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Resistencia bacteriana a los antibiticos:

mecanismos de transferencia1
Bacterial Resistance to Antibiotics: Mechanisms of Transfer

Pilar Snchez-B. Esp. MSc*


* Bacteriloga de la Universidad Catlica de Manizales. Especialista en Laboratorio Clnico Veterinario
de la Universidad de Ciencias Aplicadas Ambientales (UDCA). Magster en Microbiologa de la
Universidad Nacional de Colombia. Docente del Programa de Medicina Veterinaria y Zootecnia de la
Universidad Cooperativa de Colombia, sede Ibagu.
Correo electrnico: maria.sanchez@campusucc.edu.co
Rafael Muoz-M. Esp.**
**Mdico Veterinario Zootecnista de la Universidad del Tolima. Especialista en Docencia Universitaria
de la Universidad Cooperativa de Colombia, sede Bogot. Docente del Programa de Medicina
Veterinaria y Zootecnia de la Universidad Cooperativa de Colombia, sede Ibagu.
Correo electrnico: rafael.munoz@campusucc.edu.co
Norma P. Gutirrez-M. Esp.***
*** Ingeniera Industrial de la Universidad de Ibagu. Especialista en Gerencia del Talento Humano
de la Universidad del Tolima. Docente del Programa de Medicina Veterinaria y Zootecnia de la
Universidad Cooperativa de Colombia, sede Ibagu.
Correo electrnico: norma.gutierrez@campusucc.edu.co

Recibido: 16 de abril del 2012 Aceptado: 17 de agosto del 2012

Resumen Abstract

La resistencia a los antimicrobianos que han desarrollado Antimicrobial resistance bacteria have drawn the
las bacterias despert el inters de los investigadores, ya interest ofresearches because theiradaptive abilityhas
que esta habilidad adaptativa dificulta el tratamiento y, hampered treatment and therefore, the eradication of
por ende, la erradicacin de enfermedades que se derivan diseases that stem from their pathogenic action. This
de su accin patgena. Este hecho se comprob poco was observed soon after the successful beginning of
tiempo despus del inicio exitoso y luego ineficiente de pharmacological therapy around the world that later
la teraputica farmacolgica en el mundo, situacin que proved to be inefficient. This is currently a challenge for
actualmente demuestra ser un reto para la ciencia. science.
El continuo estudio sobre este fenmeno ha Continuing study of antimicrobial resistance
permitido entender cmo las bacterias pueden superar has made it possible to understand how bacteria can
la estrategia teraputica mediante intercambio gentico. overcome therapeutic strategy by means of genetic
Se han identificado diversos mecanismos para transferir transference. Diverse mechanisms have been identified
la resistencia entre bacterias de la misma especie y a for transferring resistance between bacterium of the
especies diferentes, gracias al intercambio de genes, que same species and different species through exchanges
implica la participacin de elementos tales como los of genes that imply the participation of elements such

Cmo citar este artculo: Snchez-B. P, Muoz-M. R, Gutirrez-M. NP. Resistencia bacteriana a los antibiticos: mecanismos de
transferencia. Spei Domus. 2012; 8(17):31-37.
1
Artculo de revisin que aborda los tres mecanismos mediante los cuales se transfiere y recombina ADN: la transformacin, la
transduccin y la conjugacin, y la participacin de los elementos de intercambio gentico para la transferencia de la resistencia
bacteriana a los antibiticos.

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Resistencia bacteriana a los antibiticos: mecanismos de transferencia

plsmidos, las secuencias de insercin, los integrones, as plasmids, sequence insertion, integrons, transposons
los transposones y los bacterifagos, los cuales permiten and bacteriophages. These permit gene recombination,
la recombinacin gentica, de tal forma que elementos where genetic elements with two different origins
genticos de dos orgenes diferentes se renan en una sola come together in one unit, through such mechanisms as
unidad, a travs de tres mecanismos: la transformacin, la transformation, transduction and conjugation.
transduccin y la conjugacin. This review discusses the three transfer mechanisms
El presente artculo de revisin aborda los tres mentioned above and the participation of genetic
mecanismos mencionados y la participacin de los exchange elements for the transfer of bacterial resistance
elementos de intercambio gentico para la transferencia to antibiotics with the aim of facilitating understanding
de la resistencia bacteriana a los antibiticos, con el fin de of the processes of defense of these microorganisms that
facilitar la comprensin de los procesos de defensa de estos directly or indirectly affect animal and human health.
microorganismos que afectan directa o indirectamente la
salud de los animales y de las personas. Keywords: bactheriophage, bacterial genome, inte-
grons, transposons.
Palabras clave: bacterifago, genoma bacteriano, inte-
grones, transposones.

Introduccin
enfermos, lo que despert en la comunidad cientfica
La resistencia a los antibiticos es uno de los problemas mundial el inters por descubrir los mecanismos que
ms graves que existe en la actualidad para el control y el utilizaban estas bacterias. Como consecuencia de ello,
tratamiento de las enfermedades de origen bacteriano. en 1928, cuando Griffith estaba en busca de una vacuna
Esta problemtica cobra mayor importancia si se tiene contra la neumona bacteriana, encontr a travs de sus
en cuenta que dicha resistencia puede ser transferida investigaciones el mecanismo de transformacin, el cual
entre estos microorganismos mediante la utilizacin fue definido como un cambio gentico estable que se
de los mecanismos y elementos genticos que son el produce en las bacterias incorporando ADN exgeno,
objeto de este artculo, y que lo constituyen como un lo que dio inicio al desarrollo de la investigacin en
referente vlido para la investigacin cientfica, con gentica molecular. En cuanto a la propagacin de la
miras a servir de base conceptual para el desarrollo resistencia, Lederberg acu en 1953 el trmino plsmido
de sustancias y estrategias que permitan contrarrestar para referirse a elementos genticos extracromosomales
efectivamente las infecciones bacterianas, evitar la que tienen la capacidad de transferir propiedades entre
aparicin de enfermedades nuevas o reemergentes y bacterias al ponerse en contacto directo (1). El trmino
disminuir el suministro indiscriminado de antibiticos empez a tener relevancia en la dcada de 1970, cuando
a los pacientes. la resistencia infecciosa a los antimicrobianos se convirti
Desde el momento en que Alexander Fleming en un problema importante para la medicina (2).
descubri accidentalmente la penicilina en 1928 y cambi En 1968, Anderson demostr la presentacin
el panorama devastador que se estaba viviendo hasta ese del fenmeno de transferencia de la resistencia entre
momento, cuando miles de personas y animales moran enterobacterias (3). En 1979, Levin describi el proceso
afectados por infecciones bacterianas. Luego, cuando molecular de la transmisin plasmdica conjugativa (4).
variaron las tasas de mortalidad en el mbito mundial A partir de este momento se investig el surgimiento
de tal manera que las enfermedades que ocuparon el de nuevas cepas resistentes a los nuevos antibiticos,
primer lugar fueron el cncer y la hipertensin, se pens y se lograron avances que llevaron a la determinacin
que la batalla contra las bacterias patgenas estaba de la transmisin de reservorios. En este campo, Bale,
por terminar. Esta idea cambi radicalmente cuando en 1987, demostr mediante pruebas de conjugacin
aparecieron bacterias que debido al uso excesivo e el paso de caractersticas fenotpicas de bacterias del
indiscriminado de los antibiticos empezaron a ser ambiente a Pseudomona aeruginosa (5). Aos despus,
resistentes a ellos, dificultando la recuperacin de los Ghigo y otros investigadores realizaron pruebas de

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Revisin Pilar Snchez-B., Rafael Muoz-M., Norma P. Gutirrez-M.

conjugacin, en biofilms, y demostraron la capacidad Mecanismos de transferencia


que tienen los microorganismos patgenos de formar de resistencia bacteriana a los antibiticos
reservorios como mecanismo de supervivencia (6).
Las bacterias han desarrollado diferentes mecanismos
El genoma bacteriano para intercambiar genes de resistencia; estos no se
producen exclusivamente entre poblaciones bacterianas
Para comprender la esencia de la capacidad de las de la misma especie, sino que tambin se han identificado
bacterias de transferir y propagar su resistencia a entre especies diferentes, lo que explica parcialmente
antibiticos entre unas y otras, es importante conocer el aumento de la resistencia a los antimicrobianos.
sus bases genticas. El trmino genoma fue acuado El intercambio de genes implica la participacin de
en 1920 por Hans Winkler, profesor de botnica en la elementos genticos de transferencia o unidades de
Universidad de Hamburgo, como un acrnimo de las captura de genes entre los que se incluyen los plsmidos,
palabras gene y chromosoma, se refiere a la totalidad del las secuencias de insercin (IS), los integrones, los
ADN contenido en una clula. transposones (Tn) y los bacterifagos (14).
Las primeras descripciones que se tuvieron acerca Los plsmidos son molculas extracromosomales
de la arquitectura del ADN bacteriano se hicieron cuando que generalmente tienen menos de un veinteavo del
Worcel y Burgi lo aislaron de E. coli (7). En la mayora tamao del cromosoma; su peso molecular oscila de
de las bacterias, todo el ADN es una sola molcula 2x106 a 108 d. variando desde 1 hasta 1.000 kilo bases
(sin una membrana que lo limite) en forma de crculo (kb) (15); con frecuencia se les asla en forma de un
cerrado que se enrolla para poder ser contenido en el crculo cerrado (1) y en menor proporcin en forma
interior de la clula; dicha molcula se denomina lineal como sucede en la Borrelia (16), el Estreptomyces
cromosoma bacteriano, el cual se encuentra ubicado (17) y en Salmonella (18). Los plsmidos, al igual
en una regin llamada nucleoide (8). En pocos casos, que el cromosoma, poseen doble cadena de ADN
como en el Estreptomyces (9) o en la Borrelia (10), se superenrollado, pero sin protenas asociadas. Tienen
ha encontrado ADN lineal. El nucleoide, adems de la replicacin independiente del cromosoma bacteriano,
molcula de ADN condensada, contiene molculas de motivo por el cual tambin se les conoce con el nombre
ARN, enzimas como la ARN polimerasa, las topoisomerasas de replicones (8). Estos estn presentes normalmente
y protenas bsicas (11). El modelo actual de nucleoide en gran cantidad de bacterias, y en algunas ocasiones
ms completo es el de la bacteria E. coli, con un peso en organismos eucariotas como las levaduras (19). El
aproximado de 3 x109d (daltons), con 4,2 millones nmero de plsmidos puede variar, dependiendo de su
de pares de bases (aproximadamente 4.300 genes) y tipo, desde una sola copia de este hasta algunos cientos
alrededor de 1 mm de longitud (12). El cromosoma por clula. En la mayora de los casos se considera que no
bacteriano supera en 1.000 veces la longitud de son molculas esenciales para la existencia de la bacteria;
la bacteria, y para poderse ubicar dentro de ella se sin embargo, poseen informacin gentica importante
enrolla sobre s mismo (superenrollado) mediante la para ellas; por ejemplo, los genes que codifican las
utilizacin de unas protenas llamadas topoisomeras protenas que las hacen resistentes a los antibiticos.
(13). En muchas bacterias, adems de la molcula Se han identificado diferentes tipos de plsmidos, entre
de ADN encontrada en el nucleoide, pueden hallarse los cuales se encuentran los integrativos, que tienen la
molculas de ADN adicionales ms pequeas llamadas capacidad de insertarse en el cromosoma bacteriano,
plsmidos. Su tamao y la facilidad que ofrecen para rompindolo momentneamente y situndose en su
purificarlos, agregarles o suprimirles fragmentos de interior, quedando automticamente su replicacin
ADN y, adems, de reintroducirlos a las bacterias, fueron bajo el control de los cromosomas bacterianos (8). Otro
las caractersticas que permitieron el nacimiento de la tipo de plsmidos son los conjugativos o sexuales, los
ingeniera gentica (12). cuales portan genes que codifican pilis (proyecciones
citoplasmticas) en la superficie de la bacteria, y cuya
funcin es la transferencia de los plsmidos de clula a
clula. Este tipo de plsmidos est presente en E. coli,
conocido con el nombre de factor F, y en Pseudomona,
en la que se le conoce con el nombre de plsmido K.

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Resistencia bacteriana a los antibiticos: mecanismos de transferencia

Tambin fueron identificados los plsmidos R, los cuales Los transposones compuestos son elementos movibles
portan genes que brindan resistencia antimicrobiana que contienen secuencias de insercin; en cada uno de
a las bacterias. Un solo plsmido puede conferir sus extremos colindan con otras regiones genticas, y en
resistencia a mltiples antibiticos (20,21,22). Es as el centro portan genes especficos que son usualmente
como la Klebsiella puede producir betalactamasas, que de resistencia a los antibiticos. Ejemplos de ellos son el
inactivan los antibiticos betalactmicos, el Staphylococcus Tn9, que porta genes de resistencia para cloranfenicol,
puede hacerse resistente a la meticilina, y las bacterias E. el Tn10 para la tetraciclina y el Tn903 y el Tn5 para la
coli y K. pneumoniae pueden hacerse multirresistentes. kanamicina (8). Estos transposones tambin pueden
Los transposones y las secuencias de insercin provocar mutaciones, ya que pueden moverse de un lugar
son grupos de genes que hacen posible la movilidad a otro en el cromosoma o entre cromosomas; por esto
dentro del genoma de los organismos, ya que en fueron llamados genes saltarines (28).
ciertas condiciones son capaces de cambiar de lugar. El trmino integrn o elemento de integracin fue
La primera descripcin de la existencia de elementos propuesto por Stokes y Hall en 1989, aunque la actual
mviles en el ADN la realiz Barbara McClintock en definicin fue introducida en 1995 por Hall y Collis (29).
1947, estudiando la herencia del color y la distribucin Los integrones son una familia de elementos genticos
de la pigmentacin del maz (23). Entre los procariotes potencialmente mviles, capaces de integrar y expresar
se encuentran elementos mviles transponibles, los genes de resistencia a los antibiticos (30). Se han detectado
cuales se denominaron transposones (Tn) (8). Un principalmente en bacilos Gram negativos fermentadores
transposn es una secuencia de ADN que puede moverse de las familias Enterobacteriaceae y Vibrionaceae (31,32,33),
de manera autosuficiente a diferentes partes del genoma y en algunos no fermentadores como Pseudomona aeruginosa
de una clula. Cada uno lleva uno o ms genes que y Acinetobacter baumanni. Adems, se ha descrito un
especifican las actividades enzimticas requeridas para integrn funcional en bacterias Gram positivas, en una
su propia transposicin; esta puede causar mutaciones cepa de Corynebacterium glutamicum (34). Formando parte
en el cromosoma bacteriano o modificar el ADN de de la estructura bsica del integrn, se encuentra el gen
sus inmediaciones, arrastrando un gen codificador, que codifica una protena con actividad de recombinacin
rompindolo por la mitad o haciendo que desaparezca denominada integrasa y, adyacente a l, se halla el sitio
del todo, lo que permite que en estos lugares se pueda de recombinacin especfica, en el que se integra el gen o
producir recombinacin con genes de ADN del genes de resistencia, a los que se les conoce con el nombre
mismo cromosomacon genes forneos, provocando la de cassette gentico de resistencia (35). Los integrones no
reorganizacin del genoma (24). pueden realizar autotransposicin, pero frecuentemente se
Se pueden encontrar diferentes clases de transposones. asocian con secuencias de insercin, o bien a transposones
Los ms sencillos son las secuencias de insercin o y plsmidos conjugativos que les sirven como vehculos
transposones simples, que parecen no tener ms genes para su transmisin inter e intra especie (30).
que los necesarios para lograr su propia transposicin. Se considera que los cassettes genticos son elementos
Son segmentos cortos de ADN, de unos 1.000 nucletidos mviles que no codifican enzimas u otros productos
de largo, que se pueden integrar en sitios especficos del involucrados en su propia movilizacin. Estos elementos
genoma; se encuentran en cromosomas, plsmidos y en pueden existir librementeen forma demolculas circulares
ciertos bacterifagos (virus que afectan exclusivamente covalentemente cerradas, que son escindidas o rotas
a las bacterias), convirtindolos en elementos genticos por la integrasa para la recombinacin del cassette con
mviles (25,26). Para diferenciar las diversas secuencias el integrn (35). La integrasa interacta con los sitios
de insercin se les designa por la sigla SI, seguida de de recombinacin del integrn y del cassette (36). Los
un nmero que identifica su tipo. Por ejemplo en la cassettes genticos codifican resistencia a una amplia
Escherichia coli se han identificado ocho copias de SI1 gama de compuestos antibacterianos, que incluyen
y cinco copias de SI2 (24). Para que la transposicin sea antibiticos lactmicos, aminoglicsidos, trimetoprim,
posible, se requiere una enzima llamada transposasa, que sulfonamidas, fenicoles, tetraciclinas, rifampicina,
puede ser codificada por el elemento SI, pero tambin eritromicina y, segn informaciones recientes, a quinolonas
puede ser codificada por el cromosoma, el plsmido o el (37,38,39). Los elementos anteriores son necesarios
fago al cual est unida la SI (27). para la transferencia de la resistencia bacteriana.

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Revisin Pilar Snchez-B., Rafael Muoz-M., Norma P. Gutirrez-M.

Transferencia de genes
y recombinacin gentica en las bacterias

La recombinacin gentica es el proceso mediante el


cual los elementos genticos de dos orgenes diferentes
se renen en una sola unidad; a nivel molecular; slo se
ha estudiado en procariotes y virus. La recombinacin
ocurre por la insercin en una clula receptora de un
fragmento de ADN exgeno, derivado de una clula
donante; despus debe integrarse este fragmento al
genoma de la clula receptora, lo que implica que es
Ocasionalmente durante el ensamble
mediante este proceso que las bacterias incorporan del fago los fragmentos del DNA bac-
teriano quedan encerrados dentro de

genes de resistencia a antibiticos. En estas, se han


una cpside del fago. A continuacin
se lisa la clula donante y libera part-
culas del fago que contienen DNA bac-

estudiado tres mecanismos mediante los cuales se


teriano.

transfiere y recombina el ADN: la transformacin, la


transduccin y la conjugacin (8). -

Clula receptora
xy
a
b
c Figura 2. Transduccin gentica
d
Fuente: Tortora, Berdell y Case (40)

DNA cromosmico

bacteria y en cepas que son deficientes de algunas


ADNsas, las cuales normalmente destruiran el ADN
entrante. Entre las bacterias competentes se encuentran
xy
a
b

Bacillus (40) y Streptococcus (41). En el laboratorio,


c
d

mediante algunos procedimientos, ha sido posible


transformar la E. coli con tcnicas de ingeniera gentica
(8).
La transduccin es el mecanismo en el que el
y x

ADN se transfiere de una clula a otra mediante la


b
c
d

participacin de un virus (figura 2). virus que infectan


bacterias o bacterifagos estn formados de material
gentico con una cubierta de protenas. Algunos
bacterifagos tienen la capacidad de incorporar su
cido nucleico al cromosoma de la clula husped, de
forma que los genes virales se replican junto con el
ADN bacteriano, tomando el nombre de profago, virus

Figura 1. Transformacin gentica


temperado o en estado lisognico.
Fuente: Tortora, Berdell y Case (40) En muchas ocasiones, el fago pasa de este estado
de reposo a desencadenar una accin de replicacin
La transformacin gentica es un proceso viral, al punto de producir lisis en la bacteria, o lo que se
mediante el cual el ADN libre se incorpora a la clula conoce como estado ltico del fago, en el cual se liberan
receptora y provoca un cambio gentico (figura 1). Se partculas de este. Estas nuevas partculas pueden tener
dice que una clula capaz de adquirir una molcula de ADN bacteriano incorporado al genoma viral, que
ADN y transformarse, es competente. Slo ciertas cepas penetrar en una nueva clula husped cuando el fago la
en la naturaleza son competentes, por lo que, parece, infecte. Al pasar a un nuevo estado lisognico, la clula
es el mecanismo menos comn de transferencia de la husped recin infectada replicar el cido nucleico
resistencia (8). La competencia est gobernada por del virus y la porcin del cido nucleico procedente del
protenas especiales ubicadas en la membrana de la husped anterior (42). Entre los bacterifagos presentes

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Resistencia bacteriana a los antibiticos: mecanismos de transferencia

en las bacterias que pueden transmitir resistencia se Con todo lo anterior es posible concluir que las
hallan el Fago lambda y el Mu, que infectan la E. coli (43), bacterias poseen una gran capacidad de supervivencia
teniendo el segundo la propiedad de comportarse como frente a los agentes antimicrobianos, los cuales, a
un transposn o elemento gentico mvil. pesar de ser productos derivados del inters de la
La conjugacin bacteriana es la transferencia de industria farmacutica por contrarrestar efectivamente
material gentico entre bacterias por contacto directo las enfermedades que se presentan tanto en animales
clula a clula, mediante puentes de unin y conexin como en humanos, y que son originadas por estas clulas
entre las dos (44) (figura 3). procariotas, han sido superados tanto por los mecanismos
de resistencia, como por la capacidad de transmisin de
dicha resistencia entre especies iguales y diferentes, lo que
Cromosoma
es posible gracias a la recombinacin gentica bacteriana, que
Recombinaci n

se da por el intercambio directo entre estas clulas por la


bacteriano

Plus sexua l

incorporacin de ADN exgeno en forma libre, o por


la incorporacin de ADN portado por un bacterifago.
Tambin cobran gran importancia los elementos
Replicacin y
transferencia
del factor F
genticos que intervienen en dicha transferencia, como
son los plsmidos, que poseen la capacidad de integrarse
al genoma, los transposones, que pueden producir
Factor F

mutaciones al intercambiar genes en la bacteria, por su


Figura 3. Conjugacin bacteriana
Fuente: Tortora, Berdell y Case (40) capacidad de moverse libremente por el cromosoma, y los
integrones, que pueden incorporar cassettes genticos (51).
El material gentico transferido puede ser Para neutralizar efectivamente la resistencia bacteriana
un plsmido, un transposn, un integrn o una a los antibiticos y, por consiguiente, para evitar el
porcin del cromosoma movilizada por un plsmido. surgimiento de cepas multirresistentes que disminuyan
En la conjugacin, una clula donante transmite la probabilidad de controlar las infecciones producidas
informacin gentica a otra clula receptora, pero por ellas, es necesario que la investigacin en este campo
debe ocurrir un apareamiento especfico entre estas est encaminada a destruir sus mecanismos genticos de
dos clulas. La clula donante, en virtud de que posee defensa interviniendo en sus procesos moleculares.
un plsmido conjugativo, posee una estructura en
la superficie, denominada pelo sexual, que se retrae Referencias
y forma el puente entre las dos bacterias; por este
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enterobacteria. Annu Rev Microbio. 1968; 22:131-8.
se encuentran tanto en la bacteria donante como en 4. Levin BR, Stewart FM, Rice V. The kinetics of transfer of
la receptora. Los plsmidos conjugativos se pueden nonconjugative plasmids transmission: fit of a simple mass action
diseminar rpidamente entre poblaciones (8); esta model. Plasmid. 1979; 2:247-260.
caracterstica los convierte en los principales elementos 5. Bale MJ, Fry MJ. Plasmid transfer between etrains of Pseudomonas
aeruginosa on membrane filters attached to river stones. J Gen
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bacteriana, como se observa en el Acinetobacter multirresistente 6. Ghigo JM. Natural conjugative plasmid induce bacterial Biofilm
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manifestaron resistencia a varios antibiticos (47,48). 9. Lin YS et al. The chromosomal DNA of Streptomyces lividans 66
En 1998, se descubri la resistencia a las quinolonas is linear. Mol Microbiology. 1993; 10:923-33.
transmitida por este tipo de elementos (49,50).

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Revisin Pilar Snchez-B., Rafael Muoz-M., Norma P. Gutirrez-M.

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VOLUMEN 8 / NMERO 17 / JULIO - DICIEMBRE DEL 2012 / R e v i s ta S p e i D o m u s 37