve. Um aumento na fora de ejeo ventricular parece ser decisivo
na disseco e dilatao. Por essa razo, algumas restries nas atividades dos pacientes
devem ser feitas. Eles no devem participar de esportes de contato, atividades que requerem
esforo mximo ou exerccios isomtricos. A maioria das crianas pr-puberais no requerem
restries rigorosas. Contudo, seus interesses devem ser canalizados para atividades
competitivas.2
63
11.1 Manejo Gentico
No provvel que terapia gnica para pacientes com sndrome de Marfan
torne-se realidade em um futuro prximo.1 Existe um considervel nmero de evidncias de
que muitos alelos mutantes FBN1 levam a SMF, atravs de um efeito dominante negativo.
Acredita-se que a reduo da quantidade de mutante FBN1 possa ser uma abordagem
teraputica vlida para tratar essa sndrome.5
A partir disso, Kilpatrick et al. (1996) projetaram e sintetizaram uma trans-
acting hammerhead ribozyme, tendo como alvo a extremidade 5-prime do RNAm do gene
FBN1 humano. Eles observaram que a potencial hammerhead ribozyme, que possui um
domnio cataltico e uma seqncia complementar ao RNAm da fibrilina, pode clivar a
molcula de RNAm alvo no trans de uma seqncia 3-base. Kilpatrick et al. (1996)
distriburam a ribozima dentro de culturas de fibroblastos drmicos por endocitose mediada
por receptor de um complexo ribozima-transferrina-polilisina. Eles notaram que uma
distribuio da ribozima com sucesso reduzia o RNAm FBN1 celular e a deposio de
fibrilina na matriz extracelular. Concluram que a sensibilidade das hammerhead ribozimes
para a m combinao entre ribozima e seqncia alvo apiam a viabilidade de ribozimas
projetadas para alelos FBN1 mutantes alvos.5

12 ACONSELHAMENTO GENTICO
O aconselhamento gentico o processo que fornece informaes para
indivduos e famlias sobre natureza, herana e implicaes das desordens genticas a fim de
ajud-los nas decises mdicas e pessoais. Aproximadamente 75% dos indivduos
diagnosticados com a sndrome de Marfan tm um dos pais afetados, e os outros 25% tm o
defeito como resultado de uma nova mutao gentica. Isso faz com que seja importante
avaliar ambos os pais, a fim de buscar manifestaes da SMF atravs de um abrangente
exame fsico e um ecocardiograma.3
O risco dos parentes de uma criana com a doena virem a apresent-la
depende principalmente do status dos pais. Se um dos pais afetado, o risco de nascer uma
criana com a sndrome de 50%. No entanto, se uma criana afetada nasce de pais
clinicamente no afetados, isso se considera como se a criana tivesse uma nova mutao na
famlia e o risco dos parentes apresentarem a patologia muito menor do que 50%, mas
acima daquele para a populao de risco em face dos casos reportados (mas raros) como
casos de mosaicismo somtico e de clulas germinativas. No h como investigar
mosaicismo germinativo, e devido a isso no podemos afirmar com certeza que a famlia que
apresenta um filho com essa doena por uma nova mutao, o que nos permitiria
tranqiliz-los para uma nova gestao atribuindo a esse casal o mesmo risco que tem a
65
populao em geral de ter um filho com a patologia em questo.3
A criana nascida de um pai afetado tem 50% de risco de herdar o alelo
mutante e a enfermidade. J o risco de outros membros da famlia depende do status dos pais
para a doena. Se um pai afetado, os membros de sua famlia se encontram sob risco.3
Mulheres afetadas com a Sndrome de marfan que planejam engravidar devem
ser alertadas para dois fatores: apresentam 50% de chance de que seus filhos venham a herdar
a doena e possuem riscos de desenvolverem determinados problemas cardiovasculares que
podem evoluir com graus variados de gravidade.2 Desse modo importante elucidar que o
risco de mortalidade materna na gestao decorre do comprometimento da parede da raiz da
aorta, que pode resultar em formao de aneurisma, ruptura ou disseco. Cerca de 63% das
pacientes com sndrome de Marfan apresentam insuficincia mitral ou artica.59
Alguns autores acreditam que a gestao est contra-indicada em qualquer
portadora da sndrome de Marfan, outros relacionam o prognstico determinao
ecocardiogrfica do dimetro da raiz artica e da dilatao ps valvar. De qualquer maneira a
gravidez contra indicada quando h insuficincia cardaca prvia e dilatao da aorta com
dimetro maior que 40 mm, medida pela ecocardiografia, por aumentar o risco de disseco.
As mulheres portadoras de valva artica anormal ou dilatao artica podem apresentar at
50% de mortalidade associada gestao. As que no apresentam essas alteraes e que
tenham um dimetro da raiz artica menor que 40 mm tm uma mortalidade inferior a 5%.
Entretanto, mesmo em pacientes que preencham esses critrios ecocardiogrficos, deve ser
dada ateno especial aos sinais e sintomas de disseco artica. Como recomendaes para
assistncia pr-natal, usa-se em casos de manifestao clnica importante de doena
cardiovascular e dimetro de raiz da aorta maior que 40 mm indicar a interrupo da
gestao.59
66
12.1 Testes Pr-natais
Testes pr-natais para a sndrome de Marfan so possveis usando a anlise de
ligao e o screening mutacional em gravidez de risco quando a mutao causadora da doena
foi identificada em um membro da famlia afetada ou quando a anlise de ligao tenha sido
estabelecida antes do teste pr-natal. O DNA pode ser extrado de clulas fetais obtidas por
amniocentese entre as 16-18 semanas de gestao ou por amostra de vilos corinicos entre
as 10-12 semanas de gestao. O estudo por anlise de ligao deve ser usado com
precauo, a menos que o alelo marcador FBN1 possa ser congregado com a doena em uma
grande famlia.3
Um fator importante sobre os exames clnicos usados no perodo de gestao
que o ultra-som nos primeiros dois trimestres considerado insensvel em detectar
manifestaes da sndrome de Marfan. Alm disso, a requisio de teste pr-natal para
doenas que se iniciam em adultos, como pode ocorrer na sndrome de Marfan, que no
tenham afetado o intelecto ou se manifestado em curto perodo de tempo so incomuns.3

CONCLUSO
A contribuio crucial das microfibrilas ricas em fibrilina para a integridade e
funo tecidual foi claramente delineada a partir do momento em que foram identificadas as
mutaes no gene da fibrilina na Sndrome de Marfan e doenas correlacionadas. Entretanto,
a identificao de numerosas mutaes no foi traduzida em um entendimento das correlaes
gentipo-fentipo das microfibrilopatias, principalmente porque a estrutura e organizao
molecular das microfibrilas permanecem indefinidas.
Conforme elucidado, o aspecto fundamental para o tratamento efetivo da SMF
consiste no estabelecimento precoce do diagnstico, o que se tornou mais factvel aps o
surgimento das tcnicas moleculares, tais como anlise de ligao e screening mutacional.
Essas tcnicas complementam os critrios diagnsticos clnicos e apresentam-se mais
relevantes naqueles pacientes que no fecham os critrios clnicos, e que antes eram
considerados portadores de outras doenas que no a sndrome de Marfan.
A base do tratamento dos pacientes portadores dessa doena continua sendo o
manejo clnico multidisciplinar, contudo a terapia gnica parece uma opo extremamente
promissora em longo prazo. Independentemente dos avanos na gentica molecular,
fundamental que o mdico busque sempre a maior integrao possvel com o paciente e seus
68
familiares, j que essa uma patologia com um importante impacto fsico, social e
emocional.
BIBLIOGRAFIA
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FUNDAO FACULDADE FEDERAL DE CINCIAS MDICAS DE PORTO ALEGRE

DEPARTAMENTO DE CINCIAS MORFOLGICAS

* MAURCIO MENNA BARRETO

** ANA CRISTINA DUPRAT

* Acadmicos de Medicina da Fundao Faculdade Federal de Cincias Mdicas de Porto Alegre

Porto Alegre, novembro de 2002

4.1 Manifestaes msculo-esquelticas........................................................................ 16

4.2 Manifestaes oftalmolgicas.................................................................................. 21

4.3 Manifestaes cardiovasculares............................................................................... 23

9 PADRO DE HERANA, PENETRNCIA E EXPRESSIVIDADE...................... 53

12.1 Testes Pr-natais..................................................................................................... 66

Mutaes no gene da fibrilina-1 (FBN1) causam a sndrome de Marfan, uma

manifestaes nos sistemas msculo-esqueltico, ocular e cardiovascular. A fibrilina-1, uma

glicoprotena ligante de clcio, o principal componente das microfibrilas extracelulares.

mutao. O aspecto fundamental para o tratamento efetivo consiste no diagnstico precoce. O

diagnstico clnico baseado na histria familiar e na observao dos achados caractersticos.

O diagnstico molecular consiste em testes de anlise de ligao e screening mutacional.

PALAVRAS-CHAVES: sndrome de Marfan; fibrilina-1; mutaes; tecido

Mutation in the gene for fibrillin-1 (FBN1) cause Marfan syndrome, an

molecular diagnosis consists of linkage analysis and mutational screening. As 75% of

KEYWORDS: Marfan syndrome; fibrillin-1; mutations; connective tissue.

A sndrome de Marfan (SMF) uma doena de herana autossmica

dominante do tecido conjuntivo, que envolve principalmente os sistemas msculo-

esqueltico, ocular e cardiovascular. A principal causa de morte prematura nos pacientes

afetados pela sndrome dilatao progressiva da raiz da aorta e da aorta ascendente,

causando incompetncia e disseco artica.1 Quanto incidncia, os valores so conflitantes,

expectativa de vida mdia tem aumentado significativamente desde de 1972, aproximando-se

cirurgia cardiovascular e pela terapia farmacolgica com betabloqueadores.1

Uma grande variedade de anormalidades msculo-esquelticas ocorre na SMF,

incluindo dolicostenomelia, aracnodactilia, escoliose, deformidades da parede torcica,

estatura elevada, frouxido ligamentar, mobilidade articular anormal e protuso acetabular.

vezes bilateral. As manifestaes cardiovasculares mais comuns afetam a vlvula mitral e a

As mutaes no gene da fibrilina-1 (FBN1), que est localizado no

principal componente das microfibrilas. Essas desempenham um importante papel na

de suporte em alguns tecidos.1

O tipo de mutao mais freqentemente encontrada a missense (troca de

A protena mutada se liga as fibrilinas normais; isto potencialmente retarda ou previne a

secreo de ambas, porm certamente interferem na formao de agregados microfibrilares e

deposio da fibrilina na matriz extracelular (efeito negativo). As mutaes nonsense, que so

causadas por cdons prematuros de terminao, reduzem a expresso do alelo mutante. O

resultado deste processo a formao de uma protena incompleta, que no prejudica a

null mutation (mutaes nulas), que resultam na incapacidade de produzir fibrilina em um

durante o splincing molecular, parecem ter um quadro mais severo.2

H poucas correlaes gentipo-fentipo na SMF e estas no so bem

compreende uma das poucas correlaes gentipo-fentipo descritas geralmente aceitas.4 Os

pacientes com a SMF neonatal apresentam manifestaes clnicas atipicamente severas e

O diagnstico da SMF pode ser feito de acordo com os critrios de nosologia

deve estar envolvido. Dilemas diagnsticos podem ocorrer devido a considervel

variabilidade inter e intrafamilial da SMF. Tambm outros achados da sndrome, como

prolapso da vlvula mitral ou escoliose, so comuns na populao em geral ou podem

acontecer em outras doenas do tecido conjuntivo. Muitas manifestaes so idade

estritamente aplicados em pacientes peditricos. Isto particularmente verdadeiro no caso de

crianas com ocorrncia espordica da doena.1

O aconselhamento gentico se faz extremamente necessrio para auxiliar

desenvolver determinados problemas cardiovasculares na gestao. Os testes pr-natais para a

SMF costumam ser feitos por anlise de ligao e anlise mutacional.3

Em 1896, o pediatra francs Antoine Bernard Marfan (Figura 2.1) descreveu o

ele denominou de dolicostenomelia. Esta menina tambm teve mltiplas contraturas

articulares e desenvolveu escoliose.6 Vrios anos depois, Achard (1902) descreveu um

paciente que tivera hiperflexibilidade das mos, como tambm hipogonadismo e

dolicostenomelia; esta condio foi chamada aracnodactilia. Em retrospecto, nenhum destes

Em 1914, a subluxao do cristalino era associado com a atitude de

dolicostenomelia,8 embora outras duas manifestaes (hiperflexibilidade familiar com a