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Infeccin por el virus del dengue: patognesis

Autor: Alan L Rothman, MD


Editor de seccin: Martin S Hirsch, MD
Editor Secundario: Elinor L Baron, MD, DTMH

Divulgaciones de Contribuyentes

Todos los temas se actualizan a medida que se obtienen nuevas pruebas y se


completa nuestro proceso de revisin por pares .
Revisin de la literatura a travs de: Sep. 2017. | Este tema se actualiz por ltima
vez: 12 de mayo de 2016.

INTRODUCCIN - Siguen existiendo lagunas sustanciales en la comprensin bsica de


la patognesis de la infeccin por dengue. En gran parte, esta limitacin est relacionada
con la falta de un modelo animal adecuado [ 1 ]. Los monos Rhesus desarrollan viremia
similar en patrn a los seres humanos despus del desafo del virus del dengue pero no
desarrollan enfermedad clnica. Los estudios epidemiolgicos y experimentales
cuidadosos en seres humanos han proporcionado informacin valiosa sobre la infeccin
por el virus del dengue, pero los datos detallados sobre la distribucin del virus in vivo
slo estn disponibles a partir de un pequeo nmero de pacientes con enfermedad ms
grave, manifestaciones inusuales o las etapas posteriores de la infeccin. Existe poca
informacin patognica sobre las infecciones ms leves, que constituyen la gran mayora
de los casos.

EL CICLO DE REPLICACIN VIRAL DE DENGUE - Los virus del dengue son


miembros de la familia Flaviviridae del gnero Flavivirus. Son virus pequeos y envueltos
que contienen un genoma de ARN de una sola hebra de polaridad positiva [ 2 ]. Los virus
del dengue infectan una amplia gama de tipos de clulas humanas y no humanas in
vitro. La replicacin viral implica los siguientes pasos:

Acoplamiento a la superficie celular


Entrada en el citoplasma
Traduccin de protenas virales
Replicacin del genoma del ARN viral
Formacin de viriones (encapsidacin)
Liberacin desde la celda

La unin de los viriones del dengue a las clulas, que es mediada por la glicoprotena de
la envoltura viral (E) principal, es crtica para la infectividad. La determinacin de las
estructuras tridimensionales de la glicoprotena E del dengue y el virin intacto ha
facilitado la comprensin de este proceso [ 3 - 5 ]. Los virus del dengue se unen a travs
de la glicoprotena E a receptores virales en la superficie celular, que puede incluir
heparn sulfato o lectinas como DC-SIGN y CLEC5A [ 6 - 8 ]; tambin pueden unirse a
receptores de inmunoglobulina de la superficie celular en presencia de anticuerpos contra
la protena E o la protena de membrana precursora (pre-M), como se describe ms
adelante [ 9 ].

Despus de la fusin de membranas virales y celulares en vesculas endocticas


acidificadas, el ARN viral entra en el citoplasma. Las protenas virales se traducen
entonces directamente a partir del ARN viral como una sola poliprotena, que se escinde
para producir las tres protenas estructurales y siete no estructurales [ 2 ]. La escisin de
varias de las protenas vricas requiere una proteasa viral funcional codificada en la
protena no estructural NS3. La protena no estructural NS5 es la ARN polimerasa ARN
dependiente del virus, que se ensambla con varias otras protenas virales y varias
protenas husped para formar el complejo de replicacin. Este complejo transcribe el
ARN viral para producir ARN viral de cadena negativa, que sirve como molde para la
produccin del ARN genmico viral.

El ensamblaje y brotacin de los viriones de la progenie sigue siendo poco


comprendido. La protena estructural pre-M es escindida por una enzima celular, la furina,
como uno de los pasos finales en la maduracin de viriones progenie [ 2 ]. La escisin de
la protena pre-M aumenta la infectividad de los viriones 100 veces.

CURSO DE INFECCIN - El curso de la infeccin por el virus del dengue se caracteriza


por eventos tempranos, la diseminacin, la respuesta inmunitaria y la posterior eliminacin
viral ( figura 1 ).

Eventos tempranos - El virus del dengue se introduce en la piel por la picadura de un


mosquito infectado, ms comnmente Aedes aegypti . La propagacin del virus temprano
despus de la inyeccin subcutnea se ha estudiado en monos rhesus [ 10 ]. Durante las
primeras 24 horas, el virus slo pudo aislarse del sitio de inyeccin. No se defini el tipo
de clula principal infectado; tanto las clulas de Langerhans como los fibroblastos
drmicos se han propuesto como clulas diana para la infeccin del virus del dengue en la
piel. Un estudio utilizando clulas dendrticas de piel humana demostr la expresin de
antgenos del virus del dengue despus de la exposicin in vitro, lo que sugiere que estas
clulas son permisivas para la infeccin viral del dengue [ 11]. En rhesus monos, el virus
se detect en los ganglios linfticos regionales 24 horas despus de la infeccin [ 10 ]. En
un estudio utilizando un ratn modelo deficiente en ambos tipo I y tipo II interfern (IFN),
los macrfagos y las clulas dendrticas se demostr que son los objetivos celulares
temprana para la infeccin [ 12 ].

Diseminacin - La viremia comienza en monos rhesus entre dos y seis das despus de
la inyeccin subcutnea y dura de tres a seis das. En los seres humanos infectados con
virus "naturales" del dengue, la viremia comienza aproximadamente un da despus que
en los monos, pero la duracin de la viremia es similar [ 13 ]. La viremia es detectable en
humanos de 6 a 18 horas antes del inicio de los sntomas y termina cuando la fiebre se
resuelve [ 14].
En los monos rhesus durante el perodo de viremia, el virus se detect con frecuencia en
los ganglios linfticos distantes del sitio de la inoculacin y menos comnmente del bazo,
el timo, el pulmn y la mdula sea [ 10 ]. El virus tambin se aisl de leucocitos de
sangre perifrica al final del perodo virmico ya veces durante un da despus.

La distribucin del virus en humanos se ha estudiado en muestras de sangre, biopsia y


autopsia de pacientes con infeccin por el virus dengue natural. La infeccin de las
clulas mononucleares de sangre perifrica persiste ms all del perodo de viremia
detectable [ 15 - 17 ]. Se han publicado datos contradictorios sobre el tipo de clula
infectada principal en la sangre perifrica. Un estudio ms antiguo inform un aislamiento
ms frecuente del virus infeccioso de la poblacin celular adherente que la poblacin no
adherente, lo que sugiere que los monocitos son la clula objetivo principal para la
infeccin [ 15 ]. Una conclusin similar fue alcanzada en un estudio usando citometra de
flujo, que inform la deteccin del antgeno viral del dengue en un porcentaje muy alto de
monocitos circulantes [ 17]. Sin embargo, un estudio anterior utilizando citometra de flujo
inform de que la mayora de las clulas asociadas con el virus se encuentra en el CD20
+ (linfocitos B) fraccin [ 16 ]. Otro estudio utilizando la reaccin en cadena de la
polimerasa (PCR) encontr los niveles ms altos de ARN del virus del dengue en las
clulas B, pero no pudo excluir la vinculacin pasiva como una explicacin [ 18 ].

El rendimiento del virus del dengue de los tejidos obtenidos en la autopsia ha sido
generalmente bajo. Sin embargo, en un estudio utilizando las tcnicas ms sensibles para
el aislamiento del virus, el virus fue aislado con mayor frecuencia (4 de 16 casos) de tejido
heptico [ 19 ]. Tincin con antgeno ha sugerido que los tipos de clulas predominantes
infectados son los macrfagos en la piel [ 20 ] y las clulas de Kupffer en el hgado
[ 21 , 22 ]; antgenos virales del dengue tambin se han detectado en hepatocitos en
algunos casos [ 23 ].

Respuesta inmunitaria y aclaramiento viral - Tanto las respuestas inmunes innatas


como adaptativas inducidas por la infeccin por el virus del dengue probablemente
jueguen un papel en la eliminacin de la infeccin [ 24 ]. La infeccin de clulas humanas
in vitro induce respuestas antivirales, incluyendo la produccin de interferones [ 25 ]. De
acuerdo con estas observaciones, los niveles sricos elevados de IFN-alfa se han
demostrado en los nios con dengue [ 26 ].

El papel de estas respuestas de citoquinas es incierto. El interfern inhibe la infeccin por


el virus del dengue in vitro. Adems, las clulas infectadas por el virus del dengue son
susceptibles de lisis por clulas asesinas naturales in vitro [ 27 ]. Sin embargo, las
protenas del virus del dengue son capaces de inhibir tanto la produccin de interferones y
su funcin antiviral en las clulas infectadas [ 28 , 29 ]. En un estudio de la expresin del
gen de la clula husped por anlisis de microarrays de muestras de sangre obtenidas de
14 adultos con dengue, se identific un grupo de 24 transcritos de genes, muchos de los
que reflejan la sealizacin del interfern tipo I, significativamente menos abundante en
los seis pacientes con sndrome de shock del dengue DSS) que en los ocho pacientes sin
DSS [ 30]. Estos sujetos tenan bajos niveles de ARN viral plasmtico y niveles de IFN-
alfa no detectados cuando se estudiaron. Se desconoce si las respuestas atenuadas al
interfern son el resultado o la causa de una enfermedad grave del dengue.

La respuesta de anticuerpos a la infeccin por el virus del dengue se dirige principalmente


a los determinantes especficos del serotipo, pero existe un nivel sustancial de
anticuerpos reactivos cruzados con serotipos. E, la membrana precursora (pre-M), y NS1
son las principales protenas virales que se dirigen. In vitro, los anticuerpos especficos de
la protena E pueden mediar en la neutralizacin de la infeccin, la lisis directa mediada
por el complemento o citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos de clulas
infectadas con virus de dengue, y la fijacin del virus bloque a receptores de la clula
[ 2 ]. Los anticuerpos pre-M-especficos slo se unen a viriones que no han madurado
completamente y tienen protena pre-M no segmentada restante. NS1 no se encuentra en
el virin; Por tanto, los anticuerpos especficos de NS1 son incapaces de neutralizar la
infeccin del virus pero pueden dirigir la lisis mediada por el complemento de clulas
infectadas [ 31].

La base de la neutralizacin del virus por anticuerpo no se conoce bien. La neutralizacin


requiere claramente un nivel umbral de anticuerpos; cuando la concentracin de
anticuerpos est por debajo de este umbral, se incrementa paradjicamente la captacin
del virus unido a anticuerpos por clulas que expresan receptores de inmunoglobulina, un
proceso denominado aumento de la dependencia de anticuerpos (ADE) de la infeccin
[ 32, 33]. Dado que los monocitos, los putativos objetivos celulares de la infeccin por el
virus del dengue in vivo, expresan receptores de inmunoglobulina y manifiestan ADE in
vitro, se cree que este fenmeno es altamente relevante en las infecciones naturales del
virus del dengue. En monos rhesus, la transferencia pasiva de niveles bajos de suero
humano inmune a dengue o un anticuerpo monoclonal humano especfico de virus de
dengue de chimpanc result en un aumento de 2 a 100 veces en los ttulos de viremia de
dengue-2 o dengue-4 en comparacin con animales de control [ 34 , 35 ]. Tambin se
observ un aumento en los ttulos virales en sangre y tejidos y enfermedad mejorada tras
la transferencia pasiva de niveles bajos de anticuerpos especficos del virus del dengue
en ratones que carecan de receptores de interfern [ 36]. Entrada del virus del dengue a
travs de ADE tambin se ha encontrado para suprimir la respuesta inmune innata en los
monocitos infectados in vitro [ 9 ].

Un estudio caracteriz 301 humanos dengue virus especficos de los anticuerpos


monoclonales [ 37 ]. Los anticuerpos pre-M-especficos representaron una fraccin mayor
de los anticuerpos monoclonales detectados que los anticuerpos dirigidos a E o NS1. Los
anticuerpos pre-M-especficos mostraron una pobre neutralizacin de la infeccin in vitro
pero podran mediar la ADE.

La respuesta de los linfocitos T a la infeccin por el virus del dengue tambin incluye tanto
serotipo especfico y serotipo reacciones cruzadas [ 38 ]. Las clulas T CD4 + y CD8 +
especficas del virus del dengue pueden lisar las clulas infectadas con el virus del
dengue in vitro y producir citoquinas tales como IFN-gamma, factor de necrosis tumoral
(TNF) -alfa y linfotoxina. In vitro, el IFN-gamma puede inhibir la infeccin por el virus del
dengue de los monocitos. Sin embargo, IFN-gamma tambin mejora la expresin de los
receptores de inmunoglobulina, lo que puede aumentar el aumento dependiente de
anticuerpos de la infeccin [ 39 ].

Infeccin primaria versus infeccin secundaria - La infeccin con uno de los cuatro
serotipos del virus del dengue (infeccin primaria) generalmente proporciona inmunidad
duradera a la infeccin con un virus del mismo serotipo [ 13 ]. Por el contrario, la
inmunidad a otros serotipos de dengue es transitoria, y los individuos pueden infectarse
posteriormente con otro serotipo de dengue (infeccin secundaria). Dos estudios de
cohorte prospectivo encontr que el intervalo entre las infecciones por virus del dengue
primario y secundario fue significativamente mayor entre los nios que experimentaron
una infeccin secundaria sintomtica que los que tenan una infeccin secundaria
subclnica, lo que sugiere que la inmunidad protectora heterotpica se desvanece poco a
poco ms de uno a dos aos [ 40, 41 ].

En un informe, la distribucin del virus del dengue en las infecciones secundarias se


evalu en ocho monos rhesus [ 10 ]. El inicio y la duracin de la viremia fueron similares a
las infecciones primarias. Los especmenes de autopsia de seis monos produjeron virus
algo ms frecuentemente de varios tejidos que especmenes de infecciones
primarias. Otro estudio encontr mayores ttulos plasmticos de virus en las infecciones
secundarias que las infecciones primarias del virus dengue-2, pero no en las infecciones
secundarias con virus del dengue de los otros serotipos [ 42 ].

Hay poca informacin de estudios humanos para permitir comparaciones de la


distribucin del virus o ttulo en infecciones primarias y secundarias. Varios estudios han
informado de que los mayores valores plasmticos pico de virus en las infecciones
secundarias de dengue se asociaron con una enfermedad ms grave [ 43 - 45 ]. Dos
estudios no demostraron mayores ttulos de viremia en pacientes con infecciones
secundarias de dengue que en pacientes con infecciones primarias de dengue [ 46 , 47 ],
pero un estudio utilizando PCR cuantitativa de transcripcin inversa report mayores
niveles de ARN viral en monocitos CD14 + entre pacientes con dengue secundario en
comparacin con los pacientes con fiebre del dengue con infecciones primarias [ 18 ].

La cintica de los anticuerpos especficos del virus del dengue en las infecciones
secundarias del dengue difiere de las de las infecciones primarias del dengue de varias
maneras.

Bajas concentraciones de anticuerpos frente al virus serotipo que causa la infeccin


secundaria estn presentes antes de la exposicin al virus. Como resultado, el
aumento dependiente de anticuerpos de la infeccin podra ocurrir tempranamente
en las infecciones secundarias del virus del dengue.
Las concentraciones de anticuerpos especficos contra el virus del dengue
aumentan con anterioridad en la infeccin secundaria, alcanzan ttulos ms altos y
tienen una menor relacin IgM: IgG, lo que sugiere una respuesta anamnsica. Por lo
tanto, los niveles de anticuerpos especficos del virus del dengue son mucho
mayores durante la etapa tarda de la viremia en las infecciones secundarias, con un
mayor potencial para formar complejos inmunes de viriones de dengue y activar el
complemento.

Se espera que la cintica de la respuesta de linfocitos T en las infecciones secundarias


difiera de las de las infecciones primarias, con un inicio ms temprano y un nivel ms alto
de proliferacin de linfocitos T especficos del virus del dengue y produccin de citoquinas
en las infecciones secundarias. Estudios de linfocitos T circulantes durante las infecciones
agudas secundarias han demostrado un alto porcentaje de clulas que expresan
marcadores de activacin y altas frecuencias de clulas especficas del antgeno del
dengue, de acuerdo con esta hiptesis [ 48 - 51 ]. Sin embargo, un estudio que compar
las frecuencias de clulas T especficas para un eptopo de dengue inmunodominante
entre infecciones sintomticas de virus de dengue primario y secundario no encontr
diferencias significativas [ 52 ].

La gravedad de la enfermedad del dengue se ha correlacionado con el nivel y la calidad


de las respuestas de linfocitos T especficos del virus del dengue en algunos estudios
[ 49,50 ], pero no en otros [ 52,53 ].

Algunos serotipo-reactiva de clulas T presentes despus de la infeccin primaria mostrar


cualitativamente alterado las respuestas funcionales a otros sergenos del dengue
[ 38 ]. En un estudio prospectivo de cohorte, las respuestas especficas de las clulas T
antes de la infeccin secundaria por el virus del dengue se asociaron con la aparicin
posterior de la FHD, como la produccin de TNF-alfa en respuesta a la estimulacin con
antgenos del dengue [ 54 ]. En contraste, las frecuencias ms altas de clulas T CD4 +
que producen IFN-gamma o interleuquina 2 en respuesta a la estimulacin con antgenos
de dengue se asociaron con la infeccin subclnica de dengue, lo que sugiere un efecto
protector [ 55 ].

FACTORES QUE INFLUENCIAN LA GRAVEDAD DE ENFERMEDADES - La mayora


de las infecciones causadas por el virus del dengue producen sntomas leves e
inespecficos o dengue clsico (DF). Las manifestaciones ms severas, la fiebre
hemorrgica del dengue (DHF) y el sndrome de choque del dengue (DSS), ocurren en
menos del 1 por ciento de las infecciones por el virus del dengue. Por lo tanto, una
atencin considerable se ha centrado en la comprensin de los factores de riesgo de la
FHD ( tabla 1 ).

Factores virales - La FHD puede ocurrir durante la infeccin con cualquiera de los
cuatro serotipos de dengue; varios estudios prospectivos han sugerido que el riesgo es
mayor con los virus dengue-2 [ 14 , 56 - 58 ]. Los anlisis genticos de aislamientos de
virus dengue del hemisferio occidental sugieren fuertemente que la FQD slo se produce
durante la infeccin con virus que caen en genotipos especficos dentro de cada serotipo
dengue [ 59 , 60 ]. Estos genotipos "virulentos" fueron detectados originalmente en el
sudeste asitico, pero ahora estn muy extendidos. Varios estudios han sugerido que
"virulento" y "avirulento" genotipos difieren en su capacidad de replicar en las clulas
monocticas [ 61 , 62 ], pero no est claro que esta diferencia en la replicacin in vitro es
el factor responsable de la virulencia.

Exposicin previa al dengue: mltiples estudios epidemiolgicos han demostrado que el


riesgo de enfermedad grave (DHF y DSS) es significativamente mayor durante una
infeccin secundaria por el virus del dengue que durante una infeccin primaria [ 9, 56,
63,64 ].

Se cree que el aumento del riesgo de FHD en las infecciones secundarias por el virus del
dengue refleja las diferencias en las respuestas inmunitarias entre las infecciones
primarias y secundarias del virus del dengue descritas anteriormente: aumento de la
infeccin dependiente de anticuerpos, aumento de la formacin de complejos
inmunitarios y / o respuestas aceleradas de los linfocitos T.

El aumento del riesgo de FHD asociado a infecciones secundarias por el virus del dengue
parece no aplicarse a las infecciones con genotipos "avirulentos" (vase ms arriba). Un
estudio prospectivo en el Per no encontr casos de FHD o DSS durante un brote de
infecciones por el virus dengue-2, que se estim que involucraban ms de 49,000
infecciones secundarias en nios [ 60 ]. Al menos 880 casos de FHD se habran esperado
basndose en estudios previos realizados en Tailandia. Adems, existen numerosos
casos documentados de fiebre hemorrgica del dengue que ocurren durante la infeccin
primaria, lo que sugiere que las diferencias en virulencia viral, como se mencion
anteriormente, tambin son importantes [1, 14 ].

Edad - El riesgo de FHD parece disminuir con la edad, especialmente despus de los 11
aos de edad. Durante la epidemia de FHD de 1981 en Cuba, la edad modal de los casos
y muertes por FHD fue de 4 aos, aunque la frecuencia de infecciones secundarias de
dengue-2 fue similar en los 4 a 40 aos de edad [ 65,66 ].

Una poblacin especfica con mayor riesgo de FHD en las zonas endmicas son los
lactantes, en particular los de entre 6 y 12 meses de edad. Estos nios adquieren
anticuerpos especficos del virus del dengue transplacentally y se vuelven susceptibles a
la infeccin primaria del virus del dengue cuando los niveles de anticuerpos disminuyen
por debajo del umbral de neutralizacin [ 67 ]. Esta observacin se toma para apoyar la
hiptesis de la mejora dependiente de anticuerpos de la infeccin como un factor primario
en la determinacin del riesgo de FHD. Sin embargo, no se ha demostrado una
correlacin directa entre la actividad de potenciacin dependiente de anticuerpos (ADE)
del suero de preinfeccin y la gravedad de la infeccin [ 68 ].
Estado nutricional - Algunos estudios han informado de que, a diferencia de otras
enfermedades infecciosas, el DH y el DSS son menos frecuentes en los nios malnutridos
que en los nios bien nutridos [ 69 ], y esto se ha tomado para reflejar el papel de la
respuesta inmune en la patognesis de la enfermedad. Sin embargo, una revisin
sistemtica no encontr asociacin consistente con el estado nutricional [ 70 ].

Factores genticos - Estudios epidemiolgicos realizados en Cuba demostraron que la


FHD ocurra con ms frecuencia en blancos que en los negros [ 66 ], y se ha reportado
una resistencia gentica similar a la FHD en los negros en Hait [ 71 ]. Las diferencias
raciales se han descrito en la replicacin viral en los monocitos primarios y en el nivel de
dengue serotipo reactivo de clulas T respuestas [ 72 ], pero no est claro si cualquiera de
estos explica la asociacin gentica.

Genoma de los estudios de asociacin realizado en Vietnam [ 73 , 74 ] y Tailandia [ 75 ]


han encontrado asociaciones genticas significativas de dos polimorfismos de un solo
nucletido, uno en el mayor complejo de histocompatibilidad de clase I polipptido
relacionado con la secuencia B ( MICB ) gen y uno en el fosfolipasa C epsilon 1
( PLCE1 ), con sndrome de choque de dengue y dengue menos grave. No se han
definido los mecanismos para estas asociaciones.

En estudios focalizados, la FHD se ha asociado con genes especficos del antgeno


leucocitario humano (HLA) [ 76-79 ], con grupo sanguneo [ 80 ], y con polimorfismos del
factor de necrosis tumoral alfa, vitamina D, Fc gamma IIa y DC- SIGN genes [ 81 - 83 ].

FISIOPATOLOGA DE LAS MANIFESTACIONES DE ENFERMEDADES

Sndrome de fuga capilar - La fuga de plasma, debido a un aumento de la


permeabilidad capilar, es una caracterstica cardinal de la fiebre hemorrgica del dengue
(FHD), pero est ausente en la fiebre del dengue (DF). El aumento de la permeabilidad
capilar parece ser debido a la disfuncin de las clulas endoteliales en lugar de lesin,
como la microscopa electrnica demostr un ensanchamiento de las uniones endoteliales
estrechas [ 84 ]. El virus del dengue infecta las clulas endoteliales humanas in vitro y
provoca la activacin celular [ 85 ]. Adems, se ha informado que la protena NS1 soluble,
que puede ser detectada en el suero durante la infeccin aguda, se une a las clulas
endoteliales, activa clulas a travs de la sealizacin del receptor 4 de tipo peaje y sirve
como objetivo para la unin del anticuerpo y la activacin del complemento [ 86]. Sin
embargo, se piensa que los efectos sobre la funcin de las clulas endoteliales durante la
infeccin son indirectamente causados por la infeccin por el virus del dengue por las
siguientes razones:

Los estudios histolgicos muestran poco dao estructural a los capilares [ 87 ].


La infeccin de las clulas endoteliales por el virus del dengue no es evidente en
los tejidos obtenidos en la autopsia [ 22 ].
El aumento de la permeabilidad capilar es transitorio, con resolucin rpida y sin
patologa residual.

La mayora de las investigaciones se han centrado en la hiptesis de que los factores


circulantes inducen el aumento transitorio de la permeabilidad capilar. Es probable que
varios mediadores estn implicados in vivo, y las interacciones entre estos diferentes
factores se han demostrado en animales de experimentacin. Se cree que los mediadores
ms importantes incluyen el factor de necrosis tumoral (TNF) -alfa, el interfern (IFN) -
gamma, la interleuquina (IL) -2, la IL-8, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
y el complemento ( figura 2 ) 88 ]. Las fuentes de estas citocinas han sido propuestas para
incluir monocitos infectados con virus, clulas dendrticas y mastocitos, plaquetas
activadas y linfocitos T CD4 y CD8 especficos del virus del dengue.

Se han observado niveles sricos elevados de TNF-alfa, IL-8, IFN-gamma, IL-2 y VEGF
libre en pacientes con FHD [ 88 ]. Otros estudios han encontrado niveles sricos
reducidos de las protenas del complemento C3 y C5 en pacientes con FHD, con un
correspondiente aumento en las concentraciones sricas de anafilatoxinas C3a y C5a
[ 89 , 90 ].

Es difcil detectar niveles elevados de citoquinas en la circulacin, debido a la corta vida


media de estas molculas. El anlisis de marcadores ms estables de la activacin
inmune ha proporcionado apoyo adicional, aunque indirecto, al modelo de
inmunopatognesis de la fuga de plasma. Varios estudios han demostrado que los nios
con DHF tienen niveles circulantes elevados de las formas solubles de receptores CD8,
CD4, IL-2 y TNF [ 88]. Se encontr que las concentraciones plasmticas incrementadas
del receptor II TNF soluble se correlacionan con el desarrollo subsiguiente de y con la
magnitud de la fuga de plasma en el espacio pleural. La intensidad de la respuesta
inmune puede ser determinada en ltima instancia por el nivel de replicacin viral, sin
embargo, como un estudio encontr que el ttulo plasmtico viremia fue el factor
independiente ms fuerte que se correlaciona con la fuga de plasma [ 26 ].

Sangre y mdula sea - Leucopenia, trombocitopenia y ditesis hemorrgica son los


hallazgos hematolgicos tpicos en las infecciones por el virus del dengue. La leucopenia
es aparente temprano en la enfermedad y es de grado similar en la FHD y la fiebre del
dengue [ 91 ]. Se cree que representa un efecto directo del virus del dengue en la mdula
sea. Las biopsias de mdula sea de nios en Tailandia con FHD revelaron una
supresin de la hematopoyesis temprana en la enfermedad, con recuperacin de la
mdula e hipercelularidad en la fase tarda y durante la recuperacin clnica temprana
[ 92 ]. Estudios in vitro han demostrado que el virus del dengue infecta las clulas del
estroma de la mdula sea humana y clulas progenitoras hematopoyticas [ 93 , 94 ] e
inhibe el crecimiento de las clulas progenitoras [ 95 ].

Un cierto grado de trombocitopenia es comn tanto en el dengue como en la DH, pero


una trombocitopenia marcada (<100.000 plaquetas / mm 3 ) es uno de los criterios
utilizados para definir la FHD. Se piensa que mltiples factores contribuyen a la cada del
recuento de plaquetas, que es ms grave al final de la enfermedad [ 91 ]. La supresin de
la mdula sea puede desempear un papel, pero la destruccin de las plaquetas es
probablemente ms importante. En un estudio, 10 de 11 nios tailandeses con FHD
tuvieron un tiempo de supervivencia de plaquetas acortado, de 6,5 a 53 horas [ 96 ]. Se
cree que la adsorcin de viriones de dengue o complejos inmunes de virus-anticuerpo a la
superficie de las plaquetas, con la consiguiente activacin del complemento, es
responsable de la destruccin de plaquetas.

Las manifestaciones de la ditesis hemorrgica en las infecciones por el virus del dengue
van desde una prueba de torniquete positiva hasta una hemorragia potencialmente
mortal. La FHD mortal puede estar asociada con hemorragias petequiales difusas que
afectan al estmago, la piel, el corazn, el intestino y los pulmones [ 87 ]. (Ver "Infeccin
por el virus del dengue: manifestaciones clnicas y diagnstico" .)

A pesar de la nomenclatura, sin embargo, la aparicin de hemorragia no define la FHD en


comparacin con la fiebre del dengue, ya que una prueba de torniquete positivo puede
ocurrir con igual frecuencia en los dos trastornos [ 91 ]. Varios mecanismos diferentes,
posiblemente actuando sinrgicamente, contribuyen a la tendencia a sangrar de las
infecciones por el virus del dengue. Tanto la vasculopata como la trombocitopenia
descritas anteriormente crean una predisposicin al sangrado.

La activacin y lesin de las clulas endoteliales y la activacin de la coagulacin y la


fibrinlisis han sido reportadas en el dengue, particularmente en infecciones
graves. Anormalidades que se han descrito incluyen nmeros de clulas endoteliales
circulantes aumentaron [ 97 ], los niveles elevados de factor de von Willebrand, factor
tisular, activador del plasmingeno tisular, y el inhibidor del activador de plaquetas [ 98 ], y
un aumento de la tasa catablica fraccional de fibringeno [ 99 ]. Sin embargo, la mayora
de estos hallazgos se basan en pequeos estudios y comparacin con controles no
relacionados con el dengue. La coagulopata de Frank es infrecuente excepto en
pacientes con shock.

Un factor etiolgico final puede ser el mimetismo molecular entre las protenas virales del
dengue y los factores de coagulacin. Un estudio de 88 nios de Tahiti con infeccin por
el virus del dengue encontr que las respuestas de anticuerpos a pptidos homlogos
derivados de la protena E del virus del dengue reaccionaron de forma cruzada con el
plasmingeno; estos anticuerpos se correlacionan con la aparicin de signos
hemorrgicos (incluyendo petequias) pero no con trombocitopenia o shock [ 100 ]. Otro
estudio inform que los anticuerpos monoclonales dirigidos a la protena NS1 del virus del
dengue se unan in vitro al fibringeno humano, plaquetas y clulas endoteliales y
causaban hemorragia en ratones [ 101 ].

Hgado - Las elevaciones de las aminotransferasas sricas que suelen ser leves son
comunes en las infecciones por el virus del dengue [ 91 ]. Los hallazgos patolgicos
tpicos en los hgados de casos fatales de dengue incluyen necrosis hepatocelular y
rganos del concejal con relativamente poca infiltracin de clulas inflamatorias, similar a
los hallazgos en la infeccin por el virus de la fiebre amarilla temprana [ 87 ]. Las
similitudes patolgicas entre estas dos enfermedades y el aislamiento relativamente
frecuente del virus del dengue de los tejidos hepticos de los casos fatales sugieren que
la lesin heptica est directamente mediada por la infeccin del virus del dengue de los
hepatocitos y las clulas de Kupffer. Se ha demostrado que el virus del dengue infecta e
induce la apoptosis en una lnea celular de hepatoma humano in vitro [ 102]. Sin embargo,
la lesin de los hepatocitos mediada por inmunidad es un mecanismo alternativo
potencial.

Sistema nervioso central - Se han atribuido casos raros de encefalopata a las


infecciones por el virus del dengue. Se ha informado de encefalitis verdadera, con la
deteccin del virus del dengue en el tejido cerebral [ 103 ], pero esto es claramente la
excepcin en los seres humanos. En una serie de 100 casos fatales de dengue, no se
encontr evidencia de inflamacin del sistema nervioso central [ 87 ].

INFORMACIN PARA PACIENTES - Dia ofrece dos tipos de materiales educativos


para el paciente, Lo Bsico y Ms all de lo bsico Las piezas educacin del paciente
Basics estn escritos en un lenguaje sencillo, en el 5 a 6 grado de lectura, y que
responde a la cuatro o cinco preguntas clave que un paciente podra tener sobre una
condicin dada. Estos artculos son los mejores para los pacientes que desean una visin
general y que prefieren los materiales cortos y fciles de leer. Ms all de lo bsico, las
piezas de educacin para el paciente son ms largas, sofisticadas y detalladas. Estos
artculos estn escritos en el 10 a 12 grado de lectura y son los mejores para los
pacientes que quieren informacin en profundidad y se sienten cmodos con la jerga
mdica.

Aqu estn los artculos de educacin del paciente que son relevantes para este tema. Le
recomendamos que imprima o enve por correo electrnico estos temas a sus
pacientes. (Tambin puede localizar artculos de educacin del paciente sobre una
variedad de temas mediante la bsqueda de "informacin del paciente" y las palabras
clave de inters).

Temas bsicos (ver "Educacin del paciente: Dengue (The Basics)" )

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

Los virus del dengue son virus pequeos y envueltos que son miembros del
gnero Flaviviridae de la familia Flavivirus. La replicacin viral implica los siguientes
pasos: unin a la superficie celular, entrada celular, traduccin de protenas virales,
replicacin del genoma del ARN viral, formacin de viriones por encapsidacin y
liberacin celular. (Ver "El ciclo de replicacin viral del dengue" arriba).
El virus del dengue se introduce en la piel por la picadura de un mosquito infectado,
ms comnmente Aedes aegypti. (Ver "Eventos tempranos"arriba).
La viremia es detectable en humanos de 6 a 18 horas antes del comienzo de los
sntomas y termina cuando la fiebre se resuelve. (Ver "Difusin" ms arriba.)
Las respuestas inmunes innatas y adaptativas inducidas por la infeccin por el virus
del dengue probablemente desempearn un papel en la eliminacin de la
infeccin. (Ver "Respuesta inmunitaria y eliminacin viral" ms arriba.)
La infeccin con uno de los cuatro serotipos del virus del dengue (infeccin
primaria) proporciona una inmunidad duradera a la infeccin con un virus del mismo
serotipo [ 13 ]. Sin embargo, la inmunidad a otros serotipos de dengue es transitoria,
y los individuos pueden infectarse posteriormente con otro serotipo de dengue
(infeccin secundaria). (Vase "Infeccin primaria versus infeccin
secundaria" arriba).
Los anticuerpos contra las protenas de la superficie del virus del dengue pueden
causar una mayor infeccin de las clulas que llevan receptores de inmunoglobulina,
un fenmeno conocido como aumento dependiente de anticuerpos de la
infeccin. (Ver "Respuesta inmunitaria y eliminacin viral" ms arriba.)
La gravedad de la enfermedad del dengue se ha correlacionado con el nivel y la
calidad de las respuestas de los linfocitos T especficos del virus del
dengue. (Vase "Infeccin primaria versus infeccin secundaria" arriba).
Aunque la fiebre hemorrgica del dengue (FHD) puede ocurrir durante la infeccin
con cualquiera de los cuatro serotipos de dengue, varios estudios prospectivos han
sugerido que el riesgo es mayor con los virus dengue-2. (Ver "Factores que influyen
en la gravedad de la enfermedad" ).
Los estudios epidemiolgicos han demostrado que el riesgo de enfermedad grave
es significativamente mayor durante una infeccin secundaria por el virus del dengue
que durante una infeccin primaria. (Ver "Exposicin previa al dengue" ).
La fuga de plasma, debido a un aumento de la permeabilidad capilar, es una
caracterstica cardinal de la DH, pero est ausente en la fiebre del dengue. La
permeabilidad capilar mejorada parece ser debido a la disfuncin de las clulas
endoteliales en lugar de la lesin. (Ver "Fisiopatologa de las manifestaciones de la
enfermedad" ).