Jurnal Sains dan Teknologi Farmasi, Vol. 18, No.

1, 2013, halaman 49-55 ISSN : 1410-0177

FORMULASI GRANUL MUKOADHESIF DISPERSI PADAT KETOPROFENPVP K-

30 MENGGUNAKAN KITOSAN

Salman, Meryza dan Deni Noviza

Fakultas Farmasi, Universitas Andalas

ABSTRACT
A study on mucoadhesive properties of ketoprofen PVP K-30 solid dispersion
granules using chitosan had been done. Solid dispersion of ketoprofen and PVP K-30 was
made at ratio 1:1 using solvent method. Granules were made by wet granulation method at
various concentrations of chitosan (10%, 20% and 30%). The granules were evaluated
including photomicroscopy, flow rate, angle slides, water content, particle size distribution,
dissolution test, in-vitro test bioadhesif and wash off test. The release of ketoprofen from the
granules was determined using basket dissolution test in pH 7.5 phosphate buffer medium for
8 hours. Mucoadhesive properties were tested by in-vitro bioadhesif tests and wash off test.
The dissolution test showed the dissolution effeciency value of formula 1, 2, and 3,
respectively, was 78.9890 1.1398; 77.3889 1.4312, and 75.8869 0.2210 %. Results
showed a decrease in the release of the active substance from the granules, with the increase
in chitosan concentration. Statistical analysis of the efficiency of dissolution showed a
significant difference among the three formulas with (P <0.05). In vitro bioadhesif tests
showed that granules were able to attached to the stomach and intestinal mucosa of rabbits.

Key Word : Mucoadhesive, solid dispersion, ketoprofen, polivinilpirolidon K-30, chitosan.

PENDAHULUAN mukoadhesif telah banyak digunakan untuk

Suatu sistem penghantaran obat yang ideal
adalah dapat diberikan cukup satu kali
untuk keseluruhan periode pengobatan,
menghasilkan kadar efektif yang konstan
dan dapat menghantarkan obat langsung ke
sasaran. Sampai saat ini sistem yang ideal
tersebut belum bisa dicapai, terutama yang
diberikan melalui rute oral, sehingga obat
tetap harus diberikan dalam dosis ganda.
Meskipun demikian, penelitian terus
dilakukan untuk mendapatkan sistem
penghantaran obat yang ideal tersebut,
khususnya dalam mengurangi frekuensi
pemberian serta mempertahankan kadar
efektif obat yang konstan, sehingga
dikembangkan suatu sistem penghantaran
obat dengan kerja diperlama atau lepas
lambat (Erizal, 2003).
Sistem penghantaran obat mukoadhesif
merupakan salah satu bentuk sistem
penghantaran obat terkendali. Sistem
merancang penghantaran obat menuju
organ spesifik seperti untuk penggunaan
oral, bukal, nasal, rektal, dan rute vaginal
untuk efek sistemik dan lokal (Rajput, et
al., 2010).
Secara umum, bioadhesif merupakan istilah
yang digunakan untuk menggambarkan
semua interaksi adhesif dengan substansi
biologik, dan mukoadhesif digunakan
hanya untuk mendeskripsikan ikatan yang
melibatkan mukus atau permukaan mukosa.
Bentuk sediaan mukoadhesif berpotensi
untuk melokalisasi obat pada daerah
tertentu sehingga memperbaiki dan
meningkatkan bioavailabilitas obat
tersebut. Selain itu, bentuk sediaan tersebut
memunculkan interaksi yang kuat antara
polimer dan lapisan mukus jaringan untuk
membantu meningkatkan waktu kontak
(Rajput, et al., 2010).

49
Salman., et al.
Teknologi sistem dispersi padat merupakan
suatu metode yang dapat meningkatkan laju
pelarutan zat aktif yang sangat sukar larut
atau praktis tidak larut dalam air. Pada
teknologi ini, obat terdispersi pada
pembawa inert yang larut air dalam
keadaan padat yang dibuat dengan metode
peleburan, pelarutan, atau gabungan
peleburan dan pelarutan. Dengan
mengurangi ukuran partikel bahan obat
menjadi sangat halus bahkan dalam bentuk
molekul sehingga terjadi peningkatan laju
disolusi dan absorbsi senyawa obat
(Lachman, Lieberman, & Kanig, 1994).
Ketoprofen atau asam 2-(3-benzoilfenil)
propionat merupakan suatu obat anti
inflamasi nonsteroid yang secara luas
digunakan untuk mengurangi nyeri dan
inflamasi yang disebabkan oleh beberapa
kondisi seperti, osteoarthritis dan
rheumatoid arthritis. Ketoprofen praktis
tidak larut dalam air. Ketoprofenmudah
diserapdari saluran pencernaan. Obat ini
dimetabolisme secara lengkap di hatidan
diekskresikanterutama diurin serta
memiliki ikatan protein plasma 99%
(Sweetman, 2009).Ketoprofen termasuk
dalam kategori kelas II dalam sistem
klasifikasi biofarmasetika (BCS II), yaitu
senyawa obat dengan permeabilitas
membran tinggi dan solubilitas rendah,
sehingga laju disolusi ketoprofen
merupakan faktor penentu dari jumlah obat
yang diabsorbsi (Ansel, 1989).
Kitosan adalah polimer alami yang
diperoleh oleh deasetilasi dari kitin. Secara
biologis aman, tidak beracun, polisakarida
yang biodegradable dan biokompatibel.
Kitosan merupakan pilihan yang baik untuk
pemberian obat spesifik (Shivashankar,
Mandal, Yerappagari, & Kumar,2011).
Kitosan telah luas digunakan dalam
perkembangan sistem penghantaran obat
karena sifat mukoadhesifnya.
Berdasarkan uraian di atas, maka dicoba
untuk membuat granul mukoadhesif
ketoprofen dengan polimer kitosan dalam
J. Sains Tek. Far., 18(1), 2013
berbagai konsentrasi menggunakan metode
granulasi basah. Selanjutnya dilihat daya
bioadhesif dan profil disolusi dari hasil
masing-masing formulasi.
METODOLOGI PENELITIAN
Alat dan Bahan
Timbangan digital (Kern ABJ), oven
vakum, desikator, tap volumeter, corong,
mikroskop, Infrared Moisture
Determination Balance Model F-1 (B),
spektrofotometer UV-Vis (UV-1700
Shimadzu), Spektrofotometer IR (Nicolet
iS10), alat uji disolusi (SR8PLUS), alat uji
disentegrator, pH meter (Accumet basic
AB18), ayakan fibrasi, alat uji bioadhesif in
vitro, dan alat-alat lain yang menunjang
pelaksanaan penelitian.
Ketoprofen (Kimia Farma),
polivinilpirolidon K-30, laktosa, kitosan,
etanol 96%, parafin cair, dapar fosfat pH
7,5, NaCl , HCL, NaOH, kalium hidrogen
fosfat, air suling, membran mukosa
lambung dan usus halus (berasal dari
kelinci yang dipuasakan selama 1 hari
sebelum pengujian) dan bahan-bahan lain
yang digunakan dalam analisis.
Pemeriksaan bahan baku dan bahan
pembantu
Pemeriksaan bahan baku dan bahan
pembantu dengan cara yang sesuai dengan
Farmakope Indonesia edisi IV dan
Handbook of Pharmaceutical Excipients6th
editionmeliputi pemeriksaan pemerian dan
kelarutan.
Pembuatan Dispersi Padat Ketoprofen
PVP K-30
Sistem dispersi padat ketoprofen PVP K-
30 dibuat dengan metode pelarutan dengan
perbandingan formula 1:1. Serbuk
ketoprofen dan PVP K-30 masing-masing
dilarutkan dalam etanol 96% hingga
terbentuk larutan jernih, lalu dicampurkan.
Kemudian pelarutnya diuapkan pada oven
50
Salman., et al. J. Sains Tek. Far., 18(1), 2013

vakum pada suhu 40 50 C. Padatan yang lambung dan cairan usus buatan. Organ
dihasilkan dikerok dan digerus, kemudian lambung dibuka dan dipotong kira-kira 4 x
dilewatkan pada ayakan 250 m dan 1,5 cm dan organ usus dibelah dan
disimpan dalam desikator. dipotong kira-kira 7 x 1,5 cm, dilekatkan
pada penyokong aluminium kemudian
Pembuatan Granul Bioadhesif ditempatkan dalam sel silindris dengan
kemiringan 45. Sebanyak 25butir granul
Granul mukoadhesif dispersi padat diletakkan di atas jaringan tersebut,
ketoprofen PVP K-30 dibuat dibiarkan berkontak selama 20 menit
menggunakan polimer kitosan dengan kemudian ditegakkan pada sel silindris
metode granulasi basah. Bahan-bahan dengan kemiringan 45.
dicampur dan digerus dalam lumpang,
tambahkan etanol 96% secukupnya sampai Granul yang telah melekat pada jaringan
terbentuk masa yang basah dan dapat lambung dielusi dengan cairan lambung
dikepal. Massa granul dilewatkan pada buatan selama 5 menit dengan kecepatan 2
ayakan mesh 12, granul dikeringkan pada ml/menit. Untuk granul yang melekat di
suhu 50-60 C selama 8-10 jam. Granul usus dielusi dengan cairan usus buatan
kering diayak kembali dengan ayakan mesh selama 5 menit dengan kecepatan 22
14. ml/menit. Dan dihitung jumlah granul yang
masih melekat pada jaringan.
Tabel 1. Formula granul mukoadhesif
dispersi padat ketoprofen PVP K-30 Uji wash off (Suryani, Sulistiawati, &
Fajriani, 2009)
Jumlah (gram)
Zat Uji ini menggunakan alat uji desintegrasi.
F1 F2 F3 Jaringan lambung atau usus ditempelkan
Ketoprofen pada kaca objek dengan lem sianokrilat dan
50 50 50
PVP K-30( 1:1) ujung jaringan dikunci dengan paraffin
Kitosan 10 20 30 film. Sebanyak 20 butir granul ditempatkan
merata pada mukosa lambung dan usus
Laktosa 40 30 20 secara merata. Kemudian ditempatkan pada
Etanol 96% qs qs qs tabung kaca dan dimasukkan ke dalam alat
uji desintegrasi. Alat uji
desintegrasidigerakan naik turun 30 kali per
menit. Jumlah granul yang melekat
dihitung setiap 30 menit selama 2 jam.

Uji bioadhesif in vitro (Deshmukh,et al., Penetapan profil disolusi

2009; Depkes RI, 1995)
Tujuan dari uji ini adalah untuk melihat
seberapa cepat granul dapat melekat pada
mukosa lambung dan usus dalam waktu 5
menit.
Uji bioadhesif dilakukan menggunakan
mukosa lambung dan usus kelinci.
Lambung dan usus dicuci dengan larutan
natrium klorida fisiologis kemudian
masing-masing direndam dalam cairan
Penentuan disolusi granul ketoprofen
dilakukan dengan metode keranjang dengan
kecepatan 100 rpm. Labu diisi dengan
medium dapar fosfat pH 7,5 sebanyak 900
ml dengan suhu diatur pada 37C 0,5C.
Sampel diambil pada menit ke 5, 10, 15,
30, 45, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420,
dan 480.Serapan diukur pada panjang
gelombang maksimum dengan
menggunakan Spektrofotometer UV, kadar
ketoprofen pada setiap pemipetan dapat
ditentukan dengan kurva kalibrasi.

51
Salman., et al.
HASIL DAN PEMBAHASAN
Pada awal penelitian dilakukan pembuatan
sistem dispersi padat ketoprofen dalam
pembawa PVP K-30 dengan perbandingan
jumlah zat aktif dan pembawa yaitu 1: 1.
Metode yang digunakan dalam pembuatan
dispersi padat yaitu metode pelarutan. Pada
metode ini dilarutkan masing-masing zat
dalam pelarut etanol 96 % kemudian
dicampurkan. Pelarut dihilangkan dengan
pemanasan pada suhu 40 50 C (Tiwari,
et al., 2009).
Pada pembuatan granul, digunakan
kitosansebagai polimer mukoadhesif
dengan konsentrasi yang berbeda tiap
formula. Pemilihan polimer mukoadhesif
yang digunakan adalah berdasarkan
kekuatan mukoadhesif dan sifat polimer
tersebut terhadap pelepasan zat aktif.
Kitosan dipilih karena memiliki sifat
mukoadhesif dan dapat mempengaruhi laju
pelepasan obat. Kitosan dapat memberikan
laju pelepasan obat yang konstan jika
diberikan dengan konsentrasi 10 60 %
(Shaji, Jain, & Lodha, 2010), secara
biologis aman, tidak beracun, polimer yang
biodegradable dan biokompatibel (Dutta,
Dutta, & Triphati, 2004). Pada penelitian
ini digunakan jumlah kitosan yaitu 10, 20,
dan 30 % untuk masing-masing Formula 1,
Formula 2, dan Formula 3. Untuk
mengatasi kekurangan berat pada masing-
masing formula ditambahkan laktosa
sebagai bahan pengisi.Metode yang
digunakan dalam pembuatan granul
mukoadhesif dispersi padat ketoprofen
PVP K-30 adalah metode granulasi basah.
Disolusi dari granul dispersi padat
ketoprofen PVP K-30 dilakukan dengan
metode keranjang menggunakan medium
dapar fosfat pH 7,5 dengan kecepatan 100
rpm.Panjang gelombang serapan
maksimum yang didapat adalah 260,20
nm.Persamaan garis yang didapat adalah y
= 0,0611x 0,0032 dengan nilai regresi, r
=0,99957.
J. Sains Tek. Far., 18(1), 2013
Dari hasil uji disolusi in vitro menunjukkan
bahwa terjadi penurunan laju pelepasan zat
aktif dengan meningkatnya jumlah kitosan.
Hal ini membuktikan bahwa kitosan dapat
mempengaruhi pelepasan zat aktif.Dari
hasil uji disolusi granul dispersi padat
ketoprofen PVP K-30, pada waktu 5
menit kadar ketoprofen yang terdisolusi
cukup tinggi jika dibandingkan dengan
disolusi dari ketoprofen murni. Ini
disebabkan karena ketoprofen yang
memiliki kelarutan rendah dimodifikasi
menjadi bentuk dispersi padat dengan
kelarutan yang lebih tinggi. Peningkatan
kelarutan dalam sistem dispersi padat
terjadi karena pengurangan ukuran partikel
zat aktif sampai pada tingkat minimum,
efek solubilisasi dari pembawa larut air
serta terbentuknya struktur amorf zat aktif
dalam pembawa (Erizal, Daryanto, &
Agoes, 2005).
Parameter lain yang digunakan untuk uji
disolusi granul dispersi padat ketoprofen
PVP K-30 adalah efisiensi disolusi. Nilai
efisiensi disolusi merupakan nilai AUC
(Area Under the Curve) dari jumlah obat
yang terdisolusi per satuan waktu, seperti
dalam studi bioavailabilitas/bioekivalensi
nilai ini dapat dipedomani untuk
membandingkan jumlah dan laju disolusi
obat secara umum. Dari perhitungan rata-
rata efisiensi disolusi didapat bahwa nilai
efisiensi disolusi untuk Formula 1 = 78,989
1,1398, Formula 2 = 77,3889 1,4312,
dan Formula 3 = 75,8869 0,2210.Dari
data terlihat terjadi penurunan efisiensi
disolusi dari Formula 2 dan Formula 3
dibandingkan dengan Formula 1. Hal ini
disebabkan karena ada keterbatasan
pelepasan obat dalam polimer yang
digunakan.
Analisis statistik dari efisiensi disolusi
granul dispersi padat ketoprofen PVP K-
30 dilakukan dengan menggunakan uji
anova satu arah dengan menggunakan
program SPSS 17.Pada uji homogenitas
varian dengan Levene Statistics = 2.239
dengan Sig. = 0.188 (> 0,05), yang berarti
52
Salman., et al. J. Sains Tek. Far., 18(1), 2013

bahwa Ho diterima atau variansi dari pengembangan bahan bioadhesif. Tahap

efisiensi disolusi sama, sehingga uji
ANOVA dengan menggunakan uji F bisa
dilakukan.Hasil perhitungan ANOVA
menunjukkan bahwa nilai F hitung = 6.352
dengan Sig. = 0.033 (< 0,05), yang berarti
Ho ditolak, yang menunjukkan bahwa
efisiensi dari tiga formula memberikan
hasil yang berbeda nyata. Hasil uji lanjut
Duncan menunjukkan bahwa terdapat dua
kelompok yang berbeda, Kelompok
pertama adalah Formula 3 dan Formula 2
sedangkan pada kelompok kedua terdapat
Formula 2 dan Formula 1. Hal ini
menunjukkan bahwa antar Formula 3 dan
Formula 2, serta antara Formula 2 dan
Formula 1 tidak berbeda nyata. Tetapi
antara Formula 3 dan Formula 1 terdapat
hasil yang berbeda nyata.
kedua berpenetrasinya bahan bioadhesif ke
dalam celah permukaan jaringan atau rantai
bahan bioadhesif. Ikatan ini diperkuat
dengan adanya ikatan kimia yang lemah
seperti ikatan hidrogen (Indrawati, Agoes,
Yulinah, & Cahyati, 2005).
Hasil uji wash off selama 120 menit
menggunakan jaringan lambung dan usus
terhadap granul dispersi padat ketoprofen
PVP K-30 menunjukkan tidak adanya
formula yang melekat, baik di lambung
maupun di usus.
Tabel 2.Hasil uji bioadhesifgranul dispersi
padat ketoprofen PVP K-30 terhadap
lambung dan usus kelinci pada menit
ke - 5

Daya lekat mukoadhesif dari granul yang di % Granul yang menempel

formula di uji dengan menggunakan uji Formula
Lambung Usus
bioadhesif in vitro dan ujiwash off. Uji
bioadhesifin vitro bertujuan untuk melihat FI 100 96
seberapa cepat granul dapat melekat pada F II 96 96
mukosa lambung danusus dalam waktu 5
menit, sedangkan uji wash off bertujuan F III 100 100
untuk melihat kemampuan granulmelekat
pada mukosa lambung dan usus selama 2
jam (Suryani,et.al., 2009). Pengujian ini Tabel 3.Hasil uji wash offgranul dispersi
hanya dilakukan sampai 2 jam karena lebih padat ketoprofen PVP K-30 terhadap
dari 2 jam keutuhan jaringan mukosa tak Lambung dan Usus Kelinci pada menit
layak lagi untuk pengujian selanjutnya ke -120
(Erizal, et al., 2005)
% Granul yang menempel
Untuk evaluasi bioadhesif secara in vitro, Formula
setelah 5 menit granul dispersi padat Lambung Usus
ketoprofen PVP K-30 dari semua formula, FI 0 0
melekat 96 - 100% pada mukosa lambung
dan usus. Hal ini menunjukan bahwa F II 0 0
penggunaan polimer kitosan dengan F III 0 0
berbagai konsentrasi dapat menempel pada
mukosa lambung dan usus. Secara teoritis
mukoadhesif ini berlangsung melalui dua
tahap. Tahap pertama, adanya kontak erat
antara bahan bioadhesif dengan mukus
akibat pembasahan permukaan atau

53
Salman., et al.
Gambar 1. Kurva profil disolusi granul dispersi padat ketoprofen - PVP K-30, dispersi padat
ketoprofen PVP K-30, dan ketoprofen dalam medium dapar pospat pH 7.5
KESIMPULAN
Polimer kitosan dapat digunakan sebagai
polimer bioadhesif karena dapat melekat
kuat pada mukosa lambung dan usus
kelinci.Selain memiliki sifat bioadhesif,
kitosan juga mempengaruhi pelepasan zat
aktif.Hasil yang menunjukkan perlambatan
laju pelepasan obat yang paling besar
ditunjukkan Formula 3.
DAFTAR PUSTAKA
Ansel, H. C..(1989). Pengantar bentuk sediaan
farmasi. (Edisi 4). Penerjemah: F. Ibrahim.
Jakarta: Universitas Indonesia Press.
Departemen Kesehatan Republik Indonesia.
(1995). Farmakope Indonesia. (Edisi 4).
Jakarta: Departemen Kesehatan Republik
Indonesia.
Deshmukh, V.N., Jadhav, J.K., &Sakarkar,
D.M.. (2009). Formulation and in vitro
evaluation of theophylline anhydrous
bioadhesive tablets. Asian J Pharm,
3,1,54-58.
Dutta, P.K., Dutta, J., & Triphati, V.S.. (2004).
Chitin and chitosan: chemistry, properties,
and applications. Journal of Scientific &
Industrial Research, 63, 20-31.
Erizal. (2003). Pengembangan sediaan
bioadhesif salur cerna glibenklamida
(Artikel Penelitian No. 09/LP-UA/SPP-
DPP/K/V/2003). Padang: Lembaga
Penelitian Universitas Andalas.
J. Sains Tek. Far., 18(1), 2013
Erizal, Daryanto, S.T., & Agoes, G.. (2005).
Pengembangan sediaan lepas lambat
glibenklamida dengan system
mukoadhesif. Jurnal Sains dan Teknologi
Farmasi, 10, 1, 1-5.
Indrawati, T., Agoes, G., Yulinah, E., &
Cahyati, Y.. (2005). Uji daya lekat
mukoadhesif secara in vitro beberapa
eksipien polimer tunggal dan
kombinasinya pada lambung dan usus
tikus. Jurnal Matematika dan Sains, 10, 2,
45-51.
Lachman, L., Lieberman, H. A., & Kanig, J. L..
(1994). Teori dan praktek industri farmasi.
(Edisi 3). Penerjemah: S. Suyatmi. Jakarta:
Universitas Indonesia Press.
Rajput, G. C., et al.. (2010). Stomach specific
mucoadhesive tablets as a controlled drug
delivery system a review work.
International Journal on Pharmaceutical
and Biological Research, 1, 1, 30 41.
Rowe, R.C., Sheskey, P.J., & Quinn, M.E..
(2009). Handbook of pharmaceutical
excipients (6th ed). London: The
Pharmaceutical Press.
Shaji, J., Jain, V., & Lodha, S.. (2010).
Chitosan: A novel pharmaceutical
excipient. International Journal of
Pharmaceutical and Applied Sciences, 1,
1.
Shivashankar, M., Mandal, B. K., Yerappagari,
R., & Kumar, V. P.. (2011). A review on
chitosan based hydrogels for the drug
54
Salman., et al. J. Sains Tek. Far., 18(1), 2013

delivery system. International Research

Journal of Pharmacy, 2, 2, 1 6.

Suryani, N., Sulistiawati, F., & Fajriani, A..

(2009). Kekuatan gel gelatin tipe b dalam
formulasi granul terhadap kemampuan
mukoadhesif.MakaraKesehatan, 13, 1, 1-
4.

Sweetman, S.C.. (2009). Martindale: The

complete drug reference (36th ed). London.
The Pharmaceutical Press.

Tiwari, R., Tiwari, G., Srivastava, B., & Rai,

A.K.. (2009). Solid dispersions: an
overview to modify bioavailability of
poorly water soluble drugs. International
Journal of PharmTech Research, 1,4,
1338-1349.

55