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Patogenia das Doenas Auto-Imunes

Chapter March 2009

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Isabela J Wastowski Eduardo Donadi


Universidade Estadual de Gois University of So Paulo
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Captulo 3
Patogenia das Doenas
Auto-imunes
Isabela J. Wastowski
Ivan F. de Carvalho
Eduardo A. Donadi

linfcitos auto-reativos, e que a conseqente ativao


INTRODUO
dessas clulas causar as leses teciduais.
Uma das caractersticas primordiais do sistema O entendimento dos mecanismos que resultam
imune a sua capacidade de discriminar os antgenos na perda da tolerncia com a conseqente ativao
prprios dos no-prprios. Essa caracterstica nica de clones auto-reativos fundamental para a com-
realizada por linfcitos, previamente educados, preenso da patognese das DAI.
capazes de reconhecer e responder contra os an-
tgenos estranhos e no responder contra auto- CARACTERSTICAS GERAIS DAS
antgenos. A no-responsividade das clulas do
DOENAS AUTO-IMUNES
sistema imune contra os antgenos prprios tem
sido designada como tolerncia imunolgica e a A auto-imunidade uma causa importante de
perda do controle dos mecanismos que mantm doena em seres humanos, afetando cerca de 1% a
a tolerncia tem sido referida como auto-imunida- 2% da populao dos Estados Unidos.
de. As doenas auto-imunes (DAI) so causadas O termo auto-imunidade, contudo, muitas
por uma perda persistente dos mecanismos de con- vezes utilizado erroneamente para nomear doen-
trole responsveis pela manuteno da tolerncia as que apresentam reaes imunes acompanhadas
aos antgenos prprios. de leses teciduais, nas quais at o momento, no
A existncia de respostas auto-imunes comeou foi possvel estabelecer o papel do sistema imune
e os provveis auto-antgenos. A simples detec-
a ser considerada a partir do momento em que se de-
o de auto-anticorpos, ou mesmo de linfcitos
monstrou que o sistema imune possui especificidade
auto-reativos, no implica, necessariamente, o
no reconhecimento de antgenos, sendo capaz de res-
desenvolvimento de auto-imunidade. A presena
ponder a antgenos estranhos, sem destruir o prprio. desses pode ser conseqncia, e no causa, de uma
Paul Ehrlich, em 1900, definiu as reaes imunes leso tecidual. Assim, por exemplo, a presena de
contra o prprio (auto-imunidade) como o horror anticorpos contra antgenos do miocrdio, em um
autotxico. Macfarlane Burnet, 50 anos mais tarde, infarto do miocrdio, no , obviamente, a causa
descreveu o mecanismo de seleo clonal, processo do infarto, mas, sim, conseqncia da liberao de
pelo qual os linfcitos auto-reativos sofrem apoptose, antgenos do tecido cardaco, promovida pela leso
a fim de se evitarem reaes auto-imunes. Atualmen- isqumica, sendo a funo dos auto-anticorpos,
te, sabe-se que os processos auto-imunes so decor- nessa situao, a eliminao dos auto-antgenos
rentes do reconhecimento de antgenos prprios por cardacos circulantes.
44 CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES

As DAI so classificadas em sistmicas ou r- no se desconsiderando, claro, a forte participao


go-especficas. Assim, as respostas imunes contra dos fatores ambientais.
antgenos e/ou clulas de vrios tecidos produzem A complexidade gentica das DAI, caracterizada
doenas sistmicas, ao passo que a resposta auto- pela grande poligenia, dificulta a identificao dos
imune, contra antgenos de distribuio restrita a genes envolvidos na sua patognese; contudo, al-
tecidos ou grupos celulares, produz doenas rgo- guns grupos de genes mostraram associaes claras
especficas. a essas doenas, como os genes do MHC (major
As DAI tambm podem ser classificadas pelo tipo histocompatibility complex).
de resposta imune responsvel pelo incio da doena,
podendo esta ser humoral (auto-anticorpos) ou celu-
lar (linfcitos T auto-reativos). A miastenia gravis, O Papel do MHC nas DAI
por exemplo, caracteriza-se por auto-anticorpos con- A maioria dos estudos genticos em DAI con-
tra os receptores musculares de acetilcolina, o que centra-se na anlise dos genes do MHC e de outros
resulta em degradao desses e conseqentemente genes envolvidos na resposta imune. As molculas
disfunes que culminaro em fraqueza muscular. do MHC podem predispor ao desenvolvimento de
O mesmo processo ocorre na doena de Graves, em DAI por vrios mecanismos:
que auto-anticorpos se ligam ao receptor do TSH, modelao do repertrio dos TRC (T receptor
causando, assim, o hipertireoidismo. Em contraste, cells);
na esclerose mltipla, linfcitos T auto-reativos so seleo de peptdeos;
responsveis primariamente pela destruio da bai-
nha de mielina e conseqente perda neurolgica; o apresentao de peptdeos;
mesmo ocorre no diabetes mellitus do tipo 1, no qual ativao de clones auto-reativos.
as clulas pancreticas so destrudas por resposta A tipificao dos antgenos HLA (human leu-
celular citotxica. kocyte antigens), de grupos relativamente grandes
Os exemplos mais tpicos de DAI sistmicas so de pacientes, tem mostrado que alguns alelos HLA
as doenas reumticas, como o lpus eritematoso ocorrem com maior freqncia nesses indivduos
sistmico (LES), a artrite reumatide (AR), a ar- que na populao em geral, conferindo um risco
trite reumatide juvenil, a sndrome de Sjgren, a relativo maior a esse antgeno HLA.
esclerose sistmica e a dermatopolimiosite. Nessas A espondilite anquilosante (EA) o exemplo
doenas, vrios antgenos nucleares, citoplasmticos mais evidente da associao entre antgenos HLA e
e de membrana celular j foram identificados como DAI. Nessa doena, o antgeno HLA-B27 demons-
alvos da resposta auto-imune. Por outro lado, as trou conferir um risco relativo de 90% para o desen-
principais doenas rgo-especficas so a miastenia volvimento da doena em diversas populaes. H
gravis, o pnfigo, a anemia hemoltica auto-imune vrias molculas HLA-B27, e a mais comum, entre
e a prpura trombocitopnica idioptica. Todas elas caucasianos, a HLA-B2705, que est presente em
caracterizadas por resposta a um ou mais antgenos 90% dos indivduos acometidos pela EA. A mol-
restritos a certos tecidos ou clulas. cula HLA-B2703 tambm parece estar associada
Vrios mecanismos efetores participam do EA e difere da HLA-B2705 apenas na posio 57,
desenvolvimento das DAI, como auto-anticorpos apresentando uma histidina em vez de uma timina.
circulantes, imunocomplexos e linfcitos T auto- A mudana desse aminocido poderia alterar o reco-
reativos. Diversos fatores esto envolvidos no de- nhecimento do antgeno pelos LT. Duas teorias tm
sencadeamento dessas doenas, como predisposio sido propostas para explicar a associao do B27
gentica, fatores hormonais, fatores ambientais e com a EA. A primeira prope que linfcitos T reco-
alteraes imunolgicas. nheceriam um peptdeo artritognico apresentado
por molculas HLA-B27 e tambm HLA-DR1/DR4,
como um antgeno estranho, desencadeando, assim,
Predisposio Gentica a resposta auto-imune; contudo, a no-identificao
Estudos populacionais, familiares e em gmeos de tal peptdeo desfavorece essa hiptese. A segunda
tm demonstrado que fatores genticos exercem in- teoria sugere que o mimetismo antignico, ou seme-
fluncia na predisposio s DAI. A prevalncia das lhana, entre antgenos prprios e de certos micro-
DAI em gmeos idnticos, por exemplo, maior que organismos, como a K. pneumoniae e Yersinia ssp,
a prevalncia em gmeos no-idnticos, o que refor- induziria uma resposta imune cruzada, que, apesar
a a influncia de fatores genticos na patognese, de inicialmente desencadeada em reposta ao pat-
Prova 2
CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES 45

geno, acabaria por reagir tambm contra os tecidos desse resduo poderia atuar diretamente na seleo
prprios. Dentro da hiptese do mimetismo antig- clonal central, impedindo a sobrevivncia de clones
nico, tambm se questiona o papel dos determinantes de LT auto-reativos.
crpticos no processo auto-imune. Esses determinan- Embora diversas regies gnicas estejam re-
tes so seqncias de peptdeos de protenas prprias lacionadas com a suscetibilidade ao DM-1, o
que no so apresentadas aos linfcitos durante o MHC, certamente, que apresenta maior fora
processo de seleo clonal. Assim, clones responsi- de associao, contribuindo em at 50% na sus-
vos a esses peptdeos podem sobreviver, e, quando cetibilidade doena. As tipificaes dos alelos
ocorrer um processo infeccioso ou inflamatrio que HLA de classe II tm sido utilizadas, juntamente
induz a exposio desses peptdeos, anteriormente com os perfis de auto-anticorpos, para identificar
ocultos, os clones auto-reativos podero iniciar uma indivduos que apresentam chance de desenvolver
resposta auto-imune. a doena. Assim, os indivduos tipificados como
Embora a tipificao dos antgenos HLA-B27 DQB1*0201 ou DQB1*0302, oriundos de famlias
no esteja includa nos critrios diagnsticos da de indivduos com DM-1 e apresentando pelo menos
doena, a sua presena em espondiloartropatias trs anticorpos relacionados com a doena, possuem
indiferenciadas confere maior risco para o desen- maior chance de desenvolver a doena em relao
volvimento de EA. aos que apresentam um ou dois auto-anticorpos, ou,
ainda, em relao aos indivduos sem esses alelos de
Os estudos genticos mais recentes em DAI
histocompatibilidade.
esto focalizados nos antgenos de classe II, princi-
palmente, porque essas molculas esto envolvidas Outra doena cujo perfil gentico tambm
na ativao de linfcitos T CD4 e esses regulam bastante estudado a artrite reumatide. O gru-
tanto a reposta humoral quanto a celular a antgenos po de genes DRB1 (DRB1*0101, DRB1*0102,
proticos. DRB1*0401, DRB1*0404, DRB1*0405,
DRB1*0408, DRB1*1001 e DRB1*1402) foi
O diabetes mellitus do tipo 1 (DM-1) pro- implicado na suscetibilidade atrite. Posterior-
vavelmente a DAI mais estudada. Nessa doena mente, foi demonstrado por Gregerson e cols. que
foi demonstrada inicialmente a associao entre o a associao dos vrios alelos DRB1 com a doen-
HLA-DRB1*03 e HLA-DRB1*04 com o maior a era devida similaridade dentro das posies
risco relativo para o seu desenvolvimento. 70--74 do domnio peptdico dessas molculas;
Os produtos gnicos da classe II do MHC, em assim, os alelos associados continham um eptopo
particular as molculas DRB1, DQA1 e DQB1, so comum caracterizado pelas seqncias (QKRAA/
altamente polimrficos e apresentam funes tanto QRRAA/RRRAA). Alteraes nos aminocidos
na apresentao de antgenos para linfcito T CD4, dessas seqncias demonstraram tambm ser o di-
como na induo de tolerncia. H um alto grau de ferencial entre alelos de suscetibilidade e proteo
desequilbrio de ligao entre esses grupos de alelos, (DRB1*0103, DRB1*07, DRB1*1201, DRB1*1301
o que dificulta a identificao de marcadores gen- e DRB1*1501). Pacientes que exibem o eptopo
ticos para as DAI. Fato interessante, no caso do dia- compartilhado e tm o hbito de fumar apresen-
betes, foi a demonstrao de que os alelos DRB1*03 tam com mais freqncia anticorpos anticitrulina,
e DRB1*04 so parte dos hapltipos estendidos caracteristicamente observados em pacientes com
DRB1*03-DQB1*02-DQA1*0501 e DRB1*04- AR fator reumatide positivo. Alm disso, diversos
DQB1*0302-DQA1*0301, nos quais a heterozigose autores apontam que os pacientes exibindo os alelos
para DR3/4 aumenta consideravelmente o risco de do eptopo compartilhado apresentam doena mais
desenvolvimento do diabetes. Embora essa forte grave em relao queles sem o eptopo.
associao haplotpica tenha sido reportada no DM, J o LES, quando comparado artrite reumatide,
em 1987, uma associao isolada do locus DQB1 foi apresenta associaes ao MHC mais heterogneas
ligada resistncia ao DM-1. O alelo caracterizado e complexas. O HLA-B8 foi o primeiro antgeno
nesse locus codificava um cido asprtico na posi- associado doena. Mais tarde, demonstrou-se que
o 57 da molcula DQB, conferindo resistncia essa associao era decorrente do desequilbrio
doena. Provavelmente isso ocorria pelo fato de de ligao com o HLA-DR3; tanto o HLA-DR3
esse aminocido estar diretamente relacionado com quanto o HLA-DR2 conferiam risco relativo maior
a apresentao de antgenos para os linfcitos T, j que os antgenos de classe I. Alm dos alelos DRB1,
que se localizava na fenda de ligao do peptdeo os alelos DQB1 e DQA1 tambm foram associa-
antignico. Sendo assim, acredita-se que a presena dos produo de certos auto-anticorpos. Assim,
Prova 2
46 CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES

os hapltipos DR2-DQA1*06-DQB1*06 e DR4- tilcolina, tireoglobulina, ou colgeno do tipo II. O


DQA1*0501-DQB1*0201 foram relacionados com melhor modelo rgo-especfico caracterizado o de
altos ttulos de anti-Ro (SS-A). Outras associaes encefalomielite auto-imune experimental (EAE), no
DR/DQ produo de diversos auto-anticorpos, qual a desmielinizao do sistema nervoso central
como antifosfolipdios, anti-Sm, anti-DNA, foram e a subseqente paralisia so induzidas no animal
posteriormente estabelecidas. aps a imunizao do mesmo com protena bsica da
Posto que o LES seja uma doena bastante he- mielina ou peptdeos derivados desse antgeno. Esse
terognea em termos de manifestaes clnicas e de modelo forneceu importantes esclarecimentos de
perfis de auto-anticorpos, as associaes entre HLA como os linfcitos T auto-reativos recrutam macr-
e LES tm sido abordadas de acordo com a manifes- fagos e produzem diversas citocinas que medeiam a
tao clnica predominante, o perfil dos anticorpos destruio da mielina.
ou mecanismo patognico subjacente. Pacientes com A terceira categoria de modelo experimental
LES neuropsiquitrico, alm dos antgenos HLA- envolve a manipulao gentica do animal, atravs
DR3, apresentam maior freqncia dos antgenos do desenvolvimento de animais transgnicos ou no-
HLA-DR9, que, por sua vez, foram associados cautes para determinados genes, como os envolvidos
produo de anticorpos linfocitotxicos que reagem com a apoptose e com a codificao do TCR, BCR
de forma cruzada contra antgenos neuronais. A pre- e certas citocinas. Essa classe de modelos tambm
sena de anticorpos antifosfolipdio ou o aumento da permite o estudo de mecanismos de tolerncia, pois
taxa de apoptose tambm esto associados ao grupo possvel acompanhar todo o desenvolvimento dos
de alelos HLA-DRB1*03. linfcitos auto-reativos. Um modelo animal muito
estudado pertencente a essa categoria o da colite
inflamatria induzida por nocaute dos genes de IL-2
Modelos Animais e IL-10.
O estudo de modelos animais tem contribudo Os modelos animais fornecem importantes
para o melhor entendimento das DAI. Esses mode- esclarecimentos sobre a patognese das DAI; con-
los de doenas podem ser divididos em trs grandes tudo, o fator gentico nessas doenas complexo e
categorias, baseadas em como e por que a doena determinado pela combinao de mltiplos genes
se desenvolve: de suscetibilidade. Isso bem caracterizado ao se
doenas de ocorrncia espontnea, dependentes estudar o MHC, no qual h grande desequilbrio de
da combinao de genes em linhagens endocru- ligao, ou seja, esses genes so herdados em blo-
zadas; cos. Essa estrutura dificulta a determinao de um
doenas induzidas por imunizao, transferncia marcador gentico para uma doena, pois um alelo
celular, timectomia, infeco viral ou outra expo- que apresente freqncia aumentada em determina-
sio exgena; da doena pode no estar diretamente relacionado
com ela, mas sim fazer parte de um grupo de genes,
doenas desenvolvidas aps manipulao genti-
entre os quais pode haver um que esteja diretamente
ca, como a expresso transgnica e o knockout de
envolvido na patognese.
alguns genes.
Os modelos animais com maiores similarida-
des DAI humana incluem aqueles que apresen- Outros Marcadores Genticos das DAI
tam desenvolvimento espontneo e alta incidncia Estudos de associao tm demonstrado a impor-
da doena, como ocorre nos camundongos NOD tncia de genes no-relacionados com o MHC no
(nonobese diabetic mouse). Estes desenvolvem desenvolvimento das DAI. A maioria desses genes
diabetes do tipo I, e nos camundongos New Zee- est ligada diretamente resposta imune, como os
land Hybrid, MRL-fasIpr e BXSB, que desenvol- genes de imunoglobulinas, receptores de clulas T e
vem o LES. Esses modelos animais tm permitido B, componentes do complemento e genes envolvidos
o dessecamento dos fatores genticos e ambientais na apoptose.
que atuam nessas doenas. A participao de genes no-relacionados com
A segunda categoria de modelos experimentais o MHC tem sido bem demonstrada no LES. Alelos
aquela induzida por inoculao de auto-antge- que determinam a deficincia de certos componen-
nos em animais suscetveis para a DAI. A maioria tes do sistema complemento j foram associados
desses modelos utiliza antgenos rgo-especficos ao desenvolvimento de LES. Demonstrou-se que
como protena bsica da mielina, receptor para ace- indivduos deficientes em C1q, C1r, C1s ou C4 (C4A
Prova 2
CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES 47

e C4B) desenvolvem uma sndrome semelhante ao ligante podem resultar em falhas na via da apoptose
lpus. No LES, contudo, a deficincia de C4 a mais e conseqentemente em perda da tolerncia, pois a
presente, chegando a acometer de 12% a 15% dos morte de linfcitos T e B auto-reativos ser prejudi-
pacientes. A deficincia de componentes do comple- cada. A sndrome linfoproliferativa auto-imune, por
mento pode influenciar na patogenia ao prejudicar a exemplo, causada por mutaes no Fas e lembra a
remoo de partculas infecciosas, complexos imu- doena dos dois principais modelos experimentais
nes ou clulas apoptticas, o que resulta na produo para tal gene: o lpr/lpr e o gld/gld que apresentam
de auto-anticorpos e deposio de imunocomplexos auto-imunidade e linfoproliferao por deficincia
em vrios rgos. em Fas e Fas ligante, respectivamente.
Genes codificadores de receptores para IgG (Fc) Assim como os fatores Fas esto relacionados,
podem atuar na patogenia do LES da mesma forma dentre outras coisas, com a apoptose de linfci-
que os genes ligados produo de componentes do tos auto-reativos, o gene codificador do CTLA-4
complemento. (cytotoxic T lymphocyte antigen 4) est relacionado
Foi demonstrado que pacientes com LES, princi- com a anergia de linfcitos T. Conseqentemente,
a perda funcional desse leva quebra na tolerncia
palmente aqueles com nefrite, possuem uma variante
imunolgica. O CTLA-4 e uma molcula inibitria
do receptor FcRIIA (CD32 expresso em monci-
que se liga a B7-1 e B7-2 e induz anergia celular.
tos, macrfagos e neutrfilos) com menor afinidade
Camundongos nocautes para tal gene desenvolvem
para a IgG2, o que resultaria tambm em dficit na
uma sndrome fatal caracterizada por infiltrado
remoo de imunocomplexos.
linfoctico em mltiplos rgos. Esses sintomas so
Recentemente, o polimorfismo gentico de certas semelhantes aos dos processos auto-imunes sist-
citocinas, como o TNF-, IL-6 e IL-10, tambm tem micos. Doenas como o DM, a doena de Graves e
sido relacionado com o desenvolvimento de LES e endocrinopatias esto associadas a polimorfismos
outras auto-imunidades, assim como o polimorfismo que resultam em baixa produo dessa molcula.
do TCR e genes de imunoglobulinas. Todavia, um
O gene AIRE (autoimmune regulator) foi identi-
importante avano para o entendimento da predis-
ficado na sndrome poliendcrina (APS-1), na qual
posio gentica nas DAI, mais especificamente no
mltiplos rgos endcrinos, pele e outros tecidos
LES, o estudo de genes envolvidos na apoptose.
sofrem ataque do sitema imune. Mutaes no AIRE
A apoptose, ou morte celular programada, um podem induzir reduo na expresso de antgenos
processo complexo e direcionado por molculas prprios no timo e conseqentemente a falhas na
indutoras de morte, como o Fas e Apo I, e por mol- seleo negativa de linfcitos T auto-reativos. Pro-
culas inibitrias, como o bcl-2. No desenvolvimento cesso semelhante sugerido para a DM do tipo I, na
do sistema imune at a resposta imune efetora, a qual polimorfismos nos genes de insulina resulta-
apoptose se faz presente, e crucial, tanto no pro- riam tambm em menor expresso gnica no timo e
cesso de manuteno da tolerncia imunolgica, escape de LT auto-reativos. A Tabela 3.1 sumariza os
como no controle da resposta imune perifrica. principais marcadores genticos no-pertencentes ao
Mutaes nos genes codificadores de Fas e de seu MHC e sua relao com os processos auto-imunes.

Tabela 3.1. Principais Marcadores Genticos No-pertencentes ao MHC Relacionados com Processos Auto-imunes
Gene Doena em Humanos Modelo Animal Mecanismo de Auto-imunidade

AIRE APS-1 Nocaute Reduo na apresentao de auto-antgenos


no timo, resultando em seleo negativa
defectiva de clulas T auto-reativas

CTLA-4 Doena de Graves, DM e Nocaute Falha na induo de anergia de LT auto-reativos


outras doenas auto-imunes

FOXP3 IPEX Nocaute e mutante Reduo na gerao de linfcitos T CD4 CD25


regulatrios

Fas, FasL ALPS Ipr/Ipr; gld/gld Falha nas vias de apoptose de linfcitos T e B
mutantes auto-reativos

C4 Associado ao LES Nocaute Dficit no clearance de imunocomplexos

AIRE autoimmune regulator; CTLA-4 cytotoxic T lymphocyte 4; FOXP3 transcription factor for the forkhead family.

Prova 2
48 CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES

Fatores Hormonais ne. Estrgenos e andrgenos demonstraram modular


Vrias evidncias sugerem a participao de fa- a expresso de receptores para glicocorticides no
tores hormonais nas DAI. Dentre elas est o fato de hipocampo e na glndula pituitria. Recentes estudos
as DAI serem mais freqentes em mulheres (2-4:1 reforam o conceito de que os estrgenos aumentam
na AR; 5-13:1 no LES; 3:1 na esclerodermia; 9:1 na a responsividade do eixo hipotlamo-pituitria-adre-
sndrome de Sjgren e 4-8:1 na doena de Graves) nal (HPA) pela inibio da ao dos glicocorticides
e a diferena na intensidade da resposta imune entre sobre o hipotlamo.
homens e mulheres. Tanto em humanos como em Durante a resposta inflamatria, h respostas
modelos animais possvel diferenciar o perfil de sistmicas, dentre as quais est a maior secreo de
resposta imunolgica entre os sexos masculino e glicocorticides, que tendem a reduzir o processo
feminino. inflamatrio. Por sua vez, o prprio processo in-
No sexo feminino as respostas imunes celular flamatrio estimula o eixo HPA, o que culmina na
e humoral so mais fortes, havendo maior concen- estimulao da secreo de glicocorticides pelas
trao srica de anticorpos; a rejeio a enxertos adrenais. Nesse processo os hormnios sexuais
tambm mais exacerbada. Os hormnios sexuais podem agir no eixo HPA, alm de poderem atuar
tm papel central nesse dimorfismo de gnero, diretamente sobre a produo de citocinas e as clu-
pois a diferena na produo de anticorpos s las do sistema imune. Dessa forma afetam a resposta
observada aps a maturidade sexual, e grande- dos glicocorticides inflamao.
mente reduzida depois de uma gonadectomia. Os Na AR possvel observar a relao entre os
estrgenos demonstraram estimular a resposta de hormnios sexuais e os glicocorticides. Nessa
linfcitos B e inibir respostas mediadas por LT, ao doena, os estrgenos, como os andrgenos, tm a
passo que andrgenos e progesterona inibem ambas habilidade de reduzir a resposta imune e proteger
as respostas. a cartilagem da degradao causada pelo processo
No LES, verificou-se que andrgenos reduzem inflamatrio. Contudo, enquanto os estrgenos au-
a incidncia e a gravidade da doena em modelos mentam os nveis de glicocorticides, os andrge-
murinos, j os estrgenos tm ao inversa. Isso nos tm efeito oposto. Portanto, essas observaes
possvel de ser observado no uso de contracep- sustentam a idia de que os efeitos imunossupres-
tivos orais por pacientes acometidas por LES que sivos induzidos pelos estrgenos in vivo em parte
acabam por sofrer exacerbao dos sintomas. Em devem ser mediados pela habilidade de aumentar
tireoidites e na anemia hemoltica os mesmos a resposta aos glicocorticides. Em contraste, o
efeitos hormonais foram observados. Estudos in mesmo efeito imunossupressor desencadeado pe-
vitro demonstraram os potenciais efeitos diretos los andrgenos deve ser independente da ao dos
dos hormnios sobre as clulas do sistema imune, glicocorticides.
como a modulao da produo de citocinas por As disfunes no eixo HPA mostraram estar
essas clulas, incluindo IL-1, IL-6, IL-2, IL-4, IL- relacionadas com a patognese das DAI. A AR,
5, IFN- e TGF-. A hiptese de ao direta dos por exemplo, associada a anomalias na secreo
hormnios sexuais na resposta imune tambm de cortisol, existindo baixa concentrao desse
reforada pela presena de receptores para estr- hormnio tanto em condies fisiolgicas quanto
geno em macrfagos sinoviais e linfcitos T CD8 inflamatrias. H ainda resistncia ao dos glico-
circulantes. Receptores para andrgenos tambm corticides, devido baixa expresso de receptores
foram descritos em timcitos. Contudo, a ao para o hormnio e at mesmo produo de auto-
hormonal in vivo parece ser indireta, mediada por anticorpos contra molculas mediadoras de sua ao,
interaes com outros fatores imunomoduladores, o que acaba por gerar uma resistncia intrnseca
como hormnios tmicos, hormnio do crescimento ao hormonal. Alteraes semelhantes foram tam-
e prolactina. A influncia dos esterides na produ- bm descritas no LES.
o desses hormnios tambm tem sido associada
complexa rede de interaes proposta para explicar
o dimorfismo e a influncia dos hormnios sexuais Fatores Ambientais
na resposta imune. Infeces
Os glicocorticides so a principal fonte endge- Infeces bacterianas, virais ou parasitrias par-
na de agentes antiinflamatrios in vivo, interferindo ticipam do desenvolvimento de diversas DAI. Esses
em praticamente todos os estgios da resposta imu- processos infecciosos podem auxiliar no desencade-
Prova 2
CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES 49

amento da auto-imunidade atravs de vrios meca- cipais influncias na modelao do repertrio de


nismos, como o mimetismo molecular; a exposio clulas T auto-reativas. Nesse modelo proposto
de antgenos criptognicos; o espalhamento de an- que o timo processamento e apresentao de
tgenos; a persistncia do patgeno ou de antgenos; determinantes antignicos resulta na produo de
superantgenos bacterianos e retrovrus. determinantes prprios dominantes, ao passo que o
inverso, o processamento ou a apresentao deficien-
te, resultar em antgenos invisveis para as clulas
Mimetismo Antignico
T ou os antgenos crpticos. Essa apresentao de
Um modelo de auto-imunidade freqentemente antgenos prprios particularmente importante
citado o da similaridade estrutural de antgenos durante a seleo tmica; sabe-se que os LT que so-
microbianos com antgenos prprios. Assim, a brevivem seleo, em sua maioria, reagem contra
resposta contra o antgeno microbiano provoca determinantes crpticos.
uma reao cruzada contra antgenos prprios e
Durante uma resposta imune, o aumento na expres-
a perpetuao da resposta imune. A utilizao de
so de molculas do MHC, o aumento da atividade
peptdeos sintticos semelhantes a peptdeos com-
de enzimas proteolticas, a influncia de citocinas e a
partilhados por protenas humanas e bacterianas em
atividade co-estimulatria das clulas apresentadoras
modelos experimentais demonstrou que esses so
de antgenos resultam em maior processamento e
capazes de expandir clones auto-reativos. Essa hip-
apresentao antignica. Isso pode acarretar a apre-
tese passa a ser uma explicao plausvel para vrias
sentao dos antgenos crpticos e o incio de uma
doenas inflamatrias associadas auto-imunidade,
resposta a protenas prprias.
como, por exemplo, a associao entre infeco
estreptoccica, febre reumtica e glomerulonefrite Um modelo tpico de antgenos crpticos o da
difusa aguda, ou, ainda, a infeco por Yersinia ssp. protena do citocromo c. Essa protena expressa
e clamdia tambm relacionada com a artrite reativa em todos os tecidos, e um componente mitocon-
ou sndrome de Reiter. No entanto, difcil explicar drial de transporte de eltrons. Camundongos nor-
como a doena auto-imune mantida aps a reso- mais, como esperado, so tolerantes a essa protena,
luo da infeco. no havendo resposta T ou B aps imunizao com
o citocromo c autlogo. No entanto, a imunizao
Vrios modelos experimentais tm sido utilizados com o citocromo c de outras espcies induz for-
para o estudo do mimetismo antignico, muitos deles mao de anticorpos que se ligam ao citocromo c
fazem uso de imunizao de animais geneticamente autlogo e estranho, sugerindo que a tolerncia ao
suscetveis com protenas estranhas, mas que so citocromo c autlogo seja mantida ao nvel celular.
homlogas a protenas teciduais prprias. O modelo A imunizao concomitante com o citocromo c
da encefalomielite auto-imune experimental (EAE), autlogo e estranho produz ativao de clone de
no qual a inoculao da protena bsica da mielina LT auto-reativos, cuja especificidade dirigida aos
ou de peptdeos derivados desse antgeno acarreta a resduos de 1-80 aa da protena (peptdeos imunodo-
desmielinizao do sistema nervoso central, produ- minantes). A imunizao com um peptdeo sinttico
zindo uma doena semelhante esclerose mltipla 81-104 aa correspondente regio c-terminal dos
humana, um desses modelos j bem caracteriza- antgenos prprios produz tambm anticorpos, su-
dos. Os modelos, em roedores, de AR induzida por gerindo que o eptopo 81-104 no seja normalmente
colgeno do tipo II ou de MG pela inoculao de gerado pela APC em nveis suficientes para permitir
acetilcolina, tambm so muito estudados. Interes- o reconhecimento por clulas T auto-reativas.
sante que a maioria desses modelos, como ocorre
O conceito de eptopo crptico til para expli-
no caso da AR, precisa de um co-estmulo de pro-
car a existncia de clulas T potencialmente auto-
dutos bacterianos para que haja uma resposta eficaz.
reativas no sangue, pois esses linfcitos no so
Normalmente usado o adjunto completo de Freund,
eliminados durante a seleo clonal e nem se tornam
pois quando se usa o produto incompleto no h o
anrgicos, pois os peptdeos que poderiam induzir
desenvolvimento da artrite, por exemplo.
esse processo encontram-se invisveis a essas
Um conceito atualmente proposto que a repos- clulas. Estudos sugerem que substncias derivadas
ta imunolgica cruzada promove uma inflamao, de bactrias patognicas da flora normal aumentem
expondo antgenos que normalmente no so aces- a apresentao de antgenos crpticos, induzindo a
sveis ao sistema imune: os antgenos crpticos. ativao desses clones T auto-reativos. Assim, ca-
Uma hierarquia de determinantes antignicos mundongos transgnicos, nos quais a maioria dos
prprios tem sido proposta, e essa uma das prin- linfcitos tem TCR especfico para a protena bsica
Prova 2
50 CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES

da mielina, desenvolvem espontaneamente encefa- mesmo muitos anos aps a infeco. A procura por
lomielite alrgica experimental, quando criados em organismos viveis atravs da identificao do DNA
condies no-estreis. No entanto, quando criados microbiano, por meio da reao em cadeia de poli-
em condies livres de germes, a doena no se merase (PCR), quase sempre negativa, contudo
desenvolve. Em adio, a inoculao de produtos outras tcnicas que avaliam a presena de prote-
bacterianos, como a toxina pertussis e LPS, aumen- nas, como a imunofluorescncia e o Western Blot,
ta a freqncia do desenvolvimento espontneo da tiveram resultados positivos. Clones de linfcitos T
encefalomielite. reativos contra Yersinia tambm tm sido isolados
do fluido sinovial desses pacientes.
Espalhamento do Antgeno (Epitope Spreading) A doena de Lyme um exemplo de como uma
artrite inflamatria com caractersticas de doena
O mimetismo molecular por si s no deve de- auto-imune pode ser causada por um patgeno mi-
sencadear o processo auto-imune, a menos que uma crobiano oculto. A doena causada pelo espiroque-
resposta inicial a um determinante prprio possa ta Borrelia burgdorferi, transmitido pela picada do
expandir a resposta a outros determinantes da mes- carrapato Ixodes demmini. Contudo, em contraste a
ma molcula e de outras molculas prprias. Esse artrite reacional, a artrite da doena de Lyme cau-
processo de espalhamento da resposta imune a sada por um microrganismo vivel, e seu material
outros eptopos tem sido bem estudado em vrios gentico pode ser detectado por PCR.
modelos animais de auto-imunidade.
No modelo de EAE (encefalomielite experimental
aguda), a imunizao de camundongos suscetveis a Superantgenos
doena com um peptdeo sinttico correspondente Os superantgenos so protenas que se ligam e
ao principal stio antignico da protena bsica da ativam todos os linfcitos T em um indivduo que
mielina (aa 1-11) suficiente para induzir a doena expressem um determinado grupo ou famlia de ge-
inflamatria do SNC. No entanto, o exame dos clo- nes para a regio varivel do TCR. Essas protenas
nes de linfcitos produzidos como resultado dessa so apresentadas aos linfcitos T ligadas s regies
imunizao revela uma resposta inicial dirigida ao no-polimrficas das molculas de MHC de classe
eptopo 1-11 da PMB, e subseqentemente ocorre II, expressas em clulas apresentadoras de antgenos,
forte resposta a outros eptopos da molcula, por no havendo necessidade de processamento desses
exemplo, contra os resduos 35-47; 81-100; 121- antgenos para tal apresentao. O reconhecimento
140, espalhando a resposta auto-imune de maneira de superantgenos por uma clula T pode ocasionar
intramolecular. Alm disso, aps imunizaes com proliferao e ativao de suas funes efetoras, ou
o peptdeo 1-11, tem-se verificado a resposta contra mesmo induzir anergia ou morte celular. A ativao
outras protenas associadas mielina, caracterizan- de clulas T imaturas no timo pelos superantgenos
do um espalhamento intermolecular. interessante causa eliminao dessas clulas.
notar que a apresentao dos peptdeos subseqen- A capacidade de ativao da clula T depen-
tes ao peptdeo inicial pode ocorrer via diferentes dente em muitos casos da expresso pela clula T de
molculas de HLA, o que dificulta ainda mais a um dos subgrupos de elementos V especficos (seg-
identificao de associaes entre os alelos do HLA mentos variveis na cadeia do TCR). Desde que
e a doena. a ativao dependente somente dos elementos V
e nenhum outro elemento varivel dentro do TCR,
um nico superantgeno capaz de ativar vrias
Persistncia dos Antgenos e/ou Patgenos populaes de clulas T. Assim, em camundongos,
A persistncia do patgeno como forma oculta a enterotoxina estafiloccica B ativa muitas clulas
seria uma doena infecciosa crnica, no entanto T que expressam o elemento V8. Em contraste,
possvel a persistncia de antgenos microbianos a protena bsica principal de mielina que causa a
como uma causa de doena inflamatria crnica. EAE ativa populaes de linfcitos T que expressem
O papel da persistncia dos antgenos micro- V8 em combinao com V2.
bianos tem sido extensivamente estudado em pa- Vrios superantgenos, derivados de diferentes
cientes que desenvolvem artrite ps-infeco pela espcies bacterianas, tm sido caracterizados, alguns
Yersinia enterocolitica. Em 40% desses pacientes deles associados a doenas humanas. A Tabela 3.2
so detectados auto-antgenos de Yersinia em clulas mostra alguns dos superantgenos bacterianos j bem
do fluido sinovial (PMN e clulas monocucleraes), caracterizados.
Prova 2
CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES 51

Tabela 3.2. Bactrias, Superantgenos e seus Efeitos Biolgicos

Bactria Toxina Efeitos Biolgicos

Staphylococcus A, B, C, D e E Choque, sndrome do choque txico, envenenamento alimentar e


Toxina do choque txico doena de Kawasaki

Streptococcus Endotoxina pirognica e Escarlatina e choque, febre reumtica


Protena M

Yersinia Mitgeno de Yersinia Doena de Kawasaki

Mycoplasma Mitgeno de Mycoplasma Artrite e choque


arthritidis

Pelo menos dois mecanismos de ao dos supe- Alm disso, muitos retrovrus codificam protenas
rantgenos tm sido propostos. O primeiro prope com atividade de superantgenos. Outro provvel
que o superantgeno ative clulas T normais e c- mecanismo de ao desses patgenos nas DAI, seria
lulas T auto-reativas, facilitando, assim, a expanso interrompendo a sntese de genes importantes, por
de linfcitos B auto-reativos. Isso ocorre de modo exemplo, para a manuteno da tolerncia imunol-
similar doena do enxerto-versus-hospedeiro, na gica. Tal processo ocorre em relao expresso do
qual uma grande proporo de clulas T enxertadas gene Fas em camundongos MRL/mlp.
reconhece aloantgenos expressos nas clulas B
do hospedeiro, resultando em produo de auto-
anticorpos com especificidades similares quelas Drogas
observadas no LES. A influncia de drogas no desenvolvimento de
O segundo modelo de induo de auto-imuni- processos auto-imunes tem sido demonstrada, prin-
dade por superantgenos consistiria na ativao de cipalmente, em sndromes semelhantes ao LES e na
linfcitos T previamente anrgicos. Assim, clulas B esclerose sistmica (SSc).
normais, quando cultivadas na presena de linfcitos Na SSc a exposio a diversos agentes qumicos
CD4 e enterotoxina D, produzem fator reumatide e ambientais tem-se mostrado determinante para o
(FR). Em contraste, as mesmas clulas, quando cul- seu desencadeamento. As primeiras observaes
tivadas com LT CD4 e anticorpo monoclonal para sobre o papel dos agentes qumicos na patognese
CD3, produzem IgG e IgM, de forma policlonal, da SSc foram feitas em mineradores expostos a slica
mas no FR. que desenvolveram SSc. Mais recentemente, novos
Outro exemplo experimental da ao dos supe- qumicos foram associados doena.
rantgenos em DAI obtido pela injeo de superan- A SSc idioptica tem maior incidncia no sexo
tgenos do Mycoplasma arthritidis nas articulaes feminino, contudo a doena por exposio ocupa-
de camundongos. Esse quadro desencadeia uma cional mais freqente no sexo masculino. Estudos
artrite inflamatria com as mesmas caractersticas da mostram que 56% a 77% dos homens com SSc esto
infeco pelo Mycoplasma, sugerindo que a artrite expostos a agentes ambientais danosos.
seja causada pelo superantgeno.
Assim, como a exposio slica foi associada
SSc, vrios estudos mostraram relao entre o
Retrovrus e Auto-imunidade silicone e a esclerodermia, alm de outras patolo-
Pelo fato de os retrovrus poderem integrar-se de- gias do tecido conectivo. Esses achados tm gerado
finitivamente ao genoma das clulas do hospedeiro controvrsia, principalmente devido ao grande uso
e persistir pela vida toda do animal como parasitas de prteses de silicone na medicina. O quadro cl-
intracelulares, esses agentes podem ocasionar falhas nico da SSc associada ao silicone semelhante ao
na diferenciao do prprio do no-prprio. Po- da SSc idioptica, podendo ocorrer fibrose limitada
dendo mimetizar eptopos do prprio, como ocorre ou difusa, fenmeno de Raynaud, ulceraes digi-
na reatividade cruzada entre a protena p30gag do tais, artralgias ou artrite e envolvimento visceral.
vrus da leucemia murina e a protena humana de 70 O mecanismo proposto para a ao txica do silico-
KDa (subunidade de RNP U1), reconhecida pelos ne que esse agente deve escapar dos implantes e
anticorpos anti-Sm e anti-RNP associados ao LES. migrar para os linfonodos, onde desencadeia proces-
Prova 2
52 CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES

so inflamatrio e fibrtico. Essa hiptese tem sido Em ratos que desenvolvem diabetes por mecanis-
justificada por modelos experimentais, nos quais mos auto-imunes (BB e NOD), a injeo neonatal
a inoculao subcutnea do silicone desencadeia intratmica de clulas das ilhotas pancreticas pode
resposta inflamatria, com acumulao de macr- prevenir o desenvolvimento da doena. No modelo
fagos e posterior fibrose. Alm disso, acredita-se de encefaolomielite auto-imune experimental, o
que o silicone possa ser convertido em slica in desenvolvimento da doena pode tambm ser pre-
vivo, a qual experimentalmente demonstrou exercer venido pela injeo intratmica da protena bsica
extenso efeito sobre o sistema imune. A exposio a da mielina.
solventes orgnicos e ao vinil cloreto pode tambm Vrios mecanismos protegem stios anatmicos,
ocasionar doenas semelhantes SSc. como os olhos, da ao do sistema imune. Nesses
O lpus induzido por drogas, ao contrrio da SSc, locais h presena de barreiras que impedem a infil-
mais facilmente diferenciado do lpus idioptico. trao de LT, expresso constitutiva de Fas ligante e
No LES induzido h principalmente comprometi- de citocinas supressoras, como o TGF-.
mento articular, e o acometimento renal e nervoso
so pouco freqentes. A doena sofre remisso com
a descontinuao da exposio droga, mas em Formao de Neoantgenos
alguns casos necessrio o tratamento do quadro Drogas, infeces, radiao UV e outros fatores
com antiinflamatrios e corticides. As duas princi- podem induzir mudanas moleculares em protenas
pais drogas at o momento associadas ao LES so a e assim promover a formao de novos determi-
hidralazina e a procainamida. nantes antignicos. Esse fenmeno fica claro ao
se estudarem interaes antgeno-anticorpo, nas
Alteraes Imunolgicas quais a conformao da molcula do antgeno
As alteraes dos mecanismos imunolgicos fundamental para o reconhecimento pelo anticorpo,
que levam auto-imunidade so caracterizadas por ou seja, mesmo que o antgeno mantenha a mesma
resposta a antgenos prprios e defeito na induo de seqncia de aminocidos, se houver mudanas na
tolerncia imunologia central e perifrica. estrutura terciria ou quaternria dessa molcula,
essa, provavelmente no ser mais reconhecida
A auto-imunidade causada por uma resposta
pelo mesmo anticorpo, caracterizando a formao
imune normal contra auto-antgenos pode ocorrer
de um neoantgeno. Um exemplo desse mecanismo
quando esses antgenos so seqestrados, apresen-
pode ser observado pelo uso de metildopa, que pode
tam eptopos crpticos, h mimetismo molecular
expor determinantes antignicos neoformados na
com antgenos de patgenos e quando ocorre a for-
superfcie da hemcia e promover anemia hemoltica
mao de neoantgenos. J os defeitos na induo e
auto-imune, que persiste mesmo aps a retirada da
na manuteno da tolerncia, tanto central quanto
droga.
perifrica, podem ser devidos a defeitos intrnsecos
dos linfcitos T e/ou B, alm de distrbios nos me-
canismos de imunorregulao. Alteraes na Tolerncia Central e/ou Perifrica
Tolerncia Central
Liberao de Antgenos Anatomicamente A tolerncia central de linfcitos T obtida em
Seqestrados duas etapas durante a migrao no timo. Os LT,
Os antgenos presentes em tecidos perifricos, quando so liberados pela medula ssea, expressam
especialmente aqueles isolados atravs de bar- o receptor TCR, gerado por rearranjos gnicos, que
reiras anatmicas, no entram em contato com o pode reconhecer uma variedade de antgenos, tanto
repertrio de linfcitos T, portanto no neces- prprios quanto no-prprios. No timo, durante o pri-
sria a induo de tolerncia para tais antgenos. meiro estgio de maturao, ocorre a seleo positiva
Assim, a liberao anormal desses antgenos ir do repertrio de clulas T, envolvendo a interao dos
ocasionar a ativao de linfcitos auto-reativos, timcitos naive CD4+CD8+ com as molculas do
desencadeando um processo auto-imune. MHC de classe I e II expressas por clulas epiteliais
A oftalmia simptica, na qual a leso de um tmicas. Os timcitos cujos TCR interajam com as
olho, com subseqente liberao de antgenos, leva molculas de MHC recebem sinalizao celular que
ao ataque do outro olho por clulas T, bem como a previne que esses entrem em processo de apoptose.
orquite, decorrente de vasectomia; ambas so exem- Ao contrrio, os timcitos cujos TCR tenham baixa
plos desse mecanismo. afinidade pelas molculas de MHC no recebem
Prova 2
CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES 53

sinalizao que os proteja e morrem. Esse estgio As falhas no mecanismo central de tolerncia
ocorre no crtex tmico. O prximo estgio, que podem ocorrer tanto na fase cortical (seleo posi-
ocorre na medula tmica, denominado seleo tiva), quanto medular (seleo negativa), contudo
negativa. Durante a seleo negativa, vrias APC, nessa segunda etapa tm-se caracterizado mais
como clulas epiteliais tmicas da medula, clulas mecanismos etiopatognicos das DAI. Diversos
dendrticas e macrfagos, interagem com os tim- modelos experimentais demonstraram a importncia
citos. Essas APC apresentam antgenos prprios, das clulas medulares tmicas na manuteno da
ligados s molculas de MHC, aos timcitos, e, tolerncia. Nesses, a ausncia de molculas co-esti-
caso essas clulas reconheam com alta afinidade o mulatrias (como B7) nas clulas medulares resulta
complexo peptdeo-MHC, elas sofrero apoptose. em liberao macia de linfcitos, com TCR auto-
A Fig. 3.1 ilustra o processo de seleo clonal de reativos, para a periferia, desencadeando processos
linfcitos T. inflamatrios sistmicos.
Um problema inerente tolerncia central que Uma alterao, ainda pouco caracterizada, no
nem todos os antgenos prprios so expressos no processamento e/ou na apresentao de antgenos
timo. Portanto, LT auto-reativos, especficos para por clulas medulares tmicas, parece ser a respon-
tais antgenos no-expressos, no sofrem morte svel pelo desenvolvimento da miastenia gravis;
celular, so liberados na circulao e podem de- nessa doena acredita-se que haja hiperproliferao
sencadear um processo auto-imune na periferia. de clulas tmicas que estejam apresentando por-
Recentemente, vrios genes tm sido associados s es do receptor de acetilcolina, ativando linfcitos
falhas no mecanismo de tolerncia central, dentre T. Fato interessante que a timectomia, em alguns
eles est o AIRE, cujas mutaes causam a sndrome casos, cura a doena.
poliendcrina. Alteraes nesse gene provocariam Os eventos de sinalizao celular durante a
uma reduo na expresso dos antgenos prprios seleo negativa ainda so pouco compreendidos,
no timo, permitindo, assim, um escape maior de LT mas modelos experimentais, nos quais h deficin-
auto-reativos. cias em vrias molculas envolvidas em diversas

Medula ssea Crtex timico Medula tmica Periferia

CD 4 CD 4+
CD 8 CD 8
TCR-aB TCR-aB+

CD 4 DC
CD 4+
CD 8 CET Ag. estranho
CD 8
TCR TCR-aB+

DC
CET APCs

CD 4+
CD 4
CD 8+
CD 8+ CD 4
TCR-aB low
TCR- CD 8+
TCR-aB+
Ag prprios

Seleo positiva Seleo negativa

Fig. 3.1 Diferenciao de linfcitos T. DC (clulas dendrticas); CET (clula epitelial tmica); APC (clulas apresentadoras de antgeno); Ag (antgeno).
Prova 2
54 CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES

cascatas de sinalizao que ocorrem nessa fase, es somticas. O terceiro mecanismo a induo
desenvolvem processos inflamatrios e auto-imu- de anergia celular, que ocorre por meio de alteraes
nes. Isto ocorre em camundongos, por exemplo, gnicas e bioqumicas do linfcito. Por fim, se os
deficientes em ZAP-70 (-chain-associated protein trs mecanismos anteriores falharem, ainda h um
kinase of 70 KDa), requerida na deleo de clones quarto, que o controle extrnseco desses clones,
auto-reativos, o que permite o escape de clones da seja pela liberao de citocinas supressoras, ausncia
seleo e o estabelecimento de processo inflamatrio fatores de crescimento e mediadores importantes na
sistmico, semelhante AR. Deficincias em mol- resposta imune, ou mesmo pela ao direta de linf-
culas como a ERK (extracellular signal-regulated citos T regulatrios. Os mecanismos extrnsecos so
kinase) e JNK (jun kinase), ambas envolvidas em complexos e ainda pouco entendidos (Fig. 3.2).
sinalizao intracelular, acarretam o mesmo quadro
clnico. No modelo NOD, essa resistncia intrnseca
dos timcitos apoptose, provavelmente por vias de Tolerncia Perifrica
sinalizao defeituosas, parece ser fundamental para Os mecanismos de tolerncia perifrica visam
o desenvolvimento do diabetes. a prevenir tais respostas auto-imunes. Esses meca-
nismos envolvem inativao funcional sem morte
Tolerncia em Linfcitos B celular, ou induo de anergia, e supresso imunol-
gica promovida por linfcitos T CD4+ regulatrios
A induo de tolerncia em linfcitos B (LB)
(Tregs), cuja ao mediada por molculas co-esti-
ocorre por diversos mecanismos. Os receptores de
mulatrias regulatrias (CD28 e CTLA-4). As Tregs
clulas B (BCR), assim como os TCR, tm grande
suprimem a ativao e as funes efetoras dos LT
diversidade, obtida a partir de rearranjos genticos
auto-reativos, caso sejam ativados na periferia.
(ocorrem nos rgos linfides centrais) e pela ma-
turao de afinidade (rgos linfides perifricos). A hiptese de que a auto-imunidade resulta em
Dentro desse amplo repertrio gerado, h clulas falhas na seleo negativa tmica questionada,
auto-reativas, e para impedir a resposta auto-imune pois h ainda poucas evidncias que reforam essa
dessas h quatro mecanismos bsicos demonstrados hiptese em humanos ou em modelos experimentais.
at o momento. O primeiro deles consiste na induo O fato que mesmo que haja falha na tolerncia
de apoptose desses clones, ou na seleo clonal. O central, a tolerncia perifrica seria adequada para
segundo caracteriza-se por reedio do BCR, ou por a manuteno da no-responsividade aos antgenos
nova recombinao VDJ ou mesmo por hipermuta- prprios. No entanto, h vrias situaes que podem

Morte celular
APOPTOSE
ivo
at
-re
rio

to
p

u
ra
pr

to
ep
o

c
en

Re
tg

Reedio de receptor
An

Reedio VDJ
do BCR
hipermutao
Linfcito B

Regulao intrnseca
e extrnseca Expresso de BCR CTL-4,
Co-estmulo (B7; TLR; CD40L)
Ativa supresso (p. ex., Tregs)

Fig. 3.2 Diferenciao de linfcitos B. BCR (receptor de clula B); Treg (linfcito T regulatrio); TLR (toll like receptor); CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4).

Prova 2
CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES 55

culminar com a quebra da tolerncia perifrica. maioria das iTreg medeiam a supresso via secreo
Dentre elas est a expresso adequada de molculas de citocinas.
co-estimulatrias, por meio da ao de adjuvantes, As nTregs compreendem de 5% a 10% dos LT
citocinas etc. CD4+ perifricos de humanos e camundongos. Es-
Um dos modelos experimentais de perda de tole- tudos mostraram que a transferncia de populaes
rncia perifrica o de camundongos nocautes para de linfcitos T deficientes em nTreg para animais
gene de CTLA-4; estes desenvolvem uma sndro- irradiados resulta em desenvolvimento espontneo
me fatal caracterizada por infiltrado linfoctico em de vrias DAI. Essas clulas parecem ser capa-
mltiplos rgos. Isso devido perda de anergia zes de suprimir uma ampla variedade de clulas
de linfcitos auto-reativos, j que o CTLA-4 uma imunes, tanto da resposta imune inata quanto da
molcula inibitria que se liga a B7-1 e B7-2, indu- adaptativa.
zindo anergia celular.
A deficincia de fatores importantes para a
A Tabela 3.3 sumariza os mecanismos de induo
maturao das nTregs induz processos de auto-
de tolerncia a antgenos prprios.
imunidade, como ocorre quando h alterao na
produo de FOXP3 (encoding trascription factor
Linfcitos T Regulatrios e Auto-imunidade of the forkhead family). Essa molcula demonstrou
Um dos mais importantes grupos de clulas regu- ser uma das mais crticas para o desenvolvimento
latrias so as nTregs, ou linfcitos T CD4+CD25+, das nTregs. Camundongos nocautes para esse
que so oriundos do timo. Alteraes deletrias nes- gene apresentam auto-imunidade por ausncia de
sas clulas resultam em auto-imunidade em modelos clulas T regulatrias CD4 CD25, o que sugere a
animais semelhantes s DAI humanas. participao desse gene no desenvolvimento e/ou
O exato mecanismo pelo qual as nTreg exercem funo dos linfcitos T regulatrios. Em humanos
supresso ainda desconhecido, contudo o contato a sndrome conhecida pelo acrnimo IPEX (immu-
celular parece ser necessrio. ne dysregulation, polyendorinopathy, enteropathy,
A atividade regulatria tambm pode ser indu- X-linked syndrome) foi associada a baixos nveis
zida em linfcitos T naive por numerosos fatores de FOXP3.
ambientais, e os exemplos mais comuns dessas Alm do FOXP3, molculas como CD28, CD40
clulas regultrias induzidas so os LT CD4+ (Tr1) e IL-2 so fundamentais para a maturao das
ou iTreg, e as clulas Th3. Em contraste s nTreg, a nTreg.

Tabela 3.3. Mecanismos de Induo de Tolerncia a Antgeno Prprio

Induo Normal Falha da Induo

Central Mecanismo Predisposio Gentica

Linfcito imaturo Polimorfismo


cl. T# (timo) Deleo clonal (apoptose) Expresso de MHC classe II
cl. B# (medula) Deleo clonal Mutaes (AIRE, Fox P3)
Alterao de especificidade de receptor Deficincia de C2, C4

Perifrica (tecido linfide secundrio) Defeito na apoptose


Difuso de eptopo
Linfcito maduro Mimetismo molecular
cl. T# Anergia (inativao funcional) Infeces
Deleo (apoptose) Mediadores inflamatrios
Supresso (cl. regulatria) Exposio de auto-antgenos
Trauma, isquemia, infeco, inflamao
cl. B# Anergia Alterao da produo de citocinas
Excluso de folculo linfide Hormnios sexuais, prolactina
Estresse oxidativo Imunoignorncia

cl. auto-reativa No responde ao auto-antgeno Ativao de linfcito auto-reativo

Autotolerncia Auto-imunidade

#cl. clulas.

Prova 2
56 CAPTULO 3 PATOGENIA DAS DOENAS AUTO-IMUNES

As Treg induzidas, Tr1 e Th3, caracterizam-se CONCLUSES


por promover supresso via citocinas. A Tr1 produz
principalmente IL-10, ao passo que a Th3 produz As doenas auto-imunes tm complexa pato-
TGF-. Ambas so encontradas principalmente na gnese, na qual fatores ambientais, genticos e
mucosa intestinal. imunolgicos se somam para o seu estabelecimen-
Apesar de diversos tipos de Treg j terem sido to. Essa variedade de agentes etiolgicos dificulta
descritos, os principais modelos de auto-imunidade o entendimento dos mecanismos envolvidos nos
tm demonstrado a grande influncia das nTreg no processos auto-imunes. A maior dvida por que
desenvolvimento de vrias doenas. apenas 3% a 8% da populao desenvolvem DAI,
j que 20% a 50% dos linfcitos T e B podem reagir
Na AR, na esclerose mltipla e na sndrome po- contra o prprio. Sabe-se que complexos mecanis-
liglandular do tipo II, por exemplo, demonstrou-se mos de induo de tolerncia central, bem como
que as nTregs so ineficientes em induzir supresso perifrica, eliminam ou controlam a ao dessas
da produo de citocinas, como o IFN- e o TNF- clulas auto-reativas; todavia, h ainda escape de
, e supresso da proliferao de LT. Na doena de clones que podem ser ativados durante uma respos-
Kawasaki e na MG, quadro semelhante observado, ta imune natural. Observou-se tambm que certas
havendo tambm baixos nveis de FOXP3 nesses pessoas produzem auto-anticorpos naturalmente,
pacientes. A Fig. 3.3 sumariza a ao dos trs prin- sem sofrerem nenhum dano tecidual por isso, e,
cipais tipos de Tregs. ainda, que a produo transitria desses auto-an-
ticorpos durante respostas imunes tambm pode
ocorrer sem maiores danos. Todos esses achados
reforam a complexidade das DAI, pois a falha em
um desses pontos de controle do sistema imune no
TIMO
deve ser o suficiente para desencadear a patologia.
O somatrio de vrios agentes etiolgicos (ambien-
tais, imunolgicos e genticos) se faz necessrio para
o desencadeamento e a manuteno de uma DAI.
nTregs O progressivo entendimento de mecanismos genti-
LT CD4 cos e imunolgicos permitir definir os eventos cru-
naive
ciais para a manuteno da tolerncia imunolgica e,
conseqentemente, o entendimento dos fatores que
aumentem a suscetibilidade s DAI.
Clula-clula

Tr1 Th3

LEITURA RECOMENDADA
1. Abbas AK, Lichtman AH. Cellular and molecular immunology.
TGF-
IL-10

6a ed. Philadelphia, Saunders Company, 2007.


2. Rich RR, Fleisher TA, Shearer WT, Kotzin BL, Schroeder HW
Supresso Jr. Clinical Immunology. Principles and Practice. 2a ed. Mosby,
2001.
3. Goodnow CC, Sprent J, Groth BF, Vinuesa CG. Cellular and
genetic mechanisms of self tolerance and autoimmunity. Nature,
435:590-7, 2005.
Th1 Th2 LT Cd 8 DC Moncitos 4. Rioux JD, Abbas A. Paths to understanding the genetic basis of
Clulas-alvo autoimmunity disease. Nature, 435:584-8, 2005.
5. Vinuesa CG, Cook MC. Gender and autoimmunity. Autoimmun
Fig. 3.3 Mecanismos de ao das clulas T regulatrias. nTregs (Tregs Rev, 6(3):366-72, 2007.
naturais); Th3 e Tr1 (linfcitos T CD4+ regulatrios induzidos); DC (clula 6. Vinuesa CG, Cook MC. Genetic analysis of systemic autoim-
dendrtica). munity. Novartis Found Symp, 281:103-20, 2007.

Prova 2
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