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Patogenia das Doenas Auto-Imunes

Chapter March 2009

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Isabela J Wastowski Eduardo Donadi

Universidade Estadual de Gois University of So Paulo
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 Captulo 3
Patogenia das Doenas
Auto-imunes
INTRODUO
Uma das caractersticas primordiais do sistema
imune a sua capacidade de discriminar os antgenos
prprios dos no-prprios. Essa caracterstica nica
realizada por linfcitos, previamente educados,
capazes de reconhecer e responder contra os an-
tgenos estranhos e no responder contra auto-
antgenos. A no-responsividade das clulas do
sistema imune contra os antgenos prprios tem
sido designada como tolerncia imunolgica e a
perda do controle dos mecanismos que mantm
a tolerncia tem sido referida como auto-imunida-
de. As doenas auto-imunes (DAI) so causadas
por uma perda persistente dos mecanismos de con-
trole responsveis pela manuteno da tolerncia
aos antgenos prprios.
A existncia de respostas auto-imunes comeou
a ser considerada a partir do momento em que se de-
monstrou que o sistema imune possui especificidade
no reconhecimento de antgenos, sendo capaz de res-
ponder a antgenos estranhos, sem destruir o prprio.
Paul Ehrlich, em 1900, definiu as reaes imunes
contra o prprio (auto-imunidade) como o horror
autotxico. Macfarlane Burnet, 50 anos mais tarde,
descreveu o mecanismo de seleo clonal, processo
pelo qual os linfcitos auto-reativos sofrem apoptose,
a fim de se evitarem reaes auto-imunes. Atualmen-
te, sabe-se que os processos auto-imunes so decor-
rentes do reconhecimento de antgenos prprios por
Isabela J. Wastowski
Ivan F. de Carvalho
Eduardo A. Donadi
linfcitos auto-reativos, e que a conseqente ativao
dessas clulas causar as leses teciduais.
O entendimento dos mecanismos que resultam
na perda da tolerncia com a conseqente ativao
de clones auto-reativos fundamental para a com-
preenso da patognese das DAI.
CARACTERSTICAS GERAIS DAS
DOENAS AUTO-IMUNES
A auto-imunidade uma causa importante de
doena em seres humanos, afetando cerca de 1% a
2% da populao dos Estados Unidos.
O termo auto-imunidade, contudo, muitas
vezes utilizado erroneamente para nomear doen-
as que apresentam reaes imunes acompanhadas
de leses teciduais, nas quais at o momento, no
foi possvel estabelecer o papel do sistema imune
e os provveis auto-antgenos. A simples detec-
o de auto-anticorpos, ou mesmo de linfcitos
auto-reativos, no implica, necessariamente, o
desenvolvimento de auto-imunidade. A presena
desses pode ser conseqncia, e no causa, de uma
leso tecidual. Assim, por exemplo, a presena de
anticorpos contra antgenos do miocrdio, em um
infarto do miocrdio, no , obviamente, a causa
do infarto, mas, sim, conseqncia da liberao de
antgenos do tecido cardaco, promovida pela leso
isqumica, sendo a funo dos auto-anticorpos,
nessa situao, a eliminao dos auto-antgenos
cardacos circulantes.
 44 CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES
As DAI so classificadas em sistmicas ou r-
go-especficas. Assim, as respostas imunes contra
antgenos e/ou clulas de vrios tecidos produzem
doenas sistmicas, ao passo que a resposta auto-
imune, contra antgenos de distribuio restrita a
tecidos ou grupos celulares, produz doenas rgo-
especficas.
As DAI tambm podem ser classificadas pelo tipo
de resposta imune responsvel pelo incio da doena,
podendo esta ser humoral (auto-anticorpos) ou celu-
lar (linfcitos T auto-reativos). A miastenia gravis,
por exemplo, caracteriza-se por auto-anticorpos con-
tra os receptores musculares de acetilcolina, o que
resulta em degradao desses e conseqentemente
disfunes que culminaro em fraqueza muscular.
O mesmo processo ocorre na doena de Graves, em
que auto-anticorpos se ligam ao receptor do TSH,
causando, assim, o hipertireoidismo. Em contraste,
na esclerose mltipla, linfcitos T auto-reativos so
responsveis primariamente pela destruio da bai-
nha de mielina e conseqente perda neurolgica; o
mesmo ocorre no diabetes mellitus do tipo 1, no qual
as clulas pancreticas so destrudas por resposta
celular citotxica.
Os exemplos mais tpicos de DAI sistmicas so
as doenas reumticas, como o lpus eritematoso
sistmico (LES), a artrite reumatide (AR), a ar-
trite reumatide juvenil, a sndrome de Sjgren, a
esclerose sistmica e a dermatopolimiosite. Nessas
doenas, vrios antgenos nucleares, citoplasmticos
e de membrana celular j foram identificados como
alvos da resposta auto-imune. Por outro lado, as
principais doenas rgo-especficas so a miastenia
gravis, o pnfigo, a anemia hemoltica auto-imune
e a prpura trombocitopnica idioptica. Todas elas
caracterizadas por resposta a um ou mais antgenos
restritos a certos tecidos ou clulas.
Vrios mecanismos efetores participam do
desenvolvimento das DAI, como auto-anticorpos
circulantes, imunocomplexos e linfcitos T auto-
reativos. Diversos fatores esto envolvidos no de-
sencadeamento dessas doenas, como predisposio
gentica, fatores hormonais, fatores ambientais e
alteraes imunolgicas.
Predisposio Gentica
Estudos populacionais, familiares e em gmeos
tm demonstrado que fatores genticos exercem in-
fluncia na predisposio s DAI. A prevalncia das
DAI em gmeos idnticos, por exemplo, maior que
a prevalncia em gmeos no-idnticos, o que refor-
a a influncia de fatores genticos na patognese,
Prova 2
no se desconsiderando, claro, a forte participao
dos fatores ambientais.
A complexidade gentica das DAI, caracterizada
pela grande poligenia, dificulta a identificao dos
genes envolvidos na sua patognese; contudo, al-
guns grupos de genes mostraram associaes claras
a essas doenas, como os genes do MHC (major
histocompatibility complex).
O Papel do MHC nas DAI
A maioria dos estudos genticos em DAI con-
centra-se na anlise dos genes do MHC e de outros
genes envolvidos na resposta imune. As molculas
do MHC podem predispor ao desenvolvimento de
DAI por vrios mecanismos:
modelao do repertrio dos TRC (T receptor
cells);
seleo de peptdeos;
apresentao de peptdeos;
ativao de clones auto-reativos.
A tipificao dos antgenos HLA (human leu-
kocyte antigens), de grupos relativamente grandes
de pacientes, tem mostrado que alguns alelos HLA
ocorrem com maior freqncia nesses indivduos
que na populao em geral, conferindo um risco
relativo maior a esse antgeno HLA.
A espondilite anquilosante (EA) o exemplo
mais evidente da associao entre antgenos HLA e
DAI. Nessa doena, o antgeno HLA-B27 demons-
trou conferir um risco relativo de 90% para o desen-
volvimento da doena em diversas populaes. H
vrias molculas HLA-B27, e a mais comum, entre
caucasianos, a HLA-B2705, que est presente em
90% dos indivduos acometidos pela EA. A mol-
cula HLA-B2703 tambm parece estar associada
EA e difere da HLA-B2705 apenas na posio 57,
apresentando uma histidina em vez de uma timina.
A mudana desse aminocido poderia alterar o reco-
nhecimento do antgeno pelos LT. Duas teorias tm
sido propostas para explicar a associao do B27
com a EA. A primeira prope que linfcitos T reco-
nheceriam um peptdeo artritognico apresentado
por molculas HLA-B27 e tambm HLA-DR1/DR4,
como um antgeno estranho, desencadeando, assim,
a resposta auto-imune; contudo, a no-identificao
de tal peptdeo desfavorece essa hiptese. A segunda
teoria sugere que o mimetismo antignico, ou seme-
lhana, entre antgenos prprios e de certos micro-
organismos, como a K. pneumoniae e Yersinia ssp,
induziria uma resposta imune cruzada, que, apesar
de inicialmente desencadeada em reposta ao pat-

geno, acabaria por reagir tambm contra os tecidos
prprios. Dentro da hiptese do mimetismo antig-
nico, tambm se questiona o papel dos determinantes
crpticos no processo auto-imune. Esses determinan-
tes so seqncias de peptdeos de protenas prprias lacionadas com a suscetibilidade ao DM-1, o
que no so apresentadas aos linfcitos durante o
processo de seleo clonal. Assim, clones responsi-
vos a esses peptdeos podem sobreviver, e, quando
ocorrer um processo infeccioso ou inflamatrio que
induz a exposio desses peptdeos, anteriormente
ocultos, os clones auto-reativos podero iniciar uma
resposta auto-imune.
Embora a tipificao dos antgenos HLA-B27
no esteja includa nos critrios diagnsticos da
doena, a sua presena em espondiloartropatias
indiferenciadas confere maior risco para o desen-
volvimento de EA.
Os estudos genticos mais recentes em DAI
esto focalizados nos antgenos de classe II, princi-
palmente, porque essas molculas esto envolvidas
na ativao de linfcitos T CD4 e esses regulam
tanto a reposta humoral quanto a celular a antgenos
proticos.
O diabetes mellitus do tipo 1 (DM-1) pro-
vavelmente a DAI mais estudada. Nessa doena
foi demonstrada inicialmente a associao entre o
HLA-DRB1*03 e HLA-DRB1*04 com o maior
risco relativo para o seu desenvolvimento.
Os produtos gnicos da classe II do MHC, em
particular as molculas DRB1, DQA1 e DQB1, so
altamente polimrficos e apresentam funes tanto
na apresentao de antgenos para linfcito T CD4,
como na induo de tolerncia. H um alto grau de
desequilbrio de ligao entre esses grupos de alelos,
o que dificulta a identificao de marcadores gen-
ticos para as DAI. Fato interessante, no caso do dia-
betes, foi a demonstrao de que os alelos DRB1*03
e DRB1*04 so parte dos hapltipos estendidos
DRB1*03-DQB1*02-DQA1*0501 e DRB1*04-
DQB1*0302-DQA1*0301, nos quais a heterozigose
para DR3/4 aumenta consideravelmente o risco de
desenvolvimento do diabetes. Embora essa forte
associao haplotpica tenha sido reportada no DM,
em 1987, uma associao isolada do locus DQB1 foi
ligada resistncia ao DM-1. O alelo caracterizado
nesse locus codificava um cido asprtico na posi-
o 57 da molcula DQB, conferindo resistncia
doena. Provavelmente isso ocorria pelo fato de
esse aminocido estar diretamente relacionado com
a apresentao de antgenos para os linfcitos T, j
que se localizava na fenda de ligao do peptdeo
antignico. Sendo assim, acredita-se que a presena
Prova 2
CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES 45
desse resduo poderia atuar diretamente na seleo
clonal central, impedindo a sobrevivncia de clones
de LT auto-reativos.
Embora diversas regies gnicas estejam re-
MHC, certamente, que apresenta maior fora
de associao, contribuindo em at 50% na sus-
cetibilidade doena. As tipificaes dos alelos
HLA de classe II tm sido utilizadas, juntamente
com os perfis de auto-anticorpos, para identificar
indivduos que apresentam chance de desenvolver
a doena. Assim, os indivduos tipificados como
DQB1*0201 ou DQB1*0302, oriundos de famlias
de indivduos com DM-1 e apresentando pelo menos
trs anticorpos relacionados com a doena, possuem
maior chance de desenvolver a doena em relao
aos que apresentam um ou dois auto-anticorpos, ou,
ainda, em relao aos indivduos sem esses alelos de
histocompatibilidade.
Outra doena cujo perfil gentico tambm
bastante estudado a artrite reumatide. O gru-
po de genes DRB1 (DRB1*0101, DRB1*0102,
DRB1*0401, DRB1*0404, DRB1*0405,
DRB1*0408, DRB1*1001 e DRB1*1402) foi
implicado na suscetibilidade atrite. Posterior-
mente, foi demonstrado por Gregerson e cols. que
a associao dos vrios alelos DRB1 com a doen-
a era devida similaridade dentro das posies
70--74 do domnio peptdico dessas molculas;
assim, os alelos associados continham um eptopo
comum caracterizado pelas seqncias (QKRAA/
QRRAA/RRRAA). Alteraes nos aminocidos
dessas seqncias demonstraram tambm ser o di-
ferencial entre alelos de suscetibilidade e proteo
(DRB1*0103, DRB1*07, DRB1*1201, DRB1*1301
e DRB1*1501). Pacientes que exibem o eptopo
compartilhado e tm o hbito de fumar apresen-
tam com mais freqncia anticorpos anticitrulina,
caracteristicamente observados em pacientes com
AR fator reumatide positivo. Alm disso, diversos
autores apontam que os pacientes exibindo os alelos
do eptopo compartilhado apresentam doena mais
grave em relao queles sem o eptopo.
J o LES, quando comparado artrite reumatide,
apresenta associaes ao MHC mais heterogneas
e complexas. O HLA-B8 foi o primeiro antgeno
associado doena. Mais tarde, demonstrou-se que
essa associao era decorrente do desequilbrio
de ligao com o HLA-DR3; tanto o HLA-DR3
quanto o HLA-DR2 conferiam risco relativo maior
que os antgenos de classe I. Alm dos alelos DRB1,
os alelos DQB1 e DQA1 tambm foram associa-
dos produo de certos auto-anticorpos. Assim,
 46 CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES
os hapltipos DR2-DQA1*06-DQB1*06 e DR4-
DQA1*0501-DQB1*0201 foram relacionados com
altos ttulos de anti-Ro (SS-A). Outras associaes
DR/DQ produo de diversos auto-anticorpos,
como antifosfolipdios, anti-Sm, anti-DNA, foram
posteriormente estabelecidas.
Posto que o LES seja uma doena bastante he-
terognea em termos de manifestaes clnicas e de
perfis de auto-anticorpos, as associaes entre HLA
e LES tm sido abordadas de acordo com a manifes-
tao clnica predominante, o perfil dos anticorpos
ou mecanismo patognico subjacente. Pacientes com
LES neuropsiquitrico, alm dos antgenos HLA-
DR3, apresentam maior freqncia dos antgenos
HLA-DR9, que, por sua vez, foram associados
produo de anticorpos linfocitotxicos que reagem
de forma cruzada contra antgenos neuronais. A pre-
sena de anticorpos antifosfolipdio ou o aumento da
taxa de apoptose tambm esto associados ao grupo
de alelos HLA-DRB1*03.
Modelos Animais
O estudo de modelos animais tem contribudo
para o melhor entendimento das DAI. Esses mode-
los de doenas podem ser divididos em trs grandes
categorias, baseadas em como e por que a doena
se desenvolve:
doenas de ocorrncia espontnea, dependentes
da combinao de genes em linhagens endocru-
zadas;
doenas induzidas por imunizao, transferncia
celular, timectomia, infeco viral ou outra expo-
sio exgena;
doenas desenvolvidas aps manipulao genti-
ca, como a expresso transgnica e o knockout de
alguns genes.
Os modelos animais com maiores similarida-
des DAI humana incluem aqueles que apresen-
tam desenvolvimento espontneo e alta incidncia
da doena, como ocorre nos camundongos NOD
(nonobese diabetic mouse). Estes desenvolvem
diabetes do tipo I, e nos camundongos New Zee-
land Hybrid, MRL-fasIpr e BXSB, que desenvol-
vem o LES. Esses modelos animais tm permitido
o dessecamento dos fatores genticos e ambientais
que atuam nessas doenas.
A segunda categoria de modelos experimentais
aquela induzida por inoculao de auto-antge-
nos em animais suscetveis para a DAI. A maioria
desses modelos utiliza antgenos rgo-especficos
como protena bsica da mielina, receptor para ace-
Prova 2
tilcolina, tireoglobulina, ou colgeno do tipo II. O
melhor modelo rgo-especfico caracterizado o de
encefalomielite auto-imune experimental (EAE), no
qual a desmielinizao do sistema nervoso central
e a subseqente paralisia so induzidas no animal
aps a imunizao do mesmo com protena bsica da
mielina ou peptdeos derivados desse antgeno. Esse
modelo forneceu importantes esclarecimentos de
como os linfcitos T auto-reativos recrutam macr-
fagos e produzem diversas citocinas que medeiam a
destruio da mielina.
A terceira categoria de modelo experimental
envolve a manipulao gentica do animal, atravs
do desenvolvimento de animais transgnicos ou no-
cautes para determinados genes, como os envolvidos
com a apoptose e com a codificao do TCR, BCR
e certas citocinas. Essa classe de modelos tambm
permite o estudo de mecanismos de tolerncia, pois
possvel acompanhar todo o desenvolvimento dos
linfcitos auto-reativos. Um modelo animal muito
estudado pertencente a essa categoria o da colite
inflamatria induzida por nocaute dos genes de IL-2
e IL-10.
Os modelos animais fornecem importantes
esclarecimentos sobre a patognese das DAI; con-
tudo, o fator gentico nessas doenas complexo e
determinado pela combinao de mltiplos genes
de suscetibilidade. Isso bem caracterizado ao se
estudar o MHC, no qual h grande desequilbrio de
ligao, ou seja, esses genes so herdados em blo-
cos. Essa estrutura dificulta a determinao de um
marcador gentico para uma doena, pois um alelo
que apresente freqncia aumentada em determina-
da doena pode no estar diretamente relacionado
com ela, mas sim fazer parte de um grupo de genes,
entre os quais pode haver um que esteja diretamente
envolvido na patognese.
Outros Marcadores Genticos das DAI
Estudos de associao tm demonstrado a impor-
tncia de genes no-relacionados com o MHC no
desenvolvimento das DAI. A maioria desses genes
est ligada diretamente resposta imune, como os
genes de imunoglobulinas, receptores de clulas T e
B, componentes do complemento e genes envolvidos
na apoptose.
A participao de genes no-relacionados com
o MHC tem sido bem demonstrada no LES. Alelos
que determinam a deficincia de certos componen-
tes do sistema complemento j foram associados
ao desenvolvimento de LES. Demonstrou-se que
indivduos deficientes em C1q, C1r, C1s ou C4 (C4A

e C4B) desenvolvem uma sndrome semelhante ao
lpus. No LES, contudo, a deficincia de C4 a mais
presente, chegando a acometer de 12% a 15% dos
pacientes. A deficincia de componentes do comple-
mento pode influenciar na patogenia ao prejudicar a
remoo de partculas infecciosas, complexos imu-
nes ou clulas apoptticas, o que resulta na produo
de auto-anticorpos e deposio de imunocomplexos
em vrios rgos.
Genes codificadores de receptores para IgG (Fc)
podem atuar na patogenia do LES da mesma forma
que os genes ligados produo de componentes do
complemento.
Foi demonstrado que pacientes com LES, princi-
palmente aqueles com nefrite, possuem uma variante
do receptor FcRIIA (CD32 expresso em monci-
tos, macrfagos e neutrfilos) com menor afinidade
para a IgG2, o que resultaria tambm em dficit na
remoo de imunocomplexos.
Recentemente, o polimorfismo gentico de certas
citocinas, como o TNF-, IL-6 e IL-10, tambm tem
sido relacionado com o desenvolvimento de LES e
outras auto-imunidades, assim como o polimorfismo
do TCR e genes de imunoglobulinas. Todavia, um
importante avano para o entendimento da predis-
posio gentica nas DAI, mais especificamente no
LES, o estudo de genes envolvidos na apoptose.
A apoptose, ou morte celular programada, um
processo complexo e direcionado por molculas
indutoras de morte, como o Fas e Apo I, e por mol-
culas inibitrias, como o bcl-2. No desenvolvimento
do sistema imune at a resposta imune efetora, a
apoptose se faz presente, e crucial, tanto no pro-
cesso de manuteno da tolerncia imunolgica,
como no controle da resposta imune perifrica.
Mutaes nos genes codificadores de Fas e de seu
Tabela 3.1. Principais Marcadores Genticos No-pertencentes ao MHC Relacionados com Processos Auto-imunes
Gene Doena em Humanos
AIRE APS-1
CTLA-4 Doena de Graves, DM e
outras doenas auto-imunes
FOXP3 IPEX
Fas, FasL ALPS
C4 Associado ao LES
AIRE autoimmune regulator; CTLA-4 cytotoxic T lymphocyte 4; FOXP3 transcription factor for the forkhead family.
Prova 2
CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES 47
ligante podem resultar em falhas na via da apoptose
e conseqentemente em perda da tolerncia, pois a
morte de linfcitos T e B auto-reativos ser prejudi-
cada. A sndrome linfoproliferativa auto-imune, por
exemplo, causada por mutaes no Fas e lembra a
doena dos dois principais modelos experimentais
para tal gene: o lpr/lpr e o gld/gld que apresentam
auto-imunidade e linfoproliferao por deficincia
em Fas e Fas ligante, respectivamente.
Assim como os fatores Fas esto relacionados,
dentre outras coisas, com a apoptose de linfci-
tos auto-reativos, o gene codificador do CTLA-4
(cytotoxic T lymphocyte antigen 4) est relacionado
com a anergia de linfcitos T. Conseqentemente,
a perda funcional desse leva quebra na tolerncia
imunolgica. O CTLA-4 e uma molcula inibitria
que se liga a B7-1 e B7-2 e induz anergia celular.
Camundongos nocautes para tal gene desenvolvem
uma sndrome fatal caracterizada por infiltrado
linfoctico em mltiplos rgos. Esses sintomas so
semelhantes aos dos processos auto-imunes sist-
micos. Doenas como o DM, a doena de Graves e
endocrinopatias esto associadas a polimorfismos
que resultam em baixa produo dessa molcula.
O gene AIRE (autoimmune regulator) foi identi-
ficado na sndrome poliendcrina (APS-1), na qual
mltiplos rgos endcrinos, pele e outros tecidos
sofrem ataque do sitema imune. Mutaes no AIRE
podem induzir reduo na expresso de antgenos
prprios no timo e conseqentemente a falhas na
seleo negativa de linfcitos T auto-reativos. Pro-
cesso semelhante sugerido para a DM do tipo I, na
qual polimorfismos nos genes de insulina resulta-
riam tambm em menor expresso gnica no timo e
escape de LT auto-reativos. A Tabela 3.1 sumariza os
principais marcadores genticos no-pertencentes ao
MHC e sua relao com os processos auto-imunes.
Modelo Animal Mecanismo de Auto-imunidade
Nocaute Reduo na apresentao de auto-antgenos
no timo, resultando em seleo negativa
defectiva de clulas T auto-reativas
Nocaute Falha na induo de anergia de LT auto-reativos
Nocaute e mutante Reduo na gerao de linfcitos T CD4 CD25
regulatrios
Ipr/Ipr; gld/gld Falha nas vias de apoptose de linfcitos T e B
mutantes auto-reativos
Nocaute Dficit no clearance de imunocomplexos
 48 CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES
Fatores Hormonais
Vrias evidncias sugerem a participao de fa-
tores hormonais nas DAI. Dentre elas est o fato de
as DAI serem mais freqentes em mulheres (2-4:1
na AR; 5-13:1 no LES; 3:1 na esclerodermia; 9:1 na
sndrome de Sjgren e 4-8:1 na doena de Graves)
e a diferena na intensidade da resposta imune entre
homens e mulheres. Tanto em humanos como em
modelos animais possvel diferenciar o perfil de
resposta imunolgica entre os sexos masculino e
feminino.
No sexo feminino as respostas imunes celular
e humoral so mais fortes, havendo maior concen-
trao srica de anticorpos; a rejeio a enxertos adrenais. Nesse processo os hormnios sexuais
tambm mais exacerbada. Os hormnios sexuais
tm papel central nesse dimorfismo de gnero,
pois a diferena na produo de anticorpos s
observada aps a maturidade sexual, e grande-
mente reduzida depois de uma gonadectomia. Os
estrgenos demonstraram estimular a resposta de
linfcitos B e inibir respostas mediadas por LT, ao
passo que andrgenos e progesterona inibem ambas
as respostas.
No LES, verificou-se que andrgenos reduzem
a incidncia e a gravidade da doena em modelos
murinos, j os estrgenos tm ao inversa. Isso
possvel de ser observado no uso de contracep-
tivos orais por pacientes acometidas por LES que
acabam por sofrer exacerbao dos sintomas. Em
tireoidites e na anemia hemoltica os mesmos
efeitos hormonais foram observados. Estudos in
vitro demonstraram os potenciais efeitos diretos
dos hormnios sobre as clulas do sistema imune,
como a modulao da produo de citocinas por
essas clulas, incluindo IL-1, IL-6, IL-2, IL-4, IL-
5, IFN- e TGF-. A hiptese de ao direta dos
hormnios sexuais na resposta imune tambm
reforada pela presena de receptores para estr-
geno em macrfagos sinoviais e linfcitos T CD8
circulantes. Receptores para andrgenos tambm
foram descritos em timcitos. Contudo, a ao
hormonal in vivo parece ser indireta, mediada por
interaes com outros fatores imunomoduladores,
como hormnios tmicos, hormnio do crescimento
e prolactina. A influncia dos esterides na produ-
o desses hormnios tambm tem sido associada
complexa rede de interaes proposta para explicar
o dimorfismo e a influncia dos hormnios sexuais
na resposta imune.
Os glicocorticides so a principal fonte endge-
na de agentes antiinflamatrios in vivo, interferindo
em praticamente todos os estgios da resposta imu-
Prova 2
ne. Estrgenos e andrgenos demonstraram modular
a expresso de receptores para glicocorticides no
hipocampo e na glndula pituitria. Recentes estudos
reforam o conceito de que os estrgenos aumentam
a responsividade do eixo hipotlamo-pituitria-adre-
nal (HPA) pela inibio da ao dos glicocorticides
sobre o hipotlamo.
Durante a resposta inflamatria, h respostas
sistmicas, dentre as quais est a maior secreo de
glicocorticides, que tendem a reduzir o processo
inflamatrio. Por sua vez, o prprio processo in-
flamatrio estimula o eixo HPA, o que culmina na
estimulao da secreo de glicocorticides pelas
podem agir no eixo HPA, alm de poderem atuar
diretamente sobre a produo de citocinas e as clu-
las do sistema imune. Dessa forma afetam a resposta
dos glicocorticides inflamao.
Na AR possvel observar a relao entre os
hormnios sexuais e os glicocorticides. Nessa
doena, os estrgenos, como os andrgenos, tm a
habilidade de reduzir a resposta imune e proteger
a cartilagem da degradao causada pelo processo
inflamatrio. Contudo, enquanto os estrgenos au-
mentam os nveis de glicocorticides, os andrge-
nos tm efeito oposto. Portanto, essas observaes
sustentam a idia de que os efeitos imunossupres-
sivos induzidos pelos estrgenos in vivo em parte
devem ser mediados pela habilidade de aumentar
a resposta aos glicocorticides. Em contraste, o
mesmo efeito imunossupressor desencadeado pe-
los andrgenos deve ser independente da ao dos
glicocorticides.
As disfunes no eixo HPA mostraram estar
relacionadas com a patognese das DAI. A AR,
por exemplo, associada a anomalias na secreo
de cortisol, existindo baixa concentrao desse
hormnio tanto em condies fisiolgicas quanto
inflamatrias. H ainda resistncia ao dos glico-
corticides, devido baixa expresso de receptores
para o hormnio e at mesmo produo de auto-
anticorpos contra molculas mediadoras de sua ao,
o que acaba por gerar uma resistncia intrnseca
ao hormonal. Alteraes semelhantes foram tam-
bm descritas no LES.
Fatores Ambientais
Infeces
Infeces bacterianas, virais ou parasitrias par-
ticipam do desenvolvimento de diversas DAI. Esses
processos infecciosos podem auxiliar no desencade-

amento da auto-imunidade atravs de vrios meca-
nismos, como o mimetismo molecular; a exposio
de antgenos criptognicos; o espalhamento de an-
tgenos; a persistncia do patgeno ou de antgenos;
superantgenos bacterianos e retrovrus.
Mimetismo Antignico
Um modelo de auto-imunidade freqentemente
citado o da similaridade estrutural de antgenos
microbianos com antgenos prprios. Assim, a
resposta contra o antgeno microbiano provoca
uma reao cruzada contra antgenos prprios e
a perpetuao da resposta imune. A utilizao de
peptdeos sintticos semelhantes a peptdeos com-
partilhados por protenas humanas e bacterianas em
modelos experimentais demonstrou que esses so
capazes de expandir clones auto-reativos. Essa hip-
tese passa a ser uma explicao plausvel para vrias
doenas inflamatrias associadas auto-imunidade,
como, por exemplo, a associao entre infeco
estreptoccica, febre reumtica e glomerulonefrite
difusa aguda, ou, ainda, a infeco por Yersinia ssp.
e clamdia tambm relacionada com a artrite reativa
ou sndrome de Reiter. No entanto, difcil explicar
como a doena auto-imune mantida aps a reso-
luo da infeco.
Vrios modelos experimentais tm sido utilizados
para o estudo do mimetismo antignico, muitos deles
fazem uso de imunizao de animais geneticamente
suscetveis com protenas estranhas, mas que so
homlogas a protenas teciduais prprias. O modelo
da encefalomielite auto-imune experimental (EAE),
no qual a inoculao da protena bsica da mielina
ou de peptdeos derivados desse antgeno acarreta a
desmielinizao do sistema nervoso central, produ-
zindo uma doena semelhante esclerose mltipla
humana, um desses modelos j bem caracteriza-
dos. Os modelos, em roedores, de AR induzida por
colgeno do tipo II ou de MG pela inoculao de
acetilcolina, tambm so muito estudados. Interes-
sante que a maioria desses modelos, como ocorre
no caso da AR, precisa de um co-estmulo de pro-
dutos bacterianos para que haja uma resposta eficaz.
Normalmente usado o adjunto completo de Freund,
pois quando se usa o produto incompleto no h o
desenvolvimento da artrite, por exemplo.
Um conceito atualmente proposto que a repos-
ta imunolgica cruzada promove uma inflamao,
expondo antgenos que normalmente no so aces-
sveis ao sistema imune: os antgenos crpticos.
Uma hierarquia de determinantes antignicos
prprios tem sido proposta, e essa uma das prin-
Prova 2
CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES 49
cipais influncias na modelao do repertrio de
clulas T auto-reativas. Nesse modelo proposto
que o timo processamento e apresentao de
determinantes antignicos resulta na produo de
determinantes prprios dominantes, ao passo que o
inverso, o processamento ou a apresentao deficien-
te, resultar em antgenos invisveis para as clulas
T ou os antgenos crpticos. Essa apresentao de
antgenos prprios particularmente importante
durante a seleo tmica; sabe-se que os LT que so-
brevivem seleo, em sua maioria, reagem contra
determinantes crpticos.
Durante uma resposta imune, o aumento na expres-
so de molculas do MHC, o aumento da atividade
de enzimas proteolticas, a influncia de citocinas e a
atividade co-estimulatria das clulas apresentadoras
de antgenos resultam em maior processamento e
apresentao antignica. Isso pode acarretar a apre-
sentao dos antgenos crpticos e o incio de uma
resposta a protenas prprias.
Um modelo tpico de antgenos crpticos o da
protena do citocromo c. Essa protena expressa
em todos os tecidos, e um componente mitocon-
drial de transporte de eltrons. Camundongos nor-
mais, como esperado, so tolerantes a essa protena,
no havendo resposta T ou B aps imunizao com
o citocromo c autlogo. No entanto, a imunizao
com o citocromo c de outras espcies induz for-
mao de anticorpos que se ligam ao citocromo c
autlogo e estranho, sugerindo que a tolerncia ao
citocromo c autlogo seja mantida ao nvel celular.
A imunizao concomitante com o citocromo c
autlogo e estranho produz ativao de clone de
LT auto-reativos, cuja especificidade dirigida aos
resduos de 1-80 aa da protena (peptdeos imunodo-
minantes). A imunizao com um peptdeo sinttico
81-104 aa correspondente regio c-terminal dos
antgenos prprios produz tambm anticorpos, su-
gerindo que o eptopo 81-104 no seja normalmente
gerado pela APC em nveis suficientes para permitir
o reconhecimento por clulas T auto-reativas.
O conceito de eptopo crptico til para expli-
car a existncia de clulas T potencialmente auto-
reativas no sangue, pois esses linfcitos no so
eliminados durante a seleo clonal e nem se tornam
anrgicos, pois os peptdeos que poderiam induzir
esse processo encontram-se invisveis a essas
clulas. Estudos sugerem que substncias derivadas
de bactrias patognicas da flora normal aumentem
a apresentao de antgenos crpticos, induzindo a
ativao desses clones T auto-reativos. Assim, ca-
mundongos transgnicos, nos quais a maioria dos
linfcitos tem TCR especfico para a protena bsica
 50 CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES
da mielina, desenvolvem espontaneamente encefa-
lomielite alrgica experimental, quando criados em
condies no-estreis. No entanto, quando criados
em condies livres de germes, a doena no se
desenvolve. Em adio, a inoculao de produtos
bacterianos, como a toxina pertussis e LPS, aumen-
ta a freqncia do desenvolvimento espontneo da
encefalomielite.
Espalhamento do Antgeno (Epitope Spreading)
O mimetismo molecular por si s no deve de-
sencadear o processo auto-imune, a menos que uma
resposta inicial a um determinante prprio possa
expandir a resposta a outros determinantes da mes-
ma molcula e de outras molculas prprias. Esse
processo de espalhamento da resposta imune a
outros eptopos tem sido bem estudado em vrios
modelos animais de auto-imunidade.
No modelo de EAE (encefalomielite experimental
aguda), a imunizao de camundongos suscetveis a
doena com um peptdeo sinttico correspondente
ao principal stio antignico da protena bsica da
mielina (aa 1-11) suficiente para induzir a doena
inflamatria do SNC. No entanto, o exame dos clo-
nes de linfcitos produzidos como resultado dessa
imunizao revela uma resposta inicial dirigida ao
eptopo 1-11 da PMB, e subseqentemente ocorre
forte resposta a outros eptopos da molcula, por
exemplo, contra os resduos 35-47; 81-100; 121-
140, espalhando a resposta auto-imune de maneira
intramolecular. Alm disso, aps imunizaes com
o peptdeo 1-11, tem-se verificado a resposta contra
outras protenas associadas mielina, caracterizan-
do um espalhamento intermolecular. interessante
notar que a apresentao dos peptdeos subseqen-
tes ao peptdeo inicial pode ocorrer via diferentes
molculas de HLA, o que dificulta ainda mais a
identificao de associaes entre os alelos do HLA
e a doena.
Persistncia dos Antgenos e/ou Patgenos
A persistncia do patgeno como forma oculta
seria uma doena infecciosa crnica, no entanto
possvel a persistncia de antgenos microbianos
como uma causa de doena inflamatria crnica.
O papel da persistncia dos antgenos micro-
bianos tem sido extensivamente estudado em pa-
cientes que desenvolvem artrite ps-infeco pela
Yersinia enterocolitica. Em 40% desses pacientes
so detectados auto-antgenos de Yersinia em clulas
do fluido sinovial (PMN e clulas monocucleraes),
Prova 2
mesmo muitos anos aps a infeco. A procura por
organismos viveis atravs da identificao do DNA
microbiano, por meio da reao em cadeia de poli-
merase (PCR), quase sempre negativa, contudo
outras tcnicas que avaliam a presena de prote-
nas, como a imunofluorescncia e o Western Blot,
tiveram resultados positivos. Clones de linfcitos T
reativos contra Yersinia tambm tm sido isolados
do fluido sinovial desses pacientes.
A doena de Lyme um exemplo de como uma
artrite inflamatria com caractersticas de doena
auto-imune pode ser causada por um patgeno mi-
crobiano oculto. A doena causada pelo espiroque-
ta Borrelia burgdorferi, transmitido pela picada do
carrapato Ixodes demmini. Contudo, em contraste a
artrite reacional, a artrite da doena de Lyme cau-
sada por um microrganismo vivel, e seu material
gentico pode ser detectado por PCR.
Superantgenos
Os superantgenos so protenas que se ligam e
ativam todos os linfcitos T em um indivduo que
expressem um determinado grupo ou famlia de ge-
nes para a regio varivel do TCR. Essas protenas
so apresentadas aos linfcitos T ligadas s regies
no-polimrficas das molculas de MHC de classe
II, expressas em clulas apresentadoras de antgenos,
no havendo necessidade de processamento desses
antgenos para tal apresentao. O reconhecimento
de superantgenos por uma clula T pode ocasionar
proliferao e ativao de suas funes efetoras, ou
mesmo induzir anergia ou morte celular. A ativao
de clulas T imaturas no timo pelos superantgenos
causa eliminao dessas clulas.
A capacidade de ativao da clula T depen-
dente em muitos casos da expresso pela clula T de
um dos subgrupos de elementos V especficos (seg-
mentos variveis na cadeia do TCR). Desde que
a ativao dependente somente dos elementos V
e nenhum outro elemento varivel dentro do TCR,
um nico superantgeno capaz de ativar vrias
populaes de clulas T. Assim, em camundongos,
a enterotoxina estafiloccica B ativa muitas clulas
T que expressam o elemento V8. Em contraste,
a protena bsica principal de mielina que causa a
EAE ativa populaes de linfcitos T que expressem
V8 em combinao com V2.
Vrios superantgenos, derivados de diferentes
espcies bacterianas, tm sido caracterizados, alguns
deles associados a doenas humanas. A Tabela 3.2
mostra alguns dos superantgenos bacterianos j bem
caracterizados.

Tabela 3.2. Bactrias, Superantgenos e seus Efeitos Biolgicos
Bactria Toxina
Staphylococcus A, B, C, D e E
Toxina do choque txico
Streptococcus Endotoxina pirognica e
Protena M
Yersinia Mitgeno de Yersinia
Mycoplasma Mitgeno de Mycoplasma
arthritidis
Pelo menos dois mecanismos de ao dos supe-
rantgenos tm sido propostos. O primeiro prope
que o superantgeno ative clulas T normais e c-
lulas T auto-reativas, facilitando, assim, a expanso
de linfcitos B auto-reativos. Isso ocorre de modo
similar doena do enxerto-versus-hospedeiro, na
qual uma grande proporo de clulas T enxertadas
reconhece aloantgenos expressos nas clulas B
do hospedeiro, resultando em produo de auto-
anticorpos com especificidades similares quelas
observadas no LES.
O segundo modelo de induo de auto-imuni-
dade por superantgenos consistiria na ativao de
linfcitos T previamente anrgicos. Assim, clulas B
normais, quando cultivadas na presena de linfcitos
CD4 e enterotoxina D, produzem fator reumatide
(FR). Em contraste, as mesmas clulas, quando cul-
tivadas com LT CD4 e anticorpo monoclonal para
CD3, produzem IgG e IgM, de forma policlonal,
mas no FR.
Outro exemplo experimental da ao dos supe-
rantgenos em DAI obtido pela injeo de superan-
tgenos do Mycoplasma arthritidis nas articulaes
de camundongos. Esse quadro desencadeia uma
artrite inflamatria com as mesmas caractersticas da
infeco pelo Mycoplasma, sugerindo que a artrite
seja causada pelo superantgeno.
Retrovrus e Auto-imunidade
Pelo fato de os retrovrus poderem integrar-se de-
finitivamente ao genoma das clulas do hospedeiro
e persistir pela vida toda do animal como parasitas
intracelulares, esses agentes podem ocasionar falhas
na diferenciao do prprio do no-prprio. Po-
dendo mimetizar eptopos do prprio, como ocorre
na reatividade cruzada entre a protena p30gag do
vrus da leucemia murina e a protena humana de 70
KDa (subunidade de RNP U1), reconhecida pelos
anticorpos anti-Sm e anti-RNP associados ao LES.
Prova 2
CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES 51
Efeitos Biolgicos
Choque, sndrome do choque txico, envenenamento alimentar e
doena de Kawasaki
Escarlatina e choque, febre reumtica
Doena de Kawasaki
Artrite e choque
Alm disso, muitos retrovrus codificam protenas
com atividade de superantgenos. Outro provvel
mecanismo de ao desses patgenos nas DAI, seria
interrompendo a sntese de genes importantes, por
exemplo, para a manuteno da tolerncia imunol-
gica. Tal processo ocorre em relao expresso do
gene Fas em camundongos MRL/mlp.
Drogas
A influncia de drogas no desenvolvimento de
processos auto-imunes tem sido demonstrada, prin-
cipalmente, em sndromes semelhantes ao LES e na
esclerose sistmica (SSc).
Na SSc a exposio a diversos agentes qumicos
e ambientais tem-se mostrado determinante para o
seu desencadeamento. As primeiras observaes
sobre o papel dos agentes qumicos na patognese
da SSc foram feitas em mineradores expostos a slica
que desenvolveram SSc. Mais recentemente, novos
qumicos foram associados doena.
A SSc idioptica tem maior incidncia no sexo
feminino, contudo a doena por exposio ocupa-
cional mais freqente no sexo masculino. Estudos
mostram que 56% a 77% dos homens com SSc esto
expostos a agentes ambientais danosos.
Assim, como a exposio slica foi associada
SSc, vrios estudos mostraram relao entre o
silicone e a esclerodermia, alm de outras patolo-
gias do tecido conectivo. Esses achados tm gerado
controvrsia, principalmente devido ao grande uso
de prteses de silicone na medicina. O quadro cl-
nico da SSc associada ao silicone semelhante ao
da SSc idioptica, podendo ocorrer fibrose limitada
ou difusa, fenmeno de Raynaud, ulceraes digi-
tais, artralgias ou artrite e envolvimento visceral.
O mecanismo proposto para a ao txica do silico-
ne que esse agente deve escapar dos implantes e
migrar para os linfonodos, onde desencadeia proces-
 52 CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES
so inflamatrio e fibrtico. Essa hiptese tem sido
justificada por modelos experimentais, nos quais
a inoculao subcutnea do silicone desencadeia
resposta inflamatria, com acumulao de macr-
fagos e posterior fibrose. Alm disso, acredita-se
que o silicone possa ser convertido em slica in
vivo, a qual experimentalmente demonstrou exercer
extenso efeito sobre o sistema imune. A exposio a
solventes orgnicos e ao vinil cloreto pode tambm
ocasionar doenas semelhantes SSc.
O lpus induzido por drogas, ao contrrio da SSc,
mais facilmente diferenciado do lpus idioptico.
No LES induzido h principalmente comprometi-
mento articular, e o acometimento renal e nervoso
so pouco freqentes. A doena sofre remisso com
a descontinuao da exposio droga, mas em
alguns casos necessrio o tratamento do quadro
com antiinflamatrios e corticides. As duas princi-
pais drogas at o momento associadas ao LES so a
hidralazina e a procainamida.
Alteraes Imunolgicas
As alteraes dos mecanismos imunolgicos
que levam auto-imunidade so caracterizadas por
resposta a antgenos prprios e defeito na induo de
tolerncia imunologia central e perifrica.
A auto-imunidade causada por uma resposta
imune normal contra auto-antgenos pode ocorrer
quando esses antgenos so seqestrados, apresen-
tam eptopos crpticos, h mimetismo molecular
com antgenos de patgenos e quando ocorre a for-
mao de neoantgenos. J os defeitos na induo e
na manuteno da tolerncia, tanto central quanto
perifrica, podem ser devidos a defeitos intrnsecos
dos linfcitos T e/ou B, alm de distrbios nos me-
canismos de imunorregulao.
Liberao de Antgenos Anatomicamente
Seqestrados
Os antgenos presentes em tecidos perifricos,
especialmente aqueles isolados atravs de bar-
reiras anatmicas, no entram em contato com o
repertrio de linfcitos T, portanto no neces-
sria a induo de tolerncia para tais antgenos.
Assim, a liberao anormal desses antgenos ir
ocasionar a ativao de linfcitos auto-reativos,
desencadeando um processo auto-imune.
A oftalmia simptica, na qual a leso de um
olho, com subseqente liberao de antgenos, leva
ao ataque do outro olho por clulas T, bem como a
orquite, decorrente de vasectomia; ambas so exem-
plos desse mecanismo.
Prova 2
Em ratos que desenvolvem diabetes por mecanis-
mos auto-imunes (BB e NOD), a injeo neonatal
intratmica de clulas das ilhotas pancreticas pode
prevenir o desenvolvimento da doena. No modelo
de encefaolomielite auto-imune experimental, o
desenvolvimento da doena pode tambm ser pre-
venido pela injeo intratmica da protena bsica
da mielina.
Vrios mecanismos protegem stios anatmicos,
como os olhos, da ao do sistema imune. Nesses
locais h presena de barreiras que impedem a infil-
trao de LT, expresso constitutiva de Fas ligante e
de citocinas supressoras, como o TGF-.
Formao de Neoantgenos
Drogas, infeces, radiao UV e outros fatores
podem induzir mudanas moleculares em protenas
e assim promover a formao de novos determi-
nantes antignicos. Esse fenmeno fica claro ao
se estudarem interaes antgeno-anticorpo, nas
quais a conformao da molcula do antgeno
fundamental para o reconhecimento pelo anticorpo,
ou seja, mesmo que o antgeno mantenha a mesma
seqncia de aminocidos, se houver mudanas na
estrutura terciria ou quaternria dessa molcula,
essa, provavelmente no ser mais reconhecida
pelo mesmo anticorpo, caracterizando a formao
de um neoantgeno. Um exemplo desse mecanismo
pode ser observado pelo uso de metildopa, que pode
expor determinantes antignicos neoformados na
superfcie da hemcia e promover anemia hemoltica
auto-imune, que persiste mesmo aps a retirada da
droga.
Alteraes na Tolerncia Central e/ou Perifrica
Tolerncia Central
A tolerncia central de linfcitos T obtida em
duas etapas durante a migrao no timo. Os LT,
quando so liberados pela medula ssea, expressam
o receptor TCR, gerado por rearranjos gnicos, que
pode reconhecer uma variedade de antgenos, tanto
prprios quanto no-prprios. No timo, durante o pri-
meiro estgio de maturao, ocorre a seleo positiva
do repertrio de clulas T, envolvendo a interao dos
timcitos naive CD4+CD8+ com as molculas do
MHC de classe I e II expressas por clulas epiteliais
tmicas. Os timcitos cujos TCR interajam com as
molculas de MHC recebem sinalizao celular que
previne que esses entrem em processo de apoptose.
Ao contrrio, os timcitos cujos TCR tenham baixa
afinidade pelas molculas de MHC no recebem

sinalizao que os proteja e morrem. Esse estgio
ocorre no crtex tmico. O prximo estgio, que
ocorre na medula tmica, denominado seleo
negativa. Durante a seleo negativa, vrias APC,
como clulas epiteliais tmicas da medula, clulas
dendrticas e macrfagos, interagem com os tim-
citos. Essas APC apresentam antgenos prprios,
ligados s molculas de MHC, aos timcitos, e,
caso essas clulas reconheam com alta afinidade o
complexo peptdeo-MHC, elas sofrero apoptose.
A Fig. 3.1 ilustra o processo de seleo clonal de
linfcitos T.
Um problema inerente tolerncia central que
nem todos os antgenos prprios so expressos no
timo. Portanto, LT auto-reativos, especficos para
tais antgenos no-expressos, no sofrem morte
celular, so liberados na circulao e podem de-
sencadear um processo auto-imune na periferia.
Recentemente, vrios genes tm sido associados s
falhas no mecanismo de tolerncia central, dentre
eles est o AIRE, cujas mutaes causam a sndrome
poliendcrina. Alteraes nesse gene provocariam
uma reduo na expresso dos antgenos prprios
no timo, permitindo, assim, um escape maior de LT
auto-reativos.
Medula ssea Crtex timico
CD 4
CD 8
TCR-aB
CD 4 DC
CD 8 CET
TCR
CD 4+
CD 8+
TCR-aB low
Seleo positiva
Fig. 3.1 Diferenciao de linfcitos T. DC (clulas dendrticas); CET (clula epitelial tmica); APC (clulas apresentadoras de antgeno); Ag (antgeno).
Prova 2
CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES 53
As falhas no mecanismo central de tolerncia
podem ocorrer tanto na fase cortical (seleo posi-
tiva), quanto medular (seleo negativa), contudo
nessa segunda etapa tm-se caracterizado mais
mecanismos etiopatognicos das DAI. Diversos
modelos experimentais demonstraram a importncia
das clulas medulares tmicas na manuteno da
tolerncia. Nesses, a ausncia de molculas co-esti-
mulatrias (como B7) nas clulas medulares resulta
em liberao macia de linfcitos, com TCR auto-
reativos, para a periferia, desencadeando processos
inflamatrios sistmicos.
Uma alterao, ainda pouco caracterizada, no
processamento e/ou na apresentao de antgenos
por clulas medulares tmicas, parece ser a respon-
svel pelo desenvolvimento da miastenia gravis;
nessa doena acredita-se que haja hiperproliferao
de clulas tmicas que estejam apresentando por-
es do receptor de acetilcolina, ativando linfcitos
T. Fato interessante que a timectomia, em alguns
casos, cura a doena.
Os eventos de sinalizao celular durante a
seleo negativa ainda so pouco compreendidos,
mas modelos experimentais, nos quais h deficin-
cias em vrias molculas envolvidas em diversas
Medula tmica Periferia
CD 4+
CD 8
TCR-aB+
CD 4+
Ag. estranho
CD 8
TCR-aB+
DC
CET APCs
CD 4
CD 8+ CD 4
TCR- CD 8+
TCR-aB+
Ag prprios
Seleo negativa
 54 CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES

cascatas de sinalizao que ocorrem nessa fase,
desenvolvem processos inflamatrios e auto-imu-
nes. Isto ocorre em camundongos, por exemplo,
deficientes em ZAP-70 (-chain-associated protein
kinase of 70 KDa), requerida na deleo de clones
auto-reativos, o que permite o escape de clones da
seleo e o estabelecimento de processo inflamatrio
sistmico, semelhante AR. Deficincias em mol-
culas como a ERK (extracellular signal-regulated
kinase) e JNK (jun kinase), ambas envolvidas em
sinalizao intracelular, acarretam o mesmo quadro
clnico. No modelo NOD, essa resistncia intrnseca
dos timcitos apoptose, provavelmente por vias de
sinalizao defeituosas, parece ser fundamental para
o desenvolvimento do diabetes.
Tolerncia em Linfcitos B
A induo de tolerncia em linfcitos B (LB)
ocorre por diversos mecanismos. Os receptores de
clulas B (BCR), assim como os TCR, tm grande
diversidade, obtida a partir de rearranjos genticos
(ocorrem nos rgos linfides centrais) e pela ma-
turao de afinidade (rgos linfides perifricos).
Dentro desse amplo repertrio gerado, h clulas
auto-reativas, e para impedir a resposta auto-imune
dessas h quatro mecanismos bsicos demonstrados
at o momento. O primeiro deles consiste na induo
de apoptose desses clones, ou na seleo clonal. O
segundo caracteriza-se por reedio do BCR, ou por
nova recombinao VDJ ou mesmo por hipermuta-
es somticas. O terceiro mecanismo a induo
de anergia celular, que ocorre por meio de alteraes
gnicas e bioqumicas do linfcito. Por fim, se os
trs mecanismos anteriores falharem, ainda h um
quarto, que o controle extrnseco desses clones,
seja pela liberao de citocinas supressoras, ausncia
fatores de crescimento e mediadores importantes na
resposta imune, ou mesmo pela ao direta de linf-
citos T regulatrios. Os mecanismos extrnsecos so
complexos e ainda pouco entendidos (Fig. 3.2).
Tolerncia Perifrica
Os mecanismos de tolerncia perifrica visam
a prevenir tais respostas auto-imunes. Esses meca-
nismos envolvem inativao funcional sem morte
celular, ou induo de anergia, e supresso imunol-
gica promovida por linfcitos T CD4+ regulatrios
(Tregs), cuja ao mediada por molculas co-esti-
mulatrias regulatrias (CD28 e CTLA-4). As Tregs
suprimem a ativao e as funes efetoras dos LT
auto-reativos, caso sejam ativados na periferia.
A hiptese de que a auto-imunidade resulta em
falhas na seleo negativa tmica questionada,
pois h ainda poucas evidncias que reforam essa
hiptese em humanos ou em modelos experimentais.
O fato que mesmo que haja falha na tolerncia
central, a tolerncia perifrica seria adequada para
a manuteno da no-responsividade aos antgenos
prprios. No entanto, h vrias situaes que podem

Morte celular
APOPTOSE
ivo
at
-re
rio

to
p

u
ra
pr

to
ep
o

c
en

Re
tg

Reedio de receptor
An

Reedio VDJ
do BCR
hipermutao
Linfcito B

Regulao intrnseca
e extrnseca Expresso de BCR CTL-4,
Co-estmulo (B7; TLR; CD40L)
Ativa supresso (p. ex., Tregs)

Fig. 3.2 Diferenciao de linfcitos B. BCR (receptor de clula B); Treg (linfcito T regulatrio); TLR (toll like receptor); CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4).

Prova 2

culminar com a quebra da tolerncia perifrica.
Dentre elas est a expresso adequada de molculas
co-estimulatrias, por meio da ao de adjuvantes,
citocinas etc.
Um dos modelos experimentais de perda de tole-
rncia perifrica o de camundongos nocautes para
gene de CTLA-4; estes desenvolvem uma sndro-
me fatal caracterizada por infiltrado linfoctico em
mltiplos rgos. Isso devido perda de anergia
de linfcitos auto-reativos, j que o CTLA-4 uma
molcula inibitria que se liga a B7-1 e B7-2, indu-
zindo anergia celular.
A Tabela 3.3 sumariza os mecanismos de induo
de tolerncia a antgenos prprios.
Linfcitos T Regulatrios e Auto-imunidade
Um dos mais importantes grupos de clulas regu-
latrias so as nTregs, ou linfcitos T CD4+CD25+,
que so oriundos do timo. Alteraes deletrias nes-
sas clulas resultam em auto-imunidade em modelos
animais semelhantes s DAI humanas.
O exato mecanismo pelo qual as nTreg exercem
supresso ainda desconhecido, contudo o contato
celular parece ser necessrio.
A atividade regulatria tambm pode ser indu-
zida em linfcitos T naive por numerosos fatores
ambientais, e os exemplos mais comuns dessas
clulas regultrias induzidas so os LT CD4+ (Tr1)
ou iTreg, e as clulas Th3. Em contraste s nTreg, a
Tabela 3.3. Mecanismos de Induo de Tolerncia a Antgeno Prprio
Induo Normal
Central Mecanismo
Linfcito imaturo
cl. T# (timo) Deleo clonal (apoptose)
cl. B# (medula) Deleo clonal
Alterao de especificidade de receptor
Perifrica (tecido linfide secundrio)
Linfcito maduro
cl. T# Anergia (inativao funcional)
Deleo (apoptose)
Supresso (cl. regulatria)
cl. B# Anergia
Excluso de folculo linfide
cl. auto-reativa No responde ao auto-antgeno
Autotolerncia
#cl. clulas.
Prova 2
CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES 55
maioria das iTreg medeiam a supresso via secreo
de citocinas.
As nTregs compreendem de 5% a 10% dos LT
CD4+ perifricos de humanos e camundongos. Es-
tudos mostraram que a transferncia de populaes
de linfcitos T deficientes em nTreg para animais
irradiados resulta em desenvolvimento espontneo
de vrias DAI. Essas clulas parecem ser capa-
zes de suprimir uma ampla variedade de clulas
imunes, tanto da resposta imune inata quanto da
adaptativa.
A deficincia de fatores importantes para a
maturao das nTregs induz processos de auto-
imunidade, como ocorre quando h alterao na
produo de FOXP3 (encoding trascription factor
of the forkhead family). Essa molcula demonstrou
ser uma das mais crticas para o desenvolvimento
das nTregs. Camundongos nocautes para esse
gene apresentam auto-imunidade por ausncia de
clulas T regulatrias CD4 CD25, o que sugere a
participao desse gene no desenvolvimento e/ou
funo dos linfcitos T regulatrios. Em humanos
a sndrome conhecida pelo acrnimo IPEX (immu-
ne dysregulation, polyendorinopathy, enteropathy,
X-linked syndrome) foi associada a baixos nveis
de FOXP3.
Alm do FOXP3, molculas como CD28, CD40
e IL-2 so fundamentais para a maturao das
nTreg.
Falha da Induo
Predisposio Gentica
Polimorfismo
Expresso de MHC classe II
Mutaes (AIRE, Fox P3)
Deficincia de C2, C4
Defeito na apoptose
Difuso de eptopo
Mimetismo molecular
Infeces
Mediadores inflamatrios
Exposio de auto-antgenos
Trauma, isquemia, infeco, inflamao
Alterao da produo de citocinas
Hormnios sexuais, prolactina
Estresse oxidativo Imunoignorncia
Ativao de linfcito auto-reativo
Auto-imunidade
 56 CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES

As Treg induzidas, Tr1 e Th3, caracterizam-se CONCLUSES

por promover supresso via citocinas. A Tr1 produz
principalmente IL-10, ao passo que a Th3 produz
TGF-. Ambas so encontradas principalmente na
mucosa intestinal.
Apesar de diversos tipos de Treg j terem sido
descritos, os principais modelos de auto-imunidade
tm demonstrado a grande influncia das nTreg no
desenvolvimento de vrias doenas.
Na AR, na esclerose mltipla e na sndrome po-
liglandular do tipo II, por exemplo, demonstrou-se
que as nTregs so ineficientes em induzir supresso
da produo de citocinas, como o IFN- e o TNF-
, e supresso da proliferao de LT. Na doena de
Kawasaki e na MG, quadro semelhante observado,
havendo tambm baixos nveis de FOXP3 nesses
pacientes. A Fig. 3.3 sumariza a ao dos trs prin-
cipais tipos de Tregs.
TIMO
nTregs
LT CD4
naive
Clula-clula
As doenas auto-imunes tm complexa pato-
gnese, na qual fatores ambientais, genticos e
imunolgicos se somam para o seu estabelecimen-
to. Essa variedade de agentes etiolgicos dificulta
o entendimento dos mecanismos envolvidos nos
processos auto-imunes. A maior dvida por que
apenas 3% a 8% da populao desenvolvem DAI,
j que 20% a 50% dos linfcitos T e B podem reagir
contra o prprio. Sabe-se que complexos mecanis-
mos de induo de tolerncia central, bem como
perifrica, eliminam ou controlam a ao dessas
clulas auto-reativas; todavia, h ainda escape de
clones que podem ser ativados durante uma respos-
ta imune natural. Observou-se tambm que certas
pessoas produzem auto-anticorpos naturalmente,
sem sofrerem nenhum dano tecidual por isso, e,
ainda, que a produo transitria desses auto-an-
ticorpos durante respostas imunes tambm pode
ocorrer sem maiores danos. Todos esses achados
reforam a complexidade das DAI, pois a falha em
um desses pontos de controle do sistema imune no
deve ser o suficiente para desencadear a patologia.
O somatrio de vrios agentes etiolgicos (ambien-
tais, imunolgicos e genticos) se faz necessrio para
o desencadeamento e a manuteno de uma DAI.
O progressivo entendimento de mecanismos genti-
cos e imunolgicos permitir definir os eventos cru-
ciais para a manuteno da tolerncia imunolgica e,
conseqentemente, o entendimento dos fatores que
aumentem a suscetibilidade s DAI.

Tr1 Th3

LEITURA RECOMENDADA
1. Abbas AK, Lichtman AH. Cellular and molecular immunology.
TGF-
IL-10

6a ed. Philadelphia, Saunders Company, 2007.

2. Rich RR, Fleisher TA, Shearer WT, Kotzin BL, Schroeder HW
Supresso Jr. Clinical Immunology. Principles and Practice. 2a ed. Mosby,
2001.
3. Goodnow CC, Sprent J, Groth BF, Vinuesa CG. Cellular and
genetic mechanisms of self tolerance and autoimmunity. Nature,
435:590-7, 2005.
Th1 Th2 LT Cd 8 DC Moncitos 4. Rioux JD, Abbas A. Paths to understanding the genetic basis of
Clulas-alvo autoimmunity disease. Nature, 435:584-8, 2005.
5. Vinuesa CG, Cook MC. Gender and autoimmunity. Autoimmun
Fig. 3.3 Mecanismos de ao das clulas T regulatrias. nTregs (Tregs Rev, 6(3):366-72, 2007.
naturais); Th3 e Tr1 (linfcitos T CD4+ regulatrios induzidos); DC (clula 6. Vinuesa CG, Cook MC. Genetic analysis of systemic autoim-
dendrtica). munity. Novartis Found Symp, 281:103-20, 2007.

Prova 2
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