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Protena p53: sinais e o papel no processo de carcinognese

Revision Bibliografica de p53: Vias de Senalizacion Y Papel


en el Proceso de Carcinogenesis

Protein p53: Signaling Pathways and Role in Carcinogenesis: a Review

Doris Ballesteros Castaeda 1

Paula Andrea Gonzalez 2

Recebido em 01/11/2006 Milvia Roco Riascos Ortega 2

Aprovado em 15/01/2007 Hctor Ivn Zambrano Torres 2

RESUMO
O gen P53 se localiza na posio 1.3 do brao curto do cromossomo 17, codifica para uma fosfoprotena
nuclear de 53 kDa, cuja principal funo manter a integridade e a estabilidade do genoma em condies
normais a protena p53 se mantm em baixos nveis nas clulas, devido a uma rpida degradao mediata por
Mdm2 via ubiquitina/proteosoma. A p53 estabilizada atravs de modificaes ps-traducionais (fosforilaes
e acetilaes) em resposta ao estresse celular derivado do dano ao DNA, hipoxia, destruio de ribonucleotdeos
ou ativao de oncogenes dentre outros, convertendo-a em uma protena funcional, capaz de unir-se aos
elementos de resposta de seus gens para regular sua transcripo, iniciando os programas celulares que
levam realizao de suas funes como gen supresor de tumores: deteno do ciclo celular, reparao do
dano do DNA ou apoptose. A inativao do gen supresor de tumores p53 o evento gentico mais freqente no
cncer humano (50%), principalmente devido a mutaes no domnio da unio do DNA. A alta proporo de
tumores com defectos na p53 e o aumento da informao detallada sobre sua biologia molecular faz dessa
molcula um foco particularmente atrativo no desenvolvimento de novos tratamentos.
Descritores: Neoplasias; Apoptose; Mutao.

RESUMEN
El gen P53 se localiza en la posicin 1.3 del brazo corto del cromosoma 17, codifica para una fosfoproteina
nuclear de 53 kDa cuya principal funcin es mantener la integridad y estabilidad del genoma, en condiciones
normales la protena p53 se mantiene en bajos niveles en las clulas, debido a una rpida degradacin medi-
ada por Mdm2 va ubiquitina/proteosoma. p53 es estabilizada, a travs de modificaciones postraduccionales
(fosforilaciones y acetilaciones) en respuesta a estrs celular derivado del dao al ADN, hipoxia, deplecin de
ribonucletidos o activacin de oncogenes entre otros, convirtindola en una protena funcional, capaz de
unirse a los elementos de respuesta de sus genes blanco para regular su transcripcin, iniciando los progra-
mas celulares que llevan a la realizacin de sus funciones como gen supresor de tumores: detencin del ciclo
celular, reparacin del dao al ADN o apoptosis. La inactivacin del gen supresor de tumores p53 es el evento
gentico ms frecuente en el cncer humano (50%), principalmente debido a mutaciones tipo missense en el
dominio de unin al ADN. La alta proporcin de tumores con defectos en p53 y el aumento de informacin

1. Profesora Asociada de la Facultad de Odontologa - Universidad Nacional de Colombia.


2. Odontlogos de la Universidad Nacional de Colombia.
ISSN 1679-5458 (verso impressa) Rev. Cir. Traumatol. Buco-Maxilo-fac., Camaragibe
ISSN 1808-5210 (verso online) v.7, n.2, p. 37 - 54, abr./jun. 2007
CASTAEDA et al.
detallada sobre su biologa molecular hacen de esta molcula un foco particularmente atractivo en el desarrollo
de nuevos tratamientos.
Descritores: Neoplasias; Apoptosis; Mutacin

ABSTRACT
Gene p53 is located at position 1.3 on the short arm of chromosome 17 (17p 1.3) and codes for a nuclear
phosphoprotein, 53 kDa, whose main function is to maintain the integrity and stability of the genome. In normal
conditions protein p53 is present at low levels in the cells, owing to a rapid degradation mediated by the Mdm2
ubiquitin/proteosome pathway. p53 is stabilized through posttranscriptional modifications (phosphorylation
and acetylatioin) in response to cell stress resulting from damage to the DNA, transforming it into a functional
protein able to bind to the promoter sites of its target genes to regulate its transcription, initiating the cell
programs that lead to the performance of its following functions as a tumor-suppressing gene: cell cycle arrest,
DNA repair or apoptosis. The inactivation of the suppressor gene of p53 tumors is the most frequent genetic
event in human caner (50%), due mainly to missense mutations in the DNA-binding domain. The high proportion
of tumors with a defective p53 and the increase in detailed information on its molecular biology make this
molecule a particularly attractive focus in the development of new treatments.
Descriptors: Neoplasms; Apoptosis; Mutation.

INTRODUCCIN papel de p53 en el proceso de carcinognesis, con el

El cncer, aparece como una consecuencia de fin de hacer aporte al conocimiento en este tema como

mltiples eventos genticos y moleculares en muchos primer paso para posteriores investigaciones.

cromosomas y genes. La consecuencia de este dao


es la alteracin en la regulacin de los procesos TP53 (TUMOR PROTEN P53): GEN SUPRESOR DE

involucrados en la regulacin del ciclo de crecimiento TUMORES

y en los mecanismos de reparacin al dao celular El gen supresor de tumores p53 es un factor de
(Scully et al, 2000). trascripcin importante que juega un papel central en

Desde el punto de vista gentico puede los mecanismos de regulacin del ciclo celular y su

encontrarse frecuentemente la mutacin o inactivacin es considerada un evento importante en

sobreexpresin del gen p53 (Agarwal Munna et al), el la carcinognesis.

cual esta directamente implicado en detener la


formacin y desarrollo de tumores y es activado cuando ESTRUCTURA

la clula sufre daos en su ADN o cuando es sometida El gen que codifica la protena p53 tiene un

a estrs celular. En condiciones normales la protena tamao de 20Kb, se encuentra localizado en el brazo

p53 esta presente en bajos niveles en todas las clulas. corto del cromosoma 17 (Woo et al., 1998), est

Cuando la clula es agredida por agentes externos, constituido por 11 exones, de los cuales el exn 1

p53 activa sus funciones que conlleva a la detencin contiene una secuencia no-codificante; en el exn 2

del ciclo celular, la reparacin del ADN por dao o la existen dos sitios putativos de inicio de la transcripcin

entrada en apoptosis (Meredith, 2001). En el presente y el exn 11 contiene el codn de terminacin y una

manuscrito se presenta una revisin y anlisis crtico gran secuencia no codificante (Hainaut, Pierre,

de la literatura sobre las vas de sealizacin y el Hollstein, 2000). TP53 (ha sido llamado el ltimo

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gatekeeper, (guardin del genoma) y contiene y acetilaciones, todo lo cual permite a la protena actuar
adems: 393 codones, cuatro sitios calientes para como un factor de transcripcin, unirse al ADN a
la mutacin: codones 129-146, 171-179, 234-260, y regiones determinadas por secuencias de bases es-
270-287 (Agarwal Munna et al., 1998). pecificas localizadas en regiones promotoras y regu-
lar la expresin de sus genes (Liu Yangang, Kulesz
P53 PROTENA SUPRESORA DE TUMORES Molly, 2001). La duracin y la cintica del aumento en
p53 es una fosfoprotena nuclear que funciona los niveles de protena difieren segn cual haya sido
como un factor de transcripcin de secuencia espec- el factor productor de la activacin de p53, y de los
fica inducido por dao al ADN (Alarcon Dania et al., genes que transcripcionalmente hayan sido regulados
2002). La protena p53 tiene la anatoma de un factor por la protena (Robles Ana et al., 2001).
de transcripcin oligomrico de 393 residuos
organizados en 5 regiones estructurales y funcionales.
Estas regiones incluyen un dominio N-terminal, un
dominio de activacin transcripcional (residuos del 1-
44), un dominio regulador rico en prolina (residuos
del 62-94), un dominio de secuencia especfica de unin
al ADN (residuos del 110-292), un dominio de
oligomerizacin (residuos del 325-363) y un dominio
multifuncional C-terminal involucrado en la regulacin
de la unin al ADN (residuos del 363-393) (Hainault,
Pierre, Hollstein, 2000).

ACTIVACION DE P53
Figura 1. Actvacin de p53. Tomada de
La protena p53 inactiva se localiza en el www.p53_Curie_fr Soussi mutation database.html
citoplasma a baja concentracin y tiene una vida
media relativamente corta, de unos 20-30 minutos MECANISMOS ESPECFICOS INVOLUCRADOS EN
(Agarwal Munna et al., 1998). Bajo estas condiciones, LAS VAS DE SEALIZACIN
la protena p53 debe recibir seales o sufrir Radiaciones Ionizantes (RI)
modificaciones que la activen convirtindola en La rotura de una cadena en el ADN parece ser una
protena funcional. Las seales o sucesos que seal suficiente para la induccin de p53 (Nelson e
conducen a la activacin de p53 estn principalmente Kastan, 1994; Huang et al., 1996), pero se ha
asociados a situaciones de estrs celular (dao al demostrado formalmente que las radiaciones
ADN por radiaciones ionizantes o ultravioleta), al ionizantes inducen a p53 nicamente por la rotura en
reducir el contenido de nucletidos (ocurre con la cadena del ADN causada por la generacin de
muchas drogas quimioteraputicas), por hipoxia, por especies reactivas de oxgeno. Aunque el mecanismo
activacin de oncogenes, o por cambios en molculas exacto an debe ser esclarecido, los incrementos en
redox en la clula (Satoshi et al., 1994). los niveles de la protena p53 seguida de RI parece
Estos estmulos provocan un rpido incremen- ser el resultado de una combinacin en el incremento
to en los niveles de protena p53 en la clula, tanto de la vida media de la protena y un incremento en la
por el aumento en la estabilidad de la protena como trascripcin de su ARNm. Las RI inducen la fosforilacin
por su activacin bioqumica a travs de fosforilaciones de la serina 15 (Shieh e Cik, 1997; Siciliano et al.,
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1997) y esta modificacin pos-traduccional es (Sakaguchi et al., 1998).
disminuida marcadamente despus de RI en clulas
deficientes en ATM (Siciliano et al., 1997). Radiacin UV
ATM es capaz de fosforilar a p53 sobre la Las radiaciones UV son tambin un potente
serina 15 in vitro y su actividad es incrementada inductor de la protena p53 y los mecanismos de
despus de RI (Canman et al., 1998; Banin et al., 2003). sealizacin usados parecen tener pasos en comn y
Esos resultados sugieren que ATM estaba fosforilando otros distintos a los involucrados en las RI. Se ha su-
directamente a p53 sobre su sitio en respuesta a RI. gerido al igual que en las RI que la sealizacin inicial
ATM tambin ha sido implicada en un evento es a partir de la rotura de una hlice de ADN. La rotura
desfosforilativo inducido por RI. RI causan una prdida para el caso de UV, es por reparacin de escisin o
de uno de los grupo fosfato de la serina 376 en el despus de la replicacin con dmeros de timidina, al
extremo carboxilo de p53 de una forma ATM parecer la seal no es por el dao de las bases en s
dependiente; esta desfosforilacin crea un sitio de mismo (Nelson, Kastan, 1994). Tambin se ha sugerido
unin para protenas 14-3-3 que aumenta la secuencia que las seales UV sobre p53 llevan a la generacin
de unin especfica al ADN (Watermna et al) . Aunque de dmeros de timidina que inducen la detencin de la
no es comn una actividad fosfatasa intrnseca de la transcripcin de complejos (Dumaz et al., 1993;
protena ATM, es concebible que una fosfatasa que Ljungman e Zhang, 1998). La induccin de la
actan sobre la serina 376 es activada por ATM acetilacin sobre lisinas 320 y 382 parecen ser
despus de RI. Finalmente, se ha sugerido que la compartidas tanto por radiaciones ionizantes como por
actividad de la DNA-PK es necesaria pero no suficiente UV (Sakaguchi et al., 1998).
para la induccin de la unin de p53 al DNA y su Tambin, se han reportado claras diferencias
actividad transcripcional, pero no participa en el entre estos dos tipos de radiaciones. Por ejemplo, la
incremento en los niveles de p53 inducido por dao sealizacin UV no depende de la quinasa ATM. La
(Woo et al., 1998). induccin de p53 y la fosforilacin de la serina 15
Los inhibidores de topoisomerasa quienes ocurre en clulas ataxia telangiectasia (AT humana)
tambin rompen una cadena en el ADN como el despus de ser sometidas a UV. Lo que sugiere a
etoposide o camptotecina, han mostrado activar una otra quinasa involucrada en UV capaz de fosforilar el
quinasa que fosforila un sitio en el extremo amino de mismo sitio. As tambin, UV en contraste con RI, no
p53, sealando como implicada la casen quinasa I incrementa la actividad de la quinasa ATM en la clula
(Knippschild et al., 1997). Sitio tambin fosforilado (Canman et al., 1998). Otra diferencia es la
ante induccin de RI. La fosforilacin sobre la serina fosforilacin de la serina 392 vista despus de
33 in vitro despus de RI se ha reportado pero se tratamiento con UV ms no en RI (Kapoor e Lozano,
desconoce la quinasa in vivo (Sakaguchi et al., 1998). 1998). Adems en los eventos corriente abajo, como
CAK fosforila la serina 33 in vitro y es un atractivo la detencin del ciclo celular y apoptosis, que existen
candidato para los eventos inducidos por RI (Ko et al., en ambas radiaciones, difieren sobre el tipo distinto
1997). Adems de la induccin de la fosforilacion de de modificaciones pos-traduccionales.
la serina 15 y la desfosforilacin de la serina 376, la
otra modificacin postraduccional es la acetilacin de Hipoxia
la lisina 382 que ocurre in vivo en clulas expuestas a Al igual que las RI, condiciones con bajo oxgeno
RI; que puede modificar reversiblemente la causan acumulacin nuclear de p53 y un incremento
conformacin de p53 y por lo tanto su funcin de la capacidad de unin al ADN y de su actividad
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transactivadora en clulas p53 silvestres (Graeber et sobre la serina 15 bajo estas condiciones. Otros
al., 1994; Kim et al., 1997). A diferencia de las RI, la estudios han reportado que quiz una protena
acumulacin de las clulas en fase G1 por hipoxia no sensible al estado redox como HIF-1a (An et al., 1992)
depende exclusivamente de la funcin de la protena y Ref-1 (Jayaraman et al., 1997) pueden interactuar
p53 silvestre en condiciones con escaso oxgeno con p53 y alterar su actividad y niveles. Son
(0,02%) (Graeber et al., 1994; Green e Giaccia, 1998). requeridos futuros estudios para comprender el papel
Estos resultados sugieren que mltiples vas conducen de la fosforilacin proteca, e interacciones protena-
a la detencin del ciclo celular, y que la va de protena en la estabilizacin de la protena bajo
transcripcin de seales para la detencin del condiciones de hipoxia, y cmo estas interacciones
crecimiento inducida por hipoxia es al menos parcial- afectan la actividad biolgica de p53 en la promocin
mente distinta de las vas de transduccin de seales de apoptosis (Graeber et al., 1994; Kim et al., 1997).
para la detencin del crecimiento inducida por RI. Las
condiciones de hipoxia no causan dao al ADN Disminucin de Ribonucletidos
directamente, y existe poca evidencia sobre un dao La deplecin de ribonucletidos ocasionada
indirecto. Al respecto, un grupo report incremento por radiaciones UV (rNTP) activan p53 a travs de
de la actividad de endonucleasas en fibroblastos culti- una va de sealizacin independiente de la causada
vados en ausencia de oxgeno por 16 horas o ms por dao al ADN (Link et al., 1996). El mecanismo de
(Stolet et al., 1992). sealizacin y las seales metablicas para la induccin
de p53 por ribonucletidos es an incierta pero quiz
puede figurar como un nueva va para la activacin de
p53 que podra ser usado en farmacologa a fin de
modular la protena p53 de una forma distinta a la
tradicional.

AUTORREGULACION DE p53
Mdm2
Mdm2 (murine double minute) es un
protoncogen, que codifica una protena de 491 a.a.
que regula la actividad de p53 por:
Bloqueo de la actividad transcripcional. La prote-
na Mdm2 se une a p53 y la inactiva. La unin
ocurre entre el dominio de transactivacin de p53,
interfiriendo con el reclutamiento de los compo-
nentes de la maquinaria de transcripcin basal
TAFII31, los cuales se asocian a p53 en la misma
regin que es utilizada por Mdm2 (Vargas e Ronai,
Figura 2. Seales que activan a p53. Elaborada por
Gonzles Paula, Riascos Malvia, Zambrano Ivn. 2004. 2002).
Exportacin de la protena p53 a el citoplasma
Aunque el dao al ADN no se ha visto como
Promocin de la degradacin de la protena p53.
la seal inductora de p53 bajo condiciones de hipoxia,
estudios preliminares sugieren que p53 es fosforilada
Por otro lado, p53 se une especficamente al
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gen Mdm2 y estimula su transcripcin. Esta dualidad La habilidad de Mdm2 para promover la
define una retroalimentacin negativa (Kubbutat et al., ubiquitinizacin de p53 puede ser alterada no solo
1997). por modificaciones covalentes, sino tambin por
la unin de protenas reguladoras como: ARF
Regulacin de la degradacin de la protena p53 (alternative reading frame)(Kubbutat et al., 1997).
Esta bien establecido que la rpida Existen componentes que afectan la interaccin
degradacin de p53 es obtenida a travs de la va de de retroalimentacin negativa entre Mdm2 y p53,
la ubiquitina-proteosoma. La ubiquitina es una protena entre los cuales encontramos a la protena
de 76 aminocidos, que se une covalentemente a supresora de tumores p14ARF (p19ARF en ratones)
protenas blanco, llevndolas a su ubiquitinizacin. Las (Kamijo et al., 1998). La protena p14ARF se une a
protenas marcadas con ubiquitina, son degradadas la protena Mdm2, e inhibe su actividad E3,
por el proteosoma, que es un complejo proteoltico adems, secuestra a Mdm2 dentro del ncleo.
dependiente de ATP de 2000 kDa (Yan e Yu, 2003). En consecuencia, p14ARF interrumpe la inhibicin
Mdm2 juega un papel importante en este por retroalimentacin negativa de p53 por la unin
proceso. Elevados niveles de la protena Mdm2, con Mdm2.
producen una rpida degradacin de la protena p53,
lo cual es dependiente de la habilidad de las dos pro- FUNCIONES DE p53 INHIBICIN DEL CICLO CELULAR
tenas de tener una unin directa (Kawai et al., 2003). La protena p53 funciona como un regulador
Cmo la protena Mdm2 promueve la degradacin negativo del ciclo celular, p53 esta involucrado en
de la protena p53? Cuando la actividad proteoltica varios controles del ciclo celular, en G1, G2, y en la
del proteosoma es bloqueada por inhibidores mitosis con la consiguiente disrupcin de la fase
especficos, los excesos de Mdm2 aumentan la mittica.
acumulacin de las formas ubiquitinizadas de p53
(Vargas e Ronai, 2002), sugiriendo que la protena Detencin del ciclo en G1
Mdm2 facilita la ubiquitinizacin de p53. Los soportes p21WAF1/CIP1/SD11
para esta conclusin, muestran que Mdm2 funciona La protena p21 bloquea el ciclo celular en la
directamente in vitro como una protena especifica transicin G1-S, unindose a complejos ciclina-CDK
ubiquitin ligasa E3 p53 especfica, la cual une (ciclina D/CDK4 y ciclina E/CDK2), responsables de
covalentemente grupos ubiquitina a p53. conducir a la clula a la fase S, previniendo ir a la
activacin del factor transcripcional de la familia E2F
La rpida estabilizacin y activacin de p53, (factor de elongacin 2). Al inhibir los complejos se
involucra varias modificaciones tanto en p53 como evita la fosforilacin del Rb necesaria para que la c-
en Mdm2, tales como: lula entre en la fase S, bloqueando la progresin del
Fosforilacin de p53 como respuesta a dao en el ciclo celular en presencia de un ADN daado
ADN. permitiendo la reparacin de ste o actuando
La estabilizacin de p53 puede obtenerse por directamente frenando la replicacin del ADN, ya que
modificacin no solo de p53 si no tambin de esta protena se une a un antgeno (PCNA) que es una
Mdm2. La protena Mdm2, puede ser fosforilada subunidad de la DNA polimerasa sigma (Tomoak et
en su dominio C-terminal indispensable para la al., 2001).
ubiquitinizacin de p53, lo que ocasiona que siga Gadd45
unido con la protena p53 pero interfiriendo con
(GADD grow arrest and DNA-damage
su actividad de ubiquitin ligasa E3 (Freedman et
inducible). Detiene el ciclo celular cuando se
al., 1999).

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sobreexpresa. La detencin en G1 a menudo ha sido et al., 2000).
interpretada como un mecanismo que permite el
tiempo para que se lleve a acabo la reparacin del 14-3-3s
ADN antes de la replicacin. En algunas lneas celulares 14-3-3s secuestra el complejo ciclina B1-CDK1
de cncer, la detencin en G1 es transitoria. En fuera del ncleo lo que permite mantener el bloqueo
fibroblastos humanos diploides normales, la detencin en G2 (Dumaz et al., 1993; Ljungman e Zhang, 1998).
en G1 es dependiente de p53 en respuesta a radiacin Se une a p53 e incrementa su actividad de unin al
gamma y es irreversible; las clulas que escapan de ADN (Heng-Yin Yang et al., 2003). Interacta con CDKs
la detencin inicial mas tarde realizan la detencin en y puede inhibir su actividad para bloquear la progresin
fases subsecuentes del ciclo celular (Hainaut, Pierre, del ciclo celular; regula a p53 transcripcional y
Hollstein, 2000). Sin embargo, hasta ahora no se ha funcionalmente, incrementa su estabilidad y refuerza
encontrado el mecanismo por el cual Gadd45 detiene su actividad transcripcional. La regin C-terminal de
el ciclo celular en la fase G1. 14-3-3s (aminocidos 153 a 248) se une a p53 muy
Ciclina G1 eficientemente comparado con otros dominios, 14-3-
El mecanismo por el cual la ciclina G1 potencia 3s puede ayudar a p53 a formar un dmero a travs
la inhibicin del crecimiento mediada por ARF parece de unin directa, facilitando la intervencin de p53
ser independiente de p53. Sin embargo la detencin dmero-dmero, interaccin necesaria para la
en la fase G1 inducida por altos niveles de la expresin estabilizacin de la unin de p53 al ADN. 14-3-3s tiene
de la ciclina G1 se correlaciona con su habilidad de una actividad supresora de tumores, es un regulador
unin a Mdm2 y p53 y con la estabilizacin y activacin negativo del ciclo celular, y su sobreexpresin puede
de p53. Los mecanismos moleculares de activacin neutralizar el crecimiento mitognico y la
de p53 por la ciclina G1 son indefinidos pero se cree tumorigenicidad de clulas cancerosas (Heng-Yin Yang
que la funcin de Mdm2 de algn modo es bloqueada et al., 2003).
(Zhang, 1998). Recientes reportes muestran que la
ciclina G1 recluta PP2A (protena fosfatasa 2A) para Gadd45
desfosforilar Mdm2 y de esta forma regula a p53. La Recientes hallazgos indican que Gadd45
ciclina G1 es un regulador de las vas de ARF-Mdm2- interacta con la protena Cdc2 bloqueando su
p53 y de Rb. actividad quinasa a travs del dominio inhibitorio
ubicado en la regin central de la protena Gadd45
Detencin del ciclo en G2 (aminocidos 65-84). El dominio inhibitorio de Cdc2
Reprimo de Gadd45 contribuye sustancialmente a la supresin
Reprimo depende de la expresin de p53 por- del crecimiento, indicando que Gadd45 induce la
que se ha visto que la expresin ectpica de p53 re- detencin del ciclo y se correlaciona con la detencin
sulta en la induccin de su ARNm. Se encuentra del ciclo celular en G2/M mediado por Gadd45. El
involucrado en la va de regulacin del complejo CDK2- pptido que contiene el dominio de unin al Cdc2
ciclina B1; y su funcin como mediador de la detencin (aminocidos 65-84) rompe el complejo Cdc2- ciclina
en G2 se dedujo porque no se observ traslocacin de causa inestabilidad gentica (Hainat, Pierre, Hollstein,
la ciclina B1 ni condensacin cromosomal en las clu- 2000).
las que expresaban Reprimo. Parece ser que Reprimo
puede regular la actividad del complejo Cdc2- ciclina REPARACION DEL DAO AL ADN
B1 interfiriendo con un mecanismo de control en G2/ La maquinaria de reparacin del ADN ha evolucionado
M todava desconocido que opera en el citoplasma. para mantener la integridad y estabilidad del genoma
Esto es un importante objeto de estudios futuros (Ohki

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B1, sugiriendo que la disociacin de este complejo p53+/+ (homocigoto para p53 silvestre) y p53 -/-
resulta en una interaccin directa entre Gadd45 y la (homocigoto para p53 mutada) tratados con
protena Cdc2 (Hainaut, Pierre, Hollstein, 2000). nocodazole detienen transitoriamente la mitosis por
la misma longitud de tiempo, pero p53 es
p21 especficamente requerida para prevenir que las c-
El papel crucial de p21 en el punto de control de lulas tratadas con nocodazole vuelvan a entrar en el
G2 sobre el dao al ADN y la interaccin de p21 con el ciclo celular e iniciar otra ronda de sntesis de ADN
complejo Cdc2-ciclina B1 es mediado por PCNA (Tomoak (Hainaut, Pierre, Hollstein, 2000). De esta forma la
et al., 2001). La interaccin PCNA-p21 es probable sea clula adquiere una dotacin cromosmica aberrante
requerida para el reconocimiento de la reparacin del denominada aneuploidia, por la alteracin a nivel de
ADN. p21 puede prevenir la incorporacin de CDC25C los microtbulos.
dentro del complejo cdc2-ciclina B1 y as inducir la
detencin del ciclo celular en G2. La expresin de p21 es
regulada transcripcionalmente por p53 cuando hay dao
al ADN o senescencia celular, se sabe induce la detencin
del ciclo celular en G2 as como en G1 por inhibicin de
Cdc2 (Tomoak et al., 2001).

IGF-BP3
Genera una protena de unin al factor IGF
(factor de crecimiento insulinico) que bloquea seales
mitognicas (Yuangang e Molly, 2001). La induccin
de IGF-BP3 por el tipo silvestre de p53 est asociado
con el incremento de la secrecin de una forma activa
de IGF-BP3 capaz de inhibir la sealizacin mitognica Figura 3. Tomada de: Journal of Cell Science. The
p53 functional circuit. Shengkan Jin y col. 2001
por el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IFG-
1). Los resultados indican que IGF-BP3 se une a p53 Control de la duplicacin del centrosoma
como un nuevo blanco en las vas de sealizacin En clulas normales el proceso de divisin ce-
autocrina y paracrina en los procesos dependientes de lular necesita de la duplicacin del centrosoma (cen-
IGF(s) como son el crecimiento celular, la transformacin tro organizador de microtbulos) puesto que estos
y la supervivencia (Buckbinder et al., 1995). forman los dos extremos del huso mittico. En p53 -/
- de fibroblastos embrionarios de ratones, mltiples
Punto de control mittico centrosomas son generados durante un solo ciclo
Existe un punto de control mittico gobernado celular, resultando en una segregacin desigual de los
por p53, en estudios realizados con Nocodazole, una cromosomas; se ha reportado que dicha amplificacin
droga que inhibe el ensamble de los microtbulos, se centromrica altera la fidelidad mittica que origina
ha visto que detiene el crecimiento de los fibroblastos clulas con complementos cromosmicos anormales.
embrionarios normales de ratones, mientras que los En la duplicacin de los centrosomas anormales puede
fibroblastos de embriones de ratones deficientes en primar la activacin de p53 y la detencin del ciclo
p53 sufren varias rondas de sntesis de ADN con celular. La disrrupcin de este control es uno de los
segregacin de cromosomas. Ambos fibroblastos de posibles mecanismos por los cuales la prdida de p53
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nucletidos repara eliminando dmeros de pirimidina macin de los complejos oligomricos de histona-
causados por la luz UV. La escisin de bases repara ADN. Gadd45 afecta la actividad topoisomerasa
modificando las bases blanco causadas por la hidrlisis y por modificacin local del acceso a la cromatina,
alquilacin del ADN. La desigualdad es reparada corrigiendo especialmente en los sitios alterados por la
errores de replicacin del ADN. Las cadenas rotas del ADN acetilacin de las histonas o radiacin UV. Gadd45
son remediadas por recombinacin de ADN usando alelos particularmente contribuye a la respuesta de la
irrompibles como plantillas (Adimoolam e Ford, 2003). reparacin por escisin de nucletidos (NER) y
puede influenciar la sensibilidad celular a ciertos
Genes regulados por p53 que participan en la agentes dainos para el ADN. Un mecanismo
reparacin del ADN potencial por el cual Gadd45 podra interactuar con
NER fue sugerido recientemente en un estudio,

Rad51 mostrando que Gadd45 interacta con la cromatina

Un homlogo eucaritico de la protena implicada como se mencion anteriormente (Carrier et al.,

en la recombinacin de E. coli RecA, juega un papel 1998; Glockzin, 2003; Li et al, 1994).

central en la reparacin de las roturas de doble hlice de


hHR23A
ADN (DSBs). Rad51 muestra una localizacin nuclear en
clulas humanas, denominada focos de Rad51, hallazgo Es una protena reparadora del ADN

tpico de la fase S en donde tambin es comn la humano, capaz de unirse a p53 poliubiquitinizada

localizacin de la protena de replicacin A (RPA) y PCNA. gracias a su dominio asociado a ubiquitina (Uba)
Las formas helicoidales de Rad51 sobre hlices sencillas en el extremo carboxi-terminal protegiendo a p53
de ADN (ssDNA) y sobre hlices dobles (dsDNA) promueve de una desubiquitinizacin tanto in vitro como in
el apareamiento homlogo. La protena Rad51 humana vivo. Otro dominio, el similar a ubiquitina (ubiquitina
interacta con Rad52, RPA, p53, BCRA1 y BCRA2 pero el
like, Ubl) por su parte entrega la protena p53
mecanismo permanece an desconocido (Satoschi et al.,
poliubiquitinizada al proteosoma. La informacin

indica un papel de hHR23A en la degradacin de


Gadd45
p53 sirviendo como intermediario entre la protena
Reciente evidencia sugiere que Gadd45 puede tener
p53 poliubiquitinizada y proteosoma 26S (Li et al.,
alguna similitud funcional con la protena ensambladora
1994).
del nucleosoma NAP-1, que son un nmero de protenas
asociadas con la estabilidad del nucleosoma y la estructura
de la cromatina. Algunas de ellas participan en la DDB2

transferencia de histonas desde la protena acdica al Es un gen regulado por p53 que codifica para

complejo de histonas del ADN. una protena de unin al ADN lesionado, p48, que es

Gadd45 facilita el clivaje y la actividad de defectuosa en un subgrupo de los pacientes con

distensin de la cromatina en presencia de ncleos de xeroderma pigmentoso, el grupo E (p48-XPE). Las c-

histona. Al parecer Gadd45 reconoce la cromatina lulas XP contienen mutaciones en genes NER que

lesionada a travs de la desestabilizacin de las conduce a xeroderma pigmentoso. p48 junto a Gadd45
interacciones histona-ADN, cuando Gadd45 interacta representan un nuevo paradigma en las funciones de
directamente con el ncleo de histona; previniendo la for- p53 (Adimoolan e Ford, 2003).
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despus de varios tipos de dao al ADN. La escisin de

p21

p21, es uno de los mecanismos ms

estudiados de p53 en respuesta al dao del ADN.

Adems de la inhibicin de las cdk, p21 se une al

antgeno nuclear de proliferacin celular (PCNA). Esta

unin inhibe el procesamiento de la ADN polimerasa

en la duplicacin del ADN pero no en la reparacin del

ADN, lo que puede contribuir a coordinar la detencin

del crecimiento y la reparacin del ADN en la fase S

(El-Deiry et al., 1993).


Figura 4 - Senles que activian a p53. Elaborada
por Gonzles Paula, Riascos Milvia, Zambrano Ivn.
Sin embargo la participacin de p21 en la 2004

reparacin del ADN es relativamente poca en etapas La importancia de p53 en la Reparacin por
tempranas despus del dao (3 o 4 horas) y nula Escisin de Nucletidos (NER)

pasado el tiempo. La respuesta a NER mediada por NER es una va de reparacin evolutivamente
conservada con la habilidad de retirar un amplio rango
p53 parece ser distinta a la involucrada en el punto de
de aberraciones al ADN causadas por el medio ambi-
control de G1 del ciclo celular, y por tal motivo esta
ente o como resultado de un proceso endgeno, los
an sujeta a estudios (Adimoolan e Ford, 2003). ms relevante son al parecer los dmeros de pirimidina
ciclobutano (CPDs) inducidos por UV y los fotoproductos

PCNA pirimidina-pirimidona. El proceso de NER se subdivide


en dos vas genticamente distintas: la reparacin de
Un mecanismo por el cual los factores de
lesiones sobre la totalidad del genoma, llamado
accesibilidad a la cromatina podran contribuir a NER
Reparacin Genmica Global (global genomic repair
es facilitando la unin de protenas de reconocimiento GGR) y la eliminacin rpida bloqueando la
y/o la de otros factores asociados en el procesamiento transcripcin de lesiones presentes en las hlices de

de ADN, sobre los sitios de dao. La unin de PCNA, a ADN transcrito, conocida como reparacin por
acoplamiento transcripcional (TCR). En un estudio se
ADN lesionado es defectuosa en clulas XP, sugiriendo
observ que las clulas mutantes homocigotas para
que el reclutamiento de PCNA hacia la cromatina
p53 (utilizando fibroblastos con sndrome de Li-
lesionada, refleja un papel en NER. Esto sugiere Fraumeni, LFS) eran deficientes en GGR seguida de
adems, que PCNA podra interactuar con sitos de radiacin UV, pero hbiles para TCR, resultado que

dao al ADN y se cree que est afectada por la pre- fue corroborado por otros estudios. De forma
simultnea Wang y col, reportaron la unin directa de
sencia o ausencia de Gadd45. No obstante el papel de
p53 a los factores NER, XPB y XPD y la inhibicin de su
PCNA en la reparacin del ADN es todava tema de
actividad helicasa, adems, notaron una reduccin en
grandes investigaciones (Glockzin, 2003). la reparacin de CPDs en clulas LFS mutantes hete-
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cigotas para p53. Tambin se ha observado un FAS: Es un receptor de membrana celular capaz de
papel de p53 en NER como respuesta a otros tipos inducir seales de apoptosis. Este receptor se denomin
de dao al ADN como el causado por los Fas o Apo-1 y es miembro de la superfamilia de los
carcingenos del tabaco. Estas observaciones
Factores de Necrosis Tumoral (TNF). La unin del re-
sugieren que p53 podra modular NER a travs de
ceptor de membrana Fas/Apo-1 con su ligando, es una
interacciones protena-protena, por la unin directa
de las vas de inicio de seales para la apoptosis
a las helicasas TFIIH, XPB y XPD. Jayaraman y Prives
(Bennett et al., 1998).
proponen un mecanismo alternativo que involucra
la unin directa del extremo C-terminal de p53 a DR5/KILLER: El segundo miembro de esta familia

estructuras alteradas de ADN, para posteriormente de receptores, que es inducido por p53, es DR5/

activar la secuencia de unin especfica al ADN y la KILLER, el dominio de muerte contiene un receptor
transcripcin de genes (Adimoolan e Ford, 2003). para el ligando que induce apoptosis relacionado con
TNF (TRAIL). DR5 es inducido por p53 en respuesta
p53 en la Reparacin por Escisin de Bases (BER)
a dao en el ADN y promueve la muerte celular a
Muchas investigaciones recientes han notado
travs de la caspasa 8 (Jayaraman et al., 1997).
una deficiencia en BER en clulas p53 mutantes en
PERP: La cintica de la induccin de PERP en
aproximaciones tanto in vitro como in vivo, aunque el
repuesta a dao en el ADN y la presencia de elemen-
mecanismo permanece incierto. En contraste a la for-
tos de repuesta a p53 en el promotor de PERP soporta
ma p53 en NER, la evidencia sugiere que p53 puede
la nocin, que es un blanco directo de p53. Un papel
interactuar directamente con el complejo de BER. Pero
de PERP en la apoptosis, es sugerido por los niveles
tambin, se ha sugerido que p53 podra regular la
significativamente altos del ARNm de PERP en clulas
trascripcin de genes involucrados en BER, esta
que experimentan apoptosis. Sin embargo, los meca-
afirmacin result luego de observar cmo los daos
nismos por los cuales PERP contribuye a la apoptosis
en las bases a causa de agentes alquilantes en clu-
mediada por p53, estn todava sin definir (Attardi et
las p53 nulas exhiben baja BER. No obstante son muy
al., 2000).
pocos los estudios que muestran un papel de p53 en
Va intrnseca: La va apopttica intrnseca esta do-
BER y los datos que se han reportado proveen slo
minada por las protenas de la familia Bcl-2, las cuales
una provocativa evidencia (Adimoolan e Ford, 2003).
dirigen la expresin del citocromo C de la mitocondria.
APOPTOSIS
Las protenas de la familia Bcl-2 son reguladores crti-
La habilidad de p53 para eliminar exceso,
cos de la apoptosis.
dao o clulas infectadas por medio de la apoptosis
Un grupo clave de genes de la familia Bcl-2
es vital para la apropiada regulacin de la proliferacin
marcados por p53 incluyen a Bax, Noxa, PUMA y el
celular en organismos multicelulares (Haupt et al.,
mas recientemente identificado Bid.
2003). p53 es activada por senles de estrs internas
en la forma activa. p53 esta implicada en la inducin Bax: Es el primer miembro de este grupo que

de la apoptosis por dos vias de senalizacin diferentes, demostr ser inducido por p53, los elementos de

que llevan a la activacin de las caspasas que median respuesta a p53 han sido recientemente identificados

este processo. en el gen Bax. En respuesta al estrs, Bax forma un


homodmero y libera el citocromo C de la mitocondria,
Via extrnsica: p53 puede activar la va apopttica
extrnsica a travs de la inducin de genes que lo cual resulta en la activacin de la caspasa 9

codifican tres protenas de membrana: Fas, Dr5 y PERP. (Skulachev, 1998).


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p53: La mitocondria juega un papel importante en la
apoptosis. En un estudio se muestra que una fraccin
de la protena p53 localizada en la mitocondria, se
acumula por cerca de una hora despus de la
activacin de p53, y produce cambios en el potencial
de membrana, liberando el citocromo C y activando la
procaspasa 3. La localizacin mitocondrial de p53, es
especfica para apoptosis dependiente de p53 y no
durante la apoptosis independiente de p53 (Haupt et
al., 2003).

Activacin del apoptosoma por p53


La formacin del apoptosoma requiere de la
liberacin del citocromo C y APAF-1 (factor que activa
la proteasa apopttica 1) de la mitocondria y la
formacin de un complejo con la pro-caspasa 9. p53
promueve la liberacin del citocromo C a travs de la
induccin de genes blanco que codifican protenas con
Figura 5. Apoptosis-p53network. Molecular cell
Biology dominios BH3. Es importante que p53 tambin induzca
PUMA: El gen PUMA (p53 up-regulated modulator of la expresin de APAF-1 a travs de un elemento de
apoptosis), es tambin inducido directamente por p53 respuesta en el promotor de APAF-1 (Skulachev,
en respuesta a dao en el ADN, a travs de elementos 1998).
de respuesta en el primer intrn de PUMA. PUMA, p53 activa la caspasa 6 de una manera ms
acta modulando la actividad de Bax y facilitando la convencional. En respuesta al dao en el ADN, p53
liberacin del citocromo C de la mitocondria, y por induce directamente la expresin de la caspasa 6 a
consiguiente iniciando la cascada apopttica (Oda et travs de un elemento de respuesta en el tercer intrn
al., 2000). del gen. p53 media la apoptosis revelando un intrincado
Noxa: El gen Noxa, contiene un solo elemento de trabajo de vas de sealizacin dirigidas por p53 para
respuesta a p53 en su promotor y es inducido en asegurar una apropiada respuesta a mecanismos de
respuesta a radiaciones X. Noxa codifica una protena estrs. Adems, p53 puede intervenir en cada paso
con dominio BH3 y por lo tanto igualmente contribuye de las vas de apoptosis: desde la sealizacin
a la apoptosis mediada por p53 de igual manera que extrnseca de los receptores de muerte, a travs de la
PUMA y Bax (Oda et al., 2000). va convergente del componente Bid, a la va
Bid: El gen Bid pro-apopttico, es reconocido por su mitocondrial intrnseca involucrando la formacin del
nica habilidad de conectar la va extrnseca de recep- apoptosoma, y culminando con la activacin directa
tores de muerte para activar el proceso de disrrupcin de las caspasas. Muchos de estos efectos son media-
mitocondrial, asocindolo con la va intrnseca. El gen dos a travs de la activacin de genes blanco espec-
Bid es transcripcionalmente regulado por p53 en ficos. Tambin, p53 puede inducir el mismo grupo de
respuesta a radiacin gamma a travs de elementos genes blanco bajo diferentes condiciones, la
de respuesta en el primer intrn del gen humano (Haupt especificidad es determinada por otros factores celu-
et al., 2003). lares. Por lo tanto es mucho lo que falta por dilucidar
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CASTAEDA et al.
de la interaccin de p53 en las vas de sealizacin ARNt que incrementa la mutabilidad debida a una
que llevan a la muerte celular programada (Haupt et alteracin en la secuencia de ADN, o incrementando
al., 2003). eventos de acoplamientos secretos y alterando la
PAPEL DE P53 EN EL PROCESO DE estabilidad de la trascripcin. Sin embargo, datos
CARCINOGNESIS experimentales sobre la relevancia de tales mecanis-
El papel crtico del gen p53 manteniendo la mos para el gen p53 hacen falta. 5 Las dos variantes
integridad del genoma es evidente ya que p53 es el genticas que llevan a los polimorfismos de la prote-
gen comnmente ms alterado en el cncer humano, na son de serina a prolina en el residuo 47 y de
con una frecuencia de mutacin que excede el 50% arginina a prolina en el residuo 72 (Hainalt, Pierre,
(Carrier et al., 1998). La mayora de las mutaciones Hollstein, 2000).
son mutaciones missense (de diferente sentido o de
sentido falso) dentro del dominio de unin al ADN Mutaciones somticas
conservado evolutivamente (Meredith, 2001). La Las mutaciones missense (diferente sentido)
mutacin del gen p53 no slo produce prdida de han sido observadas en 231 de los 393 codones,
funcin de p53 sino tambin ganancia de funciones incluyendo todos los codones del dominio de unin al
oncognicas49 y en la adopcin de una estructura do- ADN excepto el codn 123. Este codn (codn ATC
minante-negativa capaz de volver inactivo el producto que codifica para el aminocido treonina) es conser-
de la protena del alelo normal a travs de vado evolutivamente, pero mutaciones experimentales
heterotetramerizacion (Solomon; Langdon, 1992). p53 (alanina) en este codn han mostrado activar en lu-
puede ser inactivada a travs de protenas virales, gar de suprimir la actividad de unin al ADN. La inmensa
como resultado de mutaciones y polimorfismos. mayora de los codones mutados, estn en sitios
recurrentes (llamados puntos calientes de mutacin)
Inactivacin por virus que resultan en disfuncin de p53 (Hainalt, Pierre,
La protena p53 puede volverse inactiva por Hollstein, 2000).
oncogenes virales y defectos en la va de activacin
de p53. La protena E6 del papilomavirus humano Mutaciones germinales en p53: sindrome de Li-
(HPV) en el carcinoma cervical degrada p53 a travs Fraumeni
de la protelisis mediada por ubiquitina (Agarwal et Aproximadamente la mitad de las familias con
al., 1998). El virus de la Hepatitis B (HBV) codifica sndrome de Li- Fraumeni llevan un alelo de p53
HBXAg, que se une al dominio N-terminal de p53 mutado en las clulas somticas. Esta enfermedad se
bloqueando su actividad transcripcional (Alarcon et al., caracteriza por agrupamiento familiar de varios
2002). El antigeno viral T del SV40 anula la actividad canceres, particularmente de aparicin temprana
de unin al ADN de p53 por asociacin con el dominio (Hainalt, Pierre, Hollstein, 2000). Las mutaciones ms
de unin al ADN de p53 y E1B protena adenoviral frecuentemente observadas son G:C a A:T mutaciones
inhibe la actividad de transactivacin de la protena missense a dincleotidos CpG (citosina-fosfato-
p53 (Robles et al, 2001; Langdon, Partridge, 1992). guanina) de dinucletidos dentro de las secuencias
codificadas conservadas en los residuos en la interfase
Polimorfismos p53 ADN. No hay ninguna evidencia actualmente que
Tericamente, el mecanismo por el cual los sugiera que ciertas mutaciones en la lnea germinal
polimorfismos podran afectar la funcin de la prote- provoquen un subconjunto de tipos de cncer dentro
na p53, es generando un codn apareado con un del espectro de tumores que caracterizan el sndrome
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de Li-Fraumeni (Hainalt, Pierre, Hollstein, 2000). aproximacin que es particularmente atractiva,
porque no causa dao global al ADN, en contras-
ANTICUERPOS p53 te con las drogas antineoplsicas de uso comn.
Existe generalmente una muy buena La funcin de p53 puede ser restaurada en tumo-
correlacin entre la presencia de anticuerpos p53 y res por liberacin viral de la p53 de tipo silvestre.
su acumulacin y/o mutacin en el tumor (Smith, Destruccin selectiva de clulas deficientes de p53
2000). Winter y col encontraron que solo mutaciones puede ser completada por ingeniera gentica,
missense (de diferente sentido o mutaciones de filtrando adenovirus incapaz de replicarse en c-
sentido falso) pueden conducir a una respuesta lulas con p53 normal.
humoral a p53, hallazgo que fue posteriormente La sobrexpresin de los homlogos descubiertos
confirmado por numerosos estudios. Se ha sugerido recientemente; p73 y p51/p40, pueden inducir
que slo las mutaciones de p53 localizadas en los apoptosis en clulas tumorales deficientes en p53.
exones 5 y 6 con una alteracin en la conformacin Otra potencial estrategia incluye la induccin de
de la protena se asocian con anticuerpos p53 Smith, la exclusin del tumor por inmunizacin con
2000). anticuerpos p53 o pptidos derivados. En tumo-
Muchos estudios muestran que pese a la similitud res que contienen p53 normal, la estimulacin de
de los diferentes tipos de cncer, de las mutaciones y la funcin por aumento de los niveles de p53,
la acumulacin de p53, los pacientes podran ser po- por ejemplo, por bloqueo de su degradacin con
sitivos o negativos para la presencia de estos pptidos que interrumpan la interaccin p53-
anticuerpos. Estas observaciones demuestran que Mdm2, est siendo examinada.
otros factores contribuyen a la respuesta humoral; por Como los conocimientos de los mecanismos
lo tanto son requeridos estudios de seguimiento so- bioqumicos que regulan las funciones de p53
bre muchos tipos de cncer y la implementacin de aumentan, puede tambin ser factible la identificacin
ensayos estandarizados con mayor sensibilidad que de nuevos blancos para intervenciones farmacuticas
a su vez sean vlidos para anlisis cuantitativos Smith, que apunten a la restauracin de las funciones de p53.
2000). Esto requerir algn tiempo antes que se tenga
experiencia suficiente y datos experimentales acumu-
P53 COMO UN BLANCO EN NUEVAS ESTRATEGIAS lados para identificar cuales estrategias son ms
TERAPUTICAS efectivas y manejables en la clnica.
La alta proporcin de tumores con defectos
en p53 y el aumento de informacin detallada sobre CONCLUSIONES
su biologa molecular, hacen de esta molcula un foco El cncer es una enfermedad monoclonal y de
particularmente atractivo en el desarrollo de nuevos carcter multifactorial, se produce por la
tratamientos. La reintroduccin de p53 silvestre activa proliferacin descontrolada de una clula,
puede ayudar a eliminar la p53 deficiente de clulas involucrando principalmente a genes que
tumorales por induccin de apoptosis, ofreciendo una participan en el control del ciclo celular y la
diversidad de estrategias como se ilustra en los reparacin del ADN.
siguientes ejemplos: La trasformacin de una clula normal a
Pptidos diseados para regenerar la funcin de neoplsica, es un proceso complejo y
p53 en clulas tumorales rescatando la capacidad multifactorial que progresa en varias etapas y que
de unin al ADN de la p53 mutante, una lleva a la aparicin de un clon de clulas, que
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escapa a un control normal de la proliferacin. Los estudios de las mutaciones de p53 pueden
Este control esta dado en parte por un equilibrio proveer oportunidades para la terapia y diagns-
entre la actividad de oncogenes y genes tico en cncer. El prximo paso sera modular
supresores de tumores. selectivamente la actividad de p53 bajo
El gen supresor de tumores p53, esta directamente condiciones patofisiolgicas que generen dao, o
implicado en detener la formacin y desarrollo restaurar en los tumores la sensibilidad anticncer
de tumores. como teraputica.
Los genes regulados transcripcionalmente por p53
se agrupan dependiendo de las funciones que REFERENCIAS
realizan como: inhibicin del ciclo celular (p21, Scully, J, K. Field, H. Tanzawa. 2000. Genetic
GADD45, 14-3-3 sigma, reprimo entre otros), aberrations in oral or head and neck squamous cell

reparacin del dao en el ADN (Gadd45, p21, p48 carcinoma (SCCHN): 1. carcinogen metabolism,
DNA repair and cell cycle control. Oral Oncology.
entre otros), inhibicin de la angiognesis e
Vol. 36.
induccin de la apoptosis (Bax, Noxa, PUMA, Apaf-
1, DR5, PIG3 y Fas entre otros).
Agarwal Munna et al. 1998. The p53 Network.
El primer gen activado transcripcionalmente por
Minireview. The journal of Biological Chemistry. Vol
p53 es Mdm2, su propio regulador, con el cual 273. No1 January 2, (1-4).
tiene una relacin de retroalimentacin negativa.
La mayora de las mutaciones de los genes Meredith. Irwin. P53 family up data: p73 and p63
supresores son recesivas, y la prdida total de develop their own identities. Review. Cell Growth &
funcin requiere generalmente la inactivacin de Differentiation. Vol 12 Julio 2001.
ambas copias cromosmicas; p53 es la excepcin.
p53 cumple un papel crtico en el mantenimiento Guevara Pardo Gonzalo. 2001. Cncer y evolucin
Revista Colombiana de Cancerologa. Vol 5 No 2, Pg
de la integridad del genoma, por lo cual es consi-
14-21.
derado El Guardin del Genoma.
p53 es un factor de transcripcin que regula la
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expresin de genes que participan en el control
Cancer: The first Ten Thousand Mutations. Advances
del ciclo; su inactivacin es un evento importante in Cancer Research
en el proceso de carcinognesis.
Cuando las clulas sufren dao en su ADN o cuando Alarcon Dania et al. 2002. p53-Mdm2 the affair that
son sometidas a estrs celular, se activa p53 me- never ends. Commentary. Carcinogenesis vol 23 No 2.
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no solo aumentan la vida media de la protena, si damage and in postreplicative chomatic. Science.
Diciembre 23.
no que regulan su actividad biolgica.
El entendimiento de los procesos moleculares que
Liu Yuangang, Kulesz Molly. 2001. P53 protein at the
participan en la inestabilidad genmica, la
hub of cellular DNA damage response pathways
susceptibilidad al dao, la reparacin del ADN, el
through sequence specific and non sequence specific
control del ciclo celular y la muerte celular por DNA binding. Carcinogenes Vol 22 No 6.
apoptosis ser requerida para el desarrollo de
nuevas estrategias de tratamiento. Robles Ana et al. 2001. APAF-1 is a Transcriptional
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v.7, n.2, p. 37 - 54, abr./jun. 2007
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ENDEREO PARA CORRESPONDNCIA


Facultad de Odontologa - Universidad Nacional de
Colombia.
Doris Ballesteros Castaeda
mdballesterosc@unal.edu.co

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