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Captulo 6

Aplicaciones de la Fsica Nuclear

Las aplicaciones de la FN las podemos subdividir en aquellas que utizan facili-


dades (aceleradores, reactores, fuentes radiactivas), instrumentacin (detectores,
electrnica nuclear), o fenmenos nucleares.

6.1. Terapia de hadrones


6.1.1. Radioterapia
La radiotherapia consiste en la destruccin de las clulas cancergenas de los
tumores mediante radiaciones ionizantes. Las propiedades inhibidoras de las clu-
las cancergenas que poseen las radiaciones ionizantes se descubrieron muy poco
despues de la radiactividad. Hasta hace dos decenios los tratamientos usuales
eran irradiaciones locales o globales mediante rayos gamma de Cobalto (bombas
de cobalto) y mediante varillas de fuentes radiactivas (braquiterapia). Las dosis
de radiacin a aplicar en cada caso de tumor eran dosis globales que se atenan
a protocolos elaborados nicamente en base a la experiencia emprica, viendo en
tumores similares para que dosis se haba alcanzado en casos anteriores la mxi-
ma tasa de supervivencia un ao o cinco aos posteriormente al tratamiento. Los
protocolos usuales a seguir en los diversos tipos de cncer se basan en eliminar
la mayor parte del tumor mediante ciruga, utilizando la quimioterapia o radio-
terapia para eliminar clulas residuales dispersas en tejidos esencialmente sanos.
Estos protocolos no son aplicables en el caso de tumores instalados en zonas don-
de el acceso por ciruga no es posible y donde la preservacin de los tejidos sanos
que rodean al tumor es esencial, como es el caso en los tumores de ojos y cerebro.
En los ltimos dos decenios se han producido una serie de avances tecnol-
gicos que han revolucionado el campo de la radioterapia. El avance en imagen
mdica producido por el desarrollo de la tomografa de rayos X asistida por
ordenador (CT), la tomografa de electrones y positrones (PET) y la resonancia
magntica nuclear (RMN) han permitido obtener imgenes de los tumores en tres

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dimensiones con precisin milimtrica. El desarrollo de los ordenadores permite
actualmente la obtencin de estas imgenes en tiempo real. Esto ha conducido al
concepto de microdosimetra, en el que se abandonan las dosis globales en favor
de dosis locales, aplicando a cada zona del tumor la dosis necesaria y evitando el
dao inevitable de tejidos sanos por dosis globales excesivas.
Por otro lado se ha producido una disponibilidad de aceleradores de electrones
a precios asequibles para los grandes hospitales que han permitido la aplicacin
de dosis locales y el desarrollo de mtodos de apantallamiento de los tejidos sanos
que ha conducido al abandono casi total de las bombas de cobalto.
Sin embargo, los avances antes mencionados no han sido particularmente re-
levantes en el caso de tumores localizados en zonas donde el dao de los tejidos
sanos circundantes tiene en general consecuencias fatales, como es el caso de los
tumores de ojo y cerebro mencionados anteriormente. Esto es debido a que las
trayectorias de los electrones no es rectilnea y a que en las colisiones con otros
electrones emiten abundante radiacin de frenando, que irradian los tejidos cir-
cundantes.
Una posibilidad de soslayar los problemas que presentan los haces de electro-
nes es la utilizacin de partculas ms pesadas: protones, partculas y ncleos,
de energa suficientemente elevada como para penetrar hasta el tumor. De hecho
haces de hadrones han sido utilizados desde los aos 50 den forma experimen-
tal. Sin embargo el desconocimiento de las caractersticas radiobiolgicas de estos
haces, la inexistencia de sistemas de imagen adecuados y de ordenadores suficien-
temente rpidos condujeron a que los resultados obtenidos con haces de hadrones
no diesen resultados considerablemente mejores que la radioterapia tradicional
como para plantearse la instalacin de instalaciones de ciclotrones y sincrotrones
con fines puramente mdicos.
La situacin ha cambiado drsticamente en el ltimo decenio gracias a los
avances realizados tanto en imagen y velocidad de ordenadores como en el co-
nocimiento de las propiedades radiobiolgicas de los haces de hadrones. Investi-
gaciones realizadas en el GSI de Darmstadt (Alemania) y CHIBA (Japn) junto
con las investigaciones realizadas previamente en Berkely, han conducido a la
demostracin que la terapia con haces de hadrones puede alcanzar porcentajes
de curacin muy superiores a las de la terapia tradicional en un cierto nmero
de tipos de tumores localizados en zonas inaccesible por ciruga y rodeadas de
tejidos vitales. El tratamiento realizado a centenares de pacientes ha permitido la
creacin de un protocolo de intervencin en estos casos. El porcentaje de casos de
estos tumores existente, hace que en los pases desarrollados se est planteando la
creacin de instalaciones de terapia de hadrones y que diversas empresas se estn
planteando la construccin de ciclotrones y sincrotrones dedicados a este fin.
En las siguientes secciones expondr los fundamentos de la terapia de hadrones
y los avances realizados en los ltimos aos en el campo.

180
6.1.2. Dosis de radiacin
Los efectos producidos por la radiacin en la materia son proporcionales a
la cantidad de energa por unidad de masa depositada por la radiacin que es
absorbida por la materia:
dE
D=
dm
Hay dos unidades que se utilizan frecuentemente, el Gray (Gy) definido como 1
Gy = 1 J/kg, y el rad definido como 1 rad = 100 erg/g. Tenemos por lo tanto 1 Gy
= 100 rads. Cuando una partcula pasa por la materia produce otras partculas
en movimiento, por lo que decimos que hay una transferencia de energa cintica
de la partcula a la materia. Esta energa cintica transferida se denomina Kerma,
y tiene las mismas unidades que la dosis:
dTtrans
K=
dm
Si consideramos un volumen pequeo de materia, slo una parte de la energa
transferida es realmente absorbida, y el resto pasa a la materia adyacente. Cuando
hay una situacin de equilibrio electrnoco, la energa cintica depositada que salr
del volumen considerado es igual la la energa cintica depositada en el exterior
del volumen que pasa al interior del mismo y es absorbida por el mismo. Cuando
estamos en una situacin de equilibrio electrnico el herma y la dosis tienen el
mismo valor. Una partcula cargada o fotn que atraviesa la materia produce
esencialmente fotones y electrones. Los fotones y electrones de muy baja energa
son absorbidos por efecto fotoelctrico y colisiones con otros electrones respecti-
vamente. Los electrones de mayor energa, denominados electrones , describen
trayectorias propias y depositan su energa a lo largo de la misma. Los fotones
de mayor energa depositan su energa por efecto Compton e varios electrones,
hasta que su energa es lo suficientemente pequea para ser absorbida por efecto
fotoelctrico.

6.1.3. Dao biolgico de la radiacin


La radiacin produce en la materia dao de dos formas: directa, en la que la
radiacin destruye las molculas, dejando iones, e indirecta, en la que los elec-
trones y fotones de baja energa son absorbidos por la materia, ionizndola. En
la materia viva, el dao ms importante de la radiacin es debido a la ruptu-
ra de molculas de ADN por los iones. Una pequea parte de las molculas de
ADN se rompen por interaccin directa con la radiacin primaria, mientras que
la mayor parte se rompen por interacciones con iones secundarios creados por la
radiacin. Los objetos ionizantes que se forman en ms cantidad en la materia
viva son radicales libres Hy OH y los denominados electrones acuosos, e aq,
que son estructuras formadas por un electrn y varias molculas de agua. La ms

181
Fig. 4. Snapshots from ab initio molecular dynamics simulations

bert, John M. and Head-Gordon, Martin (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 14282-14287
Figura 6.1: Estructura de un electrn acuoso.

y the National Academy of Sciences


abundante es (OH) 4 , aunque estructuras (OH)n son tambin posibles y han si-

do identificadas espectroscpicamente. Cuando uno de estos iones colisiona con


una molcula de ADN se pueden producir una de las tres siguientes situaciones:
a) Reacciona con la misma, alterando su estructura molecular, b) rompe uno de
sus ejes de C, daando la estructura de la molcula. c) rompe los dos ejes de la
molcula, partindola.

6.1.4. Trayectorias de partculas y LET


Un aspecto esencial de los hadrones es que sus trayectorias son esencialmente
rectilneas salvo cuando se producen colisiones entre los ncleos proyectil y blan-
co. Sin embargo, a lo largo de la trayectoria se emiten electrones de alta energa,
conocidos como electrones . El alcance y la dosis proporcionada por estos elec-
trones debe de ser evaluada para una estimacin correcta de la dosis. En el GSI
de Darmstadt se han realizado diversos experimentoa para este fin y elaborado
espectrmetros capaces de medir estos electrones . En la Fig. 6.7 se muestran
esquemas de trayectorias de 12 C.

182
Figura 6.2: Procesos de ionizacin de iones en materia.

Figura 6.3: Espectrmetro para medir electrones .

183
DIE%LEK
DIEKLEIN
+OHLEN
ONENVOLT
DER "IN
EN %LEK
ONEN DEN
ER %NER
ONENUND
NKNNEN
ND DAMIT
$ERWICH
NGINDER
ORMATION Figura 6.4: Ruptura doble de la molecula
!BB 3CHEMATISCHE $ARSTELLUNG EINES de ADN por radiacin directa
DIE)NTE $.! -OLEKLS MIT EINEM 4EILCHENDURCH
GANG
BESTEHEN
IST WIRD
STEMGE

END IM
MEISTEN 184
UND MIT
GILT AUCH
DUZIERTEN
7

Figura 6.5: Comparacin del LET de fotones e iones de C

Figure 1.1: Dose profiles of various particles [U. Weber]. The photons show a maximum in the
beginning of the entrance channel and thereafter an exponential decrease. Ions have a sharp dose
Figura 6.6: Dosis de diferentes iones y fotones en funcin de la profundidad en
maximum at the end of their range. Due to the mass dependence ( 1M ) of the longitudal straggling
the bragg peak is narrower for carbon ions than for protons. Behind the Bragg peak of the carbon
agua.
beams, a characteristic dose tail can be observed. The dose tail rises from fragmentation of the
carbon ions.

185
Otro parmetro fundamental para las partculas cargadas pesadas es el LET,
que es esencialmente el poder de frenado de la Fsica Nuclear, pero medido en
unidades de kev/m. Es decir, el poder de frenado msico usualmentge utiliza-
do en Fsica Nuclear multiplicado por la densidad. El LET aumenta cuando la
velocidad de la partcula disminuye presentando el caracterstico pico de Bragg.
Se encuentra que en las trayectorias de iones pesados existen unos radios rmin
y rmax tales que la distribucin radial de la dosis se puede parametrizar como
LET

rmin
2 r < rmin
D(r) = LET rmin < r < rmax

r
2

0 r > rmax

El valor mximo del radio rmax = E satisface con = 0,05 y = 1,7 y est
determinado por el alcance de los electrones ms energticops producidos por la
partcula primaria.

6.1.5. Curvas de supervivencia y eficiencia radiobiolgica


Un concepto esencial es el de curva de supervivencia. Las curvas de supervi-
vencia representa la fraccin de clulas que sobreviven (es decir que siguen siendo
activas para la reproduccin) en funcin de la dosis recibida. Las curvas de su-
pervivencia se pueden medir in vitro y in vivo. In vitro se cultivan clulas a 37 y
posteriormente, cuando se han formado suficientes colonias se someten a radia-
cin y se cuentan las colonias activas. In vivo se desarrollan tumores en animales
de laboratorio y se irradian. Las curvas de supervivencia dependen del tipo de
clula y de la partcula y energa de la radiacin ionizante. Tambin dependen de
la etapa de la vida de la clula, como veremos ms adelante.
El modelo ms sencillo que posemos pensar de curvas de supervivencias es un
modelo donde la fraccin de clulas que se inactivan es proporcional a la dosis
recibida. En este modelo
N
dN = dD
D0
donde D0 se denomina dosis media letal, y es el nico parmetro del modelo. El
resultado de integrar la anterior ecuacin es
N = N0 eD/D0 (6.1)
Una justificacin de este modelo es suponer que una trayectoria basata para
matar a la clula. Si el volumen de una clula es v y el nmero de trayectorias
por unidad de volumen es nt , el promedio de trayectorias en el volumen celular es
nt v. El nmero de trayectorias por unidad de volumen es igual a la dosis dividida
por la densidad y la energa promedio de cada trayectoria
D
nt = = D
et

186
Figura 6.7: Trayectoria de iones en materia

187
Figura 6.8: Distribucin radial de la dosis

188
4.5. RESULTS 35

Figure 4.9: Attenuation of a 400 MeV/u and 200 MeV/u 12 C beam in water shown together with
corresponding Bragg curves. The filled symbols are data collected in July 2005, data from February
Figura 6.9: Atenuacin y curvas de Bragg
are shown with not filled symbols. Triangles are used for the 400 MeV/u data and the 200 MeV/u
data are shown with circles.

189
Como el nmero de trayectorias en un volumen determinado satisface la distribu-
cin de Poisson, la probabilidad de que no haya ninguna trayectoria en el volumen
celular, que es igual a la probabilidad de supervivencia, es
P0 = exp(D)
con lo que obtenemos la ecuacin 6.1 con D0 = 1/.
Este comportamiento slo se observa en la prctica para partculas altamente
ionizantes, mientras que para rayos y partculas de baja energa lo que se obseva
es un comportamiento que se describe aproximadamente por la ley
N = N0 e(DDq )/D0 (6.2)
donde Dq es una dosis umbral por debajo de la cual no se observa inactivacin. En
la figura 6.10 se observan estos dos comportamientos en el caso de haces de rayos
X e iones de C. Estos dos comportamientos corresponden a las situaciones en las
que un slo impacto produce la inactivacin (modelo single hit) y varios impactos
son necesarios para producir la inactivacin (modelo multi hit). Es intuitivo que
las partculas altamente ionizantes producirn la inactivacin ms facilmente con
un slo impacto. Vamos a ver en ms detalle el modelo de impacto mltiple. En
este modelo la probabilidad de sufrir al menos un impacto con una dosis D es
P # = 1 eD/D0
y por lo tanto la probabilidad de sufrir al menos n impactos es
% &n
Pn# = 1 eD/D0
Por lo tanto la probabilidad de sufrir menos de n impactos es
' % &n (
Pn = 1 1 eD/D0

La curva de supervivencia si hacen falta al menos n impactos para inactivarla es


por lo tanto ' % &n (
N = N0 1 1 eD/D0
Si desarrollamos en serie la pogtencia tenemos en primer orden en n
N = N0 neD/D0
por lo que, comparando con el modelo emprico6.2, tenemos la relacin
n = eDq /D0
El significado de la dosis umbral Dq es por lo tanto el logaritmo del nmero de
impactos necesarios para inactivar una clula multiplicado por la dosis media
letal
Dq = D0 ln n

190
El modelo multiblanco tiene como caracterstica que la pendiente dN/dD es
nula en el origen si n "= 1, lo que no corresponde a la realidad en todos los casos.
Otro modelo de curva de supervivencia frecuentemente empleado para tener en
cuenta la necesidad de varios impactos para inactivar las clulas y que no tiene
pendiente nula en D = 0 es el modelo lineal-cuadrtico o modelo L Q

N = N0 exp (D + D2 )

Este modelo se justifica suponiendo que la radiacin produce sublesiones que


pueden interaccionar para producir una lesin letal si ambas sublesiones estn
suficientemente cerca.

6.1.6. Eficiencia radiobiolgica


Las curvas de supervivencia para diferentes partculas permite definir el con-
cepto de eficiencia radiobiolgica (RBE) de cada tipo de radiacin. La RBE se
define con respecto de una radiacin patrn, tomada usualmenter como rayos X
de 100 keV, para los que existe abundante informacin. La eficiencia radiobiol-
gica de una radiacin R se puede definir para cualquier efecto determinado X
como:
Dosis radiacin de ref erencia necesaria para producir el ef ecto X
RBE(X, R) =
Dosis radiacin R necesaria para producir el ef ecto X
Por ejemplo, en la figura6.10, la RBE de un haz de C a 11 A MeV para con-
seguir una supervivencia del 0.1 es 4.1, mientras que si el efecto buscado es la
supervivencia del 1 %, el RBE 3.4. La dosis fsica necesaria para producir un efec-
to biolgico determinado es la dosis necesaria para producir dicho efecto por la
radiacin de referencia dividida del RBE.

6.1.7. Seccin eficaz de activacin, mutacin y ruptura de


ADN
Un concepto prximo al de curva de supervivencia es el de seccin eficaz de
inactivacin. Este concepto es similar al de seccin eficaz en Fsica Nuclear, pero
en el que los sucesos que se miden son inactivaciones de clulas. Esta seccin
eficaz se mide en m2 . Cuando coincide con la seccin geomtrica de la clula,
significa que un slo impacto de la radiacin inactiva la clula.
Se define la fluencia como el nmero de partculas incidentes por unidad
de rea. Si tenedmos n tipos de blanco con secciones eficaces i y distribucin
de frecuencias h(i ), la probabilidad cdde que haya blancos con ningn impacto
(que sobrevivan)I es
) n
P (0) = h(i )ei
i=1

191
Figura 6.10: Curvas de supervivencia para rayos X e iones pesados

192
"EI NIEDRIGEN $OSEN IST DIE 3TRAHLEN
KLEIN DADIEMEISTEN3CHDENREPARIERTW
"EIHOHEN$OSENNIMMTDIE3TRAHLENEM
UNDDIE$OSISEFFEKT +URVEFLLTSTEILERA
LINEARE6ERHALTENIN&ORMEINERu3CHU
WIRD MATHEMATISCH MIT EINER LINEAR
&UNKTION IN DER $OSIS _u$
`u$ BESC
DER+OEFlZIENT _ DENLINEAREN!NTEILB
DIE!NFANGSSTEIGUNGBEIKLEINEN$OSEN
`DENQUADRATISCHEN!NTEIL DERBEIDE
BERWIEGT$AS6ERHLTNIS_` ISTDAM
DIE2EPARATURFHIGKEIT

:ELLEN ODER 'EWEBE MIT HOHEM 2EP


HABENEINEGROE3CHULTERMITKLEINEM_
ZWISCHENUND:ELLENMITKLEINER2EP
HABENEINENHOHEN _` 1UOTIENTENIN


&R DIE KLINISCHE !NWEN


+OHLENSTOFlONEN SIND STRAHL
4UMOREN MIT KLEINEM _` 6E
BESTEN+ANDIDATEN

$ASSINDZUM"EISPIEL#HORDOM
SARKOME -ENINGIOME UND VON
GEREN4UMOREN DAS0ROSTATAKA
NICHTKLEINZELLIGE,UNGENKARZINO

!BB :ELLBERLEBEN ALS &UNKTION DER $OSIS VON


Figura 6.11: Curvas de supervivencia para diversas partculas
2NTGENSTRAHLENUND+OHLENSTOFFIONEN&RKLEINERE
3TRAHLENENERGIENALSOAM%NDEDER2EICHWEITEWER
DEN DIE +URVEN STEILER UND DIE %FFEKTIVITT NIMMT
ZU

193
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()-2'+ $2'.-*'+ /&+ %+ 9$2%*2$+
2B()'.$2+*1%&+%&+2E.%*)$/%-+
0-/91*?+
+
Figure 5.3
(top): Inactivation cross
section of V79 Chinese
hamster cells for various
particles from He to U as a
function of the linear energy
transfer.

(bottom): Mutation cross


section of the HGPRT gen in
Chinese hamster cells as a
function of the same
parameters as above.
[according to Kiefer 1992]
+
+
+
Figura 6.12: Secciones eficaces de inactivacin y mutacin

194
Chapter 1 Introduction

Figure 1.10: Standard eucaryotic cell cycle stages and checkpoints adapted from Alberts
et al. (1994) and Sancar et al. (2004).Figura
The cell 6.13:
cycle is Fases celulares
divided into four successive
phases, G1 , S (DNA synthesis), G2 and M (mitosis). Certain cell types leave the cell
cycle and enter a resting state called G0 . The cell cycle is controlled by three main
checkpoints: G1 /S, intra-S-phase and G2 /M checkpoint.
La seccin eficaz i es una seccin eficaz efectiva que suele ser inferior al rea
transversal geomtrica.
peripheral blood lymphocytes, which have been used in the present study, are not
cycling. They are in a resting stage called G0 -phase.
When cells progress from one cell cycle stage to another, the integrity of the DNA
6.1.8. Curvas de supervivencia y fases celulares
is examined at specific points, called checkpoints (reviewed by Sancar et al., 2004).
There are three main checkpoints, i.e. G1 /S checkpoint, intra-S-phase checkpoint
and G Las curvas de
2 /M checkpoint supervivencia
as shown in fig. 1.10. Thedependen no slo
checkpoints employ sensordel tipoo de clula de que se
proteins
trate sino tambin de la fase en la que se encuentra la clula. En la figura 6.13 se
to detect DNA damages as well as complex signal transduction pathways to inhibit
the cell cycle progression. The arrest is thought to provide additional time for the
muestra
repair of lesionunand esquema
the extentde estas
of this effectfases:
dependsGon0 othefase debackground
genetic reposo, ofG1 o fase de preparacin
para la sntesis de ADN, fase S o de sntesis de ADN, fase
the cells as reviewed by Fournier and Taucher-Scholz (2004). In particular, afterG o de preparacin pa-
3
heavy ion exposure pronounced cell cycle delays were observed (Collyn-dHooghe
ra la meiosis y fase M de meiosis o divisin cedlular.
et al., 1981; Scholz et al., 1994; Ritter et al., 1996) and extended genetic studies with Las curvas de supervivencia
son distinytas en cada una de estas fases, pero la variacin de la curva depende
Chinese hamster cells and human fibroblasts confirmed that the cell cycle delays
are related to aberration burden of cells (e.g. Ritter et al., 2000, 2002b; Gudowska-
del
Nowak tipo de2005).
et al., clulas. Algunas
However, for human clulas son ms
lymphocytes, usuallysensibles a la radiacin en la fase S,
used to estimate
otras en lariskMofyhumans
the radiation otras(see
ensection
una 1.4.1),
de laslittle
fases G. El
is known resultado
on the relationshipde una irradiacin es el
de eliminar las fases ms sensibles a la radiacin, produciendo
between cell cycle progression delay and aberration yield (George et al., 2001; Ritter
et al., 2002a; Nasonova and Ritter, 2004).
una sincronizacin
deWhen
la fase dedamage
cellular las clulas
cannot besupervivientes. Sin embargo
properly repaired, checkpoint signaling elmaytiempo de evolucin de
una fase
result in a otra no
the activation es idntico
of pathways leading topara todascelllas
programmed clulas,
death por lo que se produce al
called apop-

cabo de un tiempo una redistribucin de las fases. Este hecho se utiliza en radio-
terapia
12 fraccionando la dosis total en diversas fracciones sepradas un intervalo de
tiempo suficiente como para que se produzca una redistribucin. Para calcular la
efectividad del fraccionamiento de la dosis, aparte de la redistribucin hay que
tener en cuenta la repoblacin que se produce con el tiempo. El espaciamiento
temporal de las fracciones debe de ser tal que se produzca una redistribucin sin
repoblacin apreciable. Otro efecto que juega en contra del fraccionamiento es
el hecho de que las clulas pueden reparar el ADN mediante enzimas. El tiempo
caracterstico de reparacin es de horas, por lo que este efecto debe de ser tenido
tambin en cuenta en el fraccionamiento. En la Fig. 6.14 se muestran trazas de
partculas parcialmente reparadas. Redistribucin, reparacin y repoblacin son
tres aspectos claves a tener en cuenta a la hora de fraccionar las dosis.

195
Figura 6.14: Reparacin de ADN

196
6.1.9. El efecto de oxgeno
El oxgeno juega tambin un papel clave en la efectividad de la radin ionizante
para inactivar las clulas. Se encuentra que el cociente de clulas que sobreviven
en ausencia de oxgeno y presencia de oxgeno es una constante superior a la
unidad, independientemente de la dosis. Se define el OER (Oxygen Enhancement
Ratio) como
dosis en N2 para f raccin de supervivencia f
OER =
dosis en O2 para raccin de supervivencia f
El cociente de las dosis en presencia y ausencia de oxgeno que producen una frac-
cin de supervivencia dada es tambin una constante.La razn de la resistencia
de ciertos tumores a la radiacin es la falta de oxigenacin. La reoxigenacin es
el cuarto factor que interviene en la efectividad del fraccionamiento de la dosis.

6.1.10. Radioterapia y curacin de tumores


Para conseguir la curacin de un tumor es nercesario que no sobreviva nin-
guna clula cancerosa. Si en un tumor tenemos N0 clulas cancerosas, la dosis
teraputica tiene que ser tal que sobrevivan en promedio menos de una clula. Si
N0 est comprendido entre 10T 1 y 10T , hbr que utilizar una dosis teraputica
DT de forma que la fraccin de clulas que sobreviven sea popr lo menos
N
= 10T
N0
con lo que obtenemos la condicin que determina la dosis teraputica mnima
DT Dq

10T = e D0

o lo que es lo mismo
DT = Dq + 2,30 T D0
La fraccin de clulas que sobreviven en promedio es
N0
a=
10T
Como el nmero de clulas que sobreviven satisface una distribucin de Poisson.
la probabilidad de que sobrevivan k clulas es
ak ea
Pk =
k!
La probabilidad de curacin Pcur es la probabilidad de que no sobreviva ninguna,
y viene dada por lo tanto por

Pcur = P0 = ea

197
Podemos pensar que lo adecuado es aplicar una dosis de forma que a sea muy
pequeo. Sin embargo, a partir de una dosis determinada, las probabilidad de que
aparezcan complicaciones ligadas al dao causado por la radiacin es inaceptable.
Se define el factor teraputico para una dosis teraputica DT como la relacin
entre la probabilidad de curacin y la probabilidad de complicaciones Pcomp

Pcur (DT )
RT (DT ) =
Pcomp (DT )

Otra magnitud equivalente es el cociente teraputo CT entre la dosis D2 que


produce complicaciones mortales en un 50 % de los casos y dosis D1 necesaria
para producir una curacin con el 50 % de probabilidad
D2
CT =
D1
Si esta relacin es inferior a la unidad el tratamiento por radioterapia no es
aconsejable.
Como las complicaciones dependen de la cantidad de tejido sano daado por
la radiacin es evidente de que si se logra concentrar la dosis en los tejidos can-
cergenos evitandi daa los sanos el cociente teraputico aumentatr considera-
blemente.

6.1.11. Radioterapia con iones pesados


En el pasado slo se conoca la forma aproximada del tumor mediante cae-
ras con rayos X. Actualmente se puede conocer mediante tomografa de rayos X
asistida por ordenador (CT) , Positron Electron tomography (PET) y resonan-
cia magntica nuclear (RMN ) la forma y volumen de un tumor con precisin
milimtrica. Como la densidad de cada punto del tumor es tambin conocida,
esto permitte evaluar con gran precisin la dosis que debe recibir cada punto del
tumor.
La posibilidad de aplicar dosis en zonas de volumen reducidas ha generado el
concepto de microdosimetra, en el que no se realiza una irradiacin global del
tumor junto con tejidos circundantes sino que el tumor de divide en fracciones de
volumen separadas, a las que se le aplica individualmente la dosis correspondiente.
Para que la dosimetra sea aplicable no basta con el conocimiento espacial del
tumor, sino que hay que medir con precisin las curvas de supervivencia del haz de
radiacin empleado. Esta labor se ha realizado en el GSI para haces de protones
e iones pesados a las energas adecuadas para el tratamiento. El conocimiento de
las curvas de supervivencia y la eficiencia radiobiolgica de la radiacin permite
evaluar con precisin la dosis fsica que es necesario aplicar en cada zona del
tumor. El tumor se divide en pixeles de volumen o voxeles, y a cada voxel se le
asigna una dosis.

198
Uno de los aspectos importantes es el mtodo en el que se aplica la dosis a
diferentes profundidades. Si se quiere utilizar un haz de energa fija, la nica forma
de controlar la profundidad a la que se encuentra el pico de Bragg es mediante
absorbente pasivos que absorben parte de la energas. En el pasado se utilizaron
absorbentes pasivos y compensadores en forma de elipsoides para modular la dosis
recibida por cada voxel, manteniendo fija la energa del. haz. Sin embargo este
procedimiento genera fragmentacin del haz y dispersin lateral. Adems el haz
se atenua con el espesor de materia atravesado. El mtodo que se sigue hoy da es
dividir el blanco en capas y variar la energa del haz cuando se trata cada capa,
de forma que el mximoo de la curva de Bragg se encuentre justamente en esa
capa. Con imanes rpidos se mueve el haz de forma que se cubra toda la suerficie
de la capa, haciendo varios barridos para promediar cualquier inhomogeneidad
del haz. A cada punto se led asigna un RBE que convierte la dosis fsica en
dosis biolgica, que tiene en cuenta la energa y la composicin del haz, que est
contaminado de fragmentos a profundidades apreciables as como la naturaleza
del tejido. Primero se tratan las capas ms profundas y se calcula on-line la dosis
que debe de ser sustraida de las capas exteriores debido a las colas de las curvas
de Bragg. Esto se realiza on-line de forma que a cada voxel se le distribuya la
dosis biolgica prevista.
El desarrollo de la terapia con hadrones ha requerido la realizacin de un gran
nmero de aparatos necesarios para su aplicacin. En la Fig. 6.18 se muestra una
mscara utilizada para la inmovilizacin del paciente.

6.1.12. Resultados clnicos


El tratamiento con iones pesados a varios centenares de pacientes tratados en
el GSI revela una probabilidad de curacin mucho ms elevada que la obtenida
mediante radioterapia tradicional. Se han publicado resultados para dos tipos de
tumores:

199
16 CHAPTER 3. EXPERIMENTAL SETUP

Figure 3.3: Photo of the water absorber with variable thickness positioned at the end of the beam
line. Figura 6.15: Absorbente pasivo de radiacin

200
"IOLOGISCHE/PTIM

)N EINEM ZWEITEN AUFW


BIOLOGISCHE /PTIMIERU
6OLUMENANTEIL6OXEL W
$AZUWERDENDIE2"7 7
DER VERSCHIEDENEN 0RIM
&RAGMENTE BERECHNET $
VORHERIGEN 3CHRITTEN DE
NICHT NUR DIE $OSISANTE
DIE (ERKUNFT DIESER !
4EILCHENFELDINJEDEM6O

.ACHDER"ERECHNUNGLOKALER2
$OSIS"IOLOGICAL%FFECTIVE$OS

"%$

$IESE 6ERTEILUNG DER "%$ LIE


6ERTEILUNG :UNCHST IST ES AU
HINTERDEMEIGENTLICHEN:IELVO
2"7 7ERTEBISZUERREICHT
LIEGT DARIN DA DIE 2"7 DOS
$OSIS ZU EINEM GEWEBEABHN
!UFDERDISTALEN3EITEJENSEITSD
UNDDESHALBDIE2"7BESOND
DER 6ERTEILUNG DER BIOLOGISCH
-ULTIPLIKATIONVONAKTUELLER$O
NOCHKLEINE"%$ 7ERTEUNDDA
UND STEILE 'RADIENTEN !UE
"ESTRAHLUNGSFRAKTION ZUMIND
EINGESETZT DIE MEIST VON G
WERDEN$ANNFLLTDERDISTALE
201
!BB6ERGLEICHDER"ESTRAHLUNGSPLNEVONDREI IN DEN %INGANGSKANAL DER AND
Figura 6.16: Dosis con la profundidad
0ATIENTEN MIT DEM GLEICHEN 4UMOR DER IN VER
EINEN &ELDES WERDEN DURCH DI
SCHIEDENER4IEFEUNDVERSCHIEDENER$OSISBESTRAHLT
WURDE%INZELFELDOPTIMIERUNG 'EZEIGTISTDIEPHY KOMPENSIERT
SIKALISCHE$OSISUNDDIEBIOLOGISCH EFFEKTIVE$OSIS
MENIM0ATIENTENTRIFFT%INE"ESTRAHLUNGMITEINERRUM
LICHEN6ERSCHIEBUNGVONAUCHNUR MMWRDEEINEN
4EILDES.ORMALGEWEBESZERSTREN UNDnVIELSCHLIMMER
EINEN4EILDER4UMORZELLENBERLEBENLASSEN$IESWR
DESCHNELLZUM7IEDERAUFWACHSENEINESNEUEN4UMORS
FHREN2EZIDIV "ILDUNG 

5M DIESE 0RZISION DER "ESTRAHLUNG ZU GEWHRLEISTEN


WERDENINDIVIDUELLFRJEDEN0ATIENTENTHERMOPLASTISCHE
-ASKENVONDER2ADIOLOGISCHEN+LINIK(EIDELBERGANGE
FERTIGT!BB $IESE-ASKENWERDENFESTMITDER0ATI
ENTENLIEGEVERBUNDENUNDGESTATTENEINE'ENAUIGKEITDER
&IXIERUNGMITTELS,ASER UND2NTGENKONTROLLEVONEINEM
-ILLIMETERIM+OPFBEREICHUND -ILLIMETERIM+RPER
BEREICHANDER7IRBELSULEUNDIM"ECKENBEREICH%INE
UERE &IXIERUNG IM 4HORAX UND !BDOMENBEREICH IST
WEGEN DER !TEM UND (ERZBEWEGUNG MIT DIESEN (ILFEN
Figura 6.17: NICHT
IonesSINNVOLL
y fotones%INE MGLICHE "EHANDLUNG BEWEGTER 4U
MORENWIRDSPTERERLUTERT

&R ALLE 0ATIENTEN IST DIESE &IXIERUNGS -ASKE DIE


EIGENTLICHEKRPERLICHEUNDZUM4EILSEELISCHE"ELASTUNG
BEI DER 3CHWERIONENTHERAPIE $IE -ASKE UMSCHLIET
DEN +OPF ENG UND GESTATTET KEINE
"EWEGUNGSFREIHEIT $AS IST DER
NOTWENDIGE 3INN DER -ASKE DAS
:IELVOLUMEN EXAKT ZU POSITIONIEREN
$IE %NGE DER -ASKE UND DIE
5NBEWEGLICHKEIT UND (ILmOSIGKEIT
WIRDVONALLEN0ATIENTEN VORALLEMBEI
DENERSTEN"ESTRAHLUNGENALSEXTREME
PSYCHISCHE"ELASTUNGEMPFUNDEN

!BB&IXIERUNGDES+OPFESDURCHEINETHERMOPLASTISCHE-ASKE
Figura 6.18: Posicionamiento paciente



202
!NWENDUNG

LISCHE0LA
BIOLOGISCHE
AHLUNG SO
RMSTADTAN
E4HERAPIE
DELBERGIM
4HERAPIE
EANDEM
VERZAHNT

!BB #4 !UFNAHMEN
FiguraEINES
6.19:0ATIENTEN
ReduccinVOR LINKS UND 
de tumor
7OCHEN NACH RECHTS DER +OHLENSTOFF 4HERAPIE )N VIELEN
&LLEN WIRD DER 4UMOR INNERHALB WENIGER 7OCHEN NACH
DER 4HERAPIE ABGEBAUT DAMIT VERSCHWINDEN MEIST AUCH DIE
SEKUNDREN+RANKHEITSSYMPTOMESIEHE!BB 
(UJHEQLVVH (UJHEQLVVH,RQHQ (UJHEQLVVH,RQHQ
,QGLNDWLRQ (QGSXQNW
3KRWRQHQ 1,56 *6,

1DVRSKDU\Q[.DU]LQR \6  


PH )RUWJHVFKULWWHQHV
6WDGLXP
&KRUGRPH /&5   
&KRQGURVDUFRPH /&5   
*OLREODVWRPH $67 0RQDWH 0RQDWH
$GHUKDXW0HODQRPH \6  
(UKDOWG$XJHQOLFKWV

1DVHQQHEHQK|KOHQWX /&5  


PRUHQ
%DXFKVSHLFKHOGUVHQ $67 0RQDWH 0RQDWH
.DU]LQRPH
/HEHUWXPRUHQ \6  
6SHLFKHOGUVHQWXPR /&5  
UHQ
:HLFKWHLO.DU]LQRPH \6   

/&5/RNDOH.RQWUROOUDWH   3)65hEHUOHEHQRKQH7XPRUZDFKVWXP
\6-DKUHVhEHUOHEHQ   $670LWWOHUHhEHUOHEHQV]HLW

)NTERNATIONALE3ITUATION Figura 6.20: Tabla resultados clinicos

$IE 4HERAPIE MIT )ONENSTRAHLEN BEGANN  IN WURDENDIE"ERKELEY"ESCHLEUNIGERABGESCHAL


203
"ERKELEYMIT0ROTONENUNDSEITMIT(ELIUM TETUNDDAMITAUCHDIE4HERAPIEBEENDET
IONEN 3EIT  WURDEN AUCH SCHWERE )ONEN
VERWENDET :UNCHST WURDEN !RGONSTRAHLEN BE  BEGANN .)23 IN #HIBA *APAN MIT DER
NUTZT WEIL STRAHLENBIOLOGISCHE %XPERIMENTE GE 4HERAPIE MIT +OHLENSTOFFIONEN $ORT WURDEN
ZEIGT HATTEN DA BESONDERS STRAHLENRESISTENTE BIS JETZT CA  0ATIENTEN SEHR ERFOLGREICH
$IESEKUNDREN4UMORENHABENEINE,ATENZ
ZEIT VON VIELEN *AHREN 3TRAHLENBIOLOGISCHE
:ELL %XPERIMENTEZUR-ESSUNGDER:ELL4RANS
FORMATION D H DER +REBSENTSTEHUNG DURCH
+OHLENSTOFFSTRAHLEN ZEIGEN JEDOCH KEINE ER
HHTE 2"7 !UCH WURDE SPEKULIERT DA BEI
DER"ESTRAHLUNGMIT+OHLENSTOFFINERHHTEM
-ASSE.EUTRONENFREIGESETZTWERDEN DIEDANN
EBENFALLSZUSPTEREN.EBENWIRKUNGENFHREN
KNNTEN-ESSUNGENBEIDER+OHLENSTOFF 4HE
RAPIE HABEN GEZEIGT DA DIE DURCH SCHNELLE
.EUTRONEN ERZEUGTE $OSIS IM .ORMALGEWEBE
WENIGERALSDER$OSISIM:IELVOLUMENBE
TRGT$IESISTVERGLEICHBARMITDER.EUTRONEN
DOSISBEIEINER0ROTONEN 4HERAPIEMIT3TRAHL
3CANNUNG$IENIEDRIGE.EUTRONENPRODUKTION
GILTBESONDERSFRDAS2ASTERSCAN 3YSTEM BEI
DEM ES KEINE -ATERIALIEN WIE +OLLIMATOREN
UND+OMPENSATORENIM3TRAHLGIBT DIEERHEB
LICHE-ENGENVON.EUTRONENAUFDEN0ATIENTEN
LENKENKNNTEN

$ESHALB SIND FR DIE 3CHWERIONENTHERAPIE


EHERGERINGERE3PTEFFEKTEIM.ORMALGEWEBE
ZU ERWARTEN ALS BEI DER HERKMMLICHEN
4HERAPIE
!BB /BEN ,OKALE 4UMORKONTROLLRATE VON 0ATI
Figura ADENOIDZYSTISCHEN
ENTEN MIT EINEM FORTGESCHRITTENEN 6.21: Resultados Clinicos
$ASZWEITE+RITERIUMISTDIE4UMORKONTROLLRA
+ARZINOM  0ATIENTEN WURDEN MIT EINER 0HOTONEN
"ESTRAHLUNG KOMBINIERT MIT EINEM +OHLENSTOFFBOOST TE&RDIESEWIRDDAS.ICHT WIEDER AUF WACH
BESTRAHLT OBERE +URVE  $IE UNTERE +URVE ZEIGT DIE
2ESULTATEVON0ATIENTENNACHEINER)-24 0HOTONEN SENDES4UMORSNACH*AHRENGEWERTET&R
"ESTRAHLUNG
EINEN*AHRESZEITRAUMGIBTESNOCHZUWENIGE
5NTEN ,OKALE 4UMORKONTROLLRATE FR  #HORDOMEN
TUMOREN UNTERE +URVE UND FR  NIEDRIG GRADIGE 0ATIENTENANDER'3)UMSTATISTISCHGESICHER
#HONDROSARKOM 0ATIENTENOBERE+URVE 
TE!USSAGENZUMACHEN&ASSTMANJEDOCHDIE
0ATIENTENZUSAMMEN DIEINDENERSTEN
*AHRENBESTRAHLTWURDEN DANNERGIBTSICHBE

204 REITSHIEREINBERZEUGENDES"ILD!BB