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Revista Habanera de Ciencias Mdicas ISSN 1729-519X

CIENCIAS BSICAS BIOMDICAS

Identificacin in silico de molculas potencialmente inhibidoras de CDK5, protena


relacionada con la enfermedad de Alzheimer
Identification in silico of potentially inhibitive molecules of CDK5, protein related with
the Alzheimers disease

Nerlis Pjaro-CastroI, Jess Bustamante-DazII, Cristhian Ibez-BersingerIII

I
Licenciada en Qumica Farmacutica. Magister en Ciencias Farmacuticas, Candidata a Doctora en
Toxicologa Ambiental. Docente Asistente. Universidad de Sucre. Facultad de Ciencias de la Salud,
Programa de Medicina. Grupo de Ciencias Mdicas y Farmacuticas. Colombia.
nerlis.pajaro@unisucre.edu.co
II
Estudiante de Medicina. Noveno semestre. Universidad de Sucre. Facultad de Ciencias de la Salud,
Programa de Medicina. Grupo de Ciencias Mdicas y Farmacuticas. Colombia.
jesusdario1596@hotmail.com
III
Ingeniero Agroindustrial. Universidad de Sucre. Facultad de Ciencias de la Salud, Programa de
Medicina. Grupo de Ciencias Mdicas y Farmacuticas. Colombia. cibanez.bersinger@gmail.com

Cmo citar este artculo:


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Recibido: 14 de diciembre de 2016.


Aprobado: 3 de mayo de 2017.

AGRADECIMIENTOS
Los autores agradecen a las Universidades de Sucre por facilitar espacio, recursos y tiempo de los investigadores,
ascomo al Departamento de Investigacin de la Universidad de Sucre por financiar el proyecto 082-2015.
____________________________________________________________________________________________________

RESUMEN
Introduccin: La enfermedad de Alzheimer para su tratamiento, de especial mencin la
exhibe un compromiso neurodegenerativo e CDK5.
irreversible. Hoy, numerosas investigaciones Objetivo: Identificacin de nuevas molculas
promueven la inhibicin de algunas quinasas con posibilidad de interactuar con la protena

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quinasa dependiente de ciclina 5, CDK5, afinidad entre -11,6 hasta -17,7 Kcal/mol que se
inhibiendo su funcin. unen en el sitio activo de la protena, de igual
Material y Mtodos: Se realiz un estudio in forma que lo hace el inhibidor conocido de la
silico, para lo cual se extrajeron 911 molculas misma, e interactan con los residuos cistena
de pubchem, y mediante AutoDock Vina se 83 y glutamina 81.
hicieron acoplamientos moleculares con la Conclusiones: Las molculas identificadas
protena CDK5 extrada de Protein Data Bank y pueden interactuar con la CDK5 a nivel de su
con un inhibidor conocido para la protena. sitio activo, por lo que podran actuar como
Adems se realiz un acoplamiento inverso para inhibidores de esta quinasa. Esto abre una futura
la identificacin de otros posibles blancos ventana teraputica en el tratamiento de la
moleculares con los mejores ligandos enfermedad de Alzheimer.
seleccionados.
Resultados: Con los resultados obtenidos fueron Palabras claves: Acoplamiento molecular, sitio
identificadas cinco molculas con valores de activo, Alzheimer, CDK5, in silico.

ABSTRACT
Introduction: The illness of Alzheimer exhibits a Results: With the obtained results five
neurodegenerative and irreversible molecules were identified with values of likeness
commitment. Today, numerous investigations among -11,6 until -17,7 Kcal/mol that joins in the
promote the inhibition of some kinases to the active site of the protein, in the same form that
treatment, of special mention the CDK5. makes it the well-known inhibitor of the CDK5,
Objective: Identification of new molecules witch and interact with the residuals cysteine 83 and
are able to interact with the cicline dependent glutamine 81.
kinase protein 5, CDK5, inhibiting their function. Conclusions: The identified molecules can
Material and Methods: it was carried out a interact with the CDK5 at level of their active
study in silico, for that 911 pubchem molecules place, for what you/they could act as inhibitors
were extracted, and by means of AutoDock Vina of this quinasa. This opens a future therapeutic
molecular joining, were made with the protein window in the treatment of the illness of
CDK5 extracted from the Protein Data Bank and Alzheimer.
with a well-known inhibitor for the protein. It
was also carried out an inverse joining for the Keywords: Molecular joining, active site,
identification of other possible molecular Alzheimer, CDK5, in silico.
targets with the best-selected ligands.

INTRODUCCI N
La epidemiologa global de las demencias va en presentaron deterioro cognitivo y funcional en
aumento, en 2005, 24,4 millones de personas todo el mundo, se estima una prevalencia cuatro

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veces mayor para 2050,1 por lo que se establece inhibicin de algunas cinasas, puesto que son
as, un problema de salud pblica. capaces de fosforilar a Tau in vitro en diferentes
La enfermedad de Alzheimer (EA) exhibe un sitios. Especial mencin merece en este sentido,
compromiso neurodegenerativo e irreversible, la cinasa 5 dependiente de ciclina (CDK 5), que
expresado en dos lesiones patognomnicas: el promueve el autoensamblaje de ovillos de
depsito extracelular de pptido beta-amiloide filamentos rectos y helicoidales apareados,4-6
(A) que forma placas y la acumulacin mediante la fosforilacin anormal de TAU,
intraneuronal de la protena Tau esencialmente en residuos Serina-Treonina;7
hiperfosforilada, y produce ovillos pese a conocerse su funcin no ha sido
2
neurofibrilares. Adems el A puede ocasionar ampliamente estudiada.
procesos inflamatorios y trombticos por ssolo, De hecho, los estudios recientes estn
puesto que, logra activar el factor XII e enfocados en la bsqueda de molculas que
interaccionar con la fibrina.3 Hoy, no existe puedan detener la progresin de la enfermedad,
tratamiento que cure o interrumpa el curso de la debido a la falta de tratamientos efectivos
enfermedad, solo se cuenta con frmacos que disponibles,8 para lo cual han sido empleadas
restablecen, por un tiempo, los procesos nuevas tecnologas, entre ellas estudios in silico,
cognitivos y conductuales a nivel cerebral. Se los cuales han sido creados para reducir costos y
usan inhibidores de la acetilcolinesterasa como tiempo en el diseo de nuevos frmacos, como
donepecilo, rivastigmina y galantamina, tambin complementario a los mtodos experimentales.9
los antagonistas de los receptores N-metil-D- El acoplamiento molecular entre una protena y
Aspartato, el nico aprobado, la memantina.4 un ligando puede ser simulado si la estructura
Nuevas terapias apuntan a tratar la enfermedad tridimensional del blanco molecular es conocida
desde sus precursores causales. Actualmente, o un buen modelo comparativo 3D
cerebrolysin ha demostrado capacidad para (tridimensional) est disponible, siendo una
inducir neuroplasticidad y neuroregeneracin en excelente herramienta en la primera fase del
murinos.5 Otras investigaciones promueven la descubrimiento de nuevos frmacos.10

OBJETIVO
Por lo tanto, el objetivo del presente estudio es posibilidad de interactuar con la CDK5
identificar in silico nuevas molculas con inhibiendo su funcin.

MATERIAL Y MTODOS
Este estudio es una investigacin de tipo de la base de datos Pubchem
computacional, enfocada en el diseo de nuevos (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) y se
frmacos, y se emple software y pginas web extrajeron 991 ligandos que fueron subidos a
de libre acceso. Para la realizacin de este este portal web entre marzo y noviembre de
estudio in silico, se descargaron las estructuras 2014. Se ingresaron al programa OpenBabel y se
tridimensionales de las molculas en formato sdf convirtieron al formato pdbqt [Protein Data

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Bank, Partial Charge (Q), & Atom Type (T)].11 los ligandos con mayor puntuacin.11 Para
Se descarg la estructura tridimensional de la comprobar la predictibilidad del mtodo
protena CDK5, de la base de datos Protein Data utilizado se realiz el acoplamiento molecular
Bank (PDB) con el cdigo 3O0G. Se minimiz la con un inhibidor conocido para la protena
protena utilizando las cargas parciales atmicas evaluada,11 el cual es 4-amino-2-[(4-
por el mtodo de Kollman, que describe el clorofenil)amino]-1,3-thiazol- 5-il}(3-
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potencial del sistema en trminos de las nitrofenil)metanona, empleando AutoDock
posiciones de energa de los tomos, y est Vina. Adems se evalu la capacidad de los
parametrizado para protenas y cidos nucleicos. ligandos estudiados de unirse al mismo sitio
Se utiliz el software MGLTools 1.5.0 para activo en el que se une el inhibidor en la
convertir estructuras de pdb a formato pdbqt, protena, para poder inferir la actividad
agregando hidrgenos polares y asignando inhibitoria de los mismos. La identificacin de
cargas parciales de Kollman.11 Se realizaron tres residuos proteicos que interaccionan con los
corridas de los ligandos seleccionados con la ligandos que poseen las mayores afinidades se
protena CDK5 extrada de pdb utilizando llev a cabo con LigandScout 3.0. Este programa
AutoDock Vina para determinar posibles sitios desarrolla farmacforos para proponer el
de unin entre estos. El sitio de acoplamiento nmero y el tipo de las interacciones primarias
para los ligandos en la protena CDK5 se defini existentes de ligando-residuo en el sitio activo
estableciendo un cubo con una dimensin de la protena.11 Para la identificacin de otros
suficiente para cubrir la protena completa, con posibles blancos se realiz un acoplamiento
un espaciado de punto de rejilla de 1 . Para inverso empleando la pgina web "Alzheimers
cada carrera se guard la mejor pose. disease target prediction"
Finalmente, el promedio del valor de afinidad en (http://nps.jnu.edu.cn), la cual es una pgina
Kcal/mol para la mejor pose fue aceptado como web de libre acceso y combina mtodos basados
el valor de afinidad de unin para un complejo en la estructura y en el ligando para identificar
particular.7 Posteriormente se organizaron las blancos moleculares en una librera de 519 sitios
molculas con respecto a su valor de afinidad activos de 29 blancos contra la EA, generando
con CDK5 de mayor a menor, y se seleccionaron resultados de puntuacin en Kcal/mol.13

RESULTADOS
En la Tabla 1 se muestran los mejores valores de resultados de -17,7 Kcal/mol y -12,0 Kcal/mol
acoplamientos moleculares de complejos respectivamente. La estructura tridimensional y
protena-ligando; de estos ltimos se expone el el sitio de unin de estos ligandos, con la
nombre qumico, los ligandos que exhibieron protena CDK5 se pueden observar en la figura
mayores valores de afinidad por CDK5 fueron 1, as como los aminocidos involucrados en la
15,16-Ethenohexabenzo [bc, ef,hi,kl,no,qr] interaccin protena-ligando (Figura 1A-E). La
coronene y (3-methyl-8,13-dioxo-4aH-naphtho figura 1F-J, muestra que los cinco ligandos son
[2,3-a]phenoxazin-7-yl) 4-methoxybenzoate, con capaces se unirse al sitio activo de la protena,

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de la misma forma que lo hace el inhibidor, por Alzheimer se exponen en la Tabla 2, dentro de
lo que estos podran actuar como inhibidores. las protenas que obtuvieron interaccin
La Figura 2 presenta la estructura bidimensional molecular con todos las ligandos seleccionados
de los ligandos con mejores valores de afinidad se encuentran: Phosphatidylinositol 4,5-
identificados en el presente estudio. Los valores bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma
de acoplamiento inverso realizado entre los isoform, Mitogen-activated protein kinase 14, y
ligandos seleccionados en esta investigacin y cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase.
otros blancos de estudio de la enfermedad de

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DISCUSI N
A partir de la Figura 1, se identifica que los afinidad si se comparan con los obtenidos de
principales aminocidos responsables de la interacciones entre CDK5 y los compuestos
interaccin protena ligando fueron, cistena 83 flavonoides: sulfuretin, aureusidin, aurone
(Cys 83) y glutamina 81 (Glu 81). Un estudio que glycoside, aureusidin-6-O-b-D-glucopyranoside,
describi nuevos inhibidores para CDK5, hovetrichoside C, the flavonoid glycoside,
competitivos con ATP, y compar sus resultados quercetin-3-O-b-D-galactopyranoside y
con R-roscovitine, aloisine-A e indirubin-3- Cupressuflavone; la energa de enlace prevista
oxime, inhibidores ya descritos, observ que los ms alta de todas estas uniones fue de -9,60
inhibidores evaluados interactuaban con el Kcal/mol.17 Otras revisiones demuestran
grupo N-H de Cys 83, con el grupo carbonilo de afinidades de -14,8 Kcal/mol entre flavonoides y
Cys 83 y con el grupo Carbonilo de Glu 81,12 los la protena blanco; sin embargo, en el presente
mismos aminocidos identificados en los anlisis la mejor afinidad encontrada fue de -
complejos evidenciados en el presente trabajo. 17,7 Kcal/mol,18 lo que indica una preferible
En este proceso experimental se describi el capacidad inhibidora de los candidatos
inhibidor {4-amino-2-[(4-chlorophenyl) amino] - propuestos en este trabajo cuya estructura
1,3-thiazol-5-yl} (3-nitrophenyl) methanone, molecular 2D se muestra en la Figura2. En este
color amarillo en la figura 1F,G,H,I,J. Los ligandos trabajo se intent adems, identificar otros
con mejores valores de afinidad identificados blancos relacionados con la EA mediante
(Tabla 1), se unen en el mismo sitio de la acoplamiento inverso, mostrados en la Tabla 2.
protena donde se une este inhibidor, como se Las protenas que tuvieron interaccin con todos
observa en la Figura 1F-J, por lo que se puede los cinco mejores ligandos seleccionados en el
pensar que estas nuevas molculas descritas presente estudio fueron: Phosphatidylinositol
podran actuar como inhibidores de la CDK5. 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit
En contraste, otra investigacin con molculas gamma isoform, Mitogen-activated protein
derivadas de roscovitine diseadas por kinase 14, y cGMP-specific 3',5'-cyclic
aminacin de Buchwald-Hartwing describe como phosphodiesterase. Nishikawa et al.,
sitio activo ms importante de CDK5 al describieron la inmunoreactividad de
aminocido Lys 89; sin embargo, tambin exhibe Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate en el
enlaces relevantes con los aminocidos Gln 130 hipocampo, la corteza entorrinal y el neocortex
y Cys 83,14 este ltimo, identificado en el de 5 pacientes con EA y establecieron que este
presente estudio. Adems, algunos autores lpido participa en la degeneracin de cuerpos
confirman el enlace con Cys 83, aunque granuvacuolares y en la formacin de los ovillos
expresan que Asp 84 tambin es un residuo de neurofibrilares.19
aminocido en el dominio cataltico del blanco Con respecto a la Mitogen-activated protein
estudiado,15 al igual que Lys 33.16 kinase 14 (MAPK14), pertenece a la superfamilia
Los resultados de acoplamiento molecular de de las protena quinasas activadas por
este estudio (Tabla 1), revelan un alto valor de mitgenos. La literatura elude estudios in vitro

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de fosforilacin de Tau por estas protenas en conformacin fija o producir cambio


22
sitios de prolina Ser/Thr, generando as la conformacional.
produccin de ovillos neurofibrilares,20 sin Desde la perspectiva de la funcionalidad
embargo, al aumentar MAPK14 se disminuye la biolgica de estas protenas identificadas por
degradacin autofgicolisosmica neural se acoplamiento inverso, se infiere la capacidad de
incrementan as los niveles de BACE1 y se los ligandos registrados en este trabajo para
favorece la produccin de placas amiloideas.21 interferir con la progresin de diferentes puntos
Acerca de la enzima cGMP-specific 3',5'-cyclic blancos implicados en la enfermedad de
phosphodiesterase, se sabe que acta por Alzheimer.
inactivacin metablica bloqueando la A pesar de que las molculas seleccionadas
sealizacin de nucleticos cclicos implicados mediante estrategias in silico tienen
en la regulacin de la plasticidad sinptica, su caractersticas de hidrofobicidad, de
sitio activo contiene un residuo de glutamina coordinacin y capacidad de yodacin
que contribuye a la unin con cGMP por medio adecuadas para su aplicacin como agentes
de un doble enlace de hidrgeno. Se maneja la teraputicos en la enfermedad de Alzheimer,23
hiptesis de "Glutamine Switch", la cual plantea se requiere la realizacin de estudios in vivo de
que los enlaces de hidrgeno alrededor de los ligandos identificados para definir su utilidad
glutamina sirven para bloquearla en una farmacolgica.

CONCLUSIONES
Se concluye que los cinco ligandos identificados pueden interactuar con CDK5, sino que tambin
virtualmente pueden interactuar con la enzima podran hacerlo con otros blancos moleculares
CDK5 y podran actuar como inhibidores de la implicados en la patogenia de la enfermedad de
misma, lo que abre una futura ventana Alzheimer, lo que permite argumentar la posible
teraputica en el tratamiento de la EA. Adems, utilizacin de estas en el tratamiento de la
se evidenci que estas molculas no solo enfermedad.

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