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Beln Corvaln (Neurociencias, 2016)

NEURODEGENERACIN

Cuando una neurona degenera es cuando pierde la conexin con otras neuronas, y eventualmente entra a muerte
celular programada. Es cuando la neurona va desarrollando una incapacidad progresiva de transmitir impulsos
nerviosos.

La degeneracin neuronal se define en relacin al concepto de homeostasis sinptica. En condiciones normales una
sinapsis, formada por una clula pre y otra post sinptica, tiene una serie de mecanismos o elementos que permiten
asegurar esta homeostasis.

Desde el punto de vista de la homeostasis hay


algunos elementos de mantencin de la
integridad neuronal que son comunes tanto a la
clula pre como a la postsinptica, y dentro de
estos el ms importante en el que se ve
comprometido en los procesos de
neurodegeneracin neuronal es aquel
relacionado con la homeostasis del Ca++. El Ca++
es un in fundamental desde el punto de vista
fisiolgico que rpidamente puede
transformarse en un elemento destructivo, ya
que niveles altos de calcio tienden a ser txicos.

Nivel presinptico El control del Ca++ est


relacionado con la funcin de la mitocondria, y es este proceso el que se ve perturbado en la degeneracin neuronal.

Nivel postsinptico El ms importante es el relacionado con el mecanismo de control asociado a la funcin del RE
(acta como un sistema de buffer para regular los niveles de Ca++).

Hay mecanismos que son idnticos en pre y postsinptico, que son los relacionados con la remocin de los ditritos y
con la promocin de la autofagia.

Desde el punto de vista de la neurotransmisin en los procesos asociados a la degeneracin neuronal tenemos un
cambio cualitativo en los efectos mediados a travs de la respuesta postsinptica a partir de la informacin
presinptica. Esto significa que la eficiencia con que se transmite la informacin desde la neurona pre a la postsinptica
comienza a ser paulatinamente menor. Esto se parece a un apagamiento tipo depresin a largo plazo (LTD).

Cuando la sinapsis est sana podemos evaluar la eficiencia con que esta sinapsis est funcionando a partir de la
determinacin de la tasa de actividad de dos enzimas postsinpticas: una kinasa, la Camp-Kinasa 2 (CamK2) y una
fosfatasa, la Calcineurina (CaN).

La CamK2 mantiene la integridad de la neurona postsinptica y de todos los procesos asociados a la respuesta
postsinptica. Dependiendo del grado de actividad de la CamK2 vamos a tener cierta cantidad de receptores
disponibles. En condiciones normales tenemos una tasa de actividad en la CamK2 comparativamente alta.

La CaN remueve el fosfato que en algn momento la CamK2 incorpor. En una sinapsis sana prevalece la accin de la
CamK2 por sobre la CaN. Esto fundamentalmente porque la CamK2 promueve diversos procesos que estn asociados al
control de influjo de Ca++ mediado por el sistema de canales que tiene la neurona.
A medida que vamos envejeciendo y si estamos siendo vctimas
de un proceso neurodegenerativo esta prevalencia de actividad
de CamK2 comienza a cambiar porque producto de que tenemos
una mala administracin de los influjos de Ca++ al interior de la
clula postsinptica, paulatinamente vamos a tener una reaccin
por parte de la clula postsinptica que es activar mecanismos
para remover los grupos fosfato.

Esta desregulacin apaga literalmente la sinapsis y genera una


disminucin progresiva de la comunicacin entre la neurona pre y
postsinptica. Estos procesos de alteracin de la salud sinptica
estn relacionados con una serie de conceptos que subyacen al
fenmeno de degeneracin neuronal. El ms importante de ellos
es la vulnerabilidad.

Vulnerabilidad
Significa que yo tengo una clula piramidal de la corteza que est al lado de otra clula piramidal de la corteza y que por
alguna razn una de ellas degenera y la otra no. A pesar de que las dos hacen lo mismo y estn en el mismo lugar con las
mismas caractersticas. Es decir, hay un proceso de seleccin cuyo mecanismo an no se conoce. Se sabe que est
asociado a alteraciones de la homeostasis sinptica que se manifiestan individualmente en la clula pre y postsinptica a
travs de: procesos asociados a una desregulacin de la homeostasis del calcio, fenmenos de citotoxicidad, fenmenos
asociados a la alteracin del equilibrio redox y fenmenos de muerte celular.

Esta degeneracin neuronal asociada a la vulnerabilidad y que


implica la seleccin de una neurona por sobre otras lleva
inicialmente, antes de que una destruccin de clula, a una
disfuncionalidad. La disfuncin est relacionada con marcas de
dao a nivel intra y extracelular, cada enfermedad tiene firmas
fisiolgicas que la identifican, y que son fundamentalmente
inclusiones proteicas que estn tanto fuera como dentro de la
clula. Esto eventualmente equivale a muerte, y aquellas clulas
que mueren dejan como resultado a clulas incomunicadas. Este
proceso se repite en lugares seleccionados de nuestro SNC
mediante el aislamiento neuronal.

El efecto ms importante que genera cualquier fenmeno


degenerativo, no es la muerte masiva, si no el aislamiento de
neuronas sanas. Ya que si una neurona est aislada de otra es lo
mismo a que no exista, porque no puede comunicar informacin.

Fisiopatologa de Enfermedad de Alzheimer


Para poder estudiar las enfermedades degenerativas, se han utilizado algunas patologas y dentro de ellas las ms
estudiadas son la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.

La enfermedad de Alzheimer es un tipo de demencia que cursa irreversiblemente en un periodo mximo de 8 aos.
Entre las teoras de la fisiopatologa de la EA la ms clsica es la teora del pptido amiloide, la que se basa en la
protena APP (protena precursora del amiloide).
1. Va no amiloidognica: En condiciones fisiolgicas normales existe APP como una protena integral de
membrana que posteriormente es activada por una batera de enzimas que genera productos que
habitualmente son solubles y que se consideraban inofensivos.
La enzima -secretasa corta la AAP y genera 2 pptidos no amiloidognicos: la -APP y la C-83. Esta ltima
posteriormente es tomado por la enzima - secretasa y es clivada es 2 subproductos (P3 y APPICD).
2. Va amiloidognica: Cuando la APP producto
de alguna mutacin en los genes que codifican
para las enzimas que cortan esta protena,
tendremos alteraciones en los patrones de
clivaje.
La APP es clivada por la -secretasa o BACE1,
generando -APPs y C99. Este ltimo es
tomado por la -secretasa sufriendo un
segundo clivaje que resulta en el pptido
amiloide (A-peptide), que es el que forma las
placas seniles.
En condiciones normales la -secretasa puede
formar dos pptidos: A40 y A42. (2
aminocidos ms largo).
Siemore hay una cierta cantidad del A40 y
A42, lo que se altera en el Alzheimer es la
proporcin de estos dos pptidos, en la que el
A42 sube en proporcin en relacin al A40.

El A42 es capaz de formas los oligmeros A,


que estn asociados a los fenmenos que
tpicamente ocurren: aparicin de las
inclusiones intracelulares caractersticas de la enfermedad, los ovillos neurofibrilares (ovillos de protena tau
hiperfosforilada). Adems estos oligmeros van a generar efectos txicos que finalmente van a escalar hacia el
deterioro cognitivo.

La disfuncin cognitiva va a ser el resultado de estas inclusiones extra e intracelulares, donde lo extracelular precede a
lo intracelular. Es decir, es necesario tener un oligmero formando una placa extracelular para que ocurran los
fenmenos intracelulares correspondientes.

ALZHEIMER Y CASCASA DEL AMILOIDE

Las 2 formas de Alzheimer que se han estudiado son la familiar y la espordica, y se explican a partir de la teora de la
cascada del amiloide.

Alzheimer familiar Hay mutaciones en los genes que codifican para las enzimas que cortan el APP, lo que lleva a un
incremento del pptido A42 que va a estar en una forma soluble o insolubre, lo que va a generar la aparicin de placas
seniles que posteriormente se van a trasladar hacia el citoplasma para formar los ovillos neurofibrilares.

Forma espordica Se habla de una multifactorialidad (unknown factors) hay una alteracin de los mecanismos de
depuracin del pptido -amiloide, lo que resulta en el incremento de este. Lo que se cree que hay aqu es una
incapacidad progresiva para depurar los pptidos A40 y A42 que se van formando.

Los efectos asociados a la disfuncin neuronal, especialmente la relacionada con los procesos cognitivos, se van a
consolidar cuando las inclusiones extra e intracelulares comiencen a aparecer. Los oligmeros A que se agregan tienen
efectos tanto a nivel intra como extracelular, independientemente de que partan generndose fuera de la clula.

Accin extracelular
Tiene que ver con modificacin de la funcionalidad de algunos receptores (glutamatrgicos y/o colinrgicos: NMDA) y
alteraciones en los canales que transportan el Ca++ dentro y fuera de la clula, lo que ocurre simplemente por la
presencia del pptido A. Por lo tanto, estos agregados amiloides son el origen de los fenmenos citotxicos.
Accin intracelular
Tenemos una modificacin paulatina de la eficiencia con que la neurotransmisin tiene lugar, se altera la maquinaria
asociada con las vesculas que contienen los neurotransmisores. Esto implica un problema serio para administrar los
pools de vesculas, su maduracin y los fenmenos asociados a la exocitosis y la endocitosis.

Tambin tendremos alteracin en los procesos de recaptacin (se ven afectados los transportadores). En el caso
particular del glutamato este es un proceso que va a producirse en el astrocito, casi todo el glutamato que se libera
antes de ser recapturado por la neurona presinptica va al astrocito, por lo que el efecto del pptido A no se va a
producir inicialmente en la clula presinptica como ocurre con todos los otros neurotransmisores.

Cambios neuronales en Alzheimer

Ac se puede ver cmo va cambiando, progresando y cul es la proporcin que uno puede tener respecto de la forma y
los tamaos de clulas individuales respecto de estas inclusiones (placas seniles y ovillos neurofibrilares).

Los puntitos de color azul corresponden a las placas seniles y lo verde correspondera al soma neuronal y dentro los
agregados de protena TAU (ovillos neurofibrilares). Esto es una ampliacin de lo que ocurre en un cerebro con
Alzheimer y son neuronas de la capa 2 y 3 de la corteza. Es decir estamos en presencia de un fenmeno que perturba
toda la arquitectura del lugar donde se est generando.

Lo que se ve en verde correspondera a los ovillos neurofibrilares que ocurren desde el momento en que las placas
seniles se estn formando.

Formacin de ovillos neurofibrilares


Lo que se hizo fue tomar un ovillo, desarmarlo y ver qu contena. Se encontr que estaban formados por una protena
asociada a microtbulo llamada protena Tau, adems se encontraron unos pedazos de protena Tau que correspondan
a una fraccin de la cadena completa, a lo que se le denomin Tau.

Se encontr que la exposicin de la protena Tau con el pptido A42 genera la activacin de una caspasa que cortaba la
protena Tau generando la Tau. Esta Tau rpidamente generaba un agregado sobre el microtbulo con ayuda de la
kinesina, que haca de ancla para que se comenzara a formar esta agregacin (mezcla entre Tau y Tau). A travs de un
paso adicional este agregado se soltaba del microtbulo, pero cuando se soltaba se vea que segua creciendo, es decir,
haba suficiente Tau y Tau para que comenzara a crecer indiscriminadamente. Lo que haca la clula era enviar kinasas
para que circunscribieran el dao.

Segn este modelo lo que se vea ac como una protena Tau hiperfosforilada corresponda segn este modelo al
producto de la reaccin de la neurona para evitar que este ovillo neurofibrilar creciera indiscriminadamente.

Por lo tanto la forma patolgica de la protena Tau es una consecuencia de la reaccin de la neurona frente a este
fenmeno extrao que es esta pelota que se est formando.

Hoy se sabe que complementariamente a esto la protena Tau se puede hiperfosforilar, ya que hay una serie de kinasas
(GCK3-) que pueden escoger entre algunos de los sitios de fosforilacin y promover as la hiperfosforilacin de Tau.
Cuando la protena Tau se hiperfosforila esta protena se suelta, no puede seguir agarrada al microtbulo. El problema
es que la protena Tau acta como el broche que une al microtbulo, por lo que si se suelta se desarma el
microtbulo. Entonces conjuntamente con la formacin de los ovillos tenemos destruccin paulatina de los
microtbulos.

A42: Soluble e insoluble


Clsicamente se consider que la
protena amiloide A42 solo en su
forma insoluble contribuye a la
patogenia de la enfermedad, y que
la forma soluble no tena mayor
relevancia dentro de la patologa
de la enfermedad. Hoy se sabe que
cuando se comienza a producir una
alteracin en la proporcin entre
los pptidos A40 y A42, y
comienza a prevalecer el A42
tanto la forma insoluble como la
soluble contribuyen a que se
consolide este fenmeno.

Hay una cierta cantidad de A42 que se va formar para finalmente formar placas. Hay una parte de esas placas que
pueden ser internalizadas por la microgla La microgla internaliza parte de esa placa y la degrada, es decir, tiene
capacidad para desarmar estos agregados. Pero lamentablemente la microgla toma parte del A42 resolubilizado y lo
exporta hacia una neurona resultando esto en una reinfeccin de la clula nerviosa con A42.

Hay una parte de la accin de la microgla que se extiende ms all de la neurona que est proveyndola de A42, ya
que hay una parte que se puede exportar para formar agregados de A42 en otro lado.

Dada esta situacin aparece el astrocito que tiene la capacidad de liberar exosomas que contienen algunas enzimas
que son capaces de producir el mismo efecto que se genera dentro de la microgla pero fuera de la clula, de tal
manera que haya una suerte de depuracin del A42. Las enzimas promueven la disolucin de los conglomerados que
se estn formando y se considera con un efecto de control.

Hay una interaccin entre la forma soluble y la insoluble, la insoluble sirve para consolidar el fenmeno degenerativo, la
soluble sirve para exportar.

A soluble y Tau en Alzheimer


Tenemos un proceso de movimiento
del A42 que hace que se pueda
exportar este fenmeno de
degeneracin neuronal, pero
adems tenemos una relacin entre
lo que ocurre dentro y fuera de la
clula. Esto es porque se sabe que
hay una relacin entre la forma
soluble del pptido A42 y la
protena Tau, se sabe que la
protena Tau en presencia de una
cierta cantidad de A42 en el
espacio sinptico (probablemente
acoplada a apoE) es capaz de
promover la salida de la forma
patgena de la protena Tau desde
la neurona presinptica hacia la
neurona postsinptica,
promoviendo un efecto
infeccioso.

La protena Tau hiperfosforilada tiene entonces la capacidad de moverse desde la neurona pre hacia la postsinptica
para promover la formacin de ovillos neurofibrilares en la neurona postinptica. El efecto producido por la protena
Tau se puede entonces tambin exportar.

*La protena APOE4 forma un complejo con el pptido -amiloide que est relacionado con un incremento en la actividad
de la calcineurina y niveles elevados de calcio.

Homeostasis del calcio y neurodegeneracin


En un fenmeno degenerativo lo que hay es una alteracin en la capacidad que la neurona va a tener para poder
administrar el Ca++ que recibe desde fuera de la clula. Hay dos maneras de alterar esto:
1. Alterar la cantidad de Ca++que entra: Para esto puede modificar la apertura y cierre de los canales o modificar
los mecanismos de activacin y desactivacin de aquellos receptores que cuando estn abiertos permiten la
entrada de Ca++ fundamentalmente en este caso los receptores NMDA.
Si entra mucho Ca++ vamos a tener un RE sobre exigido, porque no va a tener la capacidad de administrar esa
cantidad incrementada de Ca++ y eso se lo va a traspasar directamente a la mitocondria. La mitocondria est
ntimamente asociada desde el punto de vista del control de la funcin completa de la clula, porque es el RE el
que le suministra el Ca++ que necesita para funcionar.
El ltimo mecanismo compensatorio adicional que pudiera existir son las protenas inhibidoras de Ca++, pero su
cantidad es pequea.
La imagen muestra una neurona motora que ilustra lo que ocurre en la ELA. Cuando hay activacin de receptores
mediados por glutamato vamos a tener eventualmente por accin de los receptores postsinpticos ionotrpicos entrada
de Ca++. Este Ca++ en general si es que est en concentraciones adecuadas va a ser un nico circuito: desde el citoplasma
hacia el RE, y de ah hacia la mitocondria. Este mecanismo unidireccional va a permitir que por accin normal de los
organelos tengamos un trfico entre la neurona y el citoplasma, y entre el RE y el citoplasma.

Cuando tenemos alteracin de la homeostasis del Ca++ en un


fenmeno neurodegenerativo, habr un cambio cualitativo en
el funcionamiento de los receptores que permiten la entrada
del Ca++, y aqu se induce lo que se conoce como estrs del RE.
Esto va asociado a una alteracin de la funcin mitocondrial,
generando un desbalance producto que las ROS no pueden
ser neutralizadas por accin de la superxido dismutasa, que
en estos procesos se expresa de manera disfuncional. Esto
genera rpidamente que el RE no sepa que hacer y le traspase
todo el exceso a la mitocondria.

Paralelamente a eso hay una cantidad de protenas que


producto del fenmeno neurodegenerativo, en el caso
particular de la ELA, se expresan aberrantemente. El RE y la
mitocondria estn unidos a travs de unas protenas que
los ligan y comunican unidireccionalmente: MAMs
(mitochondrial associates membranes).Cuando hay un
cuadro como EP, EA o ELA, hayformas aberrantes de estas
protenas (parkinas, la presenilina-2, VAPB).
En condiciones normales hay una cierta ductibilidad en la
unin RE-mitocondria, producto del flujo unidireccional,
pero estas protenas lo que hacen es insertarse justo en el
lugar de contacto entre cisternas del RE y las crestas de las
mitocondrias, actuando como gancho que impiden que se
suelten.
Esta unin es la que produce una transferencia masiva de
Ca++.
Calciopata nuclear y neurodegeneracin
Complementario a lo anterior hay una serie de
fenmenos que estn relacionados con la
degeneracin directamente asociada a la
calciopata nuclear, es decir, hay un efecto
directo del Ca++ sobre lo que ocurre en el ncleo.

En condiciones normales la neurotransmisin


glutamatrgica mediada por receptores NMDA
ocurre en los receptores que se consideran
comunes, es decir, lo que estn ubicados en las
sinapsis. Sin embargo, existen aparte de estos
receptores sinpticos receptores extrasinpticos, y
hay una cierta relacin entre la actividad de
neurotransmisin mediada por receptores
sinpticos versus los mediados extrasinpticos.

Cuando hay presencia de pptido -amiloide, o


cualquier patgeno, tenemos suficiente estmulo
para provocar una alteracin en la actividad
relativa de estos dos grupos de receptores, y se
cambia la modalidad de neurotransmisin desde
los receptores sinpticos a los extrasinpticos. El
problema es que los receptores extrasinpticos
promueven lo contrario a lo que promovera un
fenmeno excitatorio mediado por receptores NMDA sinpticos: Un apagamiento de los genes que podran ayudarnos a
compensar los efectos que se estn produciendo dentro del citoplasma.

Un aumento en la sealizacin mediada por receptores extrasinpticos provoca el shut off del factor de transcripcin
CREB que est relacionado con el aprendizaje, la memoria, y funcin cognitiva. Este shut off va acompaado de un
efecto suplementario sobre las histonas de acetilasa que son las enzimas que controlan cunto rato va a estar encendido
el gen. Resultado de eso lo que tenemos es una disfuncin a nivel nuclear producto de un efecto mediado por Ca++ que
va a estar entrando por un lugar donde no debera.

El resultado de esto a largo plazo es: (1) Desaparicin progresiva del rbol dendrtico (no hay posibilidad de
crecimiento). (2) Tasa de muerte de neuronas incrementada. (3) Destruccin mediada por ROS que no estn siendo
neutralizadas.

Glutamato y excitotoxicidad
El fenmeno txico mediado por Ca++ se conoce como
excitotoxicidad que est mediada por el glutamato.

En la imagen se ve una sinapsis glutamatrgica clsica


tripartita, con la neurona presinptica y la postsinptica y el
astrocito. Normalmente tenemos el glutamato que
proviene del astrocito y acta en el presinptico.

En condiciones normales, el astrocito contribuye en


mantener niveles normales de glutamato en el espacio
post sinptico, y esto est directamente relacionado con el
nivel de actividad de los receptores glutamatrgicos,
principalmente de los receptores AMPA, que son
sinpticos.
En un fenmeno excitotxico producto de la presencia del
pptido -amiloide hay una modificacin completa de la
distribucin del Glu. Lo que hace el -amiloide es que una
vez que el Glu se libera y eventualmente acta a nivel
postsinptico rpidamente comienza a aglomerarse fuera
en el espacio sinptico.

Esto ocurre porque la presencia del A42 amiloide hace que


haya una cantidad de Glu adicional, A42 promueve la
liberacin astrocitica de Glu e impide que el Glu se liber se
recapte por parte del astrocito, y eso hace que la accin a
nivel postsinptica se prolongue, agotando a la clula
postsinptica.

La neurona post sinptica ve alterado su funcionamiento


producto de que estas altas cantidades de glutamato van a activar ahora receptores extrasinpticos. Y al activarse
comienzan a ocurrir una serie de procesos intracelulares post sinpticos que activan de manera indiscriminada unas
protenas (quinasas principalmente) que van a llevar a la destruccin de la clula.

Tau y excitotoxicidad
La protena Tau aparte de su funcin como protena
asociada a microtbulos, promueve un mecanismo de
control de la apertura y cierre de los receptores NMDA
glutamatrgicos. Esto ltimo lo hace asociada a otra
protena llamada Fyn.

La protena Fyn es capaz de regular la fosforilacin de la


subunidad NR2B de este receptor, a los efectos de
poder permitir que este receptor se abra o se cierre.

Cuando la protena Tau est hiperfosforilada y se une a


la Fyn, la protena Fyn es capaz de unirse en ms de un
lugar, y lo que hace es abrir el receptor y no permitir
que se cierre. Resultando esto en la entrada masiva de
Ca++.

Es decir, la presencia del pptido A42 (que haca que


entrara mucho ms Ca++ producto de un efecto combinado astroctico-presinptico) indirectamente puede tener
acciones tambin a nivel postsinptico. Basta que haya una cierta cantidad de protena Tau hiperfosforilada para que
esta protena le ayude al sistema para que (esto ocurre solo en presencia en el extracelular del A42) abra los canales y
los mantenga abiertos. Si eventualmente la protena Tau se depura o se remueve la protena Fyn este efecto se revierte.

Tau y dficits sinpticos


La protena Tau aparte de la hiperfosforilacin que sufre puede existir en algunas formas mutadas que estn asociadas,
por ejemplo, a la forma en el Alzheimer familiar. Estas formas mutadas a travs de isoformas que son ms susceptibles a
la fosforilacin o a formar los ovillos a travs de modificaciones establecidas, propician un escenario para que cuando el
A42 eventualmente ingrese a la clula se potencie su accin.

A travs de estas modificaciones se promueve la hiperfosforilacin de Tau, teniendo como consecuencia que se
comienzan a abrir y no cerrar los receptores. La clula trata de revertir esto comenzando a activar a la CaN, el problema
es que la CaN se entusiasma, porque no es selectiva y desfosforila todo lo que puede desfosforilar (no slo Tau).
Estas formas mutantes
estn asociadas entonces
a un dficit sinptico. El
resultado de esto es que
la arquitectura completa
de la porcin
postsinptica se desarma
y paulatinamente
comenzamos a tener
problemas para que esta
clula en particular se
comunique con otra. Es
decir, comienza un
fenmeno LTD-like

Degeneracin axonal
El axn es la parte primordial de la estructura de la neurona para efectos de poder promover la transmisin de la
informacin. Los microtbulos que estn en el axn producto de que la protena Tau est hiperfosforilada se comienzan
a desarmar.

El axn sufre su propio fenmeno de degeneracin que est radicado en un incremento en los niveles intracelulares de
Ca++, todos los elementos que se ven describen un proceso que es el resultado de la incapacidad progresiva del axn de
poder transportar adecuadamente las vesculas con los neurotransmisores.

En principio producto de la desintegracin progresiva de los microtbulos, y de la disfuncin mitocondrial, lo que


empieza a ocurrir es que lo poco y nada que se podra transportar a travs del axn ya no se puede transportar.
Resultado de esto lo que se genera es un cese de la actividad del axn que va a estar asociado a una destruccin
progresiva del citoesqueleto, y que se va a ver culminada con la activacin de una proteasa que se activa por Ca ++ que se
llama calpana.

La calpana corta los microtbulos sea donde se que se encuentren, y promueve la generacin de trozos que van a ser el
estmulo o la seal para un proceso de autofagia.
Autofagia y neurodegeneracin

Cada enfermedad degenerativa una vez que


inicia este proceso de autofagia no puede
controlarlo. Un proceso de autofagia normal
se inicia, se elonga, se completa y se forma
el autolisosoma. En Alzheimer, Parkinson,
Hungtinton y ELA tenemos formas
aberrantes de los procesos autofgicos.

Alzheimer Se acumulan las


vacuolas inmaduras, el proceso se
detiene en el segundo paso.
Hungtinton La clula es incapaz
de marcar adecuadamente la
vacuola para que sepa qu es lo que
tiene que destruir y qu no.
Parkinson La autofagia es
imposible de realizar, no puede ni
siquiera iniciarse.
ELA Problema entre la formacin
del autofagosoma y el autolisosoma.

Un proceso degenerativo va a promover un fenmeno irreversible que va a comenzar con alteraciones a distintos
niveles de la fisiologa de la neurona, terminando con un fenmeno sintomatolgicamente visible en el que las
posibilidades de cura son nulas. Esto ocurre a partir de las llamadas neuronas vulnerables.

Las neuronas vulnerables pierden la capacidad de efectuar un


efecto de control a nivel citotxico, pierden su conectividad. Estas
neuronas degeneran una cierta cantidad que es suficiente para que
tengamos un aislamiento de aquellas neuronas que no
degeneraron, pero que pasan a estar en tan graves problemas que
las que s, porque como no estn comunicadas no pueden
funcionar.

El efecto ms grave de la degeneracin neuronal parece ser el


aislamiento de las neuronas que siguen tcnicamente funcionales.

A partir de esto se han tratado de desarrollar una serie de terapias


de carcter medicamentosas que hasta el momento han resultado
ser muy modestas en su xito, salvo en el caso particular del Parkinson con una droga que se llama L-DOPA que sirve
para el tratamiento en los niveles iniciales e intermedios:
- Se han desarrollado estrategias para poder conservar la integridad axonal.
- Inhibidores de las enzimas (Ca++)
- Inhibidores de la agregacin proteica (por ejemplo incorporar en la dieta de los nios pptidos).
- Estrategias trficas relacionadas con la reposicin de neuronas que estn muriendo (ciencia-ficcin).

Sistema Ubiquitina-Proteosoma y neurodegeneracin


Una de las cosas que podran servir como eje de terapias es aprovecharse del conocimiento que existe respecto de cmo
funciona normalmente una clula.

El sistema ubiquitina-proteosoma es una especie de trituradora de protenas. Una protena que ya cumpli su vida til
es marcada y se la lleva este sistema para rescatar los aminocidos y volver a hacer otra protena.
En condiciones patolgicas, por ejemplo en el
Alzheimer, se sabe que estos mecanismos de
ubiquitinizacin y destruccin estn
detenidos. Una de las estrategias que se ha
tratado de promover es estimular la
ubiquitinizacin a travs de la inclusin, por
ejemplo, de algunas de las enzimas
reguladoras de los procesos involucrados en
el marcaje. Estas enzimas se supone que
deberan actuar de manera
constitutivamente activas, es decir, estar
siempre encendidas.

Asociada a esta estrategia de la estimulacin


del sistema, hay una detencin de los
mecanismos habituales de cese de las
actividad de las enzimas que marcan, de tal
manera de promover que el sistema se mantenga constitutivamente activo.

Downregulation CREB-CBP y PDE4


Lo nuevo es una estrategia para
promover algo parecido a la
recuperacin de la memoria. En el
Alzheimer hay es mutaciones en
las protenas que promueven el
clivaje del pptido precursor del
amiloide (presinilina). Estas
presenilinas que estn mutadas
conllevan un aumento del A42.
Una de las cosas que promueve
A42 a nivel nuclear es el
apagamiento (por la calciopata
nuclear) de los genes que estn
asociados al locus CRE, que a su
vez est activado por el factor de
transcripcin CREB que se activa
por la protena CBP.

En condiciones propias de un Alzheimer familiar producto del incremento del A42 va a haber poco factor de
transcripcin fosforilado, poca actividad y un bajo encendido o un apagado completo de estos genes asociados a la
promocin de los fenmenos de fosforilacin de CREB. La disminucin del CREB frente a la presencia de la protena CBP,
que es la que se ancla junto al factor CREB al sitio CRE dentro del cromosoma, disminuye la expresin gnica relacionada
con la memoria y el aprendizaje.

Se pretenden nuevos mecanismos de terapia partiendo del mecanismo descrito para la fosforilacin de CREB, que es a
travs de la accin de una kinasa llamada PKA activada por AMPc. Lo que se promueve es la accin combinada de dos
inhibidores:
1. Inhibidor de la enzima que remueve o hace desaparecer el AMPc, que es la fosfodiesterasa-4. Si hay una cierta
cantidad de AMPc voy a tener una cierta actividad de PKA, y esta va a fosforilar al CREB. Si se inhibe a la enzima
que hace desaparecer al activador de la PKA, habr una mayor actividad de la PKA, y por lo tanto ms
fosforilacin del CREB. Con esto vamos a tener un efecto que va a tender a encender los genes.
2. Inhibidor de las histonas de acetilasa, que son las que apagan el gen cuando ya se haba encendido.
Si combino estos dos inhibidores voy a tener es una puerta constantemente abierta, habr ms fosforilacin del CREB y
por lo tanto podemos tener entonces un mecanismo para recuperar memoria.

CSP y neuroproteccin

La Lipofusinosis ceroide neuronal es una


enfermedad muy extraa que existe en un
porcentaje de la poblacin y que es un
compendio de enfermedades neurolgicas:
epilepsia, parkinson o distona y demencia.

Este cuadro se sabe que est relacionado con


la expresin de CSP mutada. Esta protena
est asociada al reclutamiento de snap 25,
una protena que est directamente
relacionada con mecanismos normales de
liberacin de neurotransmisores y que es una
protena que forma parte del complejo
SNARE.
La CSP (tiene un collar de residuos de
cistena). En estudios que se han hecho en
algunas bacterias y moscas se ha podido ver
que cada vez que hay una forma mutada de
esta protena o tengo cantidades disminuidas de la protena normal, los organismos inferiores desarrollan un cuadro
degenerativo.

A partir de eso se empez a buscar si es que, por ejemplo, una persona con Alzheimer tena niveles normales o niveles
disminuidos de esta protena CSP. En el Alzheimer, Parkinson y en varias otras enfermedades, la protena CSP est
disminuida. Nadie sabe cul es la relacin que hay entre esta protena con la enfermedad propiamente tal, pero es un
hallazgo que niveles disminuidos estn relacionados con el proceso de degeneracin.

De manera anloga a lo que acabamos de ver con los promotores del sistema ubiquitina-proteosoma, se ha propuesto
recientemente utilizar los frmacos que no se deban utilizar en virtud de la otra estrategia. En este caso seran
inhibidores del proteosoma, para impedir que la poca CSP que pueda haber se degrade. Esto podra ser un mecanismo
de neuroproteccin.

Blancos teraputicos
Los tratamientos en general son poco efectivos. Ac tenemos una progresin que va desde 1970 y su proyeccin hasta el
ao 2020. En general todos los tratamientos clsicos estn basados en tratamientos paliativos que buscan detener
desde el punto de vista operativo lo que est pasando (fenmeno de citotoicidad neuronal).

Hoy se estn tratando de utilizar frmacos que de alguna manera provoquen un efecto de deshacer este proceso
degenerativo. Dentro de ellos los ms promisorios son:
Frmacos que tratan de promover la modificacin de la tasa de actividad de las enzimas que cortan el pptido
amiloide. Para modificar la proporcin entre el A40 y el A42, o para impedir que el A42 se forme.
Modificadores de Tau: compuestos que tratan de impedir que la protena Tau sea susceptible al proceso de
hiperfosforilacin.