Rev Md Chile 2008; 136: 1582-1588

ARTCULO DE REVISIN

Envejecimiento cardiovascular
Ral J Domenech, Pilar Macho

Cardiovascular aging
Aging produces its own cardiovascular changes, mainly
remodelling of arteries, heart and the microcirculation. These progressive changes, detected
since adolescence, represent a major risk factor for the development of cardiovascular diseases.
Remodelling of arteries produces a thickening of the intima-media with fracture of elastic fibers
and their replacement by collagen. These alterations induce an increase of the pulse wave and
aortic impedance, with greater resistance to ventricular ejection, that in turns induces the
remodelling of the left ventricle. Ventricular remodelling leads to systolic, diastolic and
chronotropic dysfunctions that explain the reduced capacity of old people to increase cardiac
output during exercise. These alterations together with oxidative endothelial dysfunction and
somatic mitochondrial mutations in the skeletal muscle decrease aerobic capacity, especially in
adults aged >70 years. On the other hand, the transmission of an increased pulse wave to
microvessels, mainly of the brain and kidneys, damage these organs. There is a search for
candidate genes associated to this phenotype, especially those associated with arterial structure.
At present no specific treatment is available for cardiovascular aging. Exercise preserves a better
aerobic capacity but does not prevent its decline with age. Vasodilator drugs may decrease
aortic impedance and perhaps delay remodelling. However there is no clinical evidence
available to recommend these drugs in young healthy people. Finally, new drugs that modify
aortic molecular structure are been investigated (Rev Md Chile 2008; 136: 1582-8).
(Key words: Aging; Cardiovascular physiology; Microcirculation)

Recibido el 16 de enero, 2008. Aceptado el 11 de abril, 2008.

Instituto de Ciencias Biomdicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Santiago de
Chile.

Ah, si fuera yo siempre joven.... Por eso lo dara todo!..... Por ello dara hasta mi alma!
Oscar Wilde: El retrato de Dorian Gray

A unque la senescencia (proceso biolgico que

lleva al envejecimiento) no es considerada
una enfermedad, tiene su propia expresin biol-
gica y clnica y, adems, facilita el desarrollo de
diversas enfermedades, entre ellas las cardiovas-
culares, cuya incidencia aumenta en forma subs-
tancial con el envejecimiento1. La concepcin
Correspondencia a: Ral J. Domenech. Avenida Salvador
486 Santiago, Chile. Fax: 2-56-2741628.
E mail: rdomenec@med.uchile.cl
actual de esta relacin es una interaccin entre
cambios de la estructura y de la funcin cardiovas-
cular propios de la senescencia y los factores de
riesgo cardiovascular ya conocidos (hipertensin
arterial, dislipidemia, tabaquismo, diabetes melli-
tus, etc.), la cual facilita el desarrollo de la
enfermedad cardiovascular clnica. En este senti-
do, la modificacin cardiovascular del envejeci-
miento se constituye en el mayor factor de riesgo
cardiovascular y que pudiera ser tratado farmaco-
lgicamente y con hbitos.

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En los ltimos aos se ha intensificado el
estudio de los trastornos cardiovasculares propios
del envejecimiento, pero an no se conocen bien
sus mecanismos moleculares ni genticos. Sin
embargo, el avance en la caracterizacin de estos
trastornos, principalmente por estudios en roedo-
res y primates no humanos, permite dar una idea
de la secuencia de ellos. Una de las hiptesis ms
elaboradas al respecto considera la remodelacin
de la pared arterial como el punto de partida del
resto del envejecimiento vascular. Esta remodela-
cin sera el resultado de una fatiga de material se manifiesta en una disminucin en la disponibi-
por la constante distensin cclica de la pared
arterial y que progresa inexorablemente desde la
adolescencia. Aunque esta hiptesis coincide con
el axioma de William Osler segn el cual un
hombre es tan viejo como lo son sus arterias, no
descarta, sin embargo, la ocurrencia en paralelo
de otras alteraciones en el aparato cardiovascular.
A continuacin se describen los trastornos que se
consideran propios del envejecimiento cardiovas-
cular y su probable secuencia.
Alteraciones estructurales, moleculares y funcio-
nales de las grandes arterias. Con la edad, la
pared de la aorta y las arterias centrales elsticas
se engruesan por crecimiento de las capas ntima
y media. Esto se debe a una proliferacin de
clulas musculares lisas, invasin por clulas
madres hematopoyticas de la mdula sea, incre-
mento de la matriz intercelular, aumento del tejido
colgeno y fractura de las fibras elsticas2,3. Este
proceso de remodelacin arterial se asemeja al
observado en la injuria e hiperplasia inducida por
la inflacin de un catter-baln4 y al que se
observa en la vena safena en la anastomosis aorto-
coronaria. En este ltimo caso la remodelacin
sirve como base para el desarrollo de ateromatosis
en esa vena5, pero sin la aparicin de clulas
inflamatorias ni placas ateromatosas. El engrosa-
miento de la ntima-media en las arterias cartidas
en el hombre puede incrementar 2 a 3 veces entre
los 20 y 90 aos de edad y, aun cuando puede
predecir la coexistencia de enfermedad coronaria
silente o clnica, estas alteraciones no significan
ateromatosis incipiente. Adems, ellas ocurren en
funcin del tiempo en primates no humanos y en
roedores, los cuales no experimentan arterioscle-
rosis3. Como consecuencia de la injuria, se activan
clulas musculares lisas de la capa media, las
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ENVEJECIMIENTO CARDIOVASCULAR - R Domenech et al
cuales proliferan y luego migran a la ntima junto
con la migracin desde el lumen vascular de las
clulas progenitoras hematopoyticas de la mdu-
la sea, las cuales se diferencian en clulas
musculares lisas. La migracin est facilitada por
la accin de metaloproteinasas secretadas por las
clulas musculares lisas y, que sugiere una activa-
cin de estas clulas por citokinas y por angioten-
sina II. Este trastorno de la pared arterial induce
disfuncin endotelial6, que se evidencia en el
hombre alrededor de la sexta dcada de la vida y
lidad de NO, ya sea por disminucin de la
actividad de la eNOS o por incremento de la
produccin de anin superxido, que neutraliza
el NO y produce perxido de nitrito que es
altamente daino. Debido a que la disfuncin
endotelial juega un rol crtico en la gnesis de
ateromatosis es que se considera al envejecimien-
to arterial como un alto factor de riesgo de
enfermedad arterial clnica.
La fractura de las fibras elsticas ha sido
considerada una fatiga de material por efecto de
la constante distensin pulstil de la pared arterial,
dado que la elastina es la sustancia ms inerte de
nuestro organismo. Esta alteracin desencadena la
dilatacin de las grandes arterias, preferentemente
la aorta, que experimenta normalmente la mayor
distensin con el latido cardiaco, y a la vez
aumenta la rigidez de ellas (disminuye su distensi-
bilidad), porque se transfiere la funcin absorben-
te de la onda del pulso, que normalmente ejerce
la elastina, a sustancias ms rgidas como el
colgeno2,7. La mayor rigidez artica aumenta su
impedancia (presin pulstil/flujo pulstil), es
decir incrementa la dificultad a la expulsin
sistlica del ventrculo izquierdo con aumento de
su presin sistlica y de su estrs sistlico parietal
(mayor postcarga). Por otra parte, el aumento de
la rigidez de la pared tiene dos efectos sobre la
dinmica arterial: a) aumenta la amplitud de la
presin de pulso (diferencia entre la de presin
sistlica y la diastlica), tanto por incremento de
la presin sistlica (menor distensin de la pared
rgida) como por disminucin de la diastlica
(menor recogimiento de la pared rgida) y b)
aumenta la velocidad de la onda del pulso7.
Normalmente la onda del pulso se refleja en el
origen de las arteriolas y la onda reflejada se
suma, al nivel de la aorta, a la presin diastlica,
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lo cual puede considerarse beneficioso para la
perfusin coronaria que ocurre fundamentalmente
en distole. Sin embargo, el aumento de la
velocidad de la onda del pulso significa que sta
llega precozmente al sitio de su reflexin, y
retorna precozmente a la aorta, sumndose ya no
a la presin diastlica, sino a la presin al final de
la sstole, aumentando an ms la presin sistlica
artica y en consecuencia su distensin y por
ende su rigidez (mayor distensin del colgeno) y
la impedancia a la expulsin ventricular (Figura
1). Existe actualmente un debate en cuanto a la
importancia relativa de la onda reflejada versus un
incremento de la impedancia a la onda incidente
en la raz de la aorta en la gnesis del aumento de
la presin de pulso8. Sin embargo ambos mecanis-
mos estn participando7.
El aumento de la presin de pulso se asocia a
la progresin del engrosamiento ntima-media,
formndose un crculo vicioso entre estos trastor-
nos y el consecuente incremento de la presin
sistlica que puede preceder al desarrollo de
hipertensin arterial. Es decir, la hipertensin
arterial sera, en parte, una enfermedad de la
pared arterial y no solamente una consecuencia
del incremento de la resistencia vascular perifri-
ca. A su vez, el aumento de la rigidez del vaso no
slo sera secundario a la distensin excesiva del
vaso por el incremento de la presin arterial
sistlica en el paciente hipertenso, sino tambin
primario por efecto de la edad9.
Es importante recalcar que las alteraciones de
la pared arterial arriba descritas por efecto de la
edad constituyen un fenotipo propio de la senes-
cencia, y no son sinnimas de arteriosclerosis
subclnica como a menudo se las describe. Sin
embargo, ellas son semejantes a las que se
observan durante el desarrollo de la arteriosclero-

Figura 1. Presin pulstil en el rbol vascular. A la izquierda se muestra la presin pulstil en el ventrculo
izquierdo, aorta, arterias grandes y pequeas, arteriolas y capilares en un individuo joven. La onda de pulso
aumenta desde la aorta hacia las arterias debido a la reflexin de la onda y luego se amortigua
substancialmente en las arteriolas y capilares. A la derecha se muestra lo mismo en un individuo viejo. La
pulsatilidad en la raz artica aumenta tanto por incremento de la presin sistlica (mayor rigidez parietal y
reflexin precoz de la onda) como por disminucin de la presin diastlica (menor retraccin parietal) y se
transmite a los pequeos vasos (Reproducido, con autorizacin, de Referencia 7).

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sis y, como se seal antes, constituyen un factor
de riesgo para el desarrollo de esta ltima3.
Alteraciones estructurales, moleculares y funcionales
del miocardio. Con la edad se observa un incremen-
to de la masa cardiaca del ventrculo izquierdo por
hipertrofia del cardiomiocito e incremento de la
matriz intercelular y del tejido colgeno3. Sin embar-
go, el nmero de cardiomiocitos disminuye, espe-
cialmente por necrosis aunque tambin por
apoptosis10. Se supone que el estmulo para la
hipertrofia de los cardiomiocitos y la remodelacin
de la pared ventricular es el aumento de la postcar-
ga, debido al incremento de la impedancia artica, la
que a su vez es secundaria a la mayor rigidez artica,
como se analiz ms arriba. En otras palabras, se
desarrolla una remodelacin del miocardio en forma
anloga a lo que ocurre en la sobrecarga de presin
del ventrculo izquierdo, en la hipertensin arterial o
en la estenosis artica. Experimentos en roedores
han puesto en evidencia las alteraciones moleculares
y de la funcin celular que acompaan a esta
remodelacin, en especial:
1. Prolongacin del potencial de accin debido a
un aumento de la expresin y actividad de los
canales L de Ca2+ del sarcolema asociado a
una inactivacin ms lenta de ellos11 y a una
disminucin de las corrientes de salida de K+.
Todo lo anterior produce una contraccin y
una expulsin sistlica prolongadas12.
2. Disminucin de la isoforma -MHC e incre-
mento de la isoforma. -MHC de la miosina13
(probablemente secundario a una disminucin
de receptores a hormona tirodea), con la
consecuente disminucin de la actividad de la
Ca2+-ATPasa, lo cual produce una contraccin
ms lenta y,
Tabla 1. Efectos de la edad en la circulacin
Trastorno inicial: aorta rgida, mayor impedancia al ventrculo izquierdo. Remodelacin ventricular
Contraccin lenta.
Disminucin de la contractilidad = disfuncin sistlica
Relajacin lenta y restringida = disfuncin diastlica
Volumen expulsivo: normal en reposo
disminuido en esfuerzo
Frecuencia cardiaca: normal o disminuida en reposo
disminuida en esfuerzo
Dao de la microcirculacin
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ENVEJECIMIENTO CARDIOVASCULAR - R Domenech et al
3. Prolongacin del trnsito de Ca2+ y aumento
del Ca2+ citoslico por menor secuestro de
Ca2+ por el retculo sarcoplsmico, debido a
una menor expresin de SERCA-213. Esto
ltimo produce una relajacin ms lenta, lo
cual, unido al incremento de colgeno que
disminuye la distensibilidad ventricular, se
expresa como una disfuncin diastlica.
Por otra parte, si bien la funcin sistlica del
ventrculo izquierdo, evaluada por la fraccin de
eyeccin, est en general preservada durante el
reposo en la vejez, la disminucin del nmero de
cardiomiocitos, unido a una desensibilizacin de
los receptores -adrenrgicos (desacoplamiento
receptor-protena Gs)14, producen una disminu-
cin de la contractilidad miocrdica. Esto, junto
con el aumento de la impedancia artica antes
comentada, disminuye la capacidad de incremen-
tar el volumen expulsivo durante el ejercicio. Este
efecto se observa a pesar de un exceso de
catecolaminas plasmticas (rebalse excesivo y
disminucin de su clearance) y de un uso mayor
de la ley de Starling durante el ejercicio en el
viejo15. A lo anterior agrguese la incapacidad de
aumentar la frecuencia cardiaca debido a una
menor expresin de canales L de Ca2+ en el
ndulo sinusal15. En resumen, la senescencia
produce una disminucin de las capacidades
inotropa (disminucin de la contractilidad con
expulsin lenta y prolongada), lusitropa (disminu-
cin de la velocidad de relajacin con disfuncin
diastlica) y cronotropa (disminucin de la capa-
cidad de incrementar la frecuencia cardiaca) del
miocardio (Tabla 1). Todos estos trastornos estruc-
turales, bioqumicos y funcionales del miocardio
en el viejo se asemejan a los encontrados en el
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miocardio hipertrofiado de animales jvenes con
hipertensin arterial experimental y en corazones
de humanos con insuficiencia cardiaca secundaria
a una sobrecarga de presin. Sin embargo el
advenimiento de una sobrecarga de presin (Ej:
hipertensin arterial) o de volumen (Ej: insuficien-
cia artica o mitral) en el viejo induce una
respuesta con menor magnitud de hipertrofia
miocrdica, debido a menor traslocacin de facto-
res nucleares al ncleo, y a una menor activacin
de los genes de respuesta precoz y tarda que
inducen hipertrofia16.
Alteraciones estructurales y funcionales de la mi-
crocirculacin. No se han descrito an alteracio-
nes de los pequeos vasos que puedan ser
atribuible solo al envejecimiento. Sin embargo,
existen trastornos funcionales derivados del au-
mento de la presin de pulso que se analiz ms
arriba. Normalmente los pequeos vasos, espe-
cialmente los <100 m de dimetro ofrecen la
mayor resistencia al flujo sanguneo17 y rechazan
(reflejan) la onda de pulso incidente que viene
desde las grandes arterias con lo cual convierten
el flujo pulstil arterial en flujo estable en la
microcirculacin. Esto ocurre en la mayor parte de
los rganos, excepto en aquellos que tienen un
alto flujo basal por una baja resistencia (mayor
vasodilatacin) arteriolar, especialmente rin y
cerebro17,18, y que por lo tanto producen menor
reflexin de la onda del pulso permitiendo que la
pulsacin se extienda hacia los capilares (Figura
1). Se ha planteado que la transmisin hacia los
pequeos vasos de una pulsacin aumentada,
como es la pulsacin en el viejo, puede producir
el dao de ellos, especialmente del endotelio,
particularmente en el cerebro y en el rin con la
consecuente disfuncin de estos rganos19. Esta
hiptesis podra explicar el hallazgo habitual de la
disfuncin de estos rganos en el viejo en ausen-
cia de patologas especficas de ellos.
Respuesta al ejercicio con la edad. Para colmo de
males, con la edad se produce una prdida
acelerada de la capacidad aerbica. Recientemen-
te en el estudio Baltimore20, se analiz el efecto
de la edad sobre la capacidad aerbica, mediante
un modelo de regresin lineal de efectos mixtos
que permite acomodar observaciones en grupos
de diferente edad, para obtener una estimacin
1586
longitudinal del efecto de la edad a travs de
varias dcadas. El estudio se efectu en individuos
sanos, eliminando, en el transcurso del seguimien-
to, aquellos que desarrollaban enfermedad cardia-
ca clnica (probable sesgo). La disminucin del
consumo mximo de O2 fue de 3%-6% en la 3 y
4a dcada de la vida pero fue >20% por dcada
despus de los 70 aos de edad (corregida para la
prdida de masa libre de grasa propia de la edad).
Este efecto se debe a:
1. Disminucin de la capacidad de incrementar el
flujo sanguneo muscular durante el ejercicio
lo cual es secundario a la menor capacidad de
incrementar el gasto cardaco en esta circuns-
tancia como se analiz previamente.
2. Disminucin de la capacidad de vasodilatacin
arteriolar muscular por disfuncin endotelial
en el viejo y,
3. Menor capacidad oxidativa del msculo21 de-
bido a una disminucin de la funcin mitocon-
drial por dao oxidativo de sus enzimas y su
ADN. Resultados recientes indican una disfun-
cin mitocondrial con la edad, en el hombre,
caracterizada por reduccin del contenido del
ADN mitocondrial y aumento de su oxidacin
con disminucin de la transcripcin de citocro-
mo-oxidasas y de la produccin de ATP. Estos
resultados apoyan la hiptesis de que la
velocidad de produccin de especies reactivas
de oxgeno en el msculo esqueltico aumen-
tan con la edad, excediendo la capacidad de
las enzimas antioxidantes y provocando muta-
ciones somticas que disminuyen la capacidad
de reparacin del ADN tanto genmico como
mitocondrial22.
Si bien el ejercicio no parece evitar el efecto de
la edad sobre la capacidad aerbica, la manten-
cin de una actividad fsica regular conserva una
capacidad aerbica suficiente para una actividad
fsica habitual de mejor calidad.
La Tabla 1 resume los efectos de la edad sobre
en la circulacin.
Gentica del envejecimiento cardiovascular. La parti-
cipacin de factores genticos en el envejecimiento
es evidente dado las diferencias de longevidad entre
especies. Adems, existen individuos con envejeci-
miento exitoso (larga vida con un fenotipo de
envejecimiento relativamente poco acentuado) y no
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exitoso. Sin embargo, el componente gentico que
define la longevidad es an desconocido. Reciente-
mente se han iniciado estudios que sugieren una
fuerte participacin gentica en los trastornos cardio-
vasculares que se observan ms frecuentemente en
la edad avanzada, considerando estas enfermedades
como parte del fenotipo del envejecimiento. La
bsqueda de genes de longevidad en familias de
poblaciones selectas que han alcanzado una edad
avanzada (>95 aos) sugiere genotipos protectores
que amortiguan el desencadenamiento de enferme-
dades cardiovasculares relacionadas con la edad23.
Ms especfico an son los estudios de heredabili-
dad (h), en gemelos monozigotos y heterocigotos y
en amplios grupos familiares, de fenotipos de
alteraciones estructurales del envejecimiento, en
particular la remodelacin arterial24. Uno de los
objetivos ms importantes en el estudio de la
participacin gentica en el envejecimiento cardio-
vascular es la deteccin de genes candidatos; al
respecto, el mtodo de correlacionar valores de
expresin gnica con valores de fenotipos cuantitati-
vos ha permitido identificar genes de estructura que
se expresan en relacin a la rigidez de la pared
arterial cuantificada por la velocidad de propagacin
de la onda del pulso25. Estos genes se convierten en
genes candidatos para el estudio de sus polimorfis-
mos (SNPs). Estos estudios demuestran la importan-
cia de la modulacin gentica y ambiental (como el
ejercicio), de fenotipos como presin de pulso,
velocidad de la propagacin de la onda del pulso y
aumento de la presin por la onda reflejada25.
Prevencin y tratamiento del envejecimiento car-
diovascular. Mientras no se obtenga una solucin
gentica o molecular para retardar la progresin
del envejecimiento cardiovascular debemos recu-
rrir al ejercicio y probablemente a algunas drogas
para ello. El objetivo principal es disminuir la
progresin de la rigidez arterial y la pulsacin
arterial.
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El ejercicio regular parece disminuir la progre-
sin de la rigidez arterial26 y adems mejora la
funcin endotelial en el msculo esqueltico27, lo
cual favorece la vasodilatacin y con ello disminu-
ye la magnitud de la onda reflejada y la precoci-
dad de su refleccin28,29. Adems, el ejercicio
disminuye la presin arterial y la frecuencia
cardiaca, con lo cual disminuye la distensin de la
pared arterial, mejora el volumen expulsivo y
retarda la remodelacin miocrdica30.
Las drogas vasodilatadoras como inhibidores
de la enzima convertidora, bloqueadores de re-
ceptores de angiotensina-131 y bloqueadores de
canales de calcio32 reducen la refleccin de la
onda del pulso y por ende la presin de pulso en
las arterias musculares y protegen la funcin
endotelial. Estas drogas previenen la remodela-
cin ventricular debida a la sobrecarga de presin
en la hipertensin arterial y es probable que
puedan ejercer igual efecto en la sobrecarga por
envejecimiento. Todas estas acciones pueden ex-
plicar la reduccin de la masa ventricular, de la
incidencia de eventos cardiovasculares y del dete-
rioro cerebral y renal que se observa con estas
drogas. En los ltimos aos, drogas que disminu-
yen la rigidez de la pared artica mediante ruptura
de uniones moleculares (Ej: alagebrium) estn
siendo investigadas.
La pregunta que nace es debieran prescribirse
estas drogas desde temprana edad para prevenir o
retardar la remodelacin cardiovascular del enve-
jecimiento y con ello tambin disminuir la inci-
dencia de enfermedades cardiovasculares en
especial la ateromatosis?
La falta de medios teraputicos especficos
para retardar el envejecimiento ponen en eviden-
cia la necesidad de la investigacin molecular y
gentica al respecto y explica la determinacin de
Dorian Gray de entregar su alma para permanecer
joven aunque, en su caso, con terribles conse-
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A R T C U L O
D E RE V I S I N