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Perimenopausa e Menopausa

Lvia Maria Borges Amaral E1

Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE


Coordenador
Menopausa

Definio:
a ausncia de menstruao por 12 meses em
mulher com idade acima de 45 anos na ausncia de
outras causas biolgicas, em conseqncia da falncia
ovariana fisiolgica.
A perimenopausa um perodo de transio
caracterizado pela irregularidade dos ciclos menstruais
e presena de sintomas da menopausa (flushes,
mudanas de humor, distrbios do sono,ressecamento
vaginal).
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-Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editors.
Endocrinologia Bsica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.
Up to date Verso 19.1
Menopausa

A Nomenclatura para as diferentes fases da falncia da funo


reprodutiva muitas vezes confusa e inconsistente.

Antes o termo Climatrio definia o perodo no qual a mulher sofre


modificaes orgnica e hormonal, como a falta de ovulao e
dficit na sntese de esterides, sendo considerado a transio
entre o perodo reprodutivo (menacme) e o no reprodutivo
(senectude)

A definio leva em conta marcadores clnicos e bioqumicos.

Em 2001, um workshop definiu Estgios da Idade reprodutiva para


facilitar a nomenclatura.

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Menopausa

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* Stages most likely to be characterized by vasomotor symptoms,: elevated.
Adapted from Soules, MR et al. Fertil Steril 2001; 76:874.
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Menopausa

Fisiologia
A produo ovariana sofre um progressivo declnio com a idade,
atingindo uma falncia completa na maioria das mulheres aos 50
anos.

O ovrio primitivo, na vida intra-uterina, possui um nmero finito de


clulas germinativas, que sofre declnio durante as fases
reprodutivas da mulher. Na menarca esto presentes cerca de 400
mil folculos e apenas uma pequeno nmero persiste no
funcionante aps a menopausa.

Durante a vida, um pequeno nmero de vulos perdido pela


ovulao, a maioria por atresia, por volta dos 38 anos.

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Menopausa

Fisiologia
O ovrio composto por trs compartimentos:
Teca- folicular: sntese estrognica;
Lteo: sntese estroprogestognica;
Estroma: sntese andrognica.

Com o avanar da idade, os compartimentos teca-


folicular e lteo vo se depletando e resta
funcionalmente ativo o estroma, que produz
basicamente andrgenos (androstenediona e
testosterona), com nveis em torno de 20ng/mL.

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Menopausa
Declnio dos folculos ovarianos com a idade

A comparison of the relationship between age and primordial follicle number in Block's study of 44 girls and
women aged 7 to 44 years with that of Gougeon's study of women aged 45 to 55 years. Follicle depletion appears to
accelerate in the decade preceding menopause.

Data from Block, E, Acta Anat 1952; 14:108 and Gougeon, A, Contraception Fertile Sexual 1984; 12:527.
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Menopausa
A

A
A

A
A

Mean daily levels of gonadotropins, sex steroids, and inhibins in older (ages 35-46 years; n=21),
shown in red, and younger women (ages 20-34 years; n=23), shown in blue.

Data from Welt, CK, McNicholl, DJ, Taylor, AE, Hall, JE. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:105.

Up To Date 19.1
Menopausa

Fisiologia
O alargamento do ciclo menstrual est ligado queda dos nveis de
inibina, que se inicia de 2 a 8 anos antes da menopausa.

O LH e o Estradiol permanecem dentro dos limites normais durante


a Perimenopausa; entretanto, cerca de 6 meses antes da
menopausa, o estradiol tende a declinar seus nveis.

Na fase ovulatria, os estrgenos apresentam-se


predominantemente na forma de estradiol, principalmente nos
ovrios. E de estrona, a partir da androstenediona pela ao da
aromatase nos tecidos extraglandulares.

Aps a menopausa, o estrgeno extra-ovariano, principalmente


no tecido adiposo, representado pela estrona.
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Menopausa

Fisiologia
O declnio da funo folicular leva a perda do
feedback negativo na produo de
gonadotrofinas e caracteriza um hipogonadismo
hipergonadotrofico. H aumento de FSH e
queda do estradiol.

Os ciclos menstruais ficam mais curtos com


nveis de FSH > 35mUI/mL e os nveis de
estrognio <20pg/mL.

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Menopausa

Idade da menopausa
Idade mdia aos 50 anos.

Em 5% das mulheres ocorre aps os 55 anos


(menopausa tardia) e em outros 5% ocorre entre 40 e 45
anos ( menopausa recente).

Antes dos 40 anos considerada precoce ou prematura.

Fatores genticos, tnicos, tabagismo e histria


reprodutiva esto envolvidos na determinao da idade
da menopausa.
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Menopausa
Idade da menopausa
Mulheres com histria familiar de menopausa precoce tm risco maior
de menopausa mais cedo no que a mdia.
Bruin JP, et al. The role of genetic factors in age at natural menopause. Human
Reprod 2001; 16:2014.

Tabagismo reduz a idade da menopausa em cerca de dois anos em


mulheres que fumam.
H uma tendncia em mulheres nulparas ou com ciclos curtos
durante a adolescncia (supondo nveis mais altos de FSH) de terem
menopausa mais precocemente.

Cramer DW, et al. Determinants of early follicular phase gonadotrophin and


estradiol concentrations in women of late reproductive age. Hum reprod 2002;
17:221.
Multiparidade, IMC elevado so associados com incio tardio enquanto
nuliparidade, tabagismo, antidepressivos, irradiao plvicoabdominal esto
associadas a incio precoce.
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Menopausa

Manifestaes Clnicas
PRECOCES
Alteraes do padro de sangramento: oligomenorria; hipermenorria.

a deficincia de progesterona leva a longos perodos de exposio aos estrgenos sem


oposio e conseqente sangramento anovulatrio e hiperplasia endometrial.

Ondas de calor/ sintomas vasomotores: 70 a 75%


Em geral duram 1 ano, mas podem se estender at 5 anos.
Iniciam-se na perimenopausa e so devido a sensibilizao estrognica
prvia. Se caracteriza por sensao de calor centralizada na cabea e no
trax, sudorese e vasodilatao, durando 10 a 20 min.
Mais comuns na transio menopausal e perodos iniciais.
Distrbios do sono podem estar associados as ondas de calor.
Sintomas geniturinrios: atrofia urogenital, reduo do muco vaginal;
disfuno sexual, dispareunia.
Sintomas urinrios: cistite atrfica (favorece ITU).
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Menopausa
Manifestaes Clnicas
A associao Depresso e Menopausa vem sendo estudada porm
os resultados dos estudos so conflitantes. H dados que mostram
um aumento dos sintomas depressivos no perodo de transio
menopausal e um decrscimo na ps-menopausa.
Bromberger et al. Persitent mood symptoms in a multiethnic community cohort of
pre- and perimenopausal women. Am J Epidemiol 2003; 158:347.

Um estudo de coorte prospectivo, the Study of Womens Health


Across the Nation (SWAN) mostrou maiores taxas de mudanas de
humor na perimenopausa (14,9 a 18,4%) do que em mulheres na
pr-menopausa (8 a 12%). Estes sintomas eram principalmente
irritabilidade, nervosismo, mas no a depresso (feeling blue) e
eram mais comuns em mulheres com baixo nvel educacional.
Bromberger et al. Psychologic distress and natural menopause: a multiethnic
community study. Am J Public Health 2001; 91: 1435.

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Menopausa
Manifestaes Clnicas

Mudanas na pele: O contedo de colgeno na pele e ossos


reduzido pela deficincia de estrognio podendo causar piora na
aparncia da pele e aparecimento de rugas. Essas mudanas
poderiam ser reduzidas com o tratamento estrognico.

MANIFESTAES TARDIAS

Doena cardiovascular: deficincia estrognica causa aumento da


gordura central, da resistncia insulnica, aumento dos nveis de
LDL-c e oxidao em partculas mais aterognicas e densas e das
Lpa e VLDL-c. H diminuio do HDL, das prostaciclinas e do fluxo
sanguneos nas cmaras cardacas.

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Menopausa
Manifestaes Tardias
Efeitos no Osso: Diminuio da massa ssea pelo aumento da
remodelao. H diminuio de 2 a 5% ao ano nos primeiros 5 anos da
menopausa e de 0,5 a 1% ao ano, nos anos seguintes.

Aumento na produo de IL-1, IL- 6 e IL-11, TNF e fator


estimulador de macrfagos, que recrutam os precursores do
osteoclastos com reabsoro ssea.

H com este recrutamento, maior relao ligante do ativador do


receptor do fator nuclear KB/osteoprotegerina (OPG), com maior
perda ssea.

O RANKL estimulador dos osteoclastos produzido por linhagem de


clulas osteoblsticas e antagonizado pela osteoprotegerina.
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Menopausa

Diagnstico
Clinicamente: amenorria por 12 meses em mulher
acima de 45 anos.

FSH elevado >35mUI/mL e estrgenos se tornam cada


vez mais reduzidos, cerca de 10 a 20 pg/mL.

Diagnstico diferencial deve ser sempre considerado na


presena de manifestaes clnicas:

Hipertiroidismo; Hiperprolactinemia; Gravidez; Medicaes;


Sndrome Carcinoide; Feocromocitoma ou Malignidade.
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Menopausa

Quais o exames devem ser solicitados?


Exames bioqumicos:
Glicemia, colesterol total, HDL-c, LDL-
c,Triglicerdeos, hemograma, clcio, albumina,
fosforo, transaminases, FA, creatinina, eletrlitos,
urianlise.
Exames especiais:
Mamografia
US plvica e transvaginal
Colposcopia e citologia onctica: no essencial para incio da
TRH;
Densitometria ssea: perda ssea maior nos 1s cinco anos.

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Menopausa

Quais o exames devem ser solicitados?


Exames adicionais (outras causa de perda ssea):
TSH
PTH
FSH, LH, Estradiol: no devem ser usadas para monitorar a TRH
25(OH)Vitamina D
Calciria
Teste de supresso com dexametasona
Eletroforese de protenas

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Menopausa

Tratamento
Avaliao individual dos riscos e benefcios, junto com a
paciente.
O objetivo a melhora da qualidade de vida.

O tratamento recomendado por curto perodo para


controle dos sintomas vasomotores de moderado a
severos.

A reposio hormonal a longo prazo para preveno de


doenas no mais recomendado.

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Menopausa

Via Oral ou No Oral


Estrognios por Via Oral sofrem metabolismo de 1 passagem pelo
fgado convertendo parte do estradiol em estrona, que tem menor
atividade hormonal. As doses VO devem ser maiores que por outras
vias.
A via oral leva ao aumento do HDL, reduo dos nveis de LDL e Lp
(a). Tambm aumentam os nveis de triglicerdeos e dos fatores de
coagulao com maior risco de tromboembolismo venoso e
aumento da viscosidade da bile, que pode causar colelitase.

A via transdrmica no aumenta os fenmenos tromboemblicos,


no altera os biomarcadores inflamatrios vasculares e reduz nveis
de TG. INDICAO: histria de litase biliar, trombose venosa,
hipertenso arterial, diabetes e tabagismo.
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Menopausa
Tratamento
Mulheres histerectomizadas
Estrognios Conjugados - 0,625mg/dia (VO ou TD)
Estradiol micronizado: 1,0mg/dia
Etinilestradiol: 5g/dia
Valerato de estradiol: 2 mg/dia
17 -estradiol 1,0 a 2,0 mg/dia
recomendado usar doses mais baixas como 0,3mg de EEC e 0,5 mg de
estradiol
Mulheres com tero
Esquema cclico: estrgeno dirio + MPA (5 a 10mg) ou
noretindrona (0,35 a 1,0mg) ou NETA (0,3 a 1,0mg) ou
progesterona micronizada (100 a 300mg) ou levonogestrel (30 a
250g) nos primeiros 10 dias do ms
Esquema contnuo: estrgeno dirio + MPA 2,5mg contnuo ou
equivalentes.
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Menopausa
Vias de administrao
Estrognios No- orais:
Patches (adesivos) padres (0,05 ou 0,1mg E2/dia)e baixas
doses (0,025mg/dia).

Gel: 0,5 a 2mg/dia, no aplicar na face ou mamas.

Implantes subcutneos: 25mg de 17-estradiol, que liberam


50mcg/dia, trocados de 6/6meses.
Via vaginal: cremes, cpsulas ou anis vaginais
Cremes de EEC 0,15 a 0,625mg/dia
Estriol creme (1,0 a 2,0 mg/dia),
16-hidroxiestrona (100mcg/dia)
Promestiene (creme 10mg/dia ou cpsula vaginal 1,0 a 2g/dia)

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Menopausa
Vias de administrao
Progesterona orais:
Acetato de medoxiprogesterona (MPA)
Progesterona micronizada: escolha por ser natural e desprovida
de atividade andrognica.
Estudo Postmenopausal Estrogen/Prgestin Intervention Trial (PEPI) sugere
progesterona micronizada 200mg/dia pois mais benfica em relao aos
nveis de HDL.
Acetato de noretindrona (NETA)

Adesivos de progestgenos:
Acetato de noretindrona (125, 140, 170 ou 250mcg/dia);
Levonogestrel (20mcg/dia)

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Menopausa

Tratamento
Contra-indicaes da TRH
RELATIVAS
Histria de Ca de endomtrio;
Histria de Ca de mama;
Histria de tromboembolismo sem ser na vigncia de estrognio;
Doena heptica leve;
Enxaqueca.
ABSOLUTAS
Ca de endomtrio em atividade
Ca de mama em atividade
Tromboembolismo na vigncia de estrognio
Doena heptica grave.
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Endocrinologia Bsica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.
Menopausa

Tratamento
Efeitos colaterais:

Nuseas, cefalia e edema.

Efeitos metablicos: alteraes na funo heptica, nos


metabolismos lipdicos e lipoprotico, ppte hipertrigliceridemia.

Hipertrigliceridemia acentuada conra-indica TRH pelo rsico


aumentado de pancreatite. Optar pela via transdrmica.

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Menopausa

Tratamento
Segundo a FDA (Food and Drug Administration), as indicaes para
a TRH so:

1. Sintomas vasomotores moderados a graves associados com a


menopausa;

2. Sintomas moderados a graves de atrofia vaginal e vulvar


(como ressecamento, coceira e queimao). Quando esta for a
nica indicao podem ser usados estrognios tpicos;

3. Preveno de osteoporose ps-menopusica em mulheres


cujo risco substancial de osteoporose supere os potenciais
riscos do medicamento, uma vez que para esta situao
isolada h tratamentos no-estrognicos aprovados.

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Menopausa

Durao do Tratamento
Terapia por curto perodo para controle dos sintomas
deve ser por 2 a 3 anos, no mais do que 5 anos.

Apenas para um pequeno nmero de mulheres em que


a descontinuao do tratamento leva ao retorno dos
sintomas a manuteno da TH pode ser considerada.

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Menopausa
EFEITOS NO OSSO
Osteoporose e fraturas
Reifenstein and Albright documentaram h 60 anos a
associao entre o declnio do nveis de estrognio na
menopausa e a rpida perda ssea, osteoporose e associao
com maior risco de fraturas.
Muitos estudos documentaram que a reposio com Estrognio
ou E+P previne a perda ssea quando iniciados logo aps o
incio da menopausa.
O primeiro estudo a documentar reduo de fraturas com a TRH
foi o WHI incluindo fraturas vertebrais e do quadril.
O estudo HERS (2001) com mulheres no histerectomizadas
com doena coronariana falhou em demonstrar reduo
significativa na incidncia de fraturas com E+P.

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In Santen et al. Scientific Statement: Postmenopausal Hormone Therapy
JCEM, July 2010, 95 (Suppl 1):S7-S66
Menopausa
Am J Med. 2001 Apr 15;110(6):442-50.
Effects of hormone replacement therapy on clinical fractures and height loss:
The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS).
Cauley JA, Black DM, Barrett-Connor E, Harris F, Shields K, Applegate W, Cummings SR.
Source
Department of Epidemiology (JAC), University of Pittsburgh, Pennsylvania 15261, USA.
Abstract
PURPOSE:
To determine if estrogen plus progestin reduces the incidence of fractures or height loss in postmenopausal women with coronary
disease.
SUBJECTS AND METHODS:
We enrolled 2,763 postmenopausal women with coronary disease and with an intact uterus into the Heart Estrogen/progestin
Replacement Study, a randomized double-blind, placebo-controlled secondary prevention trial of cardiovascular disease.
Radiographically documented clinical fractures were a prespecified secondary endpoint. Height loss was used as a surrogate for
vertebral fractures. The average age of the women was 66.7 +/- 6.7 years, and fewer than 15% of the women had osteoporosis
based on their bone density. Women were randomly assigned to either 0.625 mg of conjugated equine estrogens plus 2.5 mg of
medroxyprogesterone acetate in 1 tablet daily (n = 1,380) or placebo (n = 1,383). Follow-up averaged 4.1 years; 82% of those
assigned to hormone treatment were taking it at the end of 1 year, and 64% at the end of the study.
RESULTS:
During 10,554 person years of follow-up, 286 women experienced a fracture: 138 in the treatment group (26.3 per 1,000 person years)
and 148 in the placebo group (28.0 per 1,000 person years); relative hazard, 0.94; 95% confidence interval 0.8 to 1.2, P = 0.61).
These included 58 wrist fractures (1.01; 0.6 to 1.7); 27 hip fractures (1.09; 0.5 to 2.3); 32 spine fractures (0.69; 0.3 to 1.4), and 192
other fractures (0.91; 0.7 to 1.2). There was no difference in average height loss between the treatment and placebo groups or in the
percent of women who lost more than 2 cm in height: 10.6% in the treatment group and 12.1% in the placebo group.
CONCLUSIONS:
There was no evidence of a reduction in the incidence of fractures or rate of height loss in older women not selected for osteoporosis.
Randomized studies are needed to clarify the effect of hormone replacement therapy on fracture risk among women with and without
osteoporosis.
Menopausa
EFEITOS CARDIOVASCULARES
Estudos epidemiolgicos sugerem reduo de DCV com a TRH.

Efeito cardioprotetor estaria ligado a ao dos estrgenos no


metabolismo lipdico, com aumento nos nveis de HDL-c e reduo
nos nveis de LDL-c, alm de restaurao da funo endotelial,
aumento do rendimento cardaco, aumento da velocidade de fluxo
arterial e diminuio da resistncia vascular.
Efeito pr-inflamatrio com maiores nveis de protena C reativa
(PCR) aumentaria os eventos cardiovasculares. Ento, sugere-se
que doses mais baixas de estrognios que tambm so efetivas
sejam usadas.

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-Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editors.
Endocrinologia Bsica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.
Menopausa
Tratamento
Womens Health Initiative (WHI) mudou o entendimento sobre os riscos e
benefcios da terapia hormonal. Estudou os efeitos da terapia combinada e do
estrognio sem oposio em mulheres na ps-menopausa entre 50 e 79 anos.

Estudo tipo ensaio clnico de 1993 2004 com dois braos:


CEE/MPA : interrompido em 2002 pelo aumento do risco de Ca de mama,
AVE, IAM e tromboembolismo.
CEE: interrompido em 2004 pelo maior risco de AVE embora no tenha
havido risco aumentado de eventos coronarianos ou de Ca de mama.

WHI confirmou os benefcios na reduo do risco para osteoporose e fraturas


(34%), mas tambm confirmou o aumento do risco de cncer de mama
previamente identificado em mulheres que usaram terapia combinada (E+P)
que iniciaram TRH logo no incio da menopausa.

Dados do WHI sugerem que a terapia combinada (CEE+MPA) no efetiva


para a preveno primria de DAC.
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In Prentice et al.Am J Epidemiol 2009; 170: 12-23
Menopausa

Prentice et al. Analizaram os resultados dos WHI (1993-2004) sobre o


uso de CEE com ou sem MPA focando nos riscos e benefcios da TRH
logo aps o incio da menopausa (< 5 anos).

Dados dos ensaios clnicos mostraram possveis elevaes no risco de


AVC e tromboembolismo e mortalidade total no grupo com CEE com
incio at 5 anos, porm houve reduo do risco de fratura de quadril.
Menopausa

Tambm foram encontradas evidncias de aumento de DCV e


tromboembolismo no grupo que usou CEE+MPA at 5 anos do
incio da menopausa, bem como foi maior o risco para Ca de mama
nessas mulheres (p=0,03).

A Hiptese do tempo no pde ser bem defendida com relao ao


risco cardiovascular do uso de estrognios.

Em relao ao cncer de mama viu-se que o incio da TH logo aps


a menopausa aumenta os riscos em comparao com o uso mais
tardiamente.

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In Prentice et al.Am J Epidemiol 2009; 170: 12-23
Kaplan-Meier estimates of cumulative hazard rates of CHD

In the Women's Health Initiative, combined estrogen-progestin therapy was associated with a
significant increase in coronary events. CHD included nonfatal myocardial infarction and
death due to CHD. The overall hazard ratio for CHD was 1.24 (nominal 95 percent confidence
interval, 1.00 to 1.54).

Data from Manson, JE, Hsia, J, Johnson, KC, et al. Estrogen plus progestin and the risk of
coronary heart disease. N Engl J Med 2003; 349:523.
Kaplan-Meier estimates of cumulative hazard rates of stroke

In the Women's Health Initiative, combined estrogen-progestin therapy was associated with a significant increase
in stroke when compared with placebo. The intention-to-treat hazard ratio was 1.31, 95 percent CI 1.02 to 1.68.

Data from Wassertheil-Smoller, S, Hendrix, S, Limacher, M, et al. Effect of Estrogen Plus Progestin on Stroke in
Postmenopausal Women: The Women's Health Initiative: A Randomized Trial. JAMA 2003; 289:2673.
HRT increases invasive breast cancer

In the Women's Health Initiative, combined estrogen-progestin replacement therapy (red)


was associated with a significant increase in invasive breast cancer (HR 1.24, unadjusted
95 percent CI 1.01 to 1.54) when compared with placebo (green).

Data from Chlebowski, RT, Hendrix, SL, Langer, RD, et al. Risks and benefits of estrogen
and progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's
Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2003; 289:3243.
Estrogen-progestin therapy reduces hip fracture

In the Women's Health Initiative, combined estrogen-progestin replacement therapy was associated with
significant reduction in hip fracture (5 fewer hip fractures per 10,000 person-years, HR 0.7, unadjusted 95
percent CI 0.4 to 1.0).

Data from Risks and benefits of estrogen and progestin in healthy postmenopausal women: principal
results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:321.
Menopausa
Menopausa

Tratamento
Menopausa

ELITE:Early Versus Late Intervention Trial With Estradiol


The purpose of this study is to examine the effects of oral 17B-estradiol (estrogen) on the progression of early
(subclinical) atherosclerosis and cognitive decline in healthy postmenopausal women.

Study Type: Interventional


Study Design: Allocation: Randomized
Endpoint Classification: Efficacy Study
Intervention Model: Parallel Assignment
Masking: Double Blind (Subject, Caregiver, Investigator, Outcomes Assessor)
Primary Purpose: Prevention
Official Title: Biologic Response of Menopausal Women to 17B-Estradiol

Further study details as provided by University of Southern California:

Primary Outcome Measures: rate of change of distal common carotid artery (CCA) far wall intima-media thickness
(IMT) [ Time Frame: Twice at baseline and then every 6 months on trial ] [ Designated as safety issue: No ]
Secondary Outcome Measures: neurocognitive function [ Time Frame: Baseline and at 3 years and end of
randomized treatment ] [ Designated as safety issue: No
cardiac computed tomography [ Time Frame: End of randomized treatment ] [ Designated as safety issue: No ]
measurement of coronary artery calcium and coronary artery lesions
Enrollment: 643
Study Start Date: July 2004
Estimated Study Completion Date: July 2013
Estimated Primary Completion Date: December 2012 (Final data collection date for primary outcome measure)
Menopausa
Menopausa

Timing hypothesis
Essa teoria props que o incio da TRH logo aps o incio da
menopausa seria cardioprotetor.
WHI mostrou menores taxas de DCV em mulheres que iniciaram
TRH at 10 anos da menopausa ou que tinham 50-59 anos no
inicio do estudo.
No brao E+P, mulheres com at 10 anos de menopausa tiveram
um HR para eventos cardiovasculares de 0,89, comparado com
1,70 naquelas com mais de 20 anos do inicio da menopausa.
No brao do CEE, aquelas com idade entre 50-59 a
tiveram HR de 0,56 comparado a HR de 1 para
as mulheres com idade mais avanada.
Menopausa
Timing hypothesis
Tromboembolismo: terapia oral leva ao aumento dos fatores
de coagulao e triglicerdeos apesar do benefcio sobre o aumento
do HDL e reduo do CT. O estudo KEEPS ir ajudar determinar
se estas mudanas contribuem para maior risco de aterosclerose
em mulheres recm-menopausadas.

Cancer
Mama: incio da TH aps 5 anos foi associado com reduo
do risco de ca de mama (RR 0,58) e comear imediatamente
no mostrou benefcios.
Menopausa
Timing hypothesis
Cancer
Endomtrio: TH com estrognios sem oposio leva a
hiperplasia endometrial e maior risco de cncer aps trs anos
de uso. E + P reduziu o risco em 76% observado em 3 a 5 anos
de uso.
Ovrio: estudos mostraram pequeno mas significante
aumento do risco de cncer ovariano epitelial em usurias
recentes de estrognios. O risco declina aps a cessao da
terapia.
Ca de clon: estudos observacionais
encontraram reduo no risco de cncer de
clon na TH com E +P.
Menopausa
Timing hypothesis
Cancer
Pulmo: houve aumento na incidncia de ca de pulmo em
mulheres em uso de E+P comparado ao placebo, ppte no
pequenas clulas. E o risco no diminuiu aps a interrupo do
tratamento.
Osso:
E2 com ou sem progesterona efetivo em prevenir perda ssea
na menopausa recente e aumentar a massa ssea na ps-
menopausa. Evidncia: A

 WHI mostrou preveno de fraturas de quadril e


vrtebras em mulheres no selecionadas (A).
Menopausa
Timing hypothesis
Acidente Vascular Cerebral: a incidncia de AVC
idade dependente, o estudo observacional the Nurses Health Study
mostrou aumento no risco de modo similar ao WHI. O risco
encontrado foi semelhante com o incio na transio menopausal e
na menopausa tardia. Entretanto, em mulheres mais jovens o risco
foi significativamente mais baixo.
Os estudos KEEPS e ELITE esto avaliando o IMT de cartida
para predizer o risco cardiovarcular mas tambm de doena
cerebrovascular e AVC.

Funo Cognitiva: iniciar TRH no incio da


menopausa no foi associado a melhora na
cognio e no houve reduo significativa
de demncia.
(WHIMS subestudo com mulheres >65anos)
Menopausa
Regimes Alternativos de Tratamento

SERMS Moduladores
Seletivos dos Receptores
de Estrognios.
Menopausa
Regimes Alternativos de Tratamento

Os primeiros SERMS a serem usados foram o clomifeno e o


tamoxifeno que tm efeito no osso, no metabolismo lipdico e no
tero com efeito antiestrognico na mama. So opes para o
tratamento de Ca de mama responsivos aos estrognios.

Raloxifeno aumenta a massa ssea reduzindo a incidncia de


fraturas. O Estudo MORE (multiple Outcome of Raloxifene
Evaluation) com 7705 mulheres com fraturas vertebrais
osteoporticas foram randomizadas para o uso de 60mg e 120mg
ou placebo, havendo reduo de 50% de fraturas em vrtebras.
MORE o raloxifeno mostrou proteo contra ca de mama em
76% dos casos por sua atividade antiproliferativa.

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In Bandeira F et al. Endocrinologia Bsica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.
Menopausa
Regimes Alternativos de Tratamento
No estudo KEEPS em andamento, um regime transdrmico est sendo
comparado com um regime oral para determinar se ambos tem a equivalncia
no efeito de progresso da aterosclerose.
preciso avaliar o uso de dose mais baixas de estrgenos com a mesma
eficcia.

A suplementao de fitoestrognios e isoflavonas, encontrados em gros


integrais, com a soja, em legumes e linhaa; tem sido reportada como
protetora contra a osteoporose na menopausa, porm estudos mostraram
poucos benefcios.

Um estudo recente, coorte prospectiva, Shangai Womens Health Study,


correlacionou o consumo de soja em 73 mil mulheres e a proteo contra o
cncer de mama e viu uma reduo significativa do risco ( RR, 0,41; CI 0,25-
0,70) quando o consumo era feito na pr-menopausa. O reduo do risco no
foi significante com o uso na ps-menopausa.
Menopausa
Regimes Alternativos de Tratamento
TIBOLONA (TBL)
Atividade estrognica, progestognica e andrognica;

Usada para o tratamento dos sintomas da perimenopausa; a preveno


da osteoporose ps-menopausa.

Aumenta a massa ssea, melhora a lubrificao vaginal, ausncia do


sangramento vaginal, melhora do comportamento sexual em diversos
estudos.

Estudo LIFT, com uso de TBL 1,25mg/dia, em mulheres idosas (60-69


anos) com osteoporose resultou em reduo do risco de fraturas
vertebrais e no vertebrais, ca de mama e ca de clon. Porm, em
comparao com o placebo, a TBL aumentou o risco para AVC (RR de
2,19); que levou a interrupo do estudo.

Tibolona aumenta o rsico de AVC em mulheres mais velhas, mas no


em mais jovens. Nvel de evidncia A.
Menopausa
Regimes Alternativos de Tratamento
Tissue-Selective Estrogen Complex (TSEC)

a combinao de CEE em baixas doses com um


SERM
Estudos sugerem que seriam efetivos em reduzir
sintomas da menopausa, aumentar a massa ssea,
promover efeitos favorveis sobre os lipdios sem
elevar o risco de cncer de mama.
Menopausa
Deficincia Andrognica em Mulheres na Menopausa

A deficincia andrognica afeta a funo sexual na ps-menopausa


com reduo da libido, reduo da massa ssea, aumento da
massa gorda e depresso.

A adio de baixas doses de Metiltestosterona oral (1,25 a


2,5mg/dia) ou testosterona micronizada (0,5 a 1mg/dia) a TRH
melhora a atividade e a libido. A administrao pode ser
subcutnea, adesivos drmicos.

A maior recomendao quando a mulher continua com sintomas


apesar da reposio de estrgenos. O diagnstico de deficincia
andrognica na ps-menopausa difcil pela definio dos
sintomas e pelas dificuldades tcnicas laboratoriais.
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-Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editors.
Endocrinologia Bsica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.
Menopausa

Alvio dos fogachos


Algumas drogas podem ser tentadas para alvios dos
sintomas vasomotores quando est contra-indicado o
uso dos estrognios:

Citalopran 30mg/dia
Venlaflaxina 75mg/dia
Fluoxetina 20mg/dia
Clonidina 0,1mg a 0,2mg/dia ou 1 patch semanal.

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-Bandeira F, Graf H, Griz L, Faria M, Lazaretti-Castro M, editors.
Endocrinologia Bsica e Diabetes. 2nd Ed. Rio de Janeiro: Medbook Editora, 2009.
Concluses
A Terapia Hormonal na Menopausa deve ser usada para alvio dos
sintomas vasomotores e melhora da Qualidade de Vida, mas no para
a preveno de doenas crnicas.

TH deve ser usada por um perodo limitado de tempo devido ao


aumento comprovado do risco para diversos tipos de cncer.

Preveno de fraturas um importante benefcio da terapia de


reposio hormonal, mas rapidamente perdido com a interrupo da
TH. O uso de SERMs ou bifosfonatos continuam os benefcios para as
mulheres que precisam de tratamento para osteoporose.

Apesar do efeito cardioprotetor observado na TH no incio da


menopausa, preveno de DCV no indicao de tratar.

O incio da TH aps 10 anos de menopausa no aconselhvel pela


elevao do risco de DCV e CA de mama devendo ser usadas terapias
alternativas.