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7.

Compostos fenlicos

Geralmente, todos os vegetais, como produto de seu metabolismo secundrio normal, so capazes de
biossintetizar um elevado nmero de compostos fenlicos, alguns dos quais so indispensveis para sua
funes fisiolgicas e outros so de utilidade para defesa ante situaes de tenso. Apesar de todos
apresentarem uma estrutura fenlica (ncleo aromtico contendo uma hidroxila livre ou substituda),
diferenciam-se de outros compostos com estrutura fenlica (monoterpenos) por sua origem biossinttica. Os
compostos fenlicos aqui referidos originam-se principalmente da rota do cido shikimico, que conduz,
mediante a sntese de aminocidos aromticos (fenilalanina, tirosina), ao cido cinmico e seus derivados
(fenis simples, cidos fenlicos e derivados, cumarinas, ligninas e derivados do fenilpropano) e a rota das
policetonas, pela qual originam-se as quinonas, xantonas, orcinis, etc.
Da mesma forma, alguns compostos fenlicos considerados como princpio ativo de plantas
medicinais, originam-se atravs de rotas mistas, que combinam a via do shikimato e do acetato, como o
caso dos flavonides, ou que surgem atravs da combinao da via do mevalonato (origem dos compostos
terpnicos) com a via do shikimato (furano e piranocumarinas, etc.)
Sero abordadas as plantas medicinais onde alguns de seus princpios ativos so de natureza fenlica,
classificadas segundo a origem biogentica dos mesmos, ainda que, em muitas ocasies, no se conhea
exatamente o composto responsvel por sua atividade.

7.1. Compostos fenlicos derivados da rota do shikimato

7.1.1. Fenis simples

Neste grupo esto includos compostos pouco abundantes na natureza e de pouco valor teraputico,
com exceo da hidroquinona (Figura 7.1), que na forma de glicosdeo, encontrada em algumas plantas
medicinais pertencentes s famlias Ericaceae e Rosaceae. De todas elas, as mais empregadas por seu poder
anti-sptico das vias urinrias so a gayuba e algumas plantas da famlia Ericaceae. A hidroquinona
glicosada conhecida como Arbutino (Figura 7.2) encontrada na uva-de-urso (bearberry), no trigo e na
pele de peras, possui a propriedade de inibir a tirosinase, portanto, a formao de melanina.

OH

OH
Figura 7.1. Estrutura da
Figura 7.2. Arbutino
hidroquinona

A hidroquinona est presente no mecanismo de defesa de besouros da famlia Carabidae,


conhecidos como besouro-bombardeiro (Figura 7.3). A farnesilhidroquinona o principal
componente do lquido exudado pelo arbusto-de-poodle (poodle-dog-bush), uma planta endmica
da Califrnia cuja nica espcie classificada, Turricula parryi (Figura 7.4), pertence famlia das
Boraginceas.

Geralmente, os fenis esto associados a outros grupos, provenientes de outras rotas metablicas.
Como exemplo, podem ser citados o Apiol, encontrado no leo de salsa e empregado contra a amenorria e
os Uruxiis, extrados da Rhus toxicodendron (Figura 7.5). O Apiol, devido sua estrutura, tambm
pode ser considerado como um fenilpropanide.
Figura 7.3 Figura 7.4
Besouro-bombardeiro australiano Turricula parryi
(Pheropsophus verticalis) (A. Gray) J.F. Macbr.

OMe
OH -(CH2)14CH3
O 4 OH
2 R = -(CH2)7CH=CH(CH2)5CH3
O 7

R -(CH2)7CH-CH2CH=CH(CH2)2CH3
OMe
apiol uruxiis
Figura 7.5. Apiol e uruxiis, exemplos de derivados fenlicos

7.1.2. cidos Fenlicos

Este grupo de compostos caracteriza-se por possuir em sua estrutura qumica o anel
aromtico e o grupo hidroxlico, comuns aos compostos fenlicos, e um grupamento carboxila. Os
cidos fenlicos que possuem interesse teraputico so derivados do cido benzico ou do cido
cinmico (cafeico, ferlico, p-cumrico) (Figura 7.6). Os primeiros so muito abundantes na
natureza, tanto livres, na forma cida ou aldedica (vanilal, anisaldedo), como combinados em
formas heterosdicas, correspondendo a este grupo a unidade bsica estrutural (cido glico) dos
taninos glicos ou hidrolisveis. Os segundos tambm so abundantes na natureza, mas, neste caso,
encontram-se quase sempre esterificados com acares, alcois alifticos, cido qunico (c.
clorognico), outros metablitos secundrios (flavonides), ou ento, dimerizados.

CHO

HO

OCH3
vanilina
Figura 7.6. Alguns cidos fenlicos e derivados

Entre as plantas medicinais que possuem cidos fenlicos, destacam-se a alcachofra, com
atividade colertica, o ortosifo, com atividade diurtica e a equincea, empregada por suas
propriedades imunoestimulantes. Igualmente so includas a rainha-dos-prados (Spiraea ulmaria
Rosaceae - tambm conhecida como olmeira, ulmria, grinalda-de-noiva e barba-de-bode) e o
salgueiro, que possuem derivados do cido saliclico com atividade antiinflamatria, analgsica e
antipirtica.
7.1.3. Cumarinas

Com o nome de cumarinas, conhece-se um grupo muito amplo de princpios ativos


fenlicos, encontrados em plantas medicinais e que tm em comum uma estrutura de 2H-1-
benzopiran-2-ona, denominada Cumarina (Fig. 7.7). Sobre esta estrutura, que se origina
biossinteticamente por lactonizao do cido cumarnico (2-hidroxi-Z-cinmico), dispem-se
substituintes de natureza qumica distinta, que do lugar a diferentes tipos de cumarinas, simples ou
complexas.

5 4

8 1
O O
Figura 7.7. Estrutura da cumarina

Praticamente todas as cumarinas, exceto a propriamente dita, possuem um grupo substituinte


hidroxila na posio 7, como acontece na Umbeliferona (Figura 7.8) ou ento, combinada com
metila, acares, etc.. As cumarinas simples podem possuir hidroxilas adicionais livres ou
combinadas, como no caso do Esculetol (ou Esculetina), presente na castanha-indiana, com duas
hidroxilas livres nos carbonos 6 e 7 ou o Escopoletol (ou Escopoletina), presente em algumas
solanceas (beladona), que possuem um grupamento hidroximetila no C-6 e uma hidroxila livre no
C-7.

freqente encontrar-se, sobre o anel bsico, geralmente hidroxilado na posio 7, radicais


isoprenila (com 5, 10 ou mais raramente com 15 tomos de carbono) nos carbonos 6 ou 8 que, por
sua alta reatividade, podem originar anis adicionais do tipo furnico ou pirnico. A este grupo de
cumarinas isopreniladas, conhece-se um conjunto de cumarinas complexas devido grande
variedade qumica de suas estruturas. Um exemplo desse tipo de princpio ativo a Visnadina, uma
piranocumarina com efeitos vasodilatadores, presente na Amni visnaga (Figura 7.9).

Figura 7.8. Alguns tipos de cumarinas


Como grupo, seu interesse farmacolgico no muito grande, mas devem ser mencionados
seus efeitos sobre o sistema vascular, tanto arterial quanto venoso e sua utilidade no tratamento de
algumas alteraes da pele, como no caso do vitiligo, devido a suas propriedades
fotossensibilizantes.

O O O

O
O

O
Figura 7.9. Estrutura da Visnadina

Os estudos sobre sistemtica e evoluo de plantas, atualmente, esto bem fundamentados


na existncia de gradientes qumicos de afinidade entre os grupos vegetais (Gottlieb, O.R.;
Biochem. Syst. Ecol. 1988, 16, 249). Gradientes qumicos podem ser compreendidos com base na
correlao entre parmetros qumicos e morfolgicos de avano evolutivo do grupo vegetal em
estudo (Barreiros, E. L.; Tese de Doutorado, Universidade de So Paulo, Brasil, 1990).

As cumarinas constituem uma classe qumica, sendo o primeiro representante isolado por
Vogel, em 1820, da espcie Coumarona odorata (Soine, T. O.; J. Pharm. Sci. 1964, 53, 231). Esses
metablitos esto presentes em diferentes partes das plantas tanto nas razes como nas flores e
frutos e podem estar distribudas em diferentes famlias de Angiospermae como Apiaceae,
Rutaceae, Asteraceae nas quais so encontradas com ampla ocorrncia. Tambm esto presentes em
Fabaceae, Oleaceae, Moraceae e Thymeleaceae, entre outras, onde suas ocorrncias so menores.
Dentre os txons que biossintetizam cumarinas contam espcies de hbitos bastante diversificados,
como rvores, arbustos e ervas.

O estudo da distribuio de cumarinas em txons pertencentes a Angiospermae revela perfis


caractersticos de ocorrncia. Apesar da ampla distribuio das cumarinas, na classe, pode ser
observado que a sua diversificao fica restrita a algumas famlias. A tendncia de acmulo de
diferentes tipos desses metablitos bem clara para as poucas ordens como Araliales, Rutales,
Urticales, Thymeleales e Fabales. Alguns txons como Asterales, Oleales e outras, embora sejam
grandes produtores desses metablitos especializaram-se na produo de apenas alguns tipos
(Ribeiro, C. V. C. ; Tese de Mestrado, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Brasil, 1997).

7.1.3.1. Plantas que produzem furanocumarinas

O perfil de distribuio das furanocumarinas muito variado, em funo das plantas. O


perfil qumico est descrito nas Tabelas 1 a 4, respectivamente, pelas Rutceas, Morceas,
Leguminosas e Apiceas. As estruturas dos compostos citados nas tabelas encontram-se na Figura
7.9.
Rutceas

Especie Pso 5-M 8-M 5-8M IMP IIMP OXP OST PHE BER MAR ANG Referncias
R. pinnata X X X X Reyes & Gonzales 1970
R. graveolens X X X X Reinhard et al. 1968
C. bergamia X X Spth 1937
C. limonum X X Rodighiero et al. 1953
C. acida X X Khastagir 1947
T. montana X Bennet &| Bonner 1953
F. shinofolia X X Nakaoki & Morita 1953
Z. americanum X X X X Saqib et al. 1990
P.goudotianus X X X Macias et al. 1993
Tabela 1- Furanocumarinas majoritrias recenseadas entre as rutceas. Pso: Psoraleno, 5-M: Bergapteno, 8-M:
Xantotoxina, 5-8M: Isopimpinelina, IMP: Imperatorina, IIMP: Isoimperatorina, OXP: Oxipeucedanina, OST: Ostrutol,
PHE: Felopterina, BER: Bergaptol, MAR: Marmesina, ANG: Angelicina.

No caso do gnero Ruta (graveolens e pinnata), so descritas quatro furanocumarinas


lineares. O Psoraleno, o 5-metoxipsoraleno (Bergapteno), o 8-metoxipsoraleno (Xantotoxina) e o
5,8-dimetoxipsoraleno (Isopimpinelina) (Austin e Brown, 1967). Outras furanocumarinas mais
exticas foram descritas na Ruta graveolens como a Oxipeudedanina (Reinhardt et al., 1968). Os
citrus contm geralmente 5-M, assim como outras furanocumarinas lineares (Bergamotina e
Bergaptol na tangerina, Felopterina na Citrus limonum, 5-8M na Citrus acida). O leo de bergamota
a fonte mais utilizada para extrao de Bergapteno, composto de alto interesse teraputico.

Cinco outras espcies de Rutceas foram estudadas pelo seu teor de furanocumarinas
(Thamnosma montana, Fagara shinofolia, ...). Em geral, o 5-M um composto encontrado em toda
a famlia, com exceo da Thamnosma montana e Zanthoxylum americanum.

Morceas

Espcies Pso 5-M 8-M 5-8M IMP IIMP OXP OST PHE BER MAR ANG Referncias
F. carica X X X Klastaqir 1947
F. sycomorus X X Abu et al. 1964
F. salicifolia X X Abu et al. 1964
F. aspima X Swain & Downum 1991
F. palmata X Swain & Downum 1991
F. pumila X X Swain & Downum 1991
F. religiosa X Swain & Downum 1991
D. zenzibrica X X Swain & Downum 1991
D. foefolia X X Swain & Downum 1991
D. contrajerva X X Swain & Downum 1991
F. villosa X Swain & Downum 1991
Tabela 2 Furanocumarinas majoritrias nas plantas da famlia Moraceae, Pso: Psoraleno, 5-M: Bergapteno, 8-M:
Xantotoxina, 5-8M: Isopimpinelina, IMP: Imperatorina, IIMP: Isoimperatorina, OXP: Oxipeucedanina, OST: Ostrutol,
PHE: Felopterina, BER: Bergaptol, MAR: Marmesina, ANG: Angelicina.

A presena de Bergapteno (5-MOP) foi descrita para todas as espcies de morceas


estudadas, enquanto que o Psoraleno s foi encontrado em 7 das 11 espcies analisadas. Por outro
lado, a presena de Xantotoxina (8-MOP) foi encontrada somente na F. carica. Portanto, o 5-MOP e
o Psoraleno so as furanocumarinas mais representativas nas morceas.

Leguminosas

Na grande famlia das leguminosas, somente dois gneros de plantas so reputadas em


conter furanocumarinas: Psoralea e Coronilla. O perfil de distribuio das furanocumarinas nessas
plantas est representada na Tabela 3. Essas plantas contm as furanocumarinas lineares e angulares
mais simples, o Psoraleno e a Angelicina. Enquanto que essas duas molculas foram encontradas na
maioria das espcies de Psoralea estudadas, certas Coroniolla, como a C. juncea e a C. scorpioides,
no contm angelicina.

Espcie Pso 5-M 8-M 5-8M IMP IIMP OXP OST PHE BER MAR ANG Referncias
P. corylifolia X X Innocenti et al. 1977
P. plumosa X X Innocenti et al. 1977
P. cinera X X Innocenti et al. 1977
P. tachnostachys X X Innocenti et al. 1977
P. martinii X X Innocenti et al. 1977
P. pustulata X X Innocenti et al. 1977
P. subacaulis X Baskin et al. 1967
P. bituminosa X X Zobel et al. 1991
P. drupacea X Kartashakina et al. 1966
P. plicata X X Viqar et al. 1972
P. psoralioides X Baskin et al. 1967
C. juncea X Innocenti et al. 1977
C. glauca X X Fedorin et al. 1975
C. scorpioides X Fedorin et al. 1975
Tabela 3 Principais furanocumarinas nas leguminosas. Pso: Psoraleno, 5-M: Bergapteno, 8-M: Xantotoxina, 5-8M:
Isopimpinelina, IMP: Imperatorina, IIMP: Isoimperatorina, OXP: Oxipeucedanina, OST: Ostrutol, PHE: Felopterina,
BER: Bergaptol, MAR: Marmesina, ANG: Angelicina.

Apiceas

Espcie Pso 5-M 8-M 5-8M IMP IIMP OXP OST PHE BER MAR ANG Referncias
H. lanatum X X X X Steck 1970
H. sphonollium X X X X Ceska et al. 1987
Ammi majus X X X X X X X Abu et al. 1970
P. sativa X X X X Berembaun et al. 1984
P. urens X X X X X Pagani 1981
A. graveolens X X X X X Innocenti et al. 1976
P. crispum X X X X X X X Chaudhary et al. 1986
P. sativum X X X Innocenti et al. 1976
A. archangelica X X X X X X X X Steck & Baley 1969
A. sylvestris X X X X X X X Carbonnier & Molho 1982
C. iltibralis X X X Masuda et al. 1998
T. apulum X Kofinas et al. 1998
P. magna X Floss & Paikert 1968
L. officinale X X X X Ceska et al. 1986
F. vulgare X X X Ceska et al. 1986
C. libanolis X X X Ena et al. 1990
A. prostatum X X X Diawara et al. 1992
P. anisum X X X Ceska et al. 1987
D. carota X X X Ceska et al. 1987
Tabela 4 Principais furanocumarinas na famlia Apiaceae. Pso: Psoraleno, 5-M: Bergapteno, 8-M: Xantotoxina, 5-8M:
Isopimpinelina, IMP: Imperatorina, IIMP: Isoimperatorina, OXP: Oxipeucedanina, OST: Ostrutol, PHE: Feloptarina,
BER: Bergaptol, MAR: Marmesina, ANG: Angelicina.
OMe
3 5 5
3
3 5

1
8
O O O O O O O O O O O
1 8 1 8
O
psoraleno bergapteno OMe
xantotoxina angelicina

OMe 1 3
3 5 O
1
O O O
7
O O O HO
1 8
O O O
OMe 4
isopimpinelina imperatorina marmesina

Figura 7.9: Algumas fitofuranocumarinas

nas apiceas que as furanocumarinas so mais representativas. At agora, foram


identificadas mais de 35 espcies diferentes de molculas. Como pode ser visto na Tabela 4, o perfil
de distribuio das furanocumarinas nessa famlia muito complexo. A maior parte das plantas
possui 4 furanocumarinas lineares: o 5-MOP, o 8-MOP, o 5-8MOP e a imperatorina. O psoraleno,
que um precursor de todas essas molculas, s foi identificado em pequenas quantidades em
algumas espcies, talvez devido aos mtodos de identificao empregados pelos pesquisadores.
Outras furanocumarinas lineares foram identificadas em algumas espcies. A presena de angelicina
foi demonstrada nas Angelica archangelica, planta que deu seu nome molcula.

Em 1981, Berenbaum e Feeny emitiram a hiptese de que a presena de furanocumarinas


angulares em algumas plantas poderia ser fruto de uma coevoluo com certos insetos.
Efetivamente, foi demonstrado que a resistncia s furanocumarinas angulares e lineares de certos
insetos estava ligada presena de uma enzima da famlia dos citocromos P450. A associao
furanocumarinas lineares/angulares nos tecidos vegetais seria menos facilmente desintoxicvel para
os insetos e conferiria uma vantagem adaptiva s plantas.

Referncias.

Abu Mustafa E.A., El-Tawil B.A.H., Fayes M.B.E. (1964). Constituents of local plants IV.
Phytochemistry, 3, 701-703.

Austin D. J., Brown S. A.(1967). Furanocoumarin biosynthesis in Ruta graveolens cell cultures.
Phytochemistry 12, 1657-1667.

Baskin J.M., Ludlow C.J., Harris T.M., Worf F.T. (1967). Psoralen, an inhibitor in the seeds of
Psoralea subacaulis (Leguminosae). Phytochemistry 6, 1209-1213.

Bennet E.L., Bonner J. (1953). Isolation of plant growth inhibitors from Thamnosma montana.
Amer. J. Botany, 40.29.

Berembaun M.R., Zangerl A.R., Nitao J.K. (1984). Furanocoumarins in seeds of wild and cultivated
parsnip. Phytochemistry 23, 1809-1810.

Carbonnier J., Molho D. (1982). Contribution l'tude des furanocoumarines du genre Angelica.
Distribution du beta-cyclolavanduliloxy-5-psoralne. Planta Medica 44, 162-165.

Ceska O., Chaudhary S.K., Warrington P.J., Ashwood-Smith M.T. (1986). Furanocoumarins in the
cultivated carrot, Daucus carota. Phytochemistry, 25, 81-83.
Ceska O., Chaudhary S.K., Warrington P.J., Ashwood-Smith M.T. (1987). Photoactive
furanocoumarins in fruits of some umbellifers. Phytochemistry 26, 165-169.

Chaudhary S.K., Ceska O., Tetu C., Warrington P.J., Ashwood-Smith M.T., Poulton G.A.. (1986).
Oxypeucedanin, a major furanocoumarin in parsley, Petroselinum crispum. Planta Medica 6, 462-
464.

Diawara H.M., Trumble J.T., Quiros C.F., Millar J.G. (1992). Resistance to Spodoptera exigua in
Apium prostatum. Entomol. Exp. Appl. 64, 125-133.

Ena P., Cerri R., Dessi G., Manconi P.M., Atzei A.D. (1990). Phototoxycity due to Cachrys
libanotis. Contact Dermatitis 24, 1-5.

Fedorin G.F., Georgievskii V.P., Komissarenko N.F., Beletskii Yu.N. (1975). Comparative content of
psoralen and other furanocoumarins in raw materials from Coronilla scorpiodes. Chemical
Abstract 83, 128701 K.

Floss H.G., Paikert H. (1968). Biosynthesis of furanocoumarins in Pimpinella magna


(Umbelliferae). Phytochemistry 8, 589-596.

Innocenti G., Dall'Acqua F., Caporale G. (1976). Investigations on the content of furanocoumarins
in Apium graveolens and Petroselinum sativum. Planta medica, 29, 165-170.

Innocenti G., Dall'Acqua F., Guitto A., Caporale G. (1977). Investigation on skin photosensitizing
activity of various kinds of Psoralea. Planta Medica 31, 151-155.

Kartashakina I.N., Shamsutdinov M.R.I., Shakirov T.T. (1966). Isolation of psoralen from the seeds
of Psoralea drupacea. Chemical Abstract 65, 1038b.

Khastagir H. (1947). Natural coumarin isolated from the leaves of Citrus acida. J. India Chem. Soc.
24, 421.

Kofinas C., Chinou I., Harvala C., Loukis A., Maillard M., Hostetmann K. (1998). Flavonoids and
bioactive coumarins of Tordylium apulum. Phytochemistry 48, 637-641.

Macias A.F., Galindo J.C.G., Massanet G.H., Rodriguez-Luis F., Zubia E. (1993). Allelochemicals
from Pilacarpus goudotianus leaves. J. Chem. Ec. 19, 7.

Masuda T., Takasugi M., Anetai M. (1998). Psoralen and other linear furanocoumarins as
phytoalexins in Glehnia littoralis. Phytochemistry 47, 13-46.

Nakaoki T., Morita N. (1953). Constituent of the fruit of Fagara species of Japan. J.Pharm. Soc.
Japan 73, 770.

Pagani F. (1981). Fitocostituenti della Pasticana urens. Boll. Chim. Farm. 120, 213-221.

Pira E., Romano C., Sulotto F., Pavan I., Monaco E. (1989). Heracleum mantegazzianum growth
phases and furanocoumarin content. Contact Dermatitis 21, 300-303.

Reinhard E., Corduan G., Volk O.H. (1968). Uber Gewebekulturen von Ruta graveolens. Planta
Medica 1, 8-16.
Reyes R.E., Gonzales A.G. (1970). Structure of pinnarin and furopinnarin, two new coumarins from
the roots of Ruta pinnata. Phytochemistry 9, 833-840.

Rodighiero G., Caporale G., Albiero G. (1953). Ricerche sulle cumarine della Ruta graveolens.
Gazz. Chim. Ital 84, 874.

Saqib Q.N., Hui Y.H., Anderson J.E., Melaughlim J.L. (1990). Bioactive furanocoumarins from the
berries of Zanthorylum americanum. Phytotherapy Res, 4, 216-219.

Spth E. (1937). Die natrlichen Cumarine.Chemische Berichte 70a, 83-117.

Steck W. (1970). Leaf furanocoumarins of Heracleum lanatum. Phytochemistry 9, 1145-1146.

Steck W., Bailey B.K. (1969). Leaf coumarins of Angelica archangelica. Canadian J. Chemistry 47,
2425-2430.

Swain Lee, Downum K.R.(1991). Phototoxic Metabolites of Tropical Plants. In : Naturally


Occurring Pest Bioregulators, ed. American Chemical Society, pp361-370.

Viqar Uddin A., Anwer B. (1972). Isolation of psoralen and angelicin from Psoralea plicata del.
Pakistan J. Sci. Ind. Res. 15, 158-159.

Zobel A.M., Brown S.A., March R. E. (1991). Histological localization of psoralens in fruits of
Psoralea bituminosa. Can. J. Bot., 69, 1673-1678.

7.1.4. Lignanos

Basicamente, os lignanos formam um grupo de fitofenis cuja estrutura


determinada pela unio de dois resduos de cido cinmico (que um derivado fenilpropnico) ou
seus equivalentes biogenticos. O nmero destas unidades e a forma de unio entre elas determinam
a existncia de diferentes tipos de lignanos (lignanos, neolignanos, etc.). Seu interesse
farmacolgico situa-se em uma grande variedade de efeitos, alguns dos quais podem ter,
futuramente, uma aplicao teraputica. Por exemplo, so de natureza lignnica os princpios ativos
da resina do podfilo (Podophyllum peltatum Berberidaceae) ou alguns de seus componentes
hepatoprotetores (flavanolignanos) do cardo-mariano.

O cido Guaiartico (Fig. 7.10a) o membro mais simples do grupo, e a linha tracejada
separa os dois resduos cinmicos unidos por acoplamento -. A Conidendrina (Fig. 7.10b) j
possui uma estrutura mais complexa. Outras variaes comuns ocorrem naturalmente onde os
grupos aromticos so modificados total ou parcialmente a dioximetileno e tambm onde ocorre
oxissubstituio adicional com ou sem O-metilao.

Com exceo do Atenuol (Fig. 7.11a), do composto da Figura 7.11b e de lignanos furnicos
(Fig. 7.11c), extrados da Krameria cystisoides, que so monossubstitudos, at o presente momento
no foi isolado nenhum lignano com grupamentos fenlicos sem substituintes.

Ocorrem outros modos de dimerizao que no o acoplamento -, como o caso das


estruturas apresentadas na Figura 7.12. Tais estruturas ocorrem naturalmente com uma srie de
outras, conhecidas como neolignanos. A estrutura da Figura 7.12c conhecida como Magnalol e foi
isolada da Sassafras taiwanensis e apresenta atividade depressora do sistema nervoso central. A
estrutura da Figura 7.12d, conhecida como Megafone, ativa contra o carcinoma nasofarngico.
Podem ser citados tambm os neolignanos extrados da Schisandra chinensis, que possuem
acoplamento duplo, ou seja, - e fenlico (Fig. 7.12e).

Os neolignanos, apesar da diversidade estrutural, so menos numerosos que os lignanos


normais e, at o presente momento, isolados somente de plantas das ordens Magnoliales e
Piperales.

A lignina o mais importante polmero fenlico na natureza (Figura 7.13). Produz firmeza e
rigidez estrutural s paredes celulares das plantas. A lignificao um ponto importante na evoluo
das plantas e separa o grupo de plantas vasculares das algas e brifitas, que no so lignificadas.
Sua presena permitiu, pela primeira vez, que as plantas desenvolvessem-se em rvores de grande
porte.

O
4 H 4
H
MeO MeO 6

O
4" 7
HO 1 HO 1 H

4' OMe 4' OMe


A B
OH OH

Figura 7.10 a cido guaiartico; b - conidendrina

O HO

HO OH
A B C
OH OH
Figura 7.11. Lignanos monossubstitudos

HO HO

O O HO

HO

A B C

OMe
5
MeO
4 9
OMe
MeO MeO 1 O
OH
D O E MeO OMe OMe O 11

Figura 7.11. Algumas estruturas neolignnicas


CH2OH

CH2OH CH2

CH2 H3CO
CH2
CH2OH
CH2 HOH2C HO CH
OH
CH CHO
OCH3 CH2 H3CO
CH
H3CO CH O

OH CH (carboidrato)
CH2OH OCH3
CH CHOH OCH3 H3CO CH O
O CH O CH2OH
O CH
H3CO CH2OH OCH3 H3CO CH OH

O CH

CH2OH OCH3
CH O CH O CH2
CH O
CH OCH3 CH CH H3CO CH2OH
CHOH
HOCH2 CH2 O CH O CH
OH HOC CH2OH
CHOH CH
OCH3
CHOH O
OCH3 CHO
CH H3CO CH2OH
O CH
CH2 O CH H3CO
O CH CH
HOH2C CH CH2OH CH O
O CH
O CHOH CH2OH
H3CO HOCH2
H3CO O CH CH
OCH3
OCH3 CH2OH CH
O
OH
C O
CH2OH C O H3CO
O CH
CH CH CH O CH2 OCH3
H3CO CH2OH
CH CH2 HO CH CH O
O
CH2OH CHOH

CHOH
H3CO
CHOH
O OCH3
CH2O
OH

Figura 7.12. Uma das possveis estruturas da Lignina

A biossntese da lignina inicia-se no citosol com a sntese de monolignis glicosilados


(Figura 7.13) a partir da fenilalanina. Essas primeiras reaes pertencem rota fenilpropanide
(Figura 7.14). A glicose ligada ao monolignol garante sua solubilidade em gua e diminui sua
toxidez. Uma vez transportado pela membrana ao apoplasto, a glicose removida e inicia-se a
polimerizao.

O crescimento da cadeia se d por acoplamento birradical, catalisado por enzimas oxidativas


(Figura 7.15). Tanto a peroxidase quanto a lacase esto presentes nas paredes celulares vegetais,
mas no se sabe qual ou se ambas participam da reao. As enzimas catalisariam continuamente a
formao dos radicais livres que imediatamente unir-se-iam para dar crescimento macromolcula,
porm, essa hiptese ainda no de todo aceita.

O O

HO HO HO HO HO HO

O
lcool p-cumarlico lcool coniferlico lcool sinaplico
Figura 7.13. Os trs principais monolignis
Figura 7.14. Biossntese da lignina

OH

1/2 H2O

1/2 H2O2 Peroxidase OMe

OH

lcool coniferlico
Lingnina

OH
OMe

OH

Oxidase
1/4 O2

OMe
1/2 O2
O

Figura 7.15. Polimerizao oxidativa dos monolignanos


7.1.5. Derivados do Fenilpropano

Neste grupo incluem-se uma srie de compostos que se originam por alongamento da cadeia
lateral dos cidos cinmicos, atravs da incorporao de unidades dicarbonadas a partir da malonil-
CoA ou mediante a incorporao de uma nova estrutura fenilpropanica (por exemplo, condensao
de duas molculas de cido ferlico). A este ltimo caso correspondem os princpios ativos de duas
drogas presentes nos rizomas de crcuma e gengibre. Como exemplo temos a curcumina, a
coniferina, a cinarina, a siringina e o cido clorognico (Figura 7.16).

7.1.6. Taninos

Os taninos so compostos polifenlicos, mais ou menos complexos, de origem vegetal,


possuem massa molar relativamente elevada e sabor adstringente. So conhecidos h muitos sculos
por sua propriedade de tornar a pele em couro. Isto se deve sua capacidade de unir-se s
macromolculas como hidratos de carbono e protenas. Precipitam com sais de metais pesados,
protenas e alcalides.

Trata-se de compostos hidrossolveis produzindo, s vezes, solues coloidais em gua, so


solveis tambm em lcool e acetona e insolveis em solventes orgnicos de baixa constante
dieltrica.
CH2OH HOOC O OOCHC=HC
C
O CH CH CH2OH
OH
H3CO CH=CHCOO OH OH
OH
OH OH
OH
coniferina
OH
OH cinarina
H3CO OCH3
H H
HO C=CCO2CH2O2CC=C OH
H H
curcumina
HOOC OH
H3CO
OH
CH2OH
CH=CHCOO OH
O O
OH
OH OCH3

OH OH

OH OH
siringina
cido clorognico
Figura 7.16. Derivados fenilpropnicos

Nos vegetais, os taninos encontram-se somente nos vacolos celulares, combinados com
alcalides, protenas ou oses. Classicamente distinguem-se duas classes de taninos:

(a) Taninos hidrolisveis, tambm chamados de glicos ou piroglicos. Esses taninos, como
sua denominao indica, hidrolisam-se facilmente tanto com cidos e lcalis como por via
enzimtica, e so geralmente de formao patolgica. Localizam-se em algumas dicotiledneas,
especialmente em fagceas, anacardiceas e leguminosas. Neste grupo encontram-se os taninos
glicos propriamente ditos, que so polmeros do cido glico (Figura 7.17), steres de um poliol
(geralmente glicose com vrias molculas de cido glico) e os taninos elgicos (elagitaninos),
tambm steres, mas do cido elgico e seus derivados. Este cido forma-se por acoplamento
oxidativo de duas molculas de cido glico.
O
COOH HO O

HO OH

HO OH
O OH
OH
O
cido glico cido elgico

Figura 7.17. Precursores dos taninos hidrolizveis

O cido shikimico o precursor biogentico do cido glico.


Fala-se tambm dos chamados taninos complexos, que so elagitaninos mais ou menos
modificados. Resultam da unio de um derivado fenilcromnico sobre um ster de glicose com o
cido hexahidroxidifnico.

(b) Taninos condensados ou proantocianidinas, constitudos por 2 a 50 ou mais unidades


flavonides unidas por ligaes C-C (Figura 7.18). So conhecidos tambm como no hidrolisveis,
uma vez que hidrolisam-se com muita dificuldade e, sob ao do calor e cidos minerais, originam-
se polmeros de alto peso molecular (flobfenos). Esses taninos so produzidos no metabolismo
normal dos vegetais, pelo que so considerados fisiolgicos e encontram-se amplamente
distribudos no reino vegetal.

Quimicamente, formam-se por condensao de catequinas ou catecis (flavonis) com


unies diretas C-C entre as molculas, geralmente em 4R-8 ou em 4R-6 e no possuem acares em
sua estrutura. Biogeneticamente procedem do metabolismo dos flavonides e formam-se a partir de
uma flavonona por hidroxilao no C-3.

OH

OH

HO O
OH
OH
OH
OH
OH
HO O
OH
OH
OH
OH
OH
HO O
OH

OH

OH
Figura 7.18. Um trmero proantocianidina Epicatecol-epicatecol-catecol

Para alguns autores, existe um terceiro tipo de taninos, os florotaninos, que foram isolados
de diversas espcies de algas pardas e provm unicamente por acoplamento oxidativo C-C e/ou C-O
de unidades de floroglucinol.

As propriedades mais interessantes dos taninos esto em sua capacidade de combinarem-se


com diversas substncias, formando complexos. O emprego mais antigo conhecido destas
substncias na indstria de couros. O curtimento ocorre pelas ligaes entre as fibras de colgeno
da pele, os taninos e as macromolculas combinam-se graas aos grupos fenlicos, formando pontes
de hidrognio e, posteriormente, ligaes covalentes, que asseguram a durabilidade e qualidade do
couro.

Das atividades farmacolgicas dos taninos, podem-se destacar suas propriedades


adstringentes, tanto por via interna quanto tpica. Por via interna so empregados como
antidiarreicos, favorecendo esta atividade por um certo efeito anti-sptico, uma vez que precipitam
as enzimas extracelulares secretadas por microorganismos que causam infeces. Possuem tambm
propriedades vasoconstrictoras e so usados tanto interna quanto topicamente no tratamento de
afeces vasculares como varizes ou hemorridas e pequenas feridas. Com uso tpico esto
indicados em diversos problemas da pele, empregando-se em certas dermatoses, assim como em
cosmtica como tnicos adstringentes.

Os taninos possuem tambm propriedades antioxidantes, comportando-se como captadores


de radicais livres. Atuam como inibidores enzimticos ao precipitar a frao proteica das enzimas, o
que permite, em certas ocasies, uma boa conservao de outros princpios ativos em drogas, como
p. e. a de alguns heterosdeos, uma vez que impedem sua hidrlise enzimtica.

So usados como antdoto em diversos envenenamentos, e.g. com alcalides txicos devido
s suas propriedades complexantes.

Entre as espcies vegetais utilizadas por seu contedo em taninos podem ser citados os
carvalhos, suas escamaes so formaes patolgicas com elevados teores de tanino glico. So
empregadas, tambm, as folhas de hamamelis e as razes de ratania (Krameria triandra Ruiz &
Pav).

Existem ainda, uma srie de plantas, muitas delas pertencentes famlia Rosaceae,
empregadas na forma de infuses ou gargarismos, por seu poder adstringente, devido a possurem
um alto teor (6-14 %) de taninos, principalmente galotaninos. A maioria delas so utilizadas no
tratamento de processos diarricos e de inflamaes da pele e das mucosas bucofarngeas. Como
exemplo, tem-se as folhas de zarzamora (Rubus fruticosus L.- blackberry), empregadas como
antidiarreicos leve ou as folhas de framboesa (Rubus idaeus L.), utilizadas tradicionalmente no
tratamento de uma ampla variedade de transtornos femininos (regulador das contraes uterinas),
alteraes gastrintestinais e inflamaes bucofarngeas, ainda que sua eficcia clnica no tenha sido
demonstrada cientificamente.

Fala-se tambm do mirtilo (Vaccinum myrtillus L. - blueberry), j mencionado por seu teor
de antocianosdeos, empregado no tratamento de vrias alteraes vasculares, assim como outras
plantas pertencentes mesma famlia (Ericaceae). Devido a seu elevado teor de taninos, utilizam-se
os frutos secos ao sol, uma vez que os frutos frescos tendem a ter efeito laxante. Alm de taninos,
seus frutos contm substncias pcticas que poderiam contribuir no efeito antidiarreico, com seu
poder absorvente como desintoxicantes. Tambm por seu poder adstringente (elagitaninos) podem
empregar-se as folhas de nogueira (Juglans regia L.) em inflamaes da pele (ver
http://www.abchomeopathy.com/r.php/Jug-c).

7.2. Compostos fenlicos derivados da rota das policetonas

7.2.1. Quinonas

A partir da acetil-CoA e por meio de uma srie de condensaes entre unidades


dicarbonadas, originam-se as policetonas. Por reduo, formam-se cidos graxos e, por ciclizao,
uma grande variedade de compostos aromticos como as quinonas e outros metablitos que surgem
por rotas mistas, como os flavonides, xantonas ou terpenofenis (cnhamo indiano) e, atravs da
formao do cido mevalnico, biossntese de compostos terpnicos.

O O OH O OH
O
8 1

3
5 10

O OH O O
primina plumbagina crisofanol
Figura 7.19. Algumas estruturas quinnicas

De todo o grupo das policetonas, vamos nos ater a uma srie de compostos fenlicos que
possuem em comum o grupamento quinnico.

As quinonas so muito abundantes na natureza, no reino vegetal, encontram-se tanto em


vegetais superiores como em fungos e bactrias. Dependendo do grau de complexidade de sua
estrutura qumica, podem classificar-se em benzoquinonas, naftoquinonas ou antraquinonas, caso
sejam mono-, bi- ou tricclicas.

O grupo das benzoquinonas de pouco interesse do ponto de vista da fitoterapia, embora


deva-se conhecer seus efeitos alergizantes. Muitas benzoquinonas e algumas naftoquinonas
comportam-se como haptenos que, ao combinarem-se com grupamentos amina ou tiol das
macromolculas, podem induzir dermatites por sensibilizao.

As naftoquinonas, localizadas preferencialmente em vegetais superiores, encontram-se nas


plantas frescas em forma heterosdica, liberando-se a genina durante o processo de secagem. Podem
apresentar atividades farmacolgicas de aplicao teraputica, como o caso da Plumbagina,
presente nas droseras (http://www.humboldt.edu/~rrz7001/Drosera.html), que parece ser eficaz para
tosse, ou ento, a Juglona (5-hidroxi-1,4-naftoquinona) das folhas e frutos da nogueira (Juglans
regia L.), que apresenta atividade antibacteriana e fungicida. Algumas naftoquinonas tambm
podem ser empregadas em cosmtica, como corantes naturais, como o caso da Lawsona (2-
hidroxi-1,4-naftoquinona) que tambm possui atividade fungicida e encontrada nas folhas de
henna (Lawsonia inermis L., Lythraceae
http://florawww.eeb.uconn.edu/acc_num/198900052.html). O princpio ativo se fixa nos
grupamentos tiol da queratina capilar proporcionando uma cor vermelho-alaranjada.

A antraquinonas so quinonas tricclicas, derivadas do antraceno e constituem-se no grupo


mais interessante de quinonas. Podem levar hidroxilas em diversas posies de sua estrutura. Se
tiverem duas hidroxilas nas posies 1 e 2, possuem propriedades corantes, se for nas posies 1 e
8, propriedades laxantes. As antraquinonas com propriedades laxantes ainda possuem um
grupamento no C-3 e podem ter ou no uma hidroxila ou grupo metxido no C-6. Nos vegetais,
geralmente so encontrados na forma heterosdica (O-heterosdeos), unidos principalmente
glicose, algumas vezes, ramnose e raramente algum outro acar, pelas posies 1 ou 8, s vezes, 6-
O. Aparecem tambm C-heterosdeos, unies diretas carbono-carbono (C-10) ou ento, mais de um
acar sobre a mesma molcula em diversas posies. Podem ser encontrados derivados
antraquinnicos na forma oxidada, reduzida (geralmente se fala de antronas) ou dmera
(diantronas).

As plantas que possuem estes compostos so espcies que podem comportar-se como
laxantes ou como purgantes, segundo a dose administrada. As antraquinonas livres em forma
oxidada, so muito irritantes e as geninas so eliminadas ao alcanarem o intestino delgado, por
isso, prefere-se administr-las na forma heterosdica (O-heterosdeos de antraquinonas, C-
heterosdeos de antronas), ou ento formas dmeras (O-heterosdeos de diantronas), que carecem de
carbono metilnico. Posteriormente, estas formas hidrolisam-se no intestino grosso e as formas
oxidadas so reduzidas in situ, devendo-se a ao s formas livres e reduzidas. A ao se d no
colon, aumentando a mobilidade intestinal por ao direta nas terminaes nervosas e atuando
tambm sobre o movimento da gua e eletrlitos. Diversos ensaios experimentais permitiram
elucidar o mecanismo de ao desses compostos.

Laxantes estimulantes induzem o peristaltismo atravs da irritao da mucosa ou da


atividade intraneural sobre o plexo nervoso e, como resultado, incrementam a mobilidade. Mas,
importante tambm, sua ao sobre as clulas mucosas do colon, aumentando o estmulo secreo
de Cl-, diminuindo a absoro de lquido e eletrlitos, causando um aumento dessas substncias no
lumen clico, o que produz um aumento da presso intestinal e, conseqentemente, uma ao
laxante.

Os derivados hidroxiantracnicos inibem a atividade Na+/K+-ATPsica e provocam uma


diminuio da reabsoro de gua, sdio e cloro, assim como um aumento da secreo de potssio a
nvel da mucosa intestinal. Tambm podem estar implicados outros mecanismos, como o do
estmulo da sntese de PGE2, um mecanismo Ca+2-dependente, ou estmulo da 5-hidroxitriptamina.

Esses compostos so utilizados quando necessria uma evacuao intestinal com fezes
brandas, devendo limitar-se seu uso a curtos perodos de tempo. Levam de 6 a 12 horas para agir,
por isso recomenda-se administrao noturna.

Seu uso deve ser ocasional, nunca em perodos prolongados, uma vez que podem causar
dependncia, atonia intestinal ou, contrariamente, a chamada doena dos laxantes, com diarrias,
dores abdominais, nuseas, etc. Seu uso tambm pode causar desequilbrios eletrolticos, risco de
hipokaliemia (diminuio da concentrao de potssio no plasma). Podem ocorrer interaes
medicamentosas com os antiarrtmicos tipo quinidina ou com os digitlicos (extrados da dedaleira,
Digitilis purpurea L). No devem ser administradas durante a gravidez ou lactncia, nem tampouco
em caso de leos.

7.2.2. Floroglucinis

Finalizando o estudo de plantas medicinais cujos princpios ativos so de natureza fenlica,


sero abordados os derivados do floroglucinol (sim-trihidroxibenzeno).

A estrutura floroglucnica no se encontra como tal na natureza e seus derivados no so


muito abundantes, sendo sua biognese muito complexa. Alguns desses derivados provm da rota
policetnica, sendo freqente a confluncia de rotas distintas, como no caso dos canabinis e
terpenofenis presentes no cnhamo indiano. Nele encontra-se o tetrahidrocanabinol (Figura 7.20),
princpio ativo floroglucnico muito estudado atualmente, especialmente por suas propriedades
antiemticas, de possvel utilizao contra vmitos causados por tratamento quimioterpico.
Tambm se encontram princpios floroglucnicos no feto macho (broto-de-samambaia), Polipodium
filixmas (L.) Schott. Seus rizomas e a base dos pecolos foliares so muito empregados pelas suas
propriedades antielmnticas, especialmente como tenicida. Essas propriedades devem-se a uma srie
de compostos polifenlicos derivados do floroglucinol, conhecidos como filicina bruta,
encontrados nos pelos secretores internos.
OH O OH

HO C5H11

O OH
HO R

HO
O

O O
tetrahidrocanabinol
OH O OH
R = CH3 (hipericina)
R = CH2OH (pseudohipericina) hiperforina
Figura 7.20. Derivados do floroglucinol

A Hiperforina um metablito secundrio, derivado do floroglucinol, com interesse


farmacolgico. Encontrado nos extratos de erva-de-so-joo (Hypericum perfloratum), contribui
para a atividade antidepressiva inibindo, no seletivamente, a retomada sinaptosomal de um certo
nmero de neurotransmissores (Muller, W.E.; Pharmacol. Res. 47, 101-109, 2003). O modo de ao
nico, uma vez que no interage diretamente com os transportadores dos transmissores, mas eleva
a concentrao intracelular de sdio, inibindo a retomada do neurotransmissor conduzido pelo
gradiente. No entanto, ela tambm combina-se com o receptor do pregnano X, que regula a
expresso do CYP 3A4 (Moore, L.B.; Goodwin, B.; Jones, S.A.; Wisely, G.B.; Serabjit-Singh, C.J.;
Wilson, T.M.; Collins, J.L.; Kiewer, S.A.. PNAS 97, 7500-7502, 2000; Cantoni, L.; Rozio, M.;
Mangolini, A.; Caccia, S.; Toxicol. Sci. 75, 25-30, 2003). Portanto, esse composto contribui tanto
para os efeitos teraputicos como colaterais no extrato da erva. A hiperforina tambm exibe
propriedades antibiticas (Schempp, C.M.; Pelz, K.; Wittmer, A.; Schpf, E.; Simon, J.C.; Lancet
353, 2129, 1999) e inibe, in vivo, clulas tumorais em humanos e ratos, induzindo a apoptose
(Schempp, C.M.; Kirkin, V.; Simon-Haarhaus, B.; Kersten, A.; Kiss, J.; Termer, C.C.; Gilb, B.;
Kaufmann, T.; Borner, C.; Sleeman, J.P.; Simon, J.C.; Oncogene 21, 1242-1250, 2002).

Pouco se sabe a respeito da biossntese da hiperforina. Recentemente, observou-se a


formao da Hiperforina e seu homlogo, Adiperforina, em culturas celulares de Hypericum
calycinum, in vivo. As culturas celulares, alm de conter chalcona e benzofenona sintase, continham
isobutirofenona sintase, que catalisa a condensao seqencial de uma molcula de isobutiril-CoA
com trs molculas de malonil-CoA para formar o ncleo hiperfornico (Klingauf, P.; Beuerle, T.;
Mellenthin, A.; El-Moghanzy, S.A.M.; Boubakir, Z.; Beerhues, L.; Phytochemistry 66(2), 139-145,
2005) (Figura 7.13).

Como pode ser observado na Figura 7.21, a Hiperforina um derivado floroglucnico cuja
biognese inicia-se na rota policetnica, seguindo pela rota terpnica, atravs da incorporao do
pirofosfato de dimetilalila (DMAPP).
O
O SCoA HO OH
CoAS 3 malonil-CoA
a
O
O O OH O
floroisobutirofenona
a - isobutirofenona sintase
b - floroisobutirofenonadimetilalliltransferase

HO O
HO OH HO OH
DMAPP
b
O O
OH O OH O
dimetilalilfloroisobutirofenona

hiperforina
Figura 7.21. Esquema de formao da hiperforina

7.2.3. Antraciclinas

Antraciclnas so drogas empregadas na quimioterapia do cncer e so produzidas por


bactrias do gnero Streptomyces (Streptomyces peucetius var. caesius). Esses compostos so
usados no tratamento de neoplasias como leucemias, linfomas, cnceres de pulmo, tero, ovrio e
mama.

O primeiro composto descoberto foi a Daunorubicina, produzida naturalmente pelo


Streptomyces peucetius. Em seguida, aps mutao de cepas de Streptomyces, descobriu-se a
Doxorubicina. Pesquisas subsequentes geraram mais de 2.000 compostos da memsa famlia,
visando no somente melhorar a eficincia e o espectro do tratamento, mas tambm prevenir o
efeito cardiotxico colateral encontrado nos primeiros compostos descobertos.

Na Figura 7.22 podem ser vistos quatro dos principais compostos da famlia.

O OH O O OH O
OH
OH

OH

H
H3CO O OH O O O OH O O

O
OH
NH2
HO NH2
Daunorubicina (Daunomicina, DaunoXome liposomal) Doxorubicina (Adriamicina, Miocet liposomal)
O OH O O OH O

OH

OH OH

O O OH O O OH O O

O
HO OH
H2N NH2
Epirubicina Idarubicina
Figura 7.22. Estruturas de algumas antraciclinas

Fujiwara, A.; Hoshino, T.; Westley, J. W.; "Anthracycline Antibiotics". Critical Reviews in
Biotechnology 3 (2), 133, 1985.
Weiss RB "The anthracyclines: will we ever find a better doxorubicin?"; Semin. Oncol. 19 (6), 670
86, 1992.

7.2.4. Tetraciclinas

So antibiticos policetnicos produzidos por actinobactrias do gnero Streptomyces,


indicadas contra vrias infeces bacterianas. So inibidoras de sntese protica e, atualmente,
usadas no tratamento da acne. O termo tetraciclina corresponde aos quatro anis fundidos
presentes na estrutura bsica do composto Figura 7.23).

Jukes, Thomas H. Some historical notes on chlortetracycline. Reviews of Infectious Diseases


7(5):702-707, 1985.

OH O O OH OH O O O OH OH
OH OH

H2N H2N

O HO
H H H H
N OH Cl N OH OH

Clorotetraciclina (Aureomicina) Oxitetraciclina (Terramicina)


O O OH O OH OH O O OH OH
OH OH

H2N H2N

HO O
H H
N OH N OH
Tetraciclina Doxiciclina (Vibramicina)
Figura 7.23. Antibiticos do grupo das tetraciclinas
7.3. Compostos fenlicos derivados de rotas mistas

7.3.1. Flavonides

Como foi comentado, existem princpios ativos em plantas que procedem de rotas mistas,
como o caso de um grupo de molculas ativas denominadas genericamente de flavonides, cuja
estrutura bsica pode ser vista na Figura 7.24.

HO O
HO O

R
OH O
OH O
isoflavonides
R = H (flavonas)
R = OH (flavonis)
Figura 7.24. Estrutura bsica dos flavonides

Os flavonides originam-se atravs da combinao da rota do acetato e do shikimato,


mediante as quais, sintetizada a estrutura diaril-propnica pela condensao de um triacetato (trs
unidades malonila), que origina o anel A (Figura 7.25) e de um cido cinmico (rota shikimica), que
d lugar ao anel B. Na natureza, podem ser encontrados tanto na forma livre (geninas) como
combinados com acares, mediante unies O- e C-heterosdicas. A maioria deles so constitudos
por um ncleo benznico unido a uma -pirona, incluindo em posies distintas, C-1, C-2 ou C-3,
um segundo anel benznico dando lugar aos neoflavonides, flavonides propriamente ditos e os
isoflavonides, respectivamente. Com esta estrutura, existe um elevado nmero de diferentes
compostos que podem classificar-se em funo do grau de oxidao do anel pirnico central.
Geralmente seu esqueleto possui, pelo menos, 15 tomos de carbono e podem estar na maioria das
vezes, associados a acares, formando compostos hidrossolveis, as glicoflavonas. Essa famlia se
subdivide em vrias classes ou subfamlias, das quais citamos: antocianinas (ou antocianidinas),
auronas, biflavonides, C-glicosilflavonas, chalconas, cumestanas, dihidrochalconas, flavanonas,
flavonas, flavanis, isoflavanos, isoflavonas, neoflavanides, fitoalexnas, pterocarpanos e
rotenides.

Figura 7.25. Unidade estrutural bsica dos flavonides

Para os vegetais, esses compostos so importantes, pois alm de serem responsveis pelas
cores de muitas flores, frutas e folhas e por isso, intervir na polinizao atraindo os insetos,
participam na vida vegetal exercendo funes importantes como, por exemplo, proteo contra os
efeitos nocivos da radiao UV e exercer uma atividade antioxidante eficaz.

uma grande famlia de compostos naturais, sintetizados por plantas, e que possuem a
estrutura bsica j descrita. Algumas de suas subfamlias esto listadas na Tabela 5.
O interesse nesses compostos est em seu potencial como substncias benficas sade e
atualmente os cientistas procuram explicar os benefcios de uma dieta rica em frutas e vegetais, que
possuem muitos desses compostos. Esses estudos, atualmente, esto promovendo um maior
consumo de alimentos, bebidas e suplementos alimentares ricos nesses compostos. Como exemplo,
as isoflavonas possuem atividade estrognica (existem artigos sobre isoflavonas da soja).

Tabela 5. Flavonides mais comuns na dieta


Subfamlia Composto Algumas fontes
Cianidina, Delfinidina,
Antocianidinas Malvidina, Pelargonidina, Amoras, frutos da silveira e sara e vinho tinto
Peonidina, Petunidina
Monomricos (catequinas)
Catequinas: chs (particularmente verde ou
Catequina, Epicatequina,
branco), chocolate, uvas, frutas silvestres, ma
Epigalocatequina,
Teaflavinas e Tearubiginas:
Flavanis Galato de epicatequina
Chs (particularmente o preto e o oolong).
Dimricos e polimricos
Proantocianidinas: Chocolate, mas, frutas
Teaflavinas, Tearubiginas,
silvestres, uvas escuras, vinho tinto
Proantocianidinas
Hesperetina, Naringenina,
Flavanonas Sucos e frutas ctricas
Eriodictiol
Quercetina, Kaempferol, Largamente distribudos: cebolas amarelas,
Flavonis Miricetina, Isorhamnetina cebolinha, couve, brcolis, mas, frutas
silvestres, chs.
Flavonas Apigenina, Luteolina Salsa, tomilho, aipo, pimenta
Daidzena, Genistena,
Isoflavonas Soja, legumes
Glicitena

7.3.1.1. Derivados dos flavonides

So compostos baseados no esqueleto central flavnico. A Tabela 6 apresenta as subfamlias


de acordo com a modificao no esqueleto central.

Basicamente, a estrutura de um flavonide semelhante figura


ao lado. As diferenciaes em subfamlias se fazem por modificao O
no anel geminado e entre os compostos na subfamlia por substituies
no esqueleto central ou no anel no geminado. OH
O

Flavonas

So uma classe de flavonides que perderam o grupamento hidroxila da posio-3, presente


nos flavonis. Derivam das flavanonas por oxidao, possuem cor amarela e so ismeros das
auronas. Sua estrutura bsica est representada abaixo.
Tabela 6. Subfamlias dos flavonides
Nome do grupo Anel central Nome do grupo Anel central
Flavano O Flavonol O

OH
O
Flavanol O Flavanona O

OH O
Flavanodiol O Flavanonol O
(leucoantocianidina)
OH OH
OH O
Flavona O on flavnio O
(pranoflavonide) (antocianinas e
antocianidinas)
OH
O

Entre elas podemos citar a luteolina, a acacetina e a crisina (Figura 7.26).

OH OMe
4' 4'
HO O HO 7 O HO 7 O
1 OH
5 4 5 4 5 4

OH O OH O OH O
luteolina acacetina crisina
Figura 7.26. Estruturas de algumas flavonas

Flavanonas

So flavonides isomricos com as chalconas, diferindo das flavonas pela perda da ligao
dupla na posio 2-3. Usualmente no possuem cor ou so ligeiramente amarelas.
A estrutura bsica das flavanonas , mostrada abaixo, possui frmula: C15H14O2.

Entre elas podemos citar o eriodictiol, a hesperetina, a naringenina, a naringina e muitas


outras (Figura 7.27).
OH
OH
CH2OH 4'

O O HO O
O 1
1
OH 1
5 4
5 4
OH
O OH O
naringenina
O OMe
O OH 4'

1 H3C HO O
1 OH
3
5 4
OH OH
naringina OH O
hesperitina

Figura 7.27. Estruturas de alguns flavononas.

Flavanis

Baseado na estrutura do 3-flavanol, derivam-se os compostos nomeados na Figura 7.28. Os


flavanis possuem gosto amargo.

R1
OH
Afzelquina: R1 = R2 = H Galocatequina: R1 = R2 = OH
HO O
1 R2 Catequina: R1 = OH; R2 = H Epicatequina: R1 = OH; R2 = H
4
5 OH D (+) 3 H L (-) 3 H
OH OH OH
3-flavanol

Figura 7.28. Estrutura de alguns flavanis

Flavanodiis (leucoantocianidinas)

Baseado na estrutura do 3,4-flavanodiol deriva-se os compostos nomeados na Figura 7.29.

R1
OH
Leucopelargonidina: R1 = R2 = H
HO O
1 R2
Leucocianidina: R1 = OH; R2 = H
4
5 OH
Leucodelfinidina: R1 = R2 = OH
OH OH
3,4-flavanodiol

Figura 7.29. Estrutura de alguns flavanodiis

Flavonis

So copigmentos amarelos. Baseado na estrutura do 3-flavonol, derivam-se os compostos nomeados


na Figura 7.30. Uma mistura de flavonides extrada das sementes do cardo leitoso (chamada de
silimarina), Silybum marianum, consiste primariamente de trs ismeros: silicristina, silidanina e
silibinina (Figura 7.31), seu componente majoritrio. A silimarina tem atividade antioxidante e
estabilizadora da membrana heptica. Age como fitoalexina, pois protege vrios tecidos contra
ataques qumicos e apresenta potencial como agente antihepatatxico. empregada tambm
topicamente em cremes e protetores solares para prevenir o envelhecimento cutneo.
R1
OH
Kaempferina: R1 = R2 = H
HO O
1 R2
Quercetina: R1 = H; R2 = OH
4
5 OH Mircetina: R1 = R2 = OH
OH O
3-flavonol
Figura 7.30. Estrutura de alguns flavonis

O CH2OH OH
OCH3
O
HO O OCH3 OH
O HO O

CH2OH
OH OH
OH
OH O
OH O
Silibinina Silicristina
HO

H3CO
O H

HO
O
O OH
H

H HO
O OH
Silidanina
Figura 7.31. Estrutura dos flavonides da silimarina

Chalconas

Pigmentos vegetais derivados da chalcona (1,3-difenil-2-propen-1-ona) so precursores dos


flavonides (Figura 7.32). Possuem colorao geralmente amarela, exceto em meio alcalino,
quando so vermelhas.

OH

HO OH

OH O
Figura 7.32. Estrutua da chalcona

Auronas

So compostos derivados da 2-benzilidenocumaranona e so responsveis pelas cores dos


vegetais e esto envolvidas na polinizao.
7 7a
1

3 1'
3a

Figura 7.33. Estrutura bsica das auronas

Antocianinas (ons flavnio)

Baseado na estrutura do on flavnio, derivam-se os compostos nomeados na Figura 7.34.

R1
OH
Pelargonidina: R1 = R2 = H Peonidina: R1 = H; R2 = OCH3
HO O
1 R2 Cianidina: R1 = H; R2 = OH Petunidina: R1 = OH; R2 = OCH3
4
5 OH Delfinidina: R1 = R2 = OH Malvidina: R1 = R2 = OCH3
OH
on flavnio
Figura 7.34. Algumas estruturas antociannicas

Rotenides

A rotenona e os rotenides (Figura 7.35) tm sido O


utilizados h longo tempo como inseticidas e como O
anestsicos temporrios, auxiliando na captura de peixes.
A partir dos anos 50, mais de 3,5 mil toneladas anuais de
razes Derris lonchocarpus e Tephrosia spp contendo
estes inseticidas foram importadas pelos EUA. So
flavonides cujo esqueleto bsico encontra-se na figura O
ao lado.

H
O O O O
O O

H
O O
H3CO H3CO
OCH3 OCH3
deguelin rotenona
Figura 7.35. Algumas estruturas rotenodicas

Pterocarpanos

Pterocarpanos so substncias naturais de reconhecida importncia, devido s suas


atividades farmacolgicas (Figura 7.36), pertencem ao grupo dos flavonides. Fazem parte do
metabolismo como fitoalexinas. So caracterizados por apresentarem quatro anis fundidos
(A,B,C,D). Os anis A e D apresentam diferentes padres de substituio, sendo estes responsveis
pela diversidade de atividades farmacolgicas apresentadas por estes isoflavonides. Alm de
atuarem como fitoalexinas, os pterocarpanos apresentam variadas atividades farmacolgicas,como
ao anti-ofdica, anti-HIV, inibidora da fosfolipase A2 e anticncer.

A B

C
O D

Figura 7.36. Unidade estrutural bsica dos pterocarpanos

Cumestanos

Os cumestanos constituem uma importante classe de produtos naturais aromticos


oxigenados que possuem em suas estruturas o anel 6H-benzofuro[3,2-c] benzopiran-6-ona (Figura
7.37). So biogeneticamente relacionados aos pterocarpanos e muitas substncias desta classe so
farmacologicamente ativas, podendo-se destacar as aes, antiofdica, anti-tumoral, estrognica,
anti-PAF, anti-hepatotxica e inibidora da foslolipase A2. Como exemplo, so citados a
webedolactona e a demetilwebedolactona (Figura 7.38).

O O

Figura 7.37. Unidade estrutural bsica dos cumestanos

RO O O
8 1

R = CH3 wedelolactona
5 4
9 OH
OH O R = H demetilwedelolactona
13

OH
Figura 7.38. Estruturas cumestnicas

Flavonides sulfatados

So flavonides esterificados com grupamentos sulfato, steres de mono- a tetrassulfato das


flavonas comuns e flavonis ou seus steres metlicos. Na Figura 7.39, um exemplo da subfamlia.

OSO 3H
OSO3H
4'

HO O
1 1'

4
5 OH
OH O
Figura 7.39. Quercetina-3,4-dissulfato (C15H10O13S2)
De todos eles, os que possuem maior interesse farmacolgico esto no grupo dos
flavonides, flavonas, flavonis e flavononas com seus heterosdeos e antocianosdeos
correspondentes. Muitos deles apresentam atividade sobre o sistema vascular como fatores
vitamnicos P (aumento da permeabilidade e diminuio da resistncia dos capilares sanguneos)
como, por exemplo, o rutosdeo ou os citroflavonides, chamados assim por terem sido isolados de
espcies pertencentes ao gnero Citrus. Tambm exercem sua ao sobre o sistema vascular por
seus efeitos vasodilatadores e por atuar inibindo diferentes sistemas enzimticos relacionados com a
funcionalidade do vasos (hialuronidase, catecol-O-metiltransferase, fosfodiesterase-AMPc, PKC,
etc.). Alm disso, tambm apresentam atividade antiagregante de plaquetas, antiinflamatria e
aceptora de radicais livres.

Entre as plantas medicinais que esto relacionadas com seu teor de flavonides, necessrio
mencionar o maracuj (Passiflora incarnata) com aproximadamente 2 % de flavonides (C-
heterosdeos de flavonas), a camomila-romana (Chamamaelum nobile), a mil-folhas (Achillea
millefolium), o alcauz (Glycyrrhiza glabra), que possui flavononas e saponinas, a Ginkgo biloba, o
cardo-mariano (Sylibum marianum), tambm hepatoprotetor e o espinheiro-branco (Crataegus ssp.).

Neste grupo de flavonides, menciona-se especialmente o grupo dos antocianosdeos,


pigmentos vegetais responsveis por suas cores vermelha, azul e violeta. Sua estrutura qumica
corresponde a compostos herterosdeos cuja genina (antocianidol) deriva do ction flavlio (2-
fenilbenzopirlio). Do ponto de vista farmacolgico, seu interesse est no territrio vascular capilar
e venoso, e por seu poder de pigmentao que, aliada a sua baixa toxidez, as tornam teis como
corantes naturais na indstria farmacutica e alimentar.

Os antocianosdeos, como os outros flavonides, diminuem a fragilidade capilar e aumentam


sua resistncia, provavelmente devido a atuarem evitando a degradao do colgeno por inibio
enzimtica da elastase e da colagenase. Por isso, so indicados em vrios problemas capilares e
venosos. Alguns antocianosdeos possuem atividade antiinflamatria, antiagregante plaquetria e,
como os compostos fenlicos, atividade antioxidante. Alm disso, so empregados em oftalmologia
e no tratamento de transtornos circulatrios a nvel da retina.

Das plantas cujos princpios ativos incluem antocianosdeos, algumas mais empregadas
atualmente so o mirtilo (Vaccinium myrtillus L. Ericaceae) e a groselha (Ribes nigrum L.).
Quanto aos isoflavonides, atualmente esto adquirindo uma grande importncia, pois
alguns deles apresentam um interessante efeito estrognico fraco, porm relativamente seletivo
sobre os receptores -estrognicos, o que os torna teis no tratamento da sintomatologia associada
ao climatrio, alm de atuar como inibidores de tirosinaquinase e, por tanto, capazes de reduzir a
proliferao celular. Este o caso da genistena (5,7,4-trihidroxiisoflavona) e a daidzena (7,4-
dihidroxiisoflavona), localizadas na soja.