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CAPTULO

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Interpretao do hemograma
Fernanda Maria Santos / Marcos Laercio Pontes Reis

importante destacar que estes valores so uma mdia


1. Anlise do hemograma mundial, podendo haver variedades geogrficas e popula-
O hemograma corresponde a um conjunto de testes la- cionais.
boratoriais que estabelece os aspectos quantitativos e qua- Quando abaixo do valor normal para idade, sexo e alti-
litativos dos elementos celulares do sangue: eritrcitos (eri- tude, diz-se estar diante de um quadro de anemia; quando
trograma), leuccitos (leucograma) e plaquetas (plaqueto- acima, trata-se de poliglobulia, que pode ser primria (mie-
grama). Deve ser colhido em tubo contendo anticoagulante loproliferao crnica, policitemia vera) ou secundria (au-
EDTA (tampa roxa) e pode ser feito manualmente (contagem mento da eritropoetina em situaes de hipoxemia crnica
de glbulos no microscpio, centrifugao para o hematcri- ou tumores produtores de EPO).
to, colormetro para hemoglobina e anlise do sangue peri-
c) Hematcrito (Ht)
frico) ou de forma automatizada (contadores eletrnicos).
A contagem de eritrcitos, leuccitos e plaquetas, de forma a proporo que o volume da massa eritrocitria ocu-
automatizada, feita basicamente por meio de leitor ptico pa na amostra de sangue, estabelecida pela relao percen-
que interpreta o volume (tamanho) e a complexidade (granu- tual entre a massa eritrocitria e o plasma (Figura 1). Pode
lao) de cada clula. Mesmo os contadores mais modernos ser determinado diretamente, por centrifugao, ou indire-
no dispensam a microscopia, pois, quando apresentam d- tamente, pelo clculo:
vidas (alertadas pelo aparelho como bandeiras ou flags) na
identificao das clulas, elas precisam ser esclarecidas. Ht = E/VCM
E = eritrcitos
2. Eritrograma Com a apropriada correo de unidades.

a) Contagem de Eritrcitos (E)


Determinao do nmero de eritrcitos por mm3 de
sangue.
- Normal:
Homem: 4.400.000 a 6.000.000/mm3;
Mulher: 3.900.000 a 5.400.000/mm3.
Pode-se ter anemia com contagem normal de eritrci-
tos (talassemia).
b) Dosagem de Hemoglobina (Hb) Figura 1 - Hematcrito
Determinao da quantidade total de Hb, por meio da - Normal:
lise das hemcias e determinao do valor por espectrofo- Homem: 40 a 54%;
tometria.
Mulher: 38 a 49%.
- Normal:
Homem: 14 a 18g/dL; Valores abaixo do normal podem significar anemia ou
Mulher: 12 a 16g/dL. hemodiluio, enquanto valores acima do normal podem
Em crianas com idade entre 6 e 14 anos, tm-se em corresponder poliglobulia ou desidratao.
mdia 12g/dL. Gestantes e crianas entre 6 meses e 6 anos, Indivduos desidratados com Ht normal podem estar
mdia de 11g/dL. anmicos.

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HEMAT OLOG I A

d) Volume corpuscular mdio - Hipercromia (CHCM >36g/dL): eritrcito concentrado


O Volume Corpuscular Mdio (VCM) refere-se mdia por diminuio do continente: esfercito, drepanci-
do volume de uma populao de eritrcitos. Pode ser obti- to (falciforme), esquizcito (hemcias fragmentadas),
do diretamente por impedncia eltrica ou disperso pti- equincitos (insuficincia renal);
ca, ou indiretamente, pelo clculo: - Hipocromia (CHCM <32g/dL): por diminuio do con-
tedo, pela diminuio da sntese de Hb: ferropenia,
VCM = Ht/E
talassemia e anemia de doena crnica.
Com a apropriada correo de unidades.
g) Red Distribution Width (RDW)
- Normal: 80 a 96fL (normoctica); um coeficiente que revela numericamente a variao
- Valores abaixo do normal (<80fL): microcitose, signi- de volume dos eritrcitos (grau de anisocitose). Bastante im-
ficando alterao na sntese da Hb (alterao da ma- portante na classificao e diagnstico das anemias, pois o
turao citoplasmtica), consequente diminuio da 1 ndice a ser alterado nas anemias carenciais, auxilia na sus-
disponibilidade de ferro, da sntese de cadeia globul- peita da presena de fragmentos celulares e de aglutinao.
nica ou da sntese do heme;
- Valores acima do normal (>96fL): macrocitose, decor- - Normal: 11 a 14,5.
rente de alterao do metabolismo de cidos nuclei- Ateno:
cos, alterao na maturao dos eritrcitos, reticuloci- Valores abaixo do normal no tm significado clnico. Valores aci-
tose, entre outros. ma do normal indicam alterao na maturao eritrocitria ou
fragmentao eritrocitria. Via de regra, anemias carenciais por
O VCM pode estar falsamente aumentado (sem ma- ferro, folato e B12 esto associadas a RDW elevado.
crocitose) pela presena de paraprotenas ou crioglobu-
linas, que provocam aglutinao hemcias (hemcias em Alm dos valores hematimtricos mencionados, alguns
rouleaux ou hemcias empilhadas. contadores automticos fornecem histogramas ou citogra-
mas que possibilitam a avaliao do VCM e da CHCM de
e) Hemoglobina corpuscular mdia forma grfica, possibilitando a identificao de pequenas
Hemoglobina Corpuscular Mdia (HCM) a mdia do subpopulaes, ou seja, populaes eritroides com tama-
contedo (em peso) de Hb em uma populao de eritr- nhos e cores diferentes.
citos. Pode ser obtido por mtodo automtico por meio
da derivao do VCM e da CHCM pelo laser ou pelo cl-
culo:
HCM = Hb/E
Com a apropriada correo de unidades.

- Normal: 27 a 31pg.
O contedo de Hb em um eritrcito depende do seu
volume e da concentrao de Hb dentro dele; portan-
to, pode haver aumento de HCM com Concentrao de Figura 2 - Histograma de volume eritrocitrio: dupla populao
Hemoglobina Corpuscular Mdia (CHCM) normal (na ma- eritroide durante tratamento de anemia ferropriva, uma microc-
crocitose), sem caracterizar hipercromia, ou diminuio de tica (deficincia de ferro), outra normoctica (populao normal)
HCM com CHCM normal (na microcitose), sem caracterizar
hipocromia. VCM e CHCM so medidas que representam uma popu-
lao de glbulos; portanto, no do ideia de divergncia
f) Concentrao de hemoglobina corpuscular mdia de cor ou de tamanho dos eritrcitos, sendo necessria a
A CHCM corresponde mdia das concentraes inter- complementao com a anlise do sangue perifrico.
nas de Hb de uma populao de eritrcitos, sendo respon- Os ndices hematimtricos mencionados, associados
svel pela cor dele. obtida de forma direta, a laser, e de contagem de reticulcitos e anlise do sangue perifrico,
forma indireta, pelo clculo: concluem o raciocnio clnico para o diagnstico etiolgico
das anemias.
CHCM = HCM/VCM Tabela 1 - Classificao morfolgica das anemias, considerando
Como HCM = Hb/E e VCM e RDW
VCM = Ht/E, ento: RDW normal RDW >14,5
CHCM = Hb/Ht
- Talassemia; - Anemia ferropriva;
Com a apropriada correo de unidades. VCM <80fL - Anemia de doena cr- - S-beta-talassemia;
- Normal: 32 a 36g/dL (normocrmica). nica. - Microangiopatia.

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RDW normal RDW >14,5 relativos) de cada subtipo leucocitrio e com as possveis
- Deficincias mis- alteraes morfolgicas. Valores relativos (%) podem levar
- Anemia de doena cr- tas (B12, folato + a erro de interpretao. Por exemplo, em um paciente com
nica; ferro); leuccitos totais = 2.000/mm3, linfcitos = 60%, neutrfilos
- Insuficincia renal cr- - Anemia siderobls- = 40%, tem-se uma linfocitose; porm, analisando-se os va-

HEMATOLOGIA
nica; tica; lores absolutos (linfcitos = 1.200, neutrfilos = 800), ob-
VCM normal
- Hipotireoidismo; - Sndrome mielo- serva-se neutropenia. Muitas vezes, a contagem global de
- Hemodiluio da gravi- displsica; leuccitos est normal, mas o diferencial est alterado, por
dez; - Anemia falciforme; exemplo, um indivduo com leuccitos = 8.700/mm3, mas
- Hemorragia aguda. - Esferocitose here- com eosinfilos de 1.400/mm3 = a contagem global est
ditria.
normal, mas existe eosinofilia.
- Anemia aplstica; - Anemia megalo- Da mesma forma que os eritrcitos, os leuccitos tam-
- Medicamentos; blstica;
bm podem ser representados por citogramas, relacionan-
VCM >96fL - Alcoolismo; - Hemlise;
do volume (tamanho) e complexidade (granulao).
- Hepatopatia; - Sndrome mielo-
- Hipotireoidismo. displsica.

Algumas alteraes morfolgicas da srie eritroctica


podem estar descritas no hemograma, aps a anlise do
sangue perifrico.

3. Leucograma
O sistema imune um complexo e dinmico sistema
que promove a defesa contra infeces por bactrias, vrus,
fungos, protozorios e outros parasitas, alm de clulas ne-
oplsicas, rejeio de clulas, rgos e tecidos. Os leucci-
tos so as principais clulas do sistema imune e atuam tan-
to de forma direta (neutrfilos, linfcito T citotxico, clulas
NK) quanto de forma indireta, pela produo de anticorpos Figura 3 - Citograma de leuccitos: (A) moncitos; (B) linfcitos; (C)
(linfcitos B). neutrfilos; e (D) eosinfilos
A contagem global dos leuccitos pode ser feita de for-
Tabela 2 - Valores normais para o adulto
ma manual, por meio da cmara de Neubauer, ou automati-
zada, e a contagem diferencial pode ser feita pela anlise do Leuccitos 4.400 a 11.000/mm3
sangue perifrico ou de forma automatizada. Para amostras Neutrfilos 1.600 a 6.600/mm3
normais, o mtodo automtico mais preciso, porm, para Linfcitos 1.200 a 3.500/mm3
amostras alteradas, apenas a microscopia pode identificar Moncitos 0 a 400/mm3
clulas imaturas, sinais de displasia, avaliar atipias linfoci- Eosinfilos 0 a 400/mm3
trias e outras alteraes morfolgicas. Os valores de refe-
Basfilos 0 a 100/mm3
rncia para o leucograma variam de acordo com a idade do
paciente.
A - Leucocitoses
Para fins prticos, os leuccitos so classificados em 2
grandes grupos: Leucocitose o aumento na contagem de leuccitos,
- Polimorfonucleares (granulcitos): neutrfilos, eosi- >11.000/mm3, geralmente custa do aumento isolado de
nfilos e basfilos; uma nica linhagem: neutrfilo, eosinfilo, basfilo, linf-
- Mononucleares: moncitos e linfcitos. cito ou moncito.

O aumento ou a diminuio de leuccitos deve levar em


conta:
- A capacidade de produo medular e/ou linfonodal;
- Se h causa evidente para tal resposta (patgeno, trau-
ma, neoplasia, inflamao crnica) ou se aumento
primrio (neoplasia hematolgica).
- Contagem diferencial
O nmero global de leuccitos deve sempre ser avalia-
do em conjunto com os valores absolutos (e no com os Figura 4 - Granulocitopoese

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HEMAT OLOG I A

a) Neutrofilia - Reao leucoeritroblstica: leucocitose com desvio


O pool de neutrfilos total dividido em pool marginal, esquerda e presena de eritrcitos imaturos no sangue
que fica aderido ao endotlio, e pool circulante. A contagem perifrico (eritroblastos). Ocorre nas situaes em que
de neutrfilos obtida no hemograma reflete apenas o pool h infiltrao medular por outro tecido: fibrose (mielo-
circulante. fibrose), cncer metasttico ou solicitao extrema da
A neutrofilia o aumento da contagem de neutrfilos medula (sangramento agudo grave, hemlise intensa);
(somatrio de segmentados + bastonetes) >7.000/mm3. - Granulaes txicas: geralmente descritas quando
Pode ser primria (nas doenas mieloproliferativas crni- presentes, correspondem a grnulos grosseiros pre-
cas) ou secundria. sentes nos neutrfilos em processos infecciosos agu-
Dentre as causas secundrias, tm-se o tabagismo dos ou estados inflamatrios graves.
(pode cursar com neutrofilia discreta), quadros infecciosos b) Linfocitose
agudos (principalmente bacterianos), inflamao crnica Aumento da contagem de linfcitos acima dos valores
(artrite, vasculite, doena inflamatria intestinal), liberao de referncia para a idade (>4.000/mm3 em indivduos
de citocinas (grande queimado, trauma), estresse (exerc- maiores que 12 anos).
cio, estresse psquico), medicamentos (adrenalina, corti- A 1 causa a ser investigada infeco viral. Se houver
coide), asplenia, reacional a neoplasias no hematolgicas, atipia evidente, devem-se investigar mononucleose, cito-
infarto agudo do miocrdio. megalovirose, caxumba, adenovrus e herpes-vrus-6 huma-
So definies importantes: no. Se a atipia for menos pronunciada, pensar em rubola,
hepatites, dengue, HIV (durante o perodo de soroconver-
- Desvio esquerda: aumento da quantidade de basto- so), sarampo, catapora ou hantavrus. As linfocitoses re-
netes >700/L. Quanto mais intenso o desvio, maior acionais a vrus podem chegar a 100.000/mm3 linfcitos,
o aumento das formas imaturas, que aparecem de principalmente em crianas, e so transitrias, com dura-
forma escalonada (basto >metamielcito >mielcito o de aproximadamente 3 semanas. Algumas infeces
>promielcito). Ocorre em resposta ao processo infec- bacterianas (pertussis, sfilis, tuberculose) e por protozo-
cioso bacteriano agudo, grandes queimados, politrau- rios (toxoplasmose) tambm podem apresentar linfocitose.
ma etc.; Outras causas de linfocitose reacionais: medicamentos
reao de hipersensibilidade, situaes de estresse (in-
- Reao leucemoide: quando h leucocitose intensa farto do miocrdio, traumatismos, epilepsia), tabagismo e
(>50.000/mm3), com desvio esquerda escalonado. ps-esplenectomia.
um processo benigno, reacional;
Ateno:
- Desvio direita: tambm conhecido como neutrfilos Se morfologia alterada, suspeitar de leucemia linfoide aguda ou
hipersegmentados (Figura 5), caracterizado pela pre- outra linfoproliferao neoplsica.
sena de mais de 3% de neutrfilos com 5 ou mais l-
Linfocitose persistente, sem etiologia definida, princi-
bulos, ou mais de 1% com 6 ou mais lbulos. Principais
palmente em idosos: avaliar morfologia. Muitas vezes, di-
causas: anemia megaloblstica, infeces crnicas, fcil distinguir uma populao linfoide policlonal e benigna
insuficincia renal crnica, uso de altas doses de cor- de elementos monoclonais malignos, como nas leucemias
ticoide, mielodisplasia, medicamentos (hidroxiureia). e linfomas, devendo-se utilizar da imunofenotipagem para
excluir linfoproliferao crnica clonal.
Uma linfocitose persistente, mas policlonal, de carter
benigno, tem sido descrita em mulheres jovens e fumantes,
e pode ser acompanhada de esplenomegalia leve. Na mor-
fologia, encontram-se linfcitos binucleados.
Observao:
Falsa linfocitose: eritroblastos so contados como linfcitos em
muitos aparelhos, em razo do tamanho, do ncleo e da ausn-
cia de grnulos. Em anemias hemolticas severas ou situaes de
estresse medular, em que h eritroblastos circulantes em grande
quantidade, pode-se encontrar linfocitose.
c) Plasmocitose
A presena de plasmcitos no sangue perifrico pato-
lgica e pode ser reacional (infeco, medicamento, imuni-
zao, doenas imunes) ou neoplsica (mieloma mltiplo,
macroglobulinemia de Waldenstrm ou leucemia de clulas
Figura 5 - Neutrfilo hipersegmentado: 5 segmentos plasmocitrias).

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d) Monocitose raa negra podem apresentar variao tnica da contagem


O moncito uma clula tambm fagocitria, mais efi- de leuccitos, revelando leucopenia custa de neutrope-
caz na destruio de fungos, vrus e parasitas. Crianas de nia, que no significado clnico.
at 2 anos respondem s doenas infecciosas com monoci- A leucopenia pode resultar de baixa produo medular
tose precoce, alm de neutrofilia. (de causa primria ou secundria), de elevada utilizao

HEMATOLOGIA
A monocitose definida como contagem >800/L e (consumo), de marginalizao excessiva do pool circulante
tem, como principais causas: ou de hiperesplenismo.
- Reacional: gestantes, recm-nascidos, asplenia, doen- Da mesma forma que a leucocitose, a leucopenia geral-
as granulomatosas (tuberculose, sarcoidose), doen- mente ocorre por diminuio em uma nica linhagem.
as infecciosas (sfilis, brucelose, malria, febre tifoide, a) Neutropenia
infeces fngicas), doenas inflamatrias crnicas
Definida como valores abaixo de 1.500 neutrfilos/mm3
(artrite reumatoide, LES, colite ulcerativa, Crohn), ra-
de sangue. A prevalncia de neutropenia maior em indiv-
ros carcinomas;
duos da raa negra (4,5%) que nos indivduos da raa bran-
- Clonal: mieloproliferao crnica, LMA M4 ou M5, his- ca (0,39%), conforme j dito anteriormente, sem significado
tiocitose maligna. patolgico. tambm conhecido o termo neutropenia be-
e) Eosinofilia nigna familiar ou leucopenia benigna familiar, que apre-
senta maior prevalncia nas seguintes etnias: sul-africanos,
Definida como contagem acima de 500/mm3, independen-
judeus yemenite, indianos ou rabes jordanianos, e reflete
te da contagem global de leuccitos, pode ser primria (doen-
as hematolgicas mieloproliferao crnica, sndrome hipe- situao de neutropenia/leucopenia sem maior incidncia
reosinoflica) ou secundria, esta ltima, mais comum. de quadros infecciosos.
A eosinofilia secundria encontrada em quadros alr- O risco de infeco inversamente proporcional con-
gicos (rinite, asma, urticria), reao a drogas, infeco pa- tagem de neutrfilos, sendo maior se os valores estiverem
rasitria (escabiose e parasitas intestinais), doenas cutne- abaixo de 500/mm3. Pode ser classificada, quanto gravi-
as (pnfigo), infeco fngica (coccidioidomicose), deficin- dade, em:
cia de corticoide (Addison) e associada em alguns casos de - Discreta: 1.000 a 1.500 neutrfilos/mm3;
linfomas (15% em Hodgkin e 5% em no Hodgkin). - Moderada: 500 a 1.000/mm3;
A eosinofilia secundria a parasitas se deve estimu- - Grave: <500/mm3.
lao da resposta linfocitria Th2, que libera IL-4 e IL-5 e
diretamente proporcional ao grau de invaso tecidual. Os Quanto causa, classifica-se em adquirida e hereditria.
parasitas responsveis por essa resposta so: Dentre as adquiridas, a neutropenia pode ocorrer por:
- Nematdeos intestinais: Necator americanus, - Diminuio da sntese:
Ancylostoma duodenale e Strongyloides stercoralis - Doenas medulares: aplasia, leucemias, infiltrao por
todos podem fazer ciclo pulmonar e causar sndrome linfomas ou outras neoplasias;
de Loeer, com eosinofilia intensa. A eosinofilia pro- - Supresso das clulas precursoras de granulcitos:
porcional magnitude da infestao; por quimioterpicos; agranulocitose por medicamen-
- Nematdeos teciduais: Toxocara canis (larva migrans) tos (dipirona, cloranfenicol, sulfonamidas, clorproma-
e Trichinella spiralis. zina, metiltiouracila e fenilbutazona); agentes txicos
Os helmintos, como Taenia e Ascaris, que esto em con- ambientais (benzeno);
tato apenas com o lmen intestinal, no cursam com eosi- - Nas deficincias nutricionais: cobre, B12 e folato.
nofilia. Parasitas unicelulares, como Giardia e Entamoeba
(ameba), tambm no cursam com eosinofilia. A toxicidade medicamentosa pode ser dose-dependen-
te (quimioterpicos) ou no (sulfonamidas, antitireoidia-
f) Basofilia nos, anticonvulsivantes, anti-histamnicos, alguns antimi-
Definida como mais de 200/mm3. comumente encon- crobianos).
trada em neoplasias mieloproliferativas e outras doenas Agranulocitose definida por ausncia virtual de gra-
hematolgicas malignas, mas tambm pode ser detectado nulcitos (<200/mm3) e contagem normal de eritrcitos e
em reaes inflamatrias ou alrgicas (inclusive colite e ar- plaquetas. Em 70% dos casos, est relacionada ao uso de
trite reumatoide), endocrinopatia (mixedema, administra- medicamentos (excludos os mielossupressores) os mais
o de estrgeno) e alguns quadros infecciosos (viral, tuber- importantes so os antitireoidianos e a clozapina. Outros
culose, helmintos). medicamentos relacionados agranulocitose so: sulfas,
dipirona, inibidores da enzima conversora da angiotensina,
B - Leucopenia dapsona, anti-inflamatrios no hormonais, bloqueador H2
Consiste na diminuio da contagem de leuccitos a va- e clomipramina. Os indivduos mais suscetveis a essa pa-
lores abaixo da referncia para idade e raa. Indivduos da tologia so mulheres, maiores de 50 anos e pacientes com

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HEMAT OLOG I A

doena autoimune. O tratamento a suspenso da droga - Redistribuio: diante de eventos estressantes, como
responsvel pelo quadro e, aps essa medida, a neutropenia infeces, queimados e trauma, em resposta eleva-
resolve em 1 a 3 semanas (mdia em 12 dias). Nos pacien- o de corticoide, ocorre desvio do linfcito do sangue
tes com infeco secundria neutropenia, alm da antibio- perifrico para os tecidos. A mesma situao acontece
ticoterapia de amplo espectro, pode ser associado fator de diante dos quadros de doena granulomatosa dissemi-
crescimento de neutrfilo (GCSF), que acelera a recuperao. nada (tuberculose, sarcoidose);
- Aumento da utilizao ou da destruio - Mecanismo incerto: doena de Hodgkin, insuficincia
renal, cncer, sndrome de Felty, infeco bacteriana
Quadros infecciosos por certos agentes bacterianos
aguda no idoso.
(febre tifoide e paratifoide, Mycobacterium tuber-
culosis), por rickttsia, vrus (hepatite A, mononu- c) Monocitopenia
cleose, rubola, caxumba, sarampo, dengue, HCV, Contagem de moncitos abaixo de 100/mm3 de sangue.
HIV), protozorios (malria, calazar) e fungos (his- De escasso valor clnico, exceto na leucemia de clulas ca-
toplasmose), podem cursar, em algum momento da beludas (neoplasia de clulas B).
infeco, com neutropenia, por aumento da utili-
zao de neutrfilos. Indivduos com baixa reserva d) Eosinopenia
medular ou desnutridos tambm podem apresen- Contagem abaixo de 20/mm3, ocorre em quadros de
tar neutropenia diante de quadros bacterianos agu- infeces agudas com neutrofilias acentuadas. bastante
dos, que tipicamente cursariam com neutrofilia; til para o diagnstico de casos de abdome agudo e ocorre
Doenas imunes: neutropenia autoimune isolada tambm quando em uso de corticoide e epinefrina.
ou associada a outros quadros sistmicos como LES, e) Basopenia
artrite reumatoide, sndrome de Felty; neutropenia
De pouca aplicabilidade clnica.
aloimune neonatal;
Pode tambm ocorrer neutropenia no sequestro es-
plnico (hiperesplenismo). 4. Plaquetograma
Como os demais, a contagem plaquetria pode ser feita
Enfim, existem muitas causas para a neutropenia. Por
por meio de contagem direta (cmara de Neubauer), indi-
isso, o raciocnio deve basear-se na histria clnica, no exa-
reta (microscopia) ou automatizada. O valor normal de
me fsico e em outros achados do hemograma. Na suspeita
140.000 a 450.000/mm3.
de doena medular, deve-se avaliar tambm o mielograma
Para valores abaixo do normal, deve-se excluir conta-
e/ou a bipsia de medula ssea.
gem plaquetria errada para menos:
As neutropenias hereditrias so raras, destacando-se
a sndrome de Kostmann, sndrome de Chediak-Higashi e a
- Espria: agregados de plaquetas em razo de coleta
traumtica ou lenta, demora na homogeneizao do
sndrome de Shwachman-Diamond.
tubo proceder coleta adequada;
b) Linfopenia - Aglutinao de plaquetas induzidas pelo EDTA: colher
Definida como contagem linfocitria <1.000/mm3 de nova amostra em citrato (tubo de tampa azul);
sangue em adultos; em crianas, varia de acordo com a ida- - Presena de macroplaquetas: alguns contadores auto-
de e o sexo. causada por: mticos contam macroplaquetas como hemcias.
- Baixa produo: desnutrio proteico-calrica (princi-
pal causa de linfopenia), imunodeficincia, deficincia Confirmada a plaquetopenia pelo contador automtico,
de zinco. As imunodeficincias linfopnicas congnitas por meio de coleta adequada em EDTA e citrato, e anlise
podem ser seletivas (apenas B ou T) ou combinadas do sangue perifrico, deve-se pensar em:
(B e T); - Diminuio da produo: deficincia de vitamina B12
- Aumento na destruio: quimioterapia e radioterapia, ou cido flico, aplasia de medula, mielodisplasia, infil-
alterao de vasos linfticos, sndrome de Wiskott- trao da medula por neoplasia, efeito de medicamen-
Aldrich, quadro inflamatrio crnico (doenas autoi- tos e agentes txicos ou infecciosos (rubola, varicela,
munes, particularmente no LES), infeces virais (HIV, parvovrus, HCV, EBV);
sarampo, poliomielite, influenza, varicela-zster). O - Excesso de destruio ou consumo: microangiopatia,
HIV causa linfocitopenia seletiva do subtipo T CD4. destruio imune, CIVD e infeco;
- Hiperesplenismo.
Tambm pode decorrer de situaes perdedoras de lin-
fcitos, como nas enteropatias perdedoras de protenas e As falsas plaquetoses so bem menos comuns e decorrem,
na insuficincia cardaca congestiva grave: principalmente, da presena de fragmentos eritrocitrios, en-

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contrados em microangiopatias (esquizcitos) e aquecimento


indevido da amostra; ou da microcitose extrema.
Confirmada a plaquetose, devem-se excluir quadros in-
fecciosos, inflamatrios ou neoplsicos, e ainda a ferrope-
nia. Na ausncia dessas causas, investigar mieloproliferao

HEMATOLOGIA
crnica. No possvel distinguir plaquetose primria ou
secundria por meio do valor das plaquetas, entretanto,
esta diferenciao por investigao se faz de extrema ne-
cessidade, tendo em vista que as plaquetoses primrias
acarretam maior risco de trombose, o que no ocorre nas
plaquetoses de causas secundrias.

5. Hemograma nas leucemias agudas


O hemograma nas leucemias agudas bastante variado.
A anemia um achado frequente e de intensidade
varivel, e o valor de Hb pode variar entre 3 e 16g/dL. Figura 6 - Mieloblasto com gros e bastonete de Auer
normocrmica e normoctica, com reticulcito normal ou
diminudo. Eritroblastos podem ou no estar presentes no 6. Hemograma nas asplenias
sangue perifrico. Nos pacientes com hipoesplenia ou asplenia (anemia
Plaquetopenia est presente em mais de 90% dos casos, falciforme, esplenectomia), as caractersticas do hemogra-
sendo o valor inferior a 50.000/mm3 encontrado em 50% ma so:
dos casos. - Srie vermelha: presena de corpsculos de Howell-
Os leuccitos so bastante variveis: a contagem pode Jollly, corpos de Heinz, clulas em alvo e acantcitos,
pois o bao o principal local de remoo de hemcias
estar elevada em 50 a 60% dos casos, normal em 20 a 30%
envelhecidas e anmalas;
ou diminuda em 20 a 30%. Hiperleucocitose (>100.000/
mm3) acontece apenas em 20% dos casos.
- Srie branca: no ps-operatrio imediato da esplenec-
tomia, observa-se leucocitose custa de neutrofilia,
Desta forma, o hemograma de uma leucemia aguda perodo que dura aproximadamente 1 a 2 semanas,
pode variar de pancitopenia discreta plaquetopenia, sem seguido de linfocitose e monocitose discretas e persis-
alterao de leuccitos e hemcias, ou at anemia com pla- tentes;
quetopenia e hiperleucocitose. - Plaquetas: no ps-operatrio imediato, ocorre pla-
Na maior parte das vezes, encontram-se blastos no quetose importante, muitas vezes alcanando valores
sangue perifrico, que so clulas neoplsicas de aspecto superiores a 1 milho/mm3, inclusive com risco de
imaturo (ncleo com cromatina frouxa e, algumas vezes, trombose (sendo recomendado o uso de antiagregan-
nuclolo evidente), podendo conter grnulos (blasto mie- te plaquetrio profiltico), de forma transitria, com
loide) ou no (sugestivo de blasto linfoide). A presena de durao que varia entre alguns meses a 2 anos.
bastonetes de Auer (grnulo bastante evidente em forma
de basto) patognomnico de blasto mieloide.
Leucemias em fase inicial, ou aquelas que cursam
com pancitopenia, podem no apresentar blasto em
sangue perifrico, apenas na anlise da medula ssea
(hemograma aleucmico ocorre em 10% dos casos). A
distino entre blasto mieloide e linfoide deve sempre
contar com auxlio de exame citoqumico e imunofeno-
tipagem, visto que existem leucemias bifenotpicas (pre-
sena dos 2 clones, mieloide e linfoide, ou linfoide B e T),
que apresentam pior prognstico e necessitam de tera-
pia mais agressiva.
Hiato leucmico: a presena de clulas maduras e
imaturas, sem precursores intermedirios, caracterstico da
leucemia mieloide crnica.

7
HEMAT OLOG I A

Figura 7 - Alteraes da srie eritroctica na asplenia

7. Resumo
Quadro-resumo
Abaixo do normal Valor normal Acima do normal
Poliglobulia: secundria (sntese aumentada
Anemia: por falta de produo, perda ou destrui- Hb: 12 a 16g/dL (mulher); 14 a
de EPO por hipoxemia ou tumor) ou primria
o excessiva. 18g/dL (homem).
(mieloproliferao crnica).
VCM: 80 a 96fL.
Microcitose: anemia ferropriva, talassemia, ane- Normocitose: se anemia anemia Macrocitose: anemia megaloblstica, medica-
mia de doena crnica, deficincia de cobre, into- de doena crnica, insuficincia mentos, mielodisplasia, alcoolismo, hepatopa-
xicao por chumbo. renal crnica, hipotireoidismo, tia, hipotireoidismo.
anemia carencial mista.
Hipocromia: anemia ferropriva, talassemia, ane-
CHCM: 32 a 36pg. Hipercromia: esferocitose.
mia de doena crnica.

8
I N T E R P R E TA O D O H E M O G R A M A

Abaixo do normal Valor normal Acima do normal


Clnica: sem significado clnico. RDW: 11 a 14,5%. Anemia ferropriva, microangiopatia.
Neutrofilia:
- Primria: neoplasia mieloproliferativa;
Neutropenia: por doena medular (aplasia, leu-
- Secundria: tabagismo, quadros infecciosos

HEMATOLOGIA
cemias, infiltrao por linfomas ou outras neo-
agudos (principalmente bacterianos), infla-
plasias); supresso das clulas precursoras de
mao crnica (artrite, vasculite, doena in-
granulcitos (quimioterpicos); agranulocitose
Neutrfilos: 1.600 a 6.600/mm3. flamatria intestinal), liberao de citocinas
(medicamentos como dipirona, cloranfenicol,
(grande queimado, trauma, infarto agudo
sulfonamidas, clorpromazina, metiltiouracila e
do miocrdio.), estresse (exerccio, estresse
fenilbutazona); agentes txicos ambientais (ben-
psquico), medicamentos (adrenalina, corti-
zeno); deficincias nutricionais (B12 e folato).
coide), asplenia e reacional a neoplasias no
hematolgicas.
Linfopenia: desnutrio proteico-calrica, imuno- Linfocitose:
deficincia, deficincia de zinco; quimioterapia e - Primria: linfoproliferao clonal aguda ou
radioterapia, alterao de vasos linfticos, sndro- crnica;
me de Wiskott-Aldrich, quadro inflamatrio cr- - Secundria: infeco viral, outras infeces
nico (doenas autoimunes) infeces virais (HIV, (pertussis, sfilis, tuberculose, toxoplasmose),
sarampo, poliomielite, influenza, varicela-zster); medicamentos (reao de hipersensibilida-
Linfcitos: 1.200 a 3.500/mm3.
enteropatias perdedoras de protenas; insufici- de), situaes de estresse (infarto do mio-
ncia cardaca congestiva grave; eventos estres- crdio, traumatismos, epilepsia) tabagismo e
santes (infeces, queimados e trauma), doena ps-esplenectomia;
granulomatosa disseminada (tuberculose, sar- - Linfocitose atpica: mononucleose, citomega-
coidose); doena de Hodgkin, insuficincia renal, lovirose, caxumba, toxoplasmose, adenovrus
cncer, infeco bacteriana aguda no idoso. e herpes-vrus tipo 6 humano.
Eosinofilia:
- Primria: doenas hematolgicas, mielopro-
liferao crnica, sndrome hipereosinoflica;
- Secundria: quadros alrgicos (rinite, asma,
Eosinopenia (<20/mm3): infeces agudas com
Eosinfilos: 0 a 400/ mm3. urticria), reao a drogas, infeces parasi-
neutrofilias acentuadas; uso de corticoide e epi-
trias (estrongiloides, Toxocara canis-larva
nefrina.
migrans, Ancylostoma e escabiose), doenas
cutneas (pnfigo), infeco fngica (coc-
cidioidomicose), deficincia de corticoide
(Addison) e em associao a linfomas.

9
HEMAT OLOG I A

CAPTULO

2
Anemias
Fernanda Maria Santos / Marcos Laercio Pontes Reis

1. Conceitos gerais - Autorrenovao: capacidade de produzir clulas idn-


ticas;
A anemia definida como a situao em que h dimi-
nuio da concentrao de hemoglobina, por unidade de
- Diferenciao: produo de todas as linhagens das c-
lulas hematolgicas maduras;
sangue, abaixo da mdia considerada normal para a raa, o
sexo, a idade do indivduo e a altitude em que ele se encon- - Plasticidade: capacidade de transdiferenciao, ou
tra. Essa condio caracteriza-se pela reduo da capacida- seja, de originar outros tecidos.
de de transporte de oxignio, resultando, nos quadros mais
severos, em disfuno miocrdica e cerebral. A origem da clula-tronco hematopotica (do ingls, he-
Segundo os critrios da Organizao Mundial de Sade matopoietic stem cell) pode ser entendida relembrando os
(OMS), os limites mnimos no nvel do mar so de 14g/dL conceitos da embriognese:
para homens, 12g/dL para mulheres e 11g/dL para mulhe- - Clula-tronco totipotente (zigoto): tem capacidade de
res grvidas. formar todos os tecidos embrionrios e extraembrio-
Erroneamente, considera-se a anemia uma patologia, nrios;
no o sinal de uma doena de base. O raciocnio simplis- - Clula-tronco pluripotente (blastocisto, tambm cha-
ta de considerar a anemia uma entidade individual leva a mada clula-tronco embrionria): tem capacidade de
falhas graves na realizao de diagnsticos e, com isso, ao formar qualquer tecido embrionrio;
comprometimento do tratamento do paciente. Diagnosticar
a etiologia essencial, pois, se no corrigida ou controlada,
- Clula-tronco multipotente: capacidade de formar te-
manter a anemia de forma recorrente ou com piora pro- cidos especficos (por exemplo: neurolgico, epidrmi-
gressiva, como no caso da anemia secundria ao hipotireoi- co, sanguneo tambm chamada clula-tronco adul-
dismo, alm da progresso da patologia de base, como na ta), mas com propriedade de plasticidade.
deficincia de ferro por neoplasias gstricas.
A responsabilidade mdica inclui ainda desmistificar o A Clula-Tronco Hematopotica (CTH) uma clula mul-
quadro de anemia, conhecido, entre o pblico leigo, como tipotente e atualmente muito estudada, para compreenso
capaz de transformar-se em leucemia ou provocar au- das doenas hematolgicas (pois d origem a todo compo-
mento dos glbulos brancos por queda dos vermelhos. nente celular sanguneo) e pela sua propriedade de plasti-
Esses conceitos errneos e muitos outros do gnero cau- cidade. Essa propriedade fundamental para o desenvolvi-
sam enorme preocupao a pacientes e familiares, muitas mento das tcnicas futuras de terapia celular, que consiste
vezes comprometendo a adeso e at o resultado do trata- na reparao, pela clula-tronco adulta, de tecidos lesados,
mento. como tecido cardaco em chagsicos ou coronariopatas, te-
cido neurolgico em acidente vascular cerebral e leso me-
2. Hematopoese dular, tecido sseo e cartilaginoso etc.
Hematopoese o processo pelo qual so formados os A CTH adulta de fcil aquisio, por meio da coleta da
elementos do sangue. O tecido hematopotico, localizado medula ssea ou, inclusive, do sangue perifrico (por inter-
no adulto predominantemente na medula ssea, origina- mdio de tcnicas adequadas de mobilizao dessa clula
do das clulas-tronco hematopoticas, que apresentam 3 para o sangue), diferente da clula-tronco embrionria, que
propriedades: para seu estudo envolve questes ticas difceis.

10
ANEMIAS

HEMATOLOGIA
Figura 1 - Embriognese e propriedades da clula-tronco de diferenciao e transdiferenciao

As clulas que povoam os espaos intertrabeculares da o dos elementos maduros que so liberados para a circu-
chamada medula ssea vermelha ou hematopotica lao perifrica.
so as CTH (stem cells), em pequena quantidade, e as c- Tanto o comissionamento linhagem-especfico quanto
lulas derivadas da sua diferenciao e maturao, que se a diviso e a maturao dos elementos das diferentes li-
desenvolvem devido ao microambiente medular consti- nhagens se devem ao de mecanismos intracelulares
tudo de vasos sanguneos, clulas estromais (fibroblastos e e atividade dos mediadores humorais, fatores de cresci-
osteoblastos, por exemplo), matriz extracelular e citocinas. mento e citocinas (stem cell factor, fator de crescimento
No processo de diferenciao celular, a CTH tem a ca- granuloctico, eritropoetina, trombopoetina, interleucinas
pacidade de originar novas clulas, mais diferenciadas e e o fator de necrose tumoral, entre outros), alm da ao
comissionadas para uma linhagem especfica, os chamados das chamadas molculas de adeso medulares. Assim, a
precursores mieloides e linfoides. Esses precursores, por ausncia ou o excesso de alguns deles pode levar a esta-
meio de sucessivas divises e maturao, chegam forma- dos patolgicos.

CFU: Unidade formadora de colnia; BFU: unidade formadora de ninhos de eritrcitos e megacaricitos; GM: granulcitos e moncitos.
Figura 2 - Hematopoese

11
HEMAT OLOG I A

A eritropoese engloba os mecanismos de diferenciao e maturao da linhagem eritroide e compreende os seguintes


elementos que podem ser detectados na anlise da medula ssea:

Figura 3 - Eritropoese: as formas que vo desde a clula-tronco at a BFU-E no apresentam caractersticas morfolgicas prprias quando
visualizadas no esfregao de sangue medular, mostrando-se apenas como clulas mononucleares indiferenciadas. A partir do pr-eritro-
blasto, j existem caractersticas morfolgicas de cada elemento, e so essas caractersticas que indicam sua maturao

A sntese de hemoglobina faz parte do processo de ma- protena produzida no parnquima renal, pelas clulas
turao eritroblstica e comea com os eritroblastos policro- justaglomerulares, por meio de mecanismo autorregu-
mticos. Ao final da maturao, o ncleo, j sem utilidade latrio uma ala de feedback, cujo estimulante princi-
para a clula, ser extrudo, dando origem ao reticulcito. pal a hipxia, e o nvel de EPO circulante aumenta em
Os reticulcitos, portanto, so anucleados e j so clu- proporo inversa oxigenao tecidual e massa eri-
las capazes de realizar todas as atividades metablicas de trocitria. medida que a anemia se desenvolve, o apa-
um eritrcito maduro, mas que mantm restos de material relho sensor dentro do rim aumenta a secreo de EPO,
ribossmico em seu interior e tm um volume celular dis- com aumento da sntese eritroide na medula ssea;
cretamente maior que as formas maduras. Ao cair na circu- - Nutrientes: ferro, vitaminas B12 e B6, cido flico, pro-
lao perifrica, aps 3 dias de permanncia na medula s- tenas e lipdios, entre outros.
sea, o reticulcito terminar sua maturao em 1 dia; com
a perda do material ribossmico restante retirado pelo Aps 100 a 120 dias na circulao, o eritrcito senil
bao ir se transformar em eritrcito maduro. destrudo pelo sistema reticuloendotelial, principalmente
Para que a eritropoese ocorra de maneira completa e no bao. Cerca de 0,8 a 1% da massa eritroide circulante
eficiente, so necessrios: reposta diariamente.
- CTH normal;
- Fator estimulante para a sntese eritroide: principal- A massa eritroide total do indivduo resultado do ba-
mente eritropoetina (EPO) e IL3. A EPO uma glico- lano entre produo e destruio dirias.

Figura 4 - Controle da eritropoese

12
ANEMIAS

3. Composio do eritrcito - Hemoglobina A (HbA): 2 cadeias alfa e 2 cadeias beta;


- Hemoglobina A2 (HbA2): 2 cadeias alfa e 2 cadeias
O eritrcito composto essencialmente por uma mem-
delta;
brana envolvendo uma soluo, rica em eletrlitos (princi-
palmente o potssio) e hemoglobina. altamente depen-
- Hemoglobina fetal (HbF): 2 cadeias alfa e 2 cadeias
gama.

HEMATOLOGIA
dente de glicose como fonte de energia (ATP) e, como no
existem organelas intracelulares como mitocndrias, a pro- Contudo, existem outros tipos de cadeias globnicas e
duo de ATP quase exclusiva atravs da gliclise.
de hemoglobinas que aparecem durante o desenvolvimen-
to embrionrio-fetal ou por mutaes especficas, como no
A - Membrana eritrocitria
caso das talassemias e da doena falciforme.
A membrana eritrocitria constituda por bicamada Cada cadeia de globina envolve um nico ncleo con-
lipdica, na qual so inseridas protenas transmembrana tendo ferro, denominado poro heme da molcula. O
(protenas integrais, banda 3, glicoforina), que tem como heme contm um anel de protoporfirina e um tomo de
base de sustentao um citoesqueleto (malha de espectri- ferro em seu estado ferroso, e pode ligar-se a uma nica
na alfa e beta). molcula de oxignio. Portanto, cada molcula de hemoglo-
A integridade da membrana responsvel por proprie- bina capaz de ligar 4 molculas de oxignio.
dades importantes dos eritrcitos que permitem sua passa-
gem pelos vasos sem que haja lise celular. Essas proprieda-
des so deformabilidade, elasticidade e reestruturao do
eritrcito.

Figura 5 - Membrana do eritrcito

B - Hemoglobina Figura 6 - Hemoglobina A: 4 cadeias de globina (2 alfa, 2 beta) e


4 ncleos heme
A hemoglobina a macromolcula presente no interior
dos eritrcitos, responsvel direta pelo transporte de oxi- No adulto normal, em torno de 98% da hemoglobina
gnio at os tecidos. A cor vermelha das hemcias dada circulante so hemoglobina A, aproximadamente 2% da he-
por esse pigmento, e a sua concentrao no interior do cor- moglobina restante ocorrem na forma A2. Menos de 1% da
psculo se traduz em diferentes intensidades e padres de hemoglobina se apresenta na forma fetal ou F, sendo esta
pigmentao, que podem ser armas propeduticas impor- de maior afinidade pelo oxignio que as formas A.
tantes no diagnstico da etiologia das anemias. A afinidade do oxignio pela hemoglobina determi-
A concentrao considerada normal de hemoglobina nada pela presso parcial do oxignio (pO2) em que 50%
para indivduos adultos do sexo feminino de 12 a 15g/dL da hemoglobina esto saturados (P50). A P50 normal em
e, para homens adultos, de 13 a 17g/dL. 27mmHg de O2, em pH 7,4 e temperatura de 37,4C. A afi-
Cada molcula da hemoglobina composta por 4 ca- nidade do oxignio pela hemoglobina modulada pelo pH,
deias heme e 4 cadeias de polipeptdios de globina. As ca- CO2, 2,3 DPG, temperatura e ferro.
deias globnicas, responsveis pela caracterizao do tipo
de hemoglobina, so formadas por 2 cadeias alfa e 2 ca- a) pH e CO2
deias no alfa (beta, gama e delta). As formas predominan- A acidez (excesso de prtons H+) e alta concentrao de
tes no indivduo normal aps o nascimento so: CO2 nos capilares de tecidos em metabolismo ativo promo-

13
HEMAT OLOG I A

vem a liberao de O2 da hemoglobina, pois diminuem a C - Metabolismo do eritrcito


afinidade pela mesma. O efeito contrrio acontece nos ca-
O metabolismo do eritrcito, apesar de ser uma clula
pilares dos alvolos do pulmo, onde a alta concentrao
anucleada, bastante complexo e envolve uma srie de re-
de O2 libera CO2 e H+ da hemoglobina. A capacidade da he-
aes enzimticas. A glicose o substrato primrio para o
moglobina de liberar mais oxignio em tecidos com muito
requerimento energtico dos eritrcitos. O ATP assegura o
CO2 conhecida como efeito Bohr.
funcionamento da bomba de sdio e o transporte de vrias
b) 2,3 DPG molculas atravs da membrana, mantm a forma e a de-
produzido e destrudo enzimaticamente como inter- formabilidade desta e garante a concentrao de 2,3 DPG
medirio da gliclise nos eritrcitos. O 2,3 DPG se liga dentro da clula.
hemoglobina desoxigenada, diminuindo assim a afinidade Uma vez que a glicose entra na clula, ela fosforilada
desta pelo oxignio, liberando mais oxignio para os teci- a glicose 6-fosfato (G6P) pela enzima hexoquinase (HK). A
dos; isso ocasiona um desvio da curva de saturao da he- G6P ento metabolizada pela via da gliclise ou via das
moglobina para a direita. pentoses (VPP).
A via da gliclise resulta em ATP e lactato, por meio da
c) Ferro enzima piruvato-quinase (PK).
Em seu estado ferroso, essencial para a afinidade nor- Na via das pentoses ou shunt da hexose-monofosfato,
mal da hemoglobina ao oxignio, pois o estado frrico (me- a G6P sofre ao da enzima glicose-6-fosfato desidrogena-
temoglobina) tem alta afinidade pelo oxignio, comprome- se (G6PD), formando a 6-fosfogluconato e o NADPH. Este
tendo a liberao tissular. ltimo coenzima da glutation-redutase, que leva rege-
d) Temperatura nerao do glutation reduzido GSH. O GSH usado pela glu-
tation-peroxidase na eliminao do perxido de hidrognio
A hipotermia tambm aumenta a afinidade de oxignio na hemcia, evitando a oxidao da membrana plasmtica
pela hemoglobina. da hemcia, das globinas e das protenas estruturais (j que
isso causaria instabilidade celular).
Em resumo, a G6PD protege a Hb e a membrana eritro-
citria do dano oxidativo dos radicais livres do O2 produ-
zidos por infeces, drogas, toxinas, cetoacidose diabtica
etc. A oxidao de estruturas da membrana pode causar
hemlise intravascular.

Figura 8 - Metabolismo da G6PD

A G6PD tambm atua, por intermdio da produo de


NADH, para manter o heme na forma reduzida Fe++, evitan-
do a formao da metemoglobina (heme contendo ferro na
forma frrica), que precipita lesando a membrana eritroci-
tria de diversas maneiras.

Figura 7 - Curva de dissociao da oxi-hemoglobina em um indi-


vduo adulto: em preto: curva de dissociao normal: a hemoglo- 4. Quadro clnico
bina est 50% saturada, resultando em pO2 tecidual de 27mmHg Os sinais e sintomas associados anemia se devem
(isto : P50 = 27mmHg); desvio para a esquerda (linha azul): repre- deficincia do aporte tissular de oxignio. A chamada sn-
senta aumento da afinidade do O2 pela hemoglobina, com menor
drome anmica varia em suas manifestaes de acordo
liberao tecidual de oxignio a hemoglobina libera somente
35% do seu oxignio, resultando em pO2 de cerca de 10mmHg;
com a idade, o tempo de estabelecimento, a intensidade
desvio para a direita (linha vermelha) diminuio da afinidade da da anemia e as performances hemodinmica e respiratria
oxi-hemoglobina, com maior liberao de O2 para os tecidos a do indivduo. Idosos com comorbidades, como insuficincia
hemoglobina libera 70% do seu oxignio ocasionando uma pO2 te- cardaca ou doena pulmonar obstrutiva crnica, tero me-
cidual de cerca de 37mmHg nos tolerncia ao estado de hipxia tissular. Pacientes cujo

14
ANEMIAS

quadro anmico se estabeleceu lentamente, como no caso pode variar desde taquicardia, at choque hipovolmico e
da deficincia de ferro por perdas crnicas, suportaro n- perda de conscincia. Alm disso, os reflexos de adaptao
veis mais baixos de hemoglobina (pela adaptao feita com vascular perda volumtrica aguda so mais intensos, e o
os mecanismos compensatrios) que aqueles em que hou- quadro pode regredir apenas com reposio de volume.
ve rpida instalao da anemia, como nas perdas agudas. importante reconhecer a diferena entre sintoma de ane-

HEMATOLOGIA
Existem mecanismos fisiolgicos de adaptao ane- mia e hipovolemia, a fim de evitar transfuses de sangue
mia, que so: desnecessrias (Tabela 1).
a) Aumento do dbito cardaco Tabela 1 - Classificao do choque hipovolmico
Para aumentar o aporte de oxignio aos tecidos, o san-
gue circula em maior volume por minuto. Tal procedimento Classe I Classe II Classe III Classe IV
chamado efeito hipercintico da anemia, que conse- 800 a 1.500 a
quncia da queda da resistncia vascular perifrica e au- Perda (mL) At 750 >2.000
1.500 2.000
mento da frequncia cardaca.
Perda (%) At 15 15 a 30 30 a 40 >40
b) Aumento do 2,3 DPG (glicose difosfato) no interior
Presso sist-
da hemcia Normal Normal Diminuda Diminuda
lica
Este metablito reduz a afinidade da hemoglobina pelo Presso dias-
oxignio, facilitando a liberao de O2 nos tecidos e minimi- Normal Diminuda Diminuda Diminuda
tlica
zando os sintomas.
Frequncia
At 100 100 a 120 120 >120
c) Aumento da perfuso rgo-seletiva cardaca (bpm)
Formando shunts, para melhorar perfuso de rgos vi- Frequncia
tais. Na perda aguda, as maiores reas de redistribuio so respiratria Normal Normal >20 >20
o leito vascular mesentrico e ilaco; nas perdas crnicas, (irpm)
pele e rim. Diurese (mL/h) >30 20 a 30 10 a 20 0 a 10

d) Aumento da funo pulmonar Extremidades Normal Plida Plida Fria


Aumento da frequncia respiratria para elevar a oxige- Nvel de
Alerta Ansioso Sonolento Confuso
nao sangunea. conscincia
e) Aumento da produo de eritrcito
A transfuso de concentrado de hemcias deve ser
Mediado pela produo de EPO. A taxa da sntese de considerada aos pacientes das classes III e IV, pois, nos de
EPO inversamente proporcional concentrao de hemo- classes I e II, pode ser feita apenas reposio volmica com
globina e estimulada pela hipxia do tecido renal. cristaloides.
Quando o sistema de adaptao da anemia est preser- O cor anmico possvel em indivduos previamente h-
vado, a liberao tissular de oxignio pode ser mantida, em gidos e acontece em razo da ICC de alto dbito.
repouso, com valores de hemoglobina at 5g/dL. Sintomas
se estabelecero com valores abaixo deste no indivduo em 5. Investigao etiolgica e classificao
repouso, ou ao esforo fsico, ou, ainda, nos casos de falha
no sistema de adaptao. A anemia sinal de doena nunca deve ser admitida
Os sintomas mais habitualmente associados sndrome como normal e sempre se deve procurar uma causa.
anmica (independente da etiologia dela) so dispneia aos A abordagem inicial do paciente com anemia deve acon-
esforos, de forma progressiva at dispneia em repouso, tecer da seguinte forma:
tontura postural, vertigem, cefaleia, palpitao, sncope, - Histria clnica completa
astenia, diminuio do rendimento fsico e intelectual, al-
Questionar quanto aos sintomas da sndrome an-
terao do sono, diminuio da libido, alterao do humor,
mica e tempo de evoluo;
anorexia, dor torcica e descompensao de patologias car-
diovasculares, cerebrais ou respiratrias de base. Histria nutricional, incluindo ingesto alcolica;
Ao exame fsico, encontram-se palidez de pele e muco- Questionar sobre sintomas de doenas que sabida-
sas, taquicardia, aumento da presso de pulso, sopros de mente cursam com anemia: sangue nas fezes, dor
ejeo sistlicos, diminuio da presso diastlica, edema epigstrica, artrite, caractersticas da diurese;
perifrico leve. Nos casos mais graves letargia, confuso Comorbidades e medicamentos em uso;
mental, hipotenso arterial e arritmia cardaca. Histria familiar de anemia e origem tnica, consi-
Anemia causada por perda sangunea aguda acompa- derando alteraes hereditrias da hemoglobina e
nhada de sintomas de hipovolemia. De acordo com o volu- do metabolismo do eritrcito (talassemias, anemia
me de sangue perdido, a intensidade do sintoma muda, e falciforme, deficincia de G6PD etc.);

15
HEMAT OLOG I A

Histria ocupacional, procura de exposio a Quando o reticulcito expresso em nmero absoluto,


agentes txicos. esse clculo no necessrio.
- Exame fsico b) ndice reticulocitrio
Realizar exame fsico completo, estar atento para si- O reticulcito est presente na circulao pelo perodo
nais de anemia, sinais caractersticos de ferropenia de 1 a 2 dias, tempo suficiente para o catabolismo final dos
ou deficincia de B12, ictercia (sinal de hemlise ou resduos de RNAs. Em situaes com grande estmulo da
hepatopatia), sinais de neuropatia, esplenomegalia eritropoese, o reticulcito pode sair precocemente da me-
(hemlise ou outra doena de base), sinais de doen- dula e ficar mais dias no sangue perifrico, fato identificado
as associadas como causa da anemia (adenomega- pelo encontro de policromasia (variao de cor na anlise
lia, esplenomegalia, petquias etc.). do sangue perifrico). Portanto, nessas situaes, pode-se
Como exames laboratoriais de triagem, devem-se ter uma estimativa exagerada da eritropoese. Para corrigir
solicitar: esse efeito, utiliza-se o ndice reticulocitrio.
Calcula-se, de forma prtica, dividindo o reticulcito
* Hemograma: importante para a anlise dos n-
corrigido por 2 (ou o valor absoluto), pois a maioria dos
dices eritroides, auxiliando na classificao mor-
pacientes se apresenta com hematcrito entre 20 e 30.
folgica da anemia e para avaliao dos outros
Porm, quanto mais intensa for a anemia, mais precoce-
componentes celulares sanguneos;
mente o reticulcito cair na circulao, e ali fica por maior
* Contagem de reticulcito: avalia a funo medular,
tempo. Desta forma, o mtodo correto de calcular o ndice
importante na classificao funcional das anemias;
reticulocitrio correlacionar com o hematcrito.
* Avaliao do esfregao de sangue perifrico: con-
tm informaes importantes quanto alterao Tabela 2 - Fator de correo segundo o hematcrito para o clculo
na produo eritroide, diferenas em tamanho e do ndice reticulatrio
forma. Hematcrito Fator de correo
>45% 1
A - Avaliao da funo medular (hemograma e 30 a 45% 1,5
contagem de reticulcitos)
20 a 30% 2
A contagem de reticulcitos utilizada como marcador <20% 2,5
da eritropoese eficaz, pois so formas jovens da hemcia que
recentemente foram liberadas pela medula ssea. Diante do Com a avaliao dos reticulcitos, pode-se dividir a fun-
quadro de anemia, se a EPO e a funo medular esto preser- o medular em:
vadas, a produo eritroide aumenta em 2 a 3 vezes o valor - Medula hipoproliferativa: apresenta contagem de re-
normal dentro de 10 dias do incio da anemia. Desta forma, ticulcito corrigida <2% ou <100.000/mm3;
se o valor normal da contagem no for ampliado dessa ma- - Medula hiperproliferativa: quando a contagem atin-
neira, ser indicada resposta medular inadequada. ge valores 2% ou 100.000/mm3, indicando resposta
O valor do reticulcito pode ser expresso em nmero medular normal perda de sangue ou destruio ex-
absoluto ou relativo (em porcentagem). Como geralmente cessiva dos eritrcitos.
referido em porcentagem, para utiliz-lo como indicador Com esses dados, pode-se estabelecer a classificao
de funo medular, so necessrios 2 ajustes: fisiopatolgica das anemias:
a) Ajustar para o grau de anemia - Anemias hipoproliferativas: diagnosticada pela reticu-
Pois, na anemia, a porcentagem de reticulcitos pode locitopenia, resulta da baixa taxa de produo de he-
estar aumentada, enquanto o nmero absoluto est baixo. mcia. Causas mais comuns:
Exemplo: um caso em que o valor de reticulcitos de 5%, Deficincia nutritiva (causa mais comum entre
numa contagem de eritrcitos de 1 milho/L, o nmero crianas e adultos): por falta de absoro, ingesta
absoluto de 50.000/L, isto , no h reticulocitose. Para inadequada ou perda crnica;
corrigir esse efeito, utiliza-se o seguinte clculo: Falta de estmulo: diminuio de hormnios esti-
mulantes da eritropoese eritropoetina (disfuno
% reticulcito x hematcrito do paciente renal), hormnio tireoidiano, andrgeno;
% reticulcito ajustada =
Hematcrito normal* Doenas da clula-tronco (anemia aplstica, mielo-
* Hematcrito normal para o homem: 45%; para a mulher: 40%. displasia) ou infiltrao medular tumoral; supresso
medular: quimioterpicos, medicamentos;
Outra frmula que tambm pode ser utilizada o clculo do
Anemia de doena crnica secundria a processos
nmero de reticulcitos absolutos, como segue:
inflamatrios, infecciosos ou neoplsicos.
Reticulcito % de reticulcitos x contagem de hemcias
absoluto = - Anemias hiperproliferativas: diagnosticadas pela re-
100 ticulocitose, ocorrem em razo da perda ou destruio

16
ANEMIAS

excessiva dos eritrcitos, com resposta adequada da - <36g/dL a >31g/dL: normocrmica;


medula ssea. Hemlise a destruio prematura de - <31g/dL: hipocrmica.
hemcias e pode ser de causa congnita ou adquirida. Com esses dados, pode-se estabelecer a classificao
das anemias, segundo a morfologia, em:
Tabela 3 - Classificao fisiopatolgica das anemias

HEMATOLOGIA
a) Hipocrmicas e microcticas
Anemias hipoproliferativas
- Deficincia de ferro;
So caracterizadas por clulas pequenas e de colorao
menos intensa, pelo pouco contedo de hemoglobina, que
- Deficincia de B12;
pode ser decorrente de:
- Deficincia de folato; - Diminuio da disponibilidade do ferro: deficincia de
- Anemia de doena crnica; ferro, anemia de doena crnica, deficincia de cobre;
- Anemia da insuficincia renal; - Diminuio da sntese do heme: intoxicao por
- Anemia diseritropotica congnita; chumbo, anemia sideroblstica;
- Efeito de drogas ou toxinas; - Diminuio na sntese de globinas: talassemia, outras
- Anemia por doena endcrina; hemoglobinopatias.
- Infiltrao medular; b) Normocrmicas e normocticas
- Anemia sideroblstica; A mdia do tamanho e colorao das hemcias nor-
- Anemia aplsica. mal. Nesta situao, a anlise do sangue perifrico im-
- Se houver leucopenia e/ou plaquetopenia associados: portante, pois pode tratar-se de estgio inicial de anemia
Deficincia de B12; microctica ou macroctica. Pode tambm ocorrer pela falta
Deficincia de folato; de estmulo da eritropoese (insuficincia renal, endocrino-
Leucemia; patia), da anemia de doena crnica ou das anemias por
Anemia aplsica; infiltrao medular, entre outros.
Sepse;
Infiltrao medular tumoral. c) Normocrmicas e macrocticas
Anemias hiperproliferativas Trata-se de hemcias grandes e de colorao normal,
- Resposta apropriada perda sangunea. maiores que a mdia, porm com contedo globnico nor-
mal. Ocorre frequentemente em:
- Anemias hemolticas:
Hemoglobinopatias;
- Anemias com metabolismo anormal do cido nucleico
Anemia hemoltica imune; megaloblsticas por deficincia de vitamina B12 ou
Hemlise de causa infecciosa (malria, babesiose); cido flico, medicamentos (zidovudina, hidroxiureia);
Doenas de membrana (esferocitose hereditria, eliptocitose); - Reticulocitose importante, pois o reticulcito clula
Anormalidade metablica (deficincia de G6PD); grande anemia hemoltica, resposta perda sangu-
Hemlise mecnica (microangiopatia, prtese valvar cardaca); nea aguda;
Hemoglobinria paroxstica noturna. - Alterao da maturao do eritrcito: mielodisplasia;
- Se houver plaquetopenia associada: - Outras causas: hepatopatia, hipotireoidismo, alcoolismo.
Anemia microangioptica: PTT, SHU, HELLP, CIVD.
Pode-se ainda classificar as anemias, alm dos pontos
B - Avaliao da morfologia (hemograma e esfre- de vista fisiopatolgico e morfolgico:
gao do sangue perifrico)
- Quanto massa eritrocitria
A avaliao morfolgica das anemias baseia-se, principal-
mente, na Concentrao da Hemoglobina Corpuscular Mdia Relativas
(CHCM), no Volume Corpuscular Mdio (VCM) e no RDW. Aumento do volume plasmtico, sem alterao da mas-
O VCM (que mostra o tamanho mdio dos eritrcitos) sa eritrocitria: gestante, macroglobulinemia.
e o CHCM (que mostra o valor mdio de hemoglobina por Absolutas
hemcia representada morfologicamente pela cor do eri- Diminuio real da massa eritrocitria.
trcito) podem ser calculados com base nos valores de he-
matcrito, nmero de eritrcitos e hemoglobina. - Quanto velocidade de instalao
Segundo o VCM, a anemia pode ser: Agudas
- 96fL: macroctica; De instalao rpida.
- 80 a 96fL: normoctica; Crnicas
- <80fL: microctica. De instalao lenta.

Segundo o CHCM, a anemia pode ser: Aps a avaliao e classificao inicial das anemias, mui-
- >36g/dL: hipercrmica; tas vezes so necessrios exames especficos para confir-

17
HEMAT OLOG I A

mao diagnstica, como na anemia hipocrmica e microctica, com RDW alto analisar perfil de ferro; anemia macroctica
com RDW alto analisar dosagem de vitamina B12 e folato; anemia normocrmica e normoctica com reticulcito baixo e
RDW normal dosar nvel srico de EPO, avaliar funo renal e tireoidiana, e solicitar mielograma.
Por fim, quando se analisa um quadro de anemia, deve-se ainda prestar ateno nas alteraes morfolgicas das hem-
cias. Geralmente elas vm descritas no hemograma, ao final da srie eritroide, sendo indicativas de determinadas patolo-
gias, conforme detalhado na Tabela 4.
Tabela 4 - Alteraes morfolgicas das hemcias no sangue perifrico de pacientes com anemia
Alterao Descrio Tipo de anemia Imagens

Poiquilocitose Variao das formas das hemcias Anemia ferropriva

Eliptocitose, talassemia,
Eliptcitos/
Hemcias elpticas e ovaladas deficincia de ferro, anemia
ovalcitos
megaloblstica

Anemia hemoltica autoi-


Hemcia pequena de forma esfri-
Esfercitos mune, esferocitose heredi-
ca e hipercorada
tria

Dacricitos Hemcias em forma de lgrima Mielofibrose, mieloftise

Talassemia, doena hepti-


Leptcitos/ ca, hemolobinopatias S e
hemcias em Clulas em forma de alvo C, talassemia, ps-
alvo esplenectomia, deficincia
de ferro

18
ANEMIAS

Alterao Descrio Tipo de anemia Imagens


Drepancitos Hemcias em forma de foice Doena falciforme -

HEMATOLOGIA
Abetalipoproteinemia,
Acantcitos Hemcias pequenas com projees hepatopatia alcolica,
(spur cells) irregulares ps-esplenectomia, m
absoro

Microangiopatia (PTT, SHU,


Fragmentos de hemcias de
CIVD, vasculite, hipertenso
Esquizcitos tamanhos diferentes e com formas
maligna) queimadura seve-
bizarras
ra, doena valvar

Figura em forma de anel observa-


da nas anemias megaloblsticas.
Filamento fino, de cor vermelho-
Anel de Cabot Estado hemoltico
-violeta, concntrico em relao
membrana celular, que resulta de
mitoses anmalas

Ps-esplenectomia, anemia
Corpsculos
Restos de cromatina nuclear hemoltica, anemia megalo-
de Howell-Jolly
blstica

Granulaes variveis em nmero


Pontilhado Talassemias, intoxicao
e tamanho, de cor azulada, agrega-
basfilo por chumbo
dos de ribossomos remanescentes

Precipitados de hemoglobina des-


Indicao de leso oxidati-
Corpsculos naturada que podem ser encon-
va: deficincia de G6PD, he-
de Heinz trados aderidos membrana das
moglobinas instveis
hemcias

19
HEMAT OLOG I A

Alterao Descrio Tipo de anemia Imagens

Depsito de ferro no eritrcito Talassemias, anemia


Corpsculo de
apresenta-se como pontos enegre- megaloblstica e hipoesple-
Pappenheimer
cidos, agrupados ou localizados nismo

Aglutinao das hemcias que for-


Rouleaux Hipergamaglobulinemia
mam verdadeiras pilhas

Hemcias nucleadas que podem


Eritroblastos Anemia aguda, hemlise -
aparecer no sangue perifrico

Figura 9 - Anlise morfolgica de hemcias no sangue perifrico

6. Resumo
Quadro-resumo
- Anemia: hemoglobina abaixo da mdia considerada normal para a raa, o sexo, a idade e altitude. Caracteriza-se pela reduo da
capacidade de transporte de oxignio.
Mecanismos de adaptao anemia
- Aumento do dbito cardaco);
- Aumento do 2,3 DPG;
- Aumento da perfuso rgo-seletiva;
- Aumento da funo pulmonar;
- Aumento da produo de eritrcito (EPO).
Quadro clnico
- Os sintomas decorrem da hipoxemia tecidual e tm maior intensidade, quanto mais rpida a instalao do quadro, mais intensa a
anemia e menor a capacidade de adaptao.
Sintomas
- Dispneia aos esforos;
- Tontura postural;
- Vertigem;
- Cefaleia;
- Alterao do sono;

20
ANEMIAS

Sintomas
- Diminuio da libido;
- Palpitaes;
- Sncope;

HEMATOLOGIA
- Alterao do humor;
- Anorexia;
- Dor torcica;
- Astenia com diminuio dos rendimentos fsico e intelectual;
- Descompensao de patologias cardiovasculares, cerebrais ou respiratrias.
Necessrio para eritropoese adequada
- CTH normal;
- Estmulo adequado: EPO (consequentemente, boa funo renal), hormnios (tireoidiano, andrgeno, corticoide);
- Nutrientes: ferro, vitaminas B12 e B6, protenas, lipdios;
- Sempre investigar a causa da anemia.

21
HEMAT OLOG I A

CAPTULO

3
Anemias por deficincia de produo
Fernanda Maria Santos / Marcos Laercio Pontes Reis

carreadora do ferro) na urina, comprometendo o ciclo do


1. Conceitos gerais ferro e contribuindo para a anemia.
A baixa resposta reticulocitria perante a anemia um A dilise pode contribuir para anemia por meio da de-
sinal patognomnico das anemias por deficincia de pro- pleo de cido flico (dialisvel no procedimento); hem-
duo ou hiporregenerativas. A faixa da normalidade no lise por trauma mecnico; presena de alumnio na gua do
nmero de reticulcitos por volume de sangue (valores per- banho de dilise, que pode interferir na incorporao do
centuais sofrem maiores variaes e erros, mesmo quando ferro aos precursores eritroides, causando anemia microc-
so utilizadas as frmulas de correo) varia entre 25.000 tica; alm da perda de pequena quantidade de sangue, que
e 100.000/mm3, esperando-se contagens >100.000/mm3 fica retido no circuito a cada sesso.
quando h regenerao medular (ou seja, nas anemias hi- Na avaliao laboratorial, encontra-se anemia normo-
perproliferativas) e valores <100.000/mm3 quando no h crmica e normoctica leve, na grande maioria dos casos
resposta medular eficaz (no caso das anemias hipoprolife- com hemoglobina em torno de 9 a 10g/dL (apesar da pos-
rativas ou por deficincia de produo). sibilidade, em at 30% dos casos, de anemia mais intensa,
abaixo de 8g/dL), com reticulcito normal ou diminudo.
2. Anemia da insuficincia renal crnica Deve ser feita a dosagem do perfil completo de ferro ao
diagnstico da anemia e como monitorizao durante todo
Na Insuficincia Renal Crnica (IRC), o grau de anemia
o tratamento.
proporcional ao grau de insuficincia renal, de modo que
O tratamento feito com a reposio de EPO recombi-
aproximadamente 90% da populao com o clearance de
nante, na dose de 150U/kg, 3x/semana (administrao SC).
creatinina <25 a 30mL/min apresentam anemia, muitas ve-
O valor-alvo de hemoglobina desejado com o tratamento
zes com valor de hemoglobina <10g/dL. Porm, a anemia
de 10 a 12g/dL (nunca excedendo 13g/dL), o que ocorre em
pode surgir mesmo com menores valores de creatinina,
como 2mg/dL. mais de 95% dos casos, mostrando que a ao dos outros
A anemia no paciente com IRC contribui para a piora dos mecanismos na diminuio da eritropoese mnima. Casos
sintomas relacionados diminuio da funo renal, como de resistncia EPO decorrem de ferropenia, processo in-
fadiga, depresso, dispneia e alterao cardiovascular. Tam- flamatrio/infeccioso associado, hiperparatireoidismo se-
bm est associada ao aumento da morbimortalidade por cundrio IRC ou por intoxicao por alumnio. Como raros
eventos cardiovasculares e maior frequncia e durao de efeitos adversos da EPO, podem-se ter hipertenso arterial,
hospitalizao. crise convulsiva, eventos cardiovasculares e trombose, prin-
A fisiopatologia da anemia na IRC pode ser explicada por cipalmente de fstula.
3 mecanismos: Recomenda-se a reposio de cido flico e ferro, com
1 - Diminuio da produo de EPO. controle peridico do perfil de ferro, que deve manter va-
2 - Presena de produtos txicos metablicos que dimi- lores de ferritina >200g/L e <500g/L e/ou saturao de
nuem a meia-vida do eritrcito e inibem sua produo (bai- transferrina >20% e <50%. Para pacientes pr-dialticos ou
xa responsividade EPO). em dilise peritoneal, a reposio de ferro pode ser feita via
3 - Sangramentos (disfuno plaquetria), hemlise e oral ou parenteral; para pacientes em hemodilise, a repo-
espoliao. sio feita com ferro parenteral.

As coletas de exame frequentes, associadas perda de


hemcias durante a hemodilise, causam espoliao crni-
3. Anemias das doenas endcrinas
ca de sangue e depleo de ferro. Raramente, em pacientes Apesar de existir um sistema interno de controle medu-
com sndrome nefrtica, h perda de transferrina (protena lar da produo celular, o sistema endcrino age ativamen-

22
ANEMIAS POR DEFICINCIA DE PRODUO

te sobre o tecido hematopotico, e seus distrbios frequen- individual, sendo importantes para isso o sexo, a idade e o
temente se traduzem em quadros de anemia. balano entre ingesto e perda diria.
a) Hipotireoidismo: pode cursar com anemia leve a
moderada, geralmente normoctica e normocrmica, mas B - Metabolismo do ferro e fisiopatologia da ca-
podendo ser macroctica ou microctica. Est associada rncia

HEMATOLOGIA
reticulocitopenia e hipoplasia eritroide medular, pois os O ferro total do organismo varia entre 2 e 4g: aproxima-
hormnios T3, T4 e rT3 potencializam o efeito da EPO sobre damente 50mg/kg nos homens e 35mg/kg nas mulheres.
os precursores eritroides. No incomum a associao de Nos homens, 1mL de concentrado de hemcias contm,
hipotireoidismo e anemia perniciosa, coexistindo a defici- aproximadamente, 1mg de ferro, portanto 1mL de sangue
ncia de vitamina B12 (macrocitose), tendo em vista ambos total contm entre 0,5 e 0,6mg de ferro, perfazendo um to-
poderem ser processos autoimunes. Podem coexistir ferro- tal estimado de 2.100mg de ferro no sangue de um indiv-
penia (microctica) por menorragia e/ou acloridria associa- duo que pesa 70kg. Nas mulheres, a concentrao mais
das ao hipotireoidismo. baixa, calcula-se encontrar aproximadamente 1.350mg de
b) Hipertireoidismo: anemia ocorre em 10 a 25% dos ferro, o que pode ser explicado por perda menstrual, gravi-
casos devido ao aumento do volume plasmtico, diminui- dez, lactao e menor ingesto.
o da sobrevida do eritrcito e eritropoese ineficaz. O contedo de ferro do organismo est distribudo da
c) Insuficincia adrenal: os glicocorticoides interagem seguinte forma:
com a EPO e aumentam a eritropoese. - Ferro livre presente no plasma: quantidade mnima,
d) Deficincia andrognica: andrgenos estimulam a para evitar danos oxidativos;
secreo de EPO e tm efeito direto na eritropoese, en- - Ferro circulante ligado transferrina: protena carrea-
quanto estrgenos tm efeito supressivo na mesma. dora do ferro, sintetizada no fgado;
e) Hiperparatireoidismo: a causa da anemia desco-
nhecida. Mielofibrose com comprometimento da eritropo-
- Ligado ao heme: formando a hemoglobina (principal
forma de apresentao orgnica do ferro);
ese encontrada em alguns pacientes.
O tratamento dessas anemias apenas o da doena de - Ligado a outras protenas: mioglobina, catalases, pe-
roxidases;
base. Raramente so necessrios outros recursos terapu-
ticos. - Estoque celular (ferritina) e tecidual (hemossiderina):
varia entre 0,5 e 2g.
4. Anemia por deficincia de ferro O estoque de ferro feito sob 2 formas:
- Na forma de ferritina: formada pela protena apofer-
A - Conceitos gerais ritina + ferro, encontrada virtualmente em todas as
clulas do organismo (principalmente fgado, bao e
O ferro um mineral essencial ao organismo humano, pulmes) e tambm na corrente sangunea, por ser
e sua funo a de mediador enzimtico para a troca de hidrossolvel. Sua dosagem srica reflete o estoque
eltrons (citocromo, peroxidases, catalases e ribonucleot- total corporal, visto ser essa a forma de estoque mais
deo-redutase) e carreador de oxignio (mioglobina e he- abundante. importante para disponibilizar ferro con-
moglobina). Na hemoglobina, o componente central da forme a necessidade corporal;
molcula heme e o responsvel direto pelo carreamento de - Na forma de hemossiderina: no hidrossolvel, repre-
oxignio at os tecidos. sentando cerca de 25 a 30% do estoque corporal; nos in-
A deficincia de ferro a causa mais comum de anemia divduos normais, encontra-se armazenada no sistema
no mundo e uma das doenas mais frequentes na prtica reticuloendotelial macrofgico e na medula ssea; po-
mdica. Sua distribuio geogrfica mais extensa nos pa- rm, em condies patolgicas, pode acumular-se em
ses em desenvolvimento, em que o aporte diettico de fer- qualquer tecido, principalmente no fgado e no bao.
ro e o controle das parasitoses intestinais so insuficientes.
Dados americanos revelam que de 1 a 2% dos adultos apre-
sentam anemia ferropriva, sendo que a deficincia de ferro
sem anemia mais comum, acometendo 11% das mulhe-
res e 4% dos homens. Entretanto, no existe faixa etria de
maior prevalncia desta patologia, podendo ser encontrada
em qualquer idade, com causas variveis.
Em adultos, as causas mais comuns so falta de inges-
to, dficit de absoro, perdas sanguneas ou aumento r-
pido da demanda (como no crescimento rpido dos adoles-
centes e na gestao). O desenvolvimento da deficincia de
ferro e a velocidade que ela se instala dependem da reserva Figura 1 - Ciclo da cintica de ferro

23
HEMAT OLOG I A

a) Ingesto Observao:
A dieta mdia nos pases desenvolvidos contm aproxi- Situaes que aumentam a hepcidina so infeco, inflamao,
madamente 15mg de ferro/dia. No Brasil, calcula-se que a aumento do estoque de ferro; situaes que a diminuem so hi-
dieta das classes B e C apresenta aproximadamente 10mg pxia, anemia, deficincia de ferro, eritropoese inefetiva e altos
de ferro/dia nos alimentos. O ferro est presente na forma nveis de EPO.
de anis heme (carnes, peixes, aves), sendo esta a forma
A hepcidina e a ferroportina so reguladoras da absoro
mais biodisponvel, e na forma de complexos de hidrxido
de ferro: aumentam a absoro quando os estoques esto
frrico (nos vegetais) esta forma necessita do pH cido
baixos ou ausentes e quando h aumento da eritropoese
do estmago para ser reduzida forma ferrosa e poder ser
(principalmente em doenas que cursam com eritropoese
adequadamente absorvida.
ineficaz: mielodisplasia, beta-talassemia e anemia sidero-
b) Absoro blstica); diminuem a absoro quando os estoques esto re-
Do total de ferro ingerido, 30% da forma heme e 10% pletos. A hepcidina tambm regula a liberao de ferro pelos
da no heme so absorvidos, e o restante perdido nas macrfagos que fagocitaram eritrcitos senescentes.
fezes. A absoro diria de ferro no homem varia de 0,5 a c) Transporte do ferro
1mg/dia, sendo o dobro na mulher, o que justificado pela
O ferro ferroso (Fe++) absorvido pelo entercito pode ser
perda menstrual, e o qudruplo na gestante, em razo do
armazenado na forma de ferritina ou novamente ser oxida-
consumo pelo feto. A absoro do ferro pode ser ajustada
do em frrico (Fe+++), para se ligar transferrina e ser trans-
de acordo com as necessidades orgnicas na presena de
portado aos diversos tecidos pela ao da hefaestina, enzi-
deficincia de ferro, a eficcia da absoro do metal pode
ma dependente de cobre. Os tecidos que necessitam de fer-
aumentar em at 5 vezes em relao ao basal.
ro possuem receptores de transferrina (TFR) em quantidade
O ferro, de maneira geral, absorvido pela borda em
proporcional s suas necessidades, pois por meio deles se
escova das clulas epiteliais da vilosidade intestinal, espe-
ligam transferrina e recebem o ferro.
cialmente no duodeno e jejuno proximal. Os ons ferrosos
(Fe+2) so absorvidos mais eficientemente do que a forma
frrica (Fe+3); estes, por sua vez, necessitam da acidez gs-
trica para estabilizao e ligao com a mucina. A partir de
ento, uma enzima chamada redutase frrica transmem-
brana converte Fe+3 em Fe+2, o qual precisa atravessar a
membrana apical da clula intestinal pela protena DMT1
(transportador de metal divalente do tipo 1), saindo assim
do lmen intestinal e atingindo o interior celular (Figura 2).
Existem substncias capazes de interferir na absoro do
ferro, como o cido ascrbico, que modifica a valncia de fr-
rico para ferroso e melhora a absoro, ou como os fitatos
(farelos, aveia, centeio), tanatos (chs), oxalatos (uvas-passas,
figos, ameixas, batatas-doces, amndoas, tomates, chocolate,
cacau), fosfatos (leite e derivados), anticidos, clcio e at an-
tibiticos (tetraciclina, quinolonas), que reduzem a absoro.
Como j citado, o duodeno e a poro superior do jeju-
no so os locais de mxima absoro do ferro; consequen-
temente, sndromes disabsortivas ou bypass dessas reas
podem levar deficincia de ferro.
Uma vez no interior celular, o ferro tem 2 vias possveis:
ou armazenado como ferritina, ou transportado para o
plasma, passando pela protena transmembrana ferroporti-
Figura 2 - Absoro de ferro no duodeno
na (Figura 2), que por sua vez atua em conjunto com a he-
faestina para nova transformao de on ferroso em frrico.
Atualmente, sabe-se ainda que a regulao da absoro d) Reaproveitamento do ferro
dada por uma protena de fase aguda chamada hepcidi- Aproximadamente, 20 a 25mg de ferro so liberados
na; sintetizada no fgado, esta protena atua diretamente na diariamente pelas hemcias senescentes para os macrfa-
inibio da absoro de ferro bem como diminuindo a libe- gos. O ncleo heme da hemcia fagocitada pelo macrfa-
rao do ferro do interior da clula intestinal, pelo feedback go metabolizado, deixando o ferro livre para a circulao
negativo do seu transportador na membrana basolateral sangunea atravs da ferroportina ou para armazenamento
ferroportina. Logo, sua superexpresso causava diminuio na forma de ferritina, a depender das necessidades do or-
dos estoques de ferro e anemia ferropriva. ganismo.

24
ANEMIAS POR DEFICINCIA DE PRODUO

e) Perda gastrintestinal. Patologias aparentemente no sangrantes,


No h nenhum mecanismo de regulao da perda do como a esofagite e a hrnia de hiato, podem estar relacio-
ferro. O ferro perdido pelo suor, descamao da pele e do nadas ao aparecimento de deficincia de ferro.
epitlio gastrintestinal na taxa de aproximadamente 1mg/ A hemoglobinria crnica tambm pode causar defici-
dia e, na mulher, em cada ciclo menstrual a perda aumen- ncia de ferro, pois possvel perder acima de 1mg de fer-

HEMATOLOGIA
tada em 1 a 2mg/dia. ro/dia por esta via. Esse quadro pode ocorrer por hemlise
Nenhum mecanismo de excreo do ferro foi ainda de- mecnica, por vlvulas cardacas metlicas e por hemlise
tectado, nem pelo fgado, nem pelos rins, portanto a home- intravascular sustentada, como na hemoglobinria paroxs-
ostasia do ferro fica balanceada entre uma absoro diria tica noturna.
de 1 a 2mg e uma perda diria da mesma quantidade. A Tabela a seguir sintetiza os fatores que levam defici-
ncia de ferro.
Tabela 1 - Fatores etiolgicos da deficincia de ferro
- Diminuio da oferta;
- Ingesta inadequada (raro);
- Diminuio da absoro (acloridria, gastrectomia, doena cela-
ca, gastrite por Helicobacter pylori, gastroplastia redutora);
- Aumento do consumo;
- Infncia (principalmente dos 6meses aos 2 anos);
- Adolescncia;
- Gravidez e lactao;
- Parasitose intestinal;
- Sangramentos: trato gastrintestinal (TGI), fluxo menstrual au-
mentado;
- Ps-operatrio;
* Tf-Fe(III): transferrina ligada ao ferro - Doao de sangue frequente;
Figura 3 - Homeostasia do ferro
- Hemoglobinria;
A gravidez pode modificar tal equilbrio pelo aumento - Hemossiderose pulmonar idioptica; sndrome de Goodpastu-
da demanda de ferro de at 2 a 5mg/dia. A dieta normal ge- re e atletas;
ralmente no supre essas necessidades, e o ferro medicinal - Alteraes no transporte e metabolismo;
necessrio durante a gravidez. Gestaes repetidas, prin- - Ausncia congnita de transferrina;
cipalmente quando seguidas de amamentao, so causas - Perda de transferrina em sndrome nefrtica.
frequentes de anemia ferropriva caso no haja aporte de
ferro adicional. Em geral, a falta de ingesta, como causa isolada de fer-
As perdas crnicas desequilibram o clculo entre o apor- ropenia, rara, devendo ser um diagnstico de excluso,
te dirio e a absoro de ferro. Deve-se pensar nesse fato pois mesmo a quantidade de ferro em dietas de extrema
como num balano comercial: se a absoro for equivalente pobreza tem boa disponibilidade, associada ainda capa-
a 2mL de sangue ao dia (1mg), perdas acima dessa quan- cidade do organismo em aumentar a sua absoro de ferro
tidade devero ser compensadas pelo mecanismo de au- em at 5 vezes.
mento do aproveitamento do ferro alimentar. Contudo, tal
mecanismo nem sempre suficiente, e os estoques de ferro C - Quadro clnico
so lentamente depletados, at que a deficincia se instale.
O processo frequente nas hipermenorreias, em que a mu- A apresentao clnica pode incluir tanto manifesta-
lher pode relatar um fluxo intenso e duradouro por muitos es da doena de base como do prprio estado anmico.
anos e consider-lo normal. A privao de ferro manifesta-se com sintomas em outros
A reduo da absoro do ferro, como na gastrite atrfi- rgos e tecidos, independentemente da presena ou no
ca ou na acloridria, doena celaca e gastrite por Helicobac- de anemia, como queda de cabelo, reduo do rendimento
ter pylori levam deficincia. Contudo, o sangramento em intelectual e mialgia. Sintomas evoluem de maneira gradu-
algum local do tubo digestivo causa muito mais comum al e incluem fadiga, taquicardia, palpitao, irritabilidade,
desta condio. tontura, cefaleia e intolerncia aos esforos de intensidade
Reitera-se que a causa mais frequente de deficincia de varivel. Pela instalao insidiosa e prolongada, os meca-
ferro em adultos a perda de sangue, seja menstrual, nas nismos adaptativos do organismo permitem tolerncia de
hipermenorreias ou polimenorreias; seja digestiva, em l- nveis bastante baixos de hemoglobina.
ceras gstricas, doenas diverticulares e tumores do trato Caracteristicamente, na ferropenia encontra-se queixa de:

25
HEMAT OLOG I A

- Perverso do apetite (pica ou malacia) vontade de


comer terra, barro, arroz cru;
- Pagofagia: compulso por comer gelo, altamente es-
pecfico de ferropenia;
- Unhas quebradias e finas;
- Lngua lisa com perda das papilas, glossite, estomatite
angular (queilite angular), gastrite atrfica, diminuio
da saliva.

Figura 6 - Queilite angular

D - Laboratrio
Os achados laboratoriais acompanham a evoluo do
quadro clnico do paciente, pois a deficincia de ferro se
Figura 4 - Lngua com perda de papilas instala por etapas:
Manifestaes clnicas muito raras:
- Inicialmente, ocorre a depleo dos estoques de fer-
ro, com reduo dos nveis de ferritina srica abaixo
- Disfagia em razo do surgimento de uma membrana de 30ng/mL. A ferritina o indicador mais confivel
cricofarngea patolgica ( combinao de glossite,
do status do ferro no organismo, por ser menos sens-
disfagia, membrana cricofarngea e anemia ferropriva,
vel s variaes distributivas que o ferro srico e seus
chama-se sndrome de Plummer-Vinson ou sndrome
indicadores de transporte. Contudo, uma protena
Patterson-Kelly);
de fase aguda, ou seja, aumenta perante quadros
- Alterao nos mecanismos de imunidade, principal- inflamatrios, devendo ser considerada com cautela
mente os relacionados imunidade celular e macro- quando h concomitncia da anemia com infeces ou
fgica. Em decorrncia disso, podem-se encontrar in- inflamaes severas. Para dosagens de ferritina extre-
feces do trato digestivo ou genital por Candida albi- mamente baixas (<15ng/mL), a especificidade do teste
cans, e no rara a remisso dessas infeces apenas de 99%;
com a suplementao de ferro;
- Posteriormente, a formao dos eritrcitos continua,
- Coilonquia: unhas em forma de colher (Figura 5); porm os nveis de ferro circulante e a saturao da
- Esclera azul: sinal raro, em que a esclera fica mais fina, transferrina caem, mostrando que no resta mais ferro
deixando a coroide visvel, em virtude da formao para ser mobilizado. A Capacidade Total de Ligao do
inadequada do colgeno; Ferro (CTLF) e a quantidade de receptor de transfer-
- Trade especfica para ferropenia: pagofagia, coilon- rina solvel aumentam, mostrando que os receptores
quia e esclera azul. do ferro esto vazios;
- Outros parmetros menos utilizados no cotidiano, po-
rm de valor acadmico, so: receptor de transferrina
solvel (produzido pelos eritrcitos de forma aumen-
tada na carncia de ferro, dando a estas clulas maior
capacidade de absoro do ferro) e protoporfirina
eritrocitria livre (reflete diretamente a substituio
do ferro pelo zinco na formao do heme, estando au-
mentada nas ferropenias);
- A falta de ferro para formar hemoglobina leva forma-
o de hemcias com pouco contedo (hipocromia
CHCM baixo) que, ao se adaptarem a essa situao, al-
canam volumes corpusculares mais baixos (microcito-
Figura 5 - Coilonquia se VCM baixo). Nas formas mais severas, podem ser

26
ANEMIAS POR DEFICINCIA DE PRODUO

notadas formas bizarras das hemcias, com anisocito- extremamente rara a necessidade de transfuso para
se e poiquilocitose intensas. A contagem de reticul- a correo de anemia ferropriva, pois esta de instalao
citos est diminuda, pois a eritropoese tambm est. lenta, e o organismo se adapta a nveis bastante baixos de
A contagem de plaquetas pode elevar-se em razo do hemoglobina. Deve ser reservada para quadros de instabi-
aumento da secreo de EPO pela anemia. A variao lidade hemodinmica por sangramento excessivo ou situa-

HEMATOLOGIA
do tamanho das hemcias leva ao aumento do ndice es que apresentam sinais de isquemia tecidual/cor an-
de anisocitose, o RDW, acima de 15%. O padro-ouro mico.
para a avaliao direta do estoque de ferro a anlise A 1 opo para o tratamento da anemia ferropriva
da medula ssea com pesquisa do ferro medular, por o ferro oral, pois bastante barato, de fcil administrao
meio da colorao com azul da Prssia (Perls). Desta e sem efeitos adversos graves. O ferro parenteral, por ser
forma, possvel avaliar semiquantitativamente o es- mais caro, com necessidade de infuso em ambiente hos-
toque de ferro nos macrfagos; porm, como sua apli- pitalar e risco de reaes adversas graves e at fatais, deve
cabilidade limitada, opta-se por medidas indiretas; ser reservado para casos especiais.
- Deve-se sempre se lembrar de investigar a causa: a) Ferro oral
diante de ferropenia ou anemia ferropriva, sem causa
Apesar do aparecimento de vrias formas diferentes de
aparente (hipermenorreia, gestao, adolescncia, in-
ferro oral, o melhor tratamento para a deficincia de ferro
fncia); avaliar inicialmente: endoscopia digestiva alta
continua a ser o sulfato ferroso. A dose preconizada para
e colonoscopia, caso no seja identificada nenhuma
adultos de 2 a 3mg de ferro elementar por kg/dia ou 5mg
anomalia, avaliar intestino delgado (exame de imagem
de sulfato ferroso/kg/dia (o comprimido contm 65mg de
tomografia de abdome, cpsula endoscpica).
ferro elementar, correspondendo a 2 a 4 comprimidos de
Tabela 2 - Perfil laboratorial sulfato ferroso/dia), tomados longe das refeies, para ga-
rantir o mximo aproveitamento. Em crianas, preconiza-se
Laboratrio Resultado
o uso de 2mg/kg/dia de sulfato ferroso, procurando no ul-
Reticulcitos Diminudo ou normal
trapassar 15mg/dia, para no aumentar a toxicidade.
Ferro srico Diminudo O principal problema no uso do sulfato ferroso so os
Ferritina Diminuda possveis efeitos colaterais: intolerncia digestiva, com
Saturao de transferrina Diminuda dispepsia, dor epigstrica, diarreia, constipao e gosto
CTLF Aumentada amargo na boca, alm de escurecimento das fezes. Muitas
Transferrina Aumentada vezes, conseguem-se controlar os efeitos adversos com in-
gesto do medicamento junto com as refeies, fraciona-
Receptor de transferrina solvel Aumentada
mento ou reduo da dose diria, lembrando-se, porm,
Protoporfirina eritrocitria Aumentada que estas medidas podem reduzir o aporte teraputico de
ferro elementar em at 50%, resultando em maior tempo
E - Diagnstico diferencial de tratamento. O aporte de ferro oral dever ser mantido
Outras causas de anemia hipocrmica microctica de- por pelo menos 4 a 6 meses aps normalizao da hemo-
vem ser consideradas na avaliao clnica. Contudo, a hist- globina, para garantir a repleo dos estoques do mineral.
ria e o exame fsico geralmente so suficientes para confir- Contudo, recomenda-se realizar nova dosagem de ferritina
mar o diagnstico. So diagnsticos diferenciais: srica aps o trmino da reposio, para confirmar a nor-
- Anemia de doena crnica; malizao das reservas, que devem estar acima de 50ng/mL
- Talassemia; e saturao de transferrina >20% (deixando um intervalo de
pelo menos 7 dias entre a ltima dose da medicao e a
- Anemia sideroblstica; coleta do exame, j que a ingesta de suplementos de ferro
- Hemoglobinopatia C; a principal causa de resultados falsamente normais de ferro
- Intoxicao por chumbo. srico e ferritina). Algumas vezes, pode ser necessrio man-
ter o aporte de ferro oral por mais tempo, principalmente
importante ressaltar que no hipotireoidismo e na de-
quando a causa da deficincia ainda no foi resolvida ou
ficincia de vitamina C existe diminuio de ferritina sem
ultrapassada.
haver depleo dos estoques de ferro.
Atualmente, existe o ferro quelato ou quelatado, superior
ao sulfato ferroso quanto s queixas de intercorrncias gas-
F - Tratamento
trintestinais, pois no ocorre liberao de ons ferro no trato
Alm de oferecer o aporte de ferro para o tratamento gastrintestinal, como acontece com o uso de outros sais de
da deficincia subjacente, deve-se tratar a causa, ou seja, ferro, o que pode estar relacionado ao fato de a absoro
investigar a fonte de perda sangunea e trat-la, j que a deste tipo de ferro acontecer principalmente no jejuno.
persistncia da perda o principal motivo de manuteno e A eficcia da reposio do ferro pode ser avaliada por
at piora da anemia ferropriva. meio do pico reticulocitrio, que ocorre de 5 a 7 dias aps o

27
HEMAT OLOG I A

incio do tratamento, e pela elevao de hemoglobina, em 5. Anemia de doena crnica


3 semanas, de pelo menos 2g/dL (0,2g/dL/dia). Em casos
de refratariedade ao tratamento, deve-se pensar em dose
inadequada da medicao prescrita, falta de adeso, falta A - Consideraes gerais e fisiopatologia
de absoro e persistncia da causa da ferropenia. A Anemia de Doena Crnica (ADC) a etiologia mais
b) Ferro parenteral frequente de anemia em indivduos hospitalizados, j que
a maioria das doenas sistmicas crnicas se associa a qua-
Em virtude de efeitos adversos graves (choque anafil-
dros de anemia leve ou moderada. Nesta condio, ocorre
tico ocorre em 1% dos casos), a administrao de ferro pa-
uma resposta hematolgica insuficiente perante as injrias
renteral deve ser reservada a casos estritos:
sistmicas dos mais variados tipos, como inflamao, infec-
- Na intolerncia ao ferro oral, apesar da alterao de o, trauma, neoplasia, hepatopatia alcolica, insuficincia
posologia ou da mudana na apresentao;
cardaca congestiva, diabetes, trombose, doena pulmonar
- Na falta de absoro do ferro oral, como em alguns ca- obstrutiva crnica, insuficincia renal, entre outros.
sos ps-gastrectomia;
Na fisiopatologia da ADC, existem mltiplos mecanis-
- Na vigncia de doena gastrintestinal (como as doen- mos que, associados, levam ao quadro anmico:
as inflamatrias intestinais), pois pode piorar os sin- - Distrbio na hemostasia do ferro: este o principal
tomas; mecanismo fisiopatolgico; h aumento na captao
- Nos casos em que h perda intensa, que o ferro oral e no armazenamento pelo sistema reticuloendotelial
no suficiente para corrigir as necessidades; (SRE), diminuindo o nvel srico do ferro e a disponi-
- Pacientes em hemodilise, que apresentam perdas bilizao para os precursores eritroides, com conse-
constantes pelo procedimento e dficit de absoro quente queda do ferro srico e aumento dos nveis de
intestinal. ferritina;
Ateno: - Diminuio da sobrevida eritrocitria: pela ao de
O grau de anemia no faz parte das indicaes de ferro paren- interleucinas, que inibem a proliferao e a diferencia-
teral; assim, mesmo que o paciente esteja com baixos nveis o de precursores eritroides, e pela falha da medula
de hemoglobina, se no estiver sintomtico a ponto de realizar ssea em compensar adequadamente essa reduo;
transfuso de hemcias e no houver nenhuma contraindicao
ao uso de ferro oral, opta-se por esta modalidade de reposio
- Diminuio relativa dos nveis de EPO: embora a EPO
de ferro. esteja pouco aumentada quando da dosagem, seu n-
vel no suficiente para aumentar a eritropoese, pro-
A nica apresentao comercial de ferro parenteral no vavelmente por elevao da apoptose dos precursores
Brasil, at hoje, o sacarato de hidrxido de ferro III, que eritroides.
se encontra em formulao tanto para aplicao IM quanto
para infuso IV aps diluio, sendo prefervel esta ltima. Estudos recentes apontam, ainda, o papel de protenas
A administrao de ferro IM dolorosa, de absoro lenta que interferem no metabolismo celular do ferro na etiopa-
e incompleta, pode impregnar-se na regio da aplicao e togenia da ADC. A hepcidina, j citada, tem sua liberao
no menos txica ou mais segura que a administrao IV, aumentada frente a quadros infecciosos e inflamatrios,
estando atualmente proscrito o seu uso rotineiro. particularmente com liberao de interleucina 6 (IL-6). Tal
protena provoca a reteno do ferro dentro dos macrfa-
Tabela 3 - Frmula para clculo da dose do ferro parenteral gos, impedindo o retorno do ferro estocado circulao, e
Dose total de [peso (kg) x Dhb* (g/dL) x 2,4] + reservas de bloqueia a entrada do ferro presente nos entercitos para
hidrxido de Fe** (mg) a circulao (inibe a ferroportina), perdendo o metal ao so-
Fe (mL) = Apresentao hidrxido de ferro III: 20mgFe/mL frerem a descamao fisiolgica.
* DHb = diferena entre a hemoglobina ideal para o sexo e a Acrescenta-se ainda o papel das interleucinas, como IL-
idade e a hemoglobina encontrada no exame laboratorial do pa- 1, IL-6, fator de necrose tumoral e interferon, que so res-
ciente. ponsveis por diminuir a responsividade da medula ssea
** Reservas de Fe = 15mg/kg, mximo de 500mg. EPO, induzir apoptose dos precursores eritroides e down-
Tabela 4 - Principais causas de anemia ferropriva de acordo com
-regulation dos receptores de EPO nos precursores eritroi-
a faixa etria des, diminuir a liberao de EPO pelas clulas renais, alterar
Faixa etria Causas
a expresso de receptores de transferrina e ferritina, e au-
mentar a liberao de hepcidina.
Crianas, adolescentes, ges- Aumento do consumo associado
Aparentemente, nveis mais elevados de EPO e aumen-
tantes e nutrizes a menor ingesta
to do estmulo de eritropoese levam reduo da sntese
Mulheres em idade frtil Hipermenorragia
de hepcidina e ao aumento da disponibilidade do ferro. A
Mulheres ps-menopausa e Doena gastrintestinal/neoplasia administrao de EPO em doses maiores tambm pode ini-
homens gastrintestinal bir o efeito de interleucinas, particularmente o IFN.

28
ANEMIAS POR DEFICINCIA DE PRODUO

Existe uma variante da ADC, que a anemia relaciona- O estudo do perfil de ferro completo demonstra:
da a eventos agudos: trauma, infarto agudo do miocrdio, - Ferro srico baixo, s vezes chegando em nveis mnimos;
ps-cirrgico e sepse a chamada anemia do doente cr- - Capacidade de ligao do ferro (CTLF) baixa, refletindo
tico, que apresenta a mesma fisiopatologia de baixo ferro o nvel de transferrina diminudo;
srico e baixa resposta EPO endgena. - Saturao de transferrina normal (mas em 20% dos ca-

HEMATOLOGIA
sos pode estar diminuda);
- Dosagem de receptores de transferrina (TFR) solveis
diminuda;
- Ferritina normal ou elevada, por tratar-se de protena
de fase aguda;
- Pesquisa do ferro medular revelando quantidade nor-
mal ou aumentada de ferro nos macrfagos e diminu-
da, ou ausente nos precursores eritroides (diminuio
ou ausncia dos sideroblastos).

Substncias que sugerem atividade inflamatria eleva-


da, como a protena C reativa, VHS, fibrinognio e ferritina
podem estar elevadas.
A ADC um diagnstico de excluso, e sempre se de-
vem investigar outras causas de anemia, principalmente as
nutricionais.

D - Diagnstico diferencial
A ADC uma anemia normoctica e normocrmica, hipo-
proliferativa e com as demais linhagens celulares normais,
Figura 7 - Fisiopatologia da anemia de doena crnica tendo como principal diagnstico diferencial a anemia da
insuficincia renal. Outras situaes que podem cursar com
B - Sinais e sintomas quadro semelhante so as anemias secundrias s doenas
Os achados clnicos so usualmente modestos, correla- endcrinas graves: hipotireoidismo, hiperparatireoidismo,
cionados usualmente com a doena de base, devendo-se insuficincia adrenal e, at, pan-hipopituitarismo.
suspeitar do diagnstico quando o paciente portador co- Nas poucas vezes em que a ADC se apresenta como
nhecido de alguma patologia crnica; entretanto, a confir- anemia hipocrmica e microctica, o diagnstico diferencial
mao ser feita somente com os achados laboratoriais. mais difcil da anemia ferropriva. H de se ressaltar que as
Deve-se investigar a coexistncia de causas de defici- 2 entidades apresentam ferro srico diminudo: na anemia
ferropriva, porm, existe um dficit absoluto de ferro por
ncia nutricional concomitante, por dficit de ingesta, san-
depleo do mesmo; j na ADC, existe menor disponibili-
gramento ou disabsoro, e observar a presena de sinais/
dade deste on, que se encontra sequestrado nos estoques
sintomas sugestivos das carncias.
teciduais. Assim, os exames mais fidedignos para diferen-
A sintomatologia de anemia, e o quadro especfico da
ciar as 2 situaes so: pesquisa do ferro medular, que na
doena de base pode dificultar o diagnstico.
carncia de ferro est ausente, e dosagem do receptor de
transferrina, que est aumentada na ferropriva e diminuda
C - Quadro laboratorial na ADC. A quantificao da capacidade total de ligao do
A anemia de intensidade varivel. Muitos pacientes ferro tambm um dado importante, pois est aumentada
apresentam valor de hemoglobina (Hb) entre 10 e 11g/dL, na ferropriva e diminuda na ADC. Deve-se estar atento para
mas alguns casos podem ter anemia grave, com Hb <8g/dL o fato de que as 2 situaes podem coexistir. Entretanto,
(at 30% dos casos). Em pacientes com este tipo de anemia na rotina clnica, lana-se mo da ferritina, que usualmente
sempre importante afastar outras causas de anemia conco- est aumentada na ADC e diminuda na anemia ferropriva.
mitante: insuficincia renal, carncia nutricional ou sangra- Outros diagnsticos diferenciais de anemia hipocrmica
mento. A prevalncia e a severidade da anemia esto rela- e microctica: talassemia, anemia sideroblstica, deficincia
cionadas ao estgio da doena de base e idade do paciente. de cobre, intoxicao por chumbo e hemoglobinopatia C.
A morfologia eritrocitria normoctica/normocrmica,
Tabela 5 - Diferenciao entre anemia ferropriva e ADC
e a contagem reticulocitria est diminuda como resulta-
Exame labora- Anemia de do- Anemia Ambas as
do da eritropoese diminuda. Em 30% dos casos, a anemia
torial ena crnica ferropriva condies
pode ser hipocrmica e microctica, especialmente quando
Ferro srico Reduzido Reduzido Reduzido
em associao com anemia ferropriva.

29
HEMAT OLOG I A

Exame labora- Anemia de do- Anemia Ambas as A AS hereditria mais comum ligada ao X, de baixa in-
torial ena crnica ferropriva condies cidncia e de manifestao precoce. Nessa forma, h defi-
Reduzido a Aumen- cincia da enzima cido aminolevulnico-sintetase (ALAS),
Transferrina Reduzido necessria para a formao da protoporfirina.
normal tado
Saturao de As formas adquiridas so mais comuns e acontecem por
Reduzida Reduzida Reduzida alcoolismo, toxicidade por drogas (cloranfenicol e agentes
transferrina
Normal a au- Reduzida a
antituberculose), intoxicao por chumbo, deficincia de
Ferritina Reduzida cobre e, mais frequentemente, como manifestao de uma
mentada normal
desordem medular (clonal) em clula-tronco hematopoti-
Receptor de trans- Aumen- Normal a
Normal ca, a mielodisplasia ou sndrome mielodisplsica, capaz de
ferrina solvel tado aumentado
evoluir para leucemia aguda.
Nvel de citocinas Aumentado Normal Aumentado
Normal ou
Ferro medular Aumentado Baixo
baixo

E - Tratamento
O tratamento o da doena de base. A anemia tende
a ser discreta e muitas vezes no necessita de tratamento.
Em casos mais graves ou nos quais a doena de base de
tratamento mais difcil, podem ser necessrias transfuses
de concentrados de hemcias quando a oxigenao tissular
muito prejudicada.
Sangramento, deficincia de vitamina B12, folato e ferro
devero ser corrigidos, se necessrio.
A EPO recombinante injetvel, indicada a pacientes com
Hb <10g/dL, apresenta boa resposta em 40 a 80% dos casos.
O nvel srico de EPO <500UI/L bom preditor de resposta. Figura 8 - Formao do heme; SCoA: Succinil-coenzima A; ALA: ci-
Em 2 semanas de tratamento com EPO, espera-se a eleva- do deltaminolvulnico
o de ao menos 0,5g/dL de hemoglobina com a dose de
EPO de 100 a 150U/kg, 3x/semana. Se no houver resposta
B - Quadros clnico e laboratorial
em 6 a 8 semanas, aumentar a EPO para 300mg/kg, 3x/se-
mana. Se no houver resposta em 12 semanas, suspender No h sintomas clnicos alm dos relacionados ane-
e manter apenas suporte transfusional quando necessrio. mia, que geralmente moderada, com nveis de hemo-
Deve-se fazer reposio de ferro oral concomitante para globina entre 7 e 9g/dL. O diagnstico feito por meio do
manter a ferritina >100ng/dL e a saturao de transferri- exame da medula ssea, que mostra sinais de eritropoese
na >20%. Se no houver melhora dos nveis de ferro com ineficaz (ou seja, hiperplasia eritroide medular que no se
a apresentao oral, utilizar ferro parenteral (a hepcidina traduz em aparecimento de reticulcitos no sangue perif-
elevada diminui a absoro intestinal do ferro). De maneira rico) e deficincia na maturao citoplasmtica. A colorao
geral, a reposio de ferro somente indicada em casos de de ferro medular pelo corante azul de Prssia, ou colorao
concomitncia com anemia ferropriva ou refratariedade ao de Perls, mostra aumento generalizado nos depsitos de
uso de agentes eritropoticos por depleo frrica. ferro. Em algumas situaes, podem-se encontrar sidero-
blastos em anel (depsitos de ferro ao redor do ncleo do
eritroblasto). Os nveis sricos de ferro, ferritina e a satura-
6. Anemias sideroblsticas o de transferrina esto elevados, revelando a sobrecarga
de ferro.
A - Consideraes gerais a) Hereditria: a anemia aparece nos primeiros meses
As Anemias Sideroblsticas (AS), congnitas ou adqui- de vida; pode haver esplenomegalia. Apresenta microcitose
ridas, compem um grupo heterogneo de doenas nas e hipocromia, devendo ser diferenciada da anemia ferropri-
quais h o comprometimento da sntese de hemoglobina, va e das talassemias.
b) Adquirida: tende a ser macroctica, com uma subpo-
em virtude da falha na sntese de protoporfirina que, jun-
pulao microctica. Pode apresentar leucopenia e/ou pla-
to com o ferro, forma o ncleo heme da hemoglobina. O
quetopenia.
metabolismo do heme acontece nas mitocndrias, e, des-
ta forma, como est deficiente, o ferro pode se acumular No caso da intoxicao por chumbo, o pontilhado bas-
particularmente nas mitocndrias dos eritroblastos e ma- filo eritroide caracterstico, e os nveis sricos desse metal
crfagos. esto acima do normal.

30
ANEMIAS POR DEFICINCIA DE PRODUO

com a presena de grandes ncleos com cromatina ren-


dilhada, traduzida no sangue perifrico pelo encontro de
macro-ovalcitos.
As alteraes morfolgicas afetam todas as linhagens,
inclusive a granuloctica e a megacarioctica, podendo ocor-

HEMATOLOGIA
rer pancitopenia.
Existem 4 tipos etiolgicos de anemia megaloblstica:
por deficincia de cobalamina (vitamina B12), por defici-
ncia de folato, por drogas e por alteraes variadas, que
incluem sndrome mielodisplsica, formas raras de defici-
ncias enzimticas e doenas ainda inexplicveis, como a
sndrome de Lesch-Nyhan.
Figura 9 - Sideroblastos em anel pela colorao de Perls A - Anemia por deficincia de vitamina B12
C - Tratamento a) Consideraes gerais
O tratamento vai depender da causa base: A vitamina B12 pertence famlia das cobalaminas e
- Quando a etiologia secundria ao uso de drogas, a atua em 2 reaes importantes:
retirada delas suficiente; - Como metilcobalamina: coenzima da metionina-sin-
- Na intoxicao por chumbo, est indicada a quelao tetase, que catalisa a transferncia do radical metil
do metal pesado; da metilcobalamina para a homocistena, formando a
- Na deficincia de cobre, deve ser feita a suplementa- metionina, importante na metilao de vrios neuro-
o do metal; transmissores, fosfolipdios, DNA e RNA. O grupo metil
- No alcoolismo, deve ser orientada a suspenso da in- do 5-metil-tetra-hidrofolato restabelece a metilcobala-
gesta alcolica e realizada suplementao vitamnica mina doando seu radical metil, resultando na forma-
com cido flico e vitamina B6; o do tetra-hidrofolato, importante para a sntese de
- Na mielodisplasia, alguns pacientes tm demonstrado timidilato;
resposta ao uso de piridoxina (vitamina B6, necessria - Como adenosilcobalamina: cofator para a converso
para as etapas iniciais da sntese do heme), porm a da metilmalonil coenzima A em succinil-coA.
maioria dos casos no responde a tal teraputica, sen-
do necessrio tratamento quimioterpico e, quando
possvel, o transplante de clula-tronco hematopo-
tica (antigamente chamado transplante de medula
ssea);
- Na forma hereditria, h tima resposta com a reposi-
o de piridoxina;
- O uso de EPO pode ser eficaz em alguns casos; por sua
vez, o suporte transfusional depende da sintomatolo-
gia de cada paciente e pode ser necessrio por toda a
vida, nas displasias;
- Por fim, os nveis de ferro devem ser monitorizados, e
a quelao deve ser indicada a pacientes com ferritina Figura 10 - Papel da metilcobalamina no metabolismo humano
>1.000mcg/mL.
b) Fisiopatologia
A vitamina B12 encontrada somente em produtos de
7. Anemia megaloblstica origem animal (carnes, ovos e derivados do leite), e toda a
A anemia megaloblstica um distrbio provocado pela vitamina B12 presente no corpo humano provm da die-
sntese comprometida do DNA. A diviso celular lenta, em ta. A necessidade diria de 2g/dia para adultos e 2,6g/
razo da inadequada converso de desoxiuridilato em timi- dia para gestantes e lactentes. A reserva de vitamina B12
dilato. O desenvolvimento citoplasmtico progride normal- de 2.000 a 5.000mg, metade estocada no fgado. Portanto,
mente, de modo que as clulas megaloblsticas tendem a desde que o consumo dirio de B12 esteja entre 2 e 5g,
ser grandes, com proporo aumentada de RNA e protenas a carncia pode levar mais de 3 anos para estabelecer-se
em relao ao DNA. O aspecto das clulas caracterstico, aps a instalao de um bloqueio de absoro.
e o termo megaloblstico se refere s anormalidades que A cobalamina da dieta est ligada a protenas alimenta-
aparecem nos ncleos celulares dos precursores eritroides, res, precisando sofrer ao da acidez e pepsina do estma-

31
HEMAT OLOG I A

go para ser liberada e ligada protena-R (ou haptocorrina), - Diminuio da metionina: papel importante na neuro-
produzida pela saliva e pelo suco gstrico. A combinao patia da deficincia da vitamina B12;
protena-R + B12 impede a absoro da vitamina. Proteases - Diminuio da formao de tetra-hidrofolato (THF):
do suco pancretico produzem meio alcalino no duodeno alterao na sntese de DNA.
e liberam o ligante da B12, disponibilizando-a para ligar-se
ao Fator Intrnseco (FI), secretado pelas clulas parietais do Tabela 6 - Consequncias da deficincia de Cbl
fundo gstrico e do crdia. Vitamina B12 + FI so absorvidos - Aumento da homocistena;
no leo distal (99%), por meio do complexo receptor cubili- - Aumento de metilmalonil;
na/AMN, que dependente de clcio. - Diminuio da metionina;
Posteriormente, a cobalamina transportada atravs do
- Diminuio da formao de tetra-hidrofolato (THF).
plasma pelas transcobalaminas e estocada, principalmente
no fgado. As transcobalaminas so protenas de transporte Pela sntese inadequada de THF, ocorre eritropoese
de vitamina B12, e at o momento foram identificados 3 ineficaz, ou seja, a medula ssea repleta de precursores,
tipos dessa protena: I, II e III, cada qual com um local de porm no sangue perifrico h reticulocitopenia relativa e
sntese diferente e variaes na estrutura de glicoprotenas. anemia, em consequncia de hemlise intramedular por
Aproximadamente, 90% da B12 plasmtica circulam ligados formao de precursores alterados.
s transcobalaminas, porm apenas a transcobalamina II
tem a capacidade de transportar a vitamina B12 para o in- c) Causas de deficincia de vitamina B12
terior das clulas. Uma vez dentro das clulas, a cobalamina - Deficincia de ingesta
(Cbl) metabolizada em metil-Cbl e adenosil-Cbl.
Portanto, para a absoro adequada da vitamina B12, Uma vez que a vitamina B12 est presente em todos os
so necessrios os seguintes fatores: alimentos de origem animal, a deficincia da vitamina por
- Ingesta adequada; ausncia de ingesta rarssima, podendo afetar os indiv-
duos considerados vegetarianos veganos (que no ingerem
- Acidez gstrica; ovos nem produtos lcteos).
- Proteases pancreticas;
- Secreo de fator intrnseco; - Deficincia de absoro
- Receptor ileal funcionante. As cirurgias de gastrectomia podem causar deficincia
de B12 pela retirada da camada de mucosa produtora de FI,
pela diminuio da produo do suco gstrico e pela ocor-
rncia da chamada sndrome da ala cega, em que o cres-
cimento bacteriano excessivo leva competio pela vita-
mina B12 no lmen intestinal. Ileostomias em que a poro
absorvedora de B12 retirada tambm provocam carncia.
Uma causa rara de deficincia de B12, porm frequen-
temente citada, a infestao por Diphyllobothrium latum,
um parasita que afeta peixes de guas frias. Esta larva atua
competindo com a absoro de vitamina B12.
Na pancreatite e na doena de Crohn grave, h deficin-
cia de B12 por retardo da absoro no leo. Outras doenas
que afetam a regio de absoro ileal como tuberculose in-
testinal, linfoma intestinal e irradiao plvica tambm so
fatores que levam deficincia da vitamina.
H relatos de deficincia de vitamina B12 em pacientes
portadores de Helicobacter pylori, nos quais o tratamento
deste corrige a deficincia da vitamina.
- Deficincia de fator intrnseco
A causa mais comum de deficincia de B12 a chamada
Figura 11 - Absoro de B12
anemia perniciosa, doena autoimune que dificilmente se
So consequncias da deficincia de Cbl: manifesta antes da idade adulta. O FI diminui por meio de 2
- Aumento da homocistena: evento txico ao endo- mecanismos principais:
tlio, acelerando a arteriosclerose e podendo causar Anticorpos antifator intrnseco: detectveis em
tromboembolismo venoso; 70% dos pacientes com anemia perniciosa;
- Aumento de metilmalonil coenzima A: j que no h Gastrite atrfica: associada ao anticorpo anticlula
mais cofator para transformao em succinil-coA; parietal (detectvel em 90% dos pacientes), dimi-

32
ANEMIAS POR DEFICINCIA DE PRODUO

nuindo a secreo do fator intrnseco. A gastrite dem aparecer independentemente da anemia; na verdade,
atrfica tambm est associada ao risco aumentado de 12 a 25% dos pacientes com anemia megaloblstica por
de neoplasia gstrica e tumor carcinoide gstrico, carncia de B12 podem evoluir com sintomas neurolgicos,
recomendando-se vigilncia com endoscopia anual. sem alterao hematolgica.
Geralmente, a anemia perniciosa associa-se a ou- A reposio de folato capaz de corrigir a anemia, po-

HEMATOLOGIA
tras alteraes imunolgicas, como a deficincia de rm no afeta o quadro neurolgico ou at h piora deste,
IgA, vitiligo, hipotireoidismo e a insuficincia end- nos casos de deficincia de B12.
crina poliglandular. No incomum, em pacientes com anemia perniciosa,
o diagnstico de outras doenas autoimunes, como tireoi-
Observao: dite de Hashimoto e vitiligo.
Pacientes idosos so particularmente suscetveis deficincia Ao exame fsico, o paciente mostra-se plido, s vezes
de B12, devido m absoro por anemia perniciosa, infeco com ictercia leve. Durante o exame neurolgico, reduo
por Helicobacter pylori, uso prolongado de medicamentos que da sensao vibratria e da propriocepo pode estar pre-
interferem na absoro da vitamina (biguanida, anticidos, ini-
sente, sendo o 1 sinal de neuropatia perifrica. Constitui
bidor de bomba de prtons) e insuficincia pancretica.
quadro clssico: mulher idosa, levemente ictrica e plida,
- Causas hereditrias com lngua careca, mentalmente lenta e com passos largos
So muito raras, mas podem acontecer por secreo de e trpegos.
FI qualitativamente deficiente, mutao do gene do receptor A anemia megaloblstica caracteriza-se por macrocitose
ileal cubilina/AMN, deficincia congnita de transcobalamina. com VCM que pode chegar a 140fL. A associao com a de-
ficincia de ferro no rara, nesse caso o VCM pode estar
Tabela 7 - Causas de deficincia de vitamina B12 normal ou at diminudo.
- Anemia perniciosa; No esfregao de sangue perifrico, nota-se anisopoiqui-
- Gastrectomia/cirurgia baritrica; locitose acentuada, e o achado caracterstico a presena
- Doena pptica; de macro-ovalcitos. Os neutrfilos maduros mostram hi-
persegmentao nuclear (5% com 5 segmentos ou mais, ou
- Resseco/bypass ileal;
1% com 6 segmentos ou mais polilobcitos).
- Doena de Crohn/m absoro;
A contagem de plaquetas e granulcitos pode estar re-
- Sndrome da ala cega; duzida, e os reticulcitos esto baixos.
- Insuficincia pancretica; A morfologia eritroide medular caracterstica, com
- Vegetarianos veganos; hiperplasia eritroide como resposta produo vermelha
- Gestante vegetariana; ineficaz, e ocorre a presena tpica de clulas grandes, com
- Medicamentos: biguanida, neomicina; assincronia de maturao do ncleo e do citoplasma (j que
- Inibidor da bomba de prtons.
o citoplasma continua a amadurecer, mas o ncleo, pelo de-
feito de sntese de cidos nucleicos, retarda sua progres-
d) Quadros clnico e laboratorial so). Na srie granuloctica, alm dos polilobcitos, podem
O paciente refere sintomas relacionados anemia, ge- ser vistos metamielcitos gigantes. A combinao macro-
ralmente grave, podendo ocorrer tambm sangramentos -ovalcitos + neutrfilos hipersegmentados patognom-
quando se instala plaquetopenia. nica de anemia megaloblstica.
Como a sntese de DNA alterada afeta todos os tecidos Como resultado da eritropoese ineficaz e da destruio
que apresentam alto turnover, o estado megaloblstico intramedular das clulas anmalas, os nveis sricos de bi-
produz mudanas nas mucosas, levando glossite, assim lirrubinas e desidrogenase lctica podem elevar-se, com
como a outros distrbios gastrintestinais inespecficos, por aumento pronunciado de DHL e discreto de bilirrubina in-
exemplo, anorexia e diarreia. direta.
Ocorre tambm uma sndrome neurolgica complexa e O diagnstico de deficincia de vitamina B12 feito pela
caracterstica chamada degenerao combinada subagu- dosagem da vitamina no sangue, que dever estar baixa,
da, em que os nervos perifricos geralmente so os primei- desde que o paciente no tenha recebido recentemente um
ros afetados, com queixas iniciais de parestesia simtrica, aporte exgeno da vitamina. frequente encontrar pacien-
acometendo mais os membros inferiores que os superio- tes com deficincia de B12, mas com nveis sricos normais,
res. As colunas posteriores da medula espinhal comeam a por terem recebido hidratao venosa ou suplementos vi-
sofrer leso, e os pacientes queixam-se de alteraes sen- tamnicos contendo complexo B. A dosagem srica da vita-
soriais mais graves, caracteristicamente havendo reduo mina B12 sofre vrias limitaes: gestantes com nveis di-
da propriocepo, apresentando ataxia e, nos casos mais minudos sem haver deficincia, variao individual ampla,
severos, paraplegia, incontinncia urinria e fecal. Em ca- alguns pacientes com dosagem normal diante do quadro
sos mais avanados, podem ocorrer alteraes neuropsi- de deficincia; portanto, em casos de dosagem normal de
quitricas e at demncia. Os sintomas neurolgicos po- vitamina B12, mas com quadro clnico e hemograma alta-

33
HEMAT OLOG I A

mente suspeito, podem-se dosar homocistena srica e ci- f) Tratamento


do metilmalnico srico e urinrio: ambos estaro aumen- Os pacientes com anemia perniciosa so tratados com
tados. Estas dosagens so atualmente o padro-ouro para aporte parenteral de vitamina B12, sugerindo o uso dirio
diagnstico, tanto que valores normais destes metablitos de 1.000mg de vitamina IM. O esquema proposto de 1
intermedirios, mesmo com dosagens diminudas de B12, injeo/dia por 1 semana, aps, 1 injeo por semana du-
excluem diagnstico de anemia megaloblstica. rante 1 ms, e depois, 1x/ms por toda a vida. Pode-se, em
O teste de Schilling, realizado como forma de eviden- alguns casos, utilizar a manuteno com Cbl oral de forma
ciar a reduo da absoro da vitamina B12 administrada alternativa, 1.000mg/dia, continuamente.
VO, permite fazer o diagnstico diferencial entre a anemia Tambm se deve evitar o uso de folatos antes do incio
perniciosa e as falhas de absoro que ocorrem sem relao da reposio de vitamina B12, pois podem agravar o quadro
com a falta de FI. Tambm consiste na dosagem urinria de neurolgico do paciente.
Cbl marcada; apenas de importncia histrica, sem utilida- O 1 sinal de resposta do paciente uma sensao ines-
de prtica, pela dificuldade do uso do material radioativo. pecfica de bem-estar, seguida da reduo dos outros sin-
Para o diagnstico da anemia perniciosa, podem ser tomas. J no 2 dia do tratamento, h queda importante
dosados o anticorpo antifator intrnseco (mais especfico: do ferro srico, bilirrubina e desidrogenase lctica, alm da
100%, pouco sensvel: 50 a 70%), anticlula parietal (pouco normalizao das alteraes encontradas na medula ssea.
sensvel e especfico) e dosagem srica de gastrina (bastan- Pode acontecer hipocalemia nos primeiros dias de tra-
te sensvel: 90 a 95%, mas pouco especfico). tamento, principalmente se a anemia muito grave, pelo
Tabela 8 - Passo a passo do teste de Schilling aumento da utilizao para a eritropoese.
Espera-se aumento de contagem reticulocitria em 3 a
Passos Interpretao
4 dias de tratamento, com pico entre o 7 e o 10 dias. Os
Como houve administrao de alta
neutrfilos hipersegmentados desaparecem ao redor do
1 - Administrar alta dose dose de B12, houve supresso de
qualquer carncia presente. Caso
10 ao 14 dia. E a normalizao hematolgica acontece em
de B12 IM; aps inges-
to de vitamina B12 VO haja correta absoro de vitamina torno de 2 meses aps o incio da teraputica.
marcada com radioi- B12 radiomarcada, esta ser excreta- Os sintomas do SNC so reversveis em at 12 meses,
stopo, com medio da pela urina, tendo em vista o orga- se tiverem pouco tempo de evoluo (menos de 6 meses),
imediata da excreo nismo no mais precisar desta vitami- mas podem ficar sequelas permanentes caso o tratamento
urinria deste. na. Caso no haja excreo, h algum no seja iniciado prontamente.
problema de absoro.
2 - Administrar vitamina Caso haja excreo urinria, ocorre B - Anemia por deficincia de cido flico
B12 marcada e fator correo de disabsoro pela admi-
intrnseco, com medio nistrao de fator intrnseco, com a) Consideraes gerais
de excreo urinria em diagnstico de anemia perniciosa ou O cido flico (AcF) est presente na maioria dos vege-
24 horas. gastrectomia. tais e frutas (principalmente nos ctricos e nas folhas ver-
Se correo de excreo urinria, h des) na forma de poliglutamato, sendo hidrolisado em mo-
3 - Administrao de
correo de absoro pela presena noglutamato no jejuno, onde absorvido. As necessidades
vitamina B12 marcada e
de enzimas pancreticas, com diag- dirias variam entre 50 e 100g, aumentando na gestao
enzimas pancreticas.
nstico de patologia pancretica. at 8 vezes. Os estoques corporais de folato alcanam cerca
4 - Administrao prvia de 5.000g, nvel suficiente para suprir os requerimentos
de antibiticos via oral Caso haja aumento de excreo uri- orgnicos por 2 a 3 meses.
(cefalosporina de 1 nria, h competio na absoro
Os folatos constituem um grupo de compostos hetero-
gerao e metronidazol), pela presena de bactrias, como na
cclicos nos quais o cido pteroico est conjugado com 1 ou
com posterior ingesto sndrome da ala cega ou outras cau-
diversos resduos de cido L-glutmico. O AcF, para ser bio-
de vitamina B12 mar- sas de hiperproliferao bacteriana.
cada.
logicamente ativo, necessita sofrer reduo, passando pelas
formas intermedirias de diidrofolato e tetra-hidrofolato,
e) Diagnstico diferencial por meio da enzima diidrofolato-redutase. Pode ainda ligar
Deve-se, primeiramente, diferenciar a deficincia de B12 unidades de carbono, que inclui grupos metil (CH3), metile-
da deficincia de folato, pela semelhana dos quadros clni- no (CH2), formil (-CHO-) ou formimino (-CHNH-), conferindo
co e laboratorial, embora possa haver concomitncia. ao folato a funo de coenzima, em diferentes sistemas en-
Afastar tambm a mielodisplasia, capaz de causar alte- zimticos, como carreador dessas unidades de carbono em
raes morfolgicas medulares bem semelhantes, mas sem diferentes graus de oxidao.
haver concomitantemente queda dos nveis de B12 (normais Os folatos podem ser absorvidos ao longo de todo o
na mielodisplasia) nem quadros neurolgicos associados. intestino delgado, preferencialmente no jejuno. Para sua
Pelo quadro de pancitopenia que pode acontecer, deve-se absoro, os poliglutamatos necessitam ser hidrolisados a
diferenciar de anemia aplsica e leucemias agudas. monoglutamatos pela enzima intestinal pteroil-poligluta-

34
ANEMIAS POR DEFICINCIA DE PRODUO

mato-hidrolase. Uma vez absorvidos, os folatos monoglu- complexidade e menor disponibilidade. Em caso de dvida
tamatos podem ser convertidos a 5-metil-tetra-hidrofolato diagnstica, pode-se observar aumento da homocistena s-
(5-metil THF), principal forma encontrada no plasma, onde rica e urinria, mas, diferentemente da deficincia de vitami-
transportado para o fgado e tecidos perifricos via circu- na B12, a dosagem do cido metilmalnico est normal.
lao porta.

HEMATOLOGIA
Tabela 9 - Dosagem de metablitos intermedirios
O folato estocado principalmente no fgado e tambm
secretado na bile, onde a circulao ntero-heptica ser Achado labora- Carncia de vitami- Carncia de cido
responsvel por sua reabsoro e reutilizao, diminuindo torial na B12 flico
as perdas orgnicas. Homocistena Aumentada Aumentada
A importncia dessa vitamina est na participao de cido metilmal-
Aumentado Normal
reaes de transferncia de unidades de carbono, como nico
reaes de metilao, sntese de metionina, biossntese de
d) Diagnstico diferencial
purinas; formao de timidilato (fundamentais para a sn-
tese do DNA). Obviamente, deve ser afastada a deficincia de vitamina
B12, mas deve-se considerar que doenas hepticas crni-
b) Causas da deficincia cas, hipotireoidismo e o uso de zidovudina em portadores de
A principal causa de deficincia de AcF falha na inges- AIDS podem levar ao aparecimento de anemia macroctica.
ta: anorticos, etilismo crnico, pessoas que no ingerem As mielodisplasias tambm devem ser descartadas. Nes-
frutas ou vegetais crus e aqueles que cozinham demasiada- se caso, a dosagem srica de AcF estar normal ou elevada.
mente os alimentos (a AcF termolbil, destrudo aps 15
Tabela 10 - Diagnstico diferencial de causas de macrocitose
minutos de cozimento).
O alcoolismo crnico pode resultar em deficincia de Causas comuns de macrocitose
folato por diminuio da ingesta alimentar, diminuio - Drogas;
da circulao ntero-heptica e inibio da absoro pela - Alcoolismo/doena heptica alcolica;
inibio direta do lcool sobre a enzima hidrolase pteroil- - Hipotireoidismo;
-poliglutamato. - Mieloma mltiplo;
Raramente, vista a deficincia por dficit de absoro.
- Sndrome mielodisplsica;
O AcF absorvido no jejuno proximal, por isso pode ocorrer
- Anemia aplsica;
principalmente em indivduos com sndromes disabsortivas
crnicas (espru tropical). - Leucemias agudas.
Existem condies em que os requerimentos dirios de e) Tratamento
folato aumentam intensamente, podendo levar aos qua-
Utiliza-se AcF oral na dose de 1mg/dia (porm, a maio-
dros carenciais, como na gestao, nas doenas esfoliativas
ria das formas comerciais disponveis no Brasil de 2 ou
cutneas crnicas e nas anemias hemolticas. muito im-
5mg), e espera-se uma resposta rpida, semelhante da
portante o suplemento durante a gestao, para prevenir
reposio de B12 na carncia desta.
malformao fetal, como os defeitos de tubo neural (anen-
O tratamento dever ser continuado at a completa re-
cefalia e espinha bfida).
cuperao hematolgica ou durante todo o perodo de au-
Drogas como a fenitona, que podem interferir na absor-
mento da demanda, quando for o caso.
o do folato, a sulfassalazina e o sulfametoxazol-trimeto-
prima, que so inibidores fracos da diidrofolato-redutase, e
o metotrexato, que inibidor forte da diidrofolato-reduta- 8. Aplasia pura da srie vermelha
se, levam a uma diminuio da sntese de DNA (diminui sn-
tese de timidilato) e provocam anemia megaloblstica por A - Consideraes gerais
deficincia funcional. Pacientes em esquema de hemodi-
lise por IRC podem apresentar deficincia de AcF por este A Aplasia Pura da Srie Vermelha (APSV) descreve uma
ser dialisvel, logo, perdido durante as mltiplas sesses s condio em que somente os precursores eritroides na me-
quais o paciente submetido. dula esto praticamente ausentes.
As formas congnitas mais frequentes so doenas cr-
c) Quadros clnico e laboratorial nicas, muitas vezes associadas a anomalias fsicas. Essa pa-
O quadro semelhante ao da deficincia de vitamina B12, tologia foi descrita por Joseph, Diamond e Blackfan na 1
com as mudanas megaloblsticas e as alteraes de muco- metade do sculo passado, por isso, geralmente conheci-
sa, porm no apresenta quadro neurolgico associado. da como anemia de Blackfan-Diamond. Ocorrem leses nas
Acontece tambm a elevao de DHL e das bilirrubinas, stem cells intratero, iniciando a anemia, que j se manifes-
porm a dosagem de B12 normal. O AcF srico est abaixo ta ao nascimento.
de 3ng/mL. Os nveis eritrocitrios de AcF so mais especfi- Nas formas adquiridas do adulto, a supresso dos pre-
cos que a dosagem no soro, contudo um exame de maior cursores eritroides mediada por linfcitos T ou por an-

35
HEMAT OLOG I A

ticorpos da classe IgG. Na maioria dos casos, o quadro O tratamento da patologia de base, nas formas adqui-
idioptico, porm pode haver associao a: ridas, fundamental para a regresso do quadro de APSV.
- Linfoproliferaes: leucemia de linfcito large granu- Particularmente no caso do timoma, a exrese do tumor
lar, leucemia linfoide crnica, mais raramente linfomas est relacionada regresso da aplasia.
no Hodgkin; Nos casos de infeco pelo parvovrus, o quadro tende
- Timomas: esta patologia sempre deve ser investigada a ser autolimitado, resolvido em 2 a 3 semanas. Caso no
em casos de APSV, estando presente em 5% dos casos; haja resoluo espontnea nesse perodo, deve-se utilizar
- Doenas autoimunes: como o lpus eritematoso sist- a imunoglobulina IV.
mico e a artrite reumatoide; Nos demais casos, a conduta inicial feita com predni-
- Algumas drogas: como a fenitona, o cido valproico, a sona em doses imunossupressoras. Nos casos no respon-
isoniazida, a azatioprina e o cloranfenicol; sivos nos primeiros 3 meses de tratamento, outras drogas
imunossupressoras devem ser associadas: imunoglobulina,
- Doenas virais: HCV e HIV; ciclofosfamida, azatioprina, globulina antitimoctica ou at
- Complicao dos usurios de EPO recombinante: por o rituximabe (anticorpo monoclonal anti-CD20).
meio da formao de anticorpo anti-TPO, especialmen-
te em pacientes com IRC e mais raramente em doping; b) Formas congnitas (anemia de Diamond-Blackfan)
- Infeco pelo parvovrus B19: caracteristicamente Nas formas congnitas, existe relato de aproximada-
cursa com APSV, embora em alguns casos pode afetar mente 50% de resposta ao uso de corticoterapia. Porm,
outras linhagens. As manifestaes clnicas so mais em muitos casos, a indicao a de transplante alognico
evidentes nos pacientes portadores de anemias he- de clula-tronco hematopotica, ou o paciente ser depen-
molticas crnicas, como a anemia falciforme e a esfe- dente de transfuses de hemcias por toda a vida.
rocitose hereditria, em que a demanda medular est
muito aumentada e a queda dos nveis de hemoglobi- 9. Resumo
na sbita. O parvovrus destri os precursores eritroi-
des e cursa com alterao morfolgica caracterstica: Quadro-resumo
pr-eritroblastos gigantes na anlise da medula ssea. Principais causas de anemia por deficincia de produo
- Ferro, vitamina B12 e AcF = por
B - Quadros clnico e laboratorial Deficincia nutricional
falta de ingesta, aumento do
consumo, m absoro ou per-
Os sintomas da APSV so apenas os relacionados ane- da sangunea.
mia, exceto quando h uma patologia associada, como as - Aplasia, mielodisplasia, infiltra-
linfoproliferaes e o LES. No timoma, pode haver quadro de Doena medular
o tumoral.
miastenia gravis associado aplasia. A anemia severa, nor- - Medicamentos, quimioterapia,
moctica, normocrmica, com nveis de hemoglobina abaixo Supresso medular
radioterapia.
de 6g/dL e contagem de reticulcitos baixssima (<10.000/ Deficincia de hormnios - EPO, hormnio tireoidiano, an-
mm3). Ao mielograma, evidencia-se normocelularidade glo- que estimulam a eritropoese drgenos.
bal da medula ssea, porm com nmero muito diminudo e, - Alterao no metabolismo de
s vezes, ausncia virtual de precursores eritroides. Anemia de doena crnica
ferro.
- Anemia de doena crnica;
C - Diagnstico diferencial
- Insuficincia renal crnica;
O principal diagnstico diferencial com a anemia apl- Anemia normoctica - Deficincia mista: ferro e B12 ou
sica, em que h queda dos precursores de todas as linhagens folato;
celulares. Deve ser afastada tambm a anemia hemoltica - Doena hormonal.
autoimune, j que nas linfoproliferaes e no LES pode ocor- Anemia normoctica sem re-
rer a formao de autoanticorpos contra as clulas eritroides - APSV.
ticulcito
maduras; entretanto, o laboratrio na anemia hemoltica au- - Doena medular: aplasia, mie-
toimune cursa com bilirrubina indireta, reticulcitos e DHL Anemia normoctica + panci- lodisplasia, infiltrao tumoral;
aumentados. As sndromes mielodisplsicas podem levar a topenia
- Deficincia de B12 ou folato.
quadros de anemia normoctica normocrmica, mas a mor-
- Alcoolismo;
fologia displsica na medula ssea caracterstica.
Anemia macroctica - Medicamentos;
D - Tratamento - Sndrome mielodisplsica.
- Deficincia de vitamina B12 ou
Anemia megaloblstica
a) Formas adquiridas folato.
Se houver suspeita de ao de drogas, deve-se suspen- Anemia com reao leucoeri- - Infiltrao medular por fibrose
troblstica ou metstase de tumor slido.
der o uso delas.

36
ANEMIAS POR DEFICINCIA DE PRODUO

Doenas endcrinas que causam anemia Vitamina B12


- Hipo/hipertireoidismo; - Importante nas reaes de:
- Insuficincia adrenal; Homocistena: metionina (formao de tetra-hidrofolato);
Metilmalonil-coA: succinil-coA.
- Deficincia andrognica;
cido flico

HEMATOLOGIA
- Hiperparatireoidismo.
- Disponvel em vegetais e frutas crus;
Metabolismo do ferro
- Importante na sntese das purinas, pirimidinas e na metilao
Fonte de ferro Absoro Perda da homocistena.
- Reaprovei- Causas de deficincia de vitamina B12
- Acontece no
tamento do
duodeno e Ingesto inadequada - Vegetarianos veganos.
metabolismo
jejuno; - Gastrectomia/cirurgia baritri-
da hemoglo-
- Necessita da ca, doena pptica, inibidor da
bina; Acidez gstrica
acidez gstrica - Descamao da pele; bomba de prtons, Helicobac-
- Alimentos
para absorver - Descamao intestinal;
contendo fer- ter pylori.
as formas no - Menstruao.
ro na forma Fator intrnseco - Anemia perniciosa.
heme;
heme (carnes)
- Regulada pela Funo pancretica - Insuficincia pancretica.
e no heme
ferroportina e
(vegetais e - Resseco/bypass ileal, do-
hepcidina.
cereais). ena de Crohn/m absoro,
Causas de ferropenia sndrome da ala cega, infes-
Receptor ileal tao por Diphyllobothrium
- Falta de ingesta; latum, tuberculose intestinal,
- Diminuio da absoro; linfoma intestinal e irradiao
plvica.
- Consumo: gestao, lactao, adolescncia, infncia, parasito-
se; Alguns medicamentos - Biguanida, neomicina.
- Perdas: menstrual, doao de sangue, sangramento gastrintes- Causas de deficincia de cido flico
tinal, hemoglobinria. - Anorxicos, no ingesta de
Etapas do diagnstico da ferropenia/anemia ferropriva Falta de ingesto verduras e frutas crus; etilismo
crnico.
- Ferritina;
- Etilismo crnico, espru tropical,
- Ferro srico; Alterao de absoro
doena inflamatria intestinal.
- CTLF e saturao de transferrina; - Gestao, hemlise, doenas
- CHCM, VCM, RDW; Aumento do consumo espoliativas (psorase), hemo-
dilise.
- Hemoglobina.
Medicamentos - Fenitona, sulfas, metotrexato.
Quadro clnico da ferropenia
Anemia perniciosa
- Pica/pagofagia;
- A causa mais comum de deficincia de B12;
- Unhas quebradias e finas;
- Doena autoimune que dificilmente se manifesta em adultos;
- Lngua careca, queilite angular, gastrite atrfica, diminuio da
saliva; - Ocorre diminuio do fator intrnseco por:
Anticorpos antifator intrnseco (70%);
- Sndrome de Plummer-Vinson ou sndrome Patterson-Kelly; Gastrite atrfica: associada a anticorpo anticlula parietal
- Coilonquia; (90%). Alto risco de neoplasia gstrica e tumor carcinoide.
- Esclera azul. - Geralmente associada a outras doenas autoimunes.
Indicaes do ferro parenteral Diagnstico
- Intolerncia ao ferro oral, apesar da alterao de posologia ou - Anemia macroctica com reticulcitos baixo e RDW aumentado;
da mudana na apresentao; - Pode cursar com plaquetopenia e/ou leucopenia;
- Falta de absoro (alguns casos ps-gastrectomia); - Sangue perifrico: macro-ovalcitos, neutrfilos hiperseg-
- Doena gastrintestinal (como as doenas inflamatrias intesti- mentados;
nais), pois pode piorar os sintomas; - Medula: hipercelular, clulas megaloblsticas;
- Casos de perda intensa; - Aumento de bilirrubina indireta e DHL;
- Pacientes em hemodilise. - Na deficincia de B12: nvel srico de B12, de homocistena e
Anemia megaloblstica cido metilmalnico;
- Resultado da alterao da sntese de DNA, formando clulas - Na deficincia de folato: nvel srico de folato e de homo-
com morfologia anormal. cistena.
Vitamina B12 Quadro clnico da anemia megaloblstica
- Disponvel em alimentos de origem animal. - Sintomas da sndrome anmica;

37
HEMAT OLOG I A

Quadro clnico da anemia megaloblstica


- Alterao de mucosa com glossite, anorexia, diarreia;
- Casos graves: sangramento mucocutneo pela plaquetopenia;
- Apenas na deficincia de folato durante a gestao: defeito do
tubo neural e perda fetal;
- Apenas na deficincia de B12: quadro neurolgico com altera-
o sensorial e da propriocepo, alterao psiquitrica e de
memria, alterao motora.
Tratamento
- Deficincia de B12: reposio parenteral de vitamina B12 =
1.000mcg IM, 1x/dia, durante 1 semana; aps = 1x/semana,
durante 1 ms; aps = 1x/ms durante toda a vida ou at o
controle da causa;
- Deficincia de folato: reposio VO de 1 a 5mg/dia at a norma-
lizao do hemograma e a resoluo da causa da deficincia;
- No repor folato antes de repor B12 quando h deficincia de
ambos, pois pode levar piora dos sintomas neurolgicos.

38
CAPTULO Anemias ps-hemorrgicas

4
e hiperproliferativas
Fernanda Maria Santos / Marcos Laercio Pontes Reis

Tambm poder haver um aumento transitrio da leu-


1. Anemia ps-hemorrgica cometria e da plaquetometria e, se houver sangramento in-
A anemia ps-hemorrgica apresenta 2 mecanismos: tenso, liberao de formas jovens de eritrcitos e leuccitos
a) Perda direta de eritrcitos. na corrente sangunea. Tal fenmeno decorre da resposta
b) Em sangramentos crnicos, h depleo gradual dos medular exacerbada ao estmulo da EPO. Trata-se de um
estoques de ferro, resultando em deficincia de ferro. quadro benigno e passageiro.
A perda aguda de sangue varia, em suas manifestaes A 1 conduta diante da hemorragia aguda a restaura-
hematolgicas, ao longo das horas, desde o evento san- o da volemia com cristaloides. Aps a avaliao clnica,
grante at a realizao dos exames, podendo ser identifi- deve-se tentar quantificar o sangramento e realizar reposi-
cadas 3 etapas: o de sangue para perdas >30% da volemia total.
Nas perdas crnicas, a conduta consiste na correo da
Tabela 1 - Identificao em etapas da perda aguda de sangue
ferropenia e na identificao da etiologia do sangramento.
1 etapa
Os primeiros sintomas esto relacionados hipovolemia, e, 2. Anemias hemolticas conceitos gerais
nesta fase inicial, os nveis de Hb detectados no exame podem
A anemia hemoltica compreende um grupo de patolo-
se manter normais, uma vez que tanto o contedo plasmtico
quanto o celular so perdidos de maneira proporcional, e ainda gias em que a anemia se estabelece por reduo do tempo
no ocorreram os mecanismos compensatrios. de sobrevida eritrocitrio.
2 etapa
Se for considerada a medula ssea capaz de aumentar a
eritropoese (por estmulo da EPO) em at 8 vezes para com-
Diante da liberao de vasopressina e outros peptdios, o fluido
pensar as perdas ou a destruio eritrocitria, nem sempre
extravascular mobilizado para o intravascular, levando repo-
sio volumtrica e hemodiluio. Nesta situao, evidenciam- haver hemlise associada anemia, j que os mecanismos
-se queda dos nveis de Hb e consequente anemia, cujo grau re- compensatrios podem ser suficientes para evitar a queda
flete a quantidade de sangue perdida. O processo de expanso dos nveis de Hb circulante. Esse mecanismo pode ser de-
plasmtica lento: em uma perda de 20% da volemia, so neces- tectado pelo aumento de reticulcitos circulantes no san-
srias de 20 a 60 horas para restaur-la, por exemplo. gue perifrico, caracterstica primordial das anemias hiper-
3 etapa proliferativas. A anemia surge se a destruio eritrocitria
Finalmente, diante do quadro de anemia e hipxia, a produo de ultrapassa a velocidade de eritropoese ou se a eritropoese
EPO aumenta, iniciando o estmulo da produo de eritrcitos. A no est aumentando proporcionalmente (como no caso de
reticulocitose demora de 2 a 3 dias para ser detectada, atingindo deficincia de folato associada). exatamente com o objeti-
o pico em 8 a 10 dias aps o quadro de hemorragia. Nesta fase, vo de evitar quedas ainda maiores de hemoglobina por falta
importante o diagnstico diferencial com as anemias hemolticas,
apesar de no haver aumento dos metablitos da Hb (bilirrubina
de folato que, nas anemias hemolticas crnicas, utilizam-se
indireta) nem reduo da haptoglobina. As pessoas com reserva doses dirias e contnuas de cido flico.
baixa de ferro, aps manifestaes hemorrgicas, no conseguem Os motivos para a reduo da sobrevida eritrocitria
realizar eritropoese adequada, no havendo reticulocitose, e a so variados e vo de alteraes estruturais da molcula da
recuperao eritrocitria no tempo esperado, necessitando de su- Hb, como na anemia falciforme, passando por defeitos no
plementao de ferro para isso ocorrer.
esqueleto da membrana celular, como nos casos de esfero-

39
HEMAT OLOG I A

citose hereditria, chegando a mecanismos fisiopatolgicos Tabela 2 - Causas de anemia hemoltica


extremamente complexos, como o aumento da sensibilida- Extravascular
de ao complemento ativado na hemoglobinria paroxstica Intrnseca Extrnseca
noturna. - Deficincia de enzima: - Anemia hemoltica autoimune;
A classificao das anemias hemolticas pode ser feita Deficincia de G6PD; - Queimadura;
Deficincia de PK. - Hiperesplenismo.
em relao ao local do glbulo afetado (intracorpusculares
- Defeito de membrana:
ou extracorpusculares) ou quanto ao local predominante - Infeces:
Esferocitose hereditria;
da hemlise (intravasculares ou extravasculares). Com raras Babesiose;
Eliptocitose;
excees (hemoglobinria paroxstica noturna), as hemli- Malria.
Xerocitose.
ses intracorpusculares so congnitas e as extracorpuscula- - Hemoglobinopatia:
res so adquiridas (Tabela 2). Anemia falciforme; - Outros:
Talassemias; Picada de inseto;
As hemlises intravasculares acontecem quando a al-
Hemoglobinas instveis; Veneno de cobra;
terao da membrana eritrocitria muito abrupta e in- Metemoglobinemia; Doena heptica.
tensa ou por trauma direto da hemcia (microangiopatia, HbCC e outras.
trauma mecnico, queimaduras), e as extravasculares, Intravascular
quando a leso da membrana menos intensa, pois o - Defeito em vlvula cardaca metlica;
eritrcito alterado captado pelo sistema macrofgico e - Microangiopatia:
levado ao bao, onde ocorrer sua destruio, o que justi- PTT, CIVD, SHU, HELLP, vasculite;
fica, em muitos casos de hemlise crnica, a esplenome- - Infeco:
galia. A presena de Hb livre no plasma e na urina e a pre- Malria grave;
sena de esquizcitos em sangue perifrico indicativa de Toxina do Clostridium.
hemlise intravascular. - Hemoglobinria paroxstica noturna;
As caractersticas laboratoriais da hemlise esto rela- - Reao hemoltica aguda ps-transfusional;
cionadas aos processos de destruio globular (aumento - Queimadura grave;
dos nveis de DHL), resposta medular (aumento dos reti- - Hemlise osmtica por soluo hipotnica;
culcitos) e eliminao dos metablitos da Hb (aumento - Veneno de cobra.
da bilirrubina indireta, diminuio do nvel srico da hap-
toglobina). Essas alteraes podem ou no ser acompa- O paciente com hemlise, classicamente, apresenta as
seguintes alteraes:
nhadas de queda no nvel de Hb, conforme explicado. A
haptoglobina uma protena capaz de carrear a Hb livre,
- Anemia de incio rpido;
e a queda de seus nveis traduz a presena de hemlise. - Palidez;
Porm, quando a haptoglobina completamente satura- - Ictercia e, se hemlise crnica, histria de calculose
da, a Hb livre pode estar presente no plasma e ser filtrada biliar;
nos glomrulos, aparecendo na forma de hemoglobinria. - Esplenomegalia;
Quadros como esses so mais comuns em situao de he- - Aumento de reticulcitos e DHL e diminuio de hap-
mlise intravascular. toglobina;
A combinao DHL e diminuio de haptoglobina ga- - A anlise do sangue perifrico muito importante
rante 90% de especificidade para o diagnstico de anemia para orientar a investigao etiolgica da hemlise.
hemoltica.
Um quadro de hemlise no relacionado doena he-
3. Anemia falciforme
moltica a reao transfusional hemoltica. Nessa situao,
a transfuso de concentrados de hemcias com presena A - Consideraes gerais
de antgenos, para os quais o receptor apresenta anticorpos A Anemia Falciforme (AF) a doena hematolgica he-
(como na incompatibilidade do sistema ABO), leva hem- reditria mais comum no mundo, caracteriza-se pelo aco-
lise das hemcias transfundidas. Tal reao grave pode ser metimento da cadeia beta da Hb, originando uma Hb anor-
prevenida por meio de testes pr-transfusionais, por isso mal denominada S (HbS). A maior prevalncia ocorre na
tem sido rara, sendo mais associada a erros da equipe de frica tropical e entre os negros de pases que participaram
sade (troca de bolsas, troca de amostras, entre outros). do trfico de escravos.
Contudo, quadros de hemlise em pacientes transfundidos O padro de herana autossmico e codominante.
obrigam sempre a excluso desta etiologia. Em consequncia de uma mutao estrutural, haver uma

40
A N E M I A S P S - H E M O R R G I C A S E H I P E R P R O L I F E R AT I V A S

alterao qualitativa na Hb. A alterao molecular prim- aumento da gerao de trombina e ativao plaquetria,
ria representada pela substituio, no cromossomo 11, fatores que tambm contribuem para os fenmenos vaso-
de um nico aminocido no cdon 6 do gene da cadeia -oclusivos.
beta-globina: o glutamato pela valina, resultando na tro- Em geral, os pais so portadores assintomticos de um
ca de bases: a Adenina (A) substituda pela Timina (T) nico gene afetado (heterozigoto), produzindo HbA e HbS

HEMATOLOGIA
(GAG-GTG), tendo como consequncia a formao da HbS, (AS) conhecidos como trao falciforme, e vo transmitir
que apresenta uma diminuio de sua carga negativa e au- cada um o gene alterado para a criana, que o recebe em
mento da hidrofobicidade. Com o aumento desta, a HbS dose dupla (homozigoto SS). A denominao anemia falci-
desoxigenada fica insolvel e forma fibras polimerizadas,
forme reservada forma da doena que ocorre nesses
resultando em alterao da morfologia da hemcia (he-
homozigotos SS. Alm disso, o gene da HbS pode combinar-
mcia em foice).
-se com outras anormalidades hereditrias das hemoglobi-
Aps a reoxigenao, o polmero se desfaz, e a clula
nas, como hemoglobina C (HbC), hemoglobina D (HbD), be-
volta ao normal. Porm, a polimerizao e a despolimeri-
ta-talassemia, entre outros, gerando combinaes tambm
zao frequentes acabam provocando leses progressivas
na membrana, que inicialmente so reversveis; contudo, sintomticas, denominadas, respectivamente, hemoglo-
aps vrios processos de falcizao, as hemcias tornam-se binopatia SC, hemoglobinopatia SD e S/beta-talassemia. No
definitivamente lesadas, transformando-se nas chamadas conjunto, todas essas formas sintomticas do gene da HbS,
hemcias irreversivelmente falcizadas. em homozigose ou em combinao, so conhecidas como
As clulas com formato alterado (forma de foice) so r- doenas falciformes. Apesar das particularidades que as
gidas e com menor capacidade de deformabilidade; passam distinguem e dos graus variados de gravidade, todas essas
a circular com mais dificuldade pelos pequenos capilares e, doenas tm um espectro epidemiolgico e de manifesta-
quando associadas a leuccitos em nmero aumentado e es clnicas e hematolgicas superponveis.
molculas de adeso, so responsveis pela lentificao do
fluxo, ocluso vascular e leso de tecidos, que representam Tabela 3 - Associao da doena falciforme com outras hemoglo-
os fenmenos principais dessa doena. A formao das c- binopatias hereditrias
lulas falcizadas tambm responsvel pela hemlise crni- 1 - AF (doena SS): os indivduos so homozigotos para o gene
ca, pois, pelas alteraes estruturais severas, ocorre a reti- da HbS.
rada da circulao dessas clulas pelo sistema macrofgico, 2 - Trao falciforme (doena AS): o paciente tem um gene que
com subsequente destruio. sintetiza cadeias polipeptdicas globnicas normais (beta A) e
A taxa de falcizao influenciada por vrios fatores, um gene anormal (beta S), com produo de ambas as hemo-
sendo o mais importante destes a concentrao de HbS globinas (A e S), predominando a hemoglobina A (HbA). Seus
intraeritrocitria. A desidratao, que ocorre pela altera- eritrcitos raramente falcilizam, somente sob circunstncias
o dos canais inicos, em consequncia das alteraes da especficas, como hipxia severa.
membrana, torna a clula mais vulnervel falcizao, as- 3 - AF associada beta-talassemia (S-talassemia beta):
sim como s baixas concentraes de oxignio e acidose. - S-talassemia beta0: no h produo de Hb beta pelo gene
A presena de outras hemoglobinas no interior da hemcia da beta-talassemia;
pode aumentar ou reduzir o processo de falcizao (como - S-talassemia beta+: o indivduo produz cadeias beta nor-
mais, porm em pequenas quantidades.
no caso da Hb fetal).
A cintica da polimerizao tambm fator determi- 4 - AF associada hemoglobina C (Hb SC): o paciente tem 2 ge-
nante na evoluo para fenmenos oclusivos vasculares. nes de cadeia beta alterados (beta S e beta C), o que ocasiona
Existe um tempo entre a desoxigenao e a formao do a produo tanto de HbS quanto de HbC.
polmero. Se o tempo gasto para o processo de gelificao 5 - AF associada talassemia alfa: deleo de 1 ou 2 genes da
for menor que o necessrio para as hemcias transitarem globina alfa. Anemia hemoltica mais discreta, com menos
pela microcirculao, provavelmente haver obstruo, complicaes se comparada AF.
caso contrrio o fenmeno vaso-oclusivo ser evitado. A 6 - AF associada talassemia delta beta, condio heterozigti-
velocidade da polimerizao influenciada pela concentra- ca combinada que constitui uma das vrias delees grandes
o de HbS. dos genes das globinas delta e beta, e permite o desvio de
As leses na membrana celular do eritrcito e o rearran- produo da HbF para a Hb do adulto.
jo dos polmeros em seu interior explicariam por que mui- 7 - AF associada PHHF (persistncia hereditria da HbF) resul-
tas clulas se mantm morfologicamente alteradas mesmo ta de vrias delees grandes dos genes das globinas delta
aps a reoxigenao. Adeses frequentes de eritrcitos e e beta que retardam o desvio da produo de HbF para a
Hb do adulto.
leuccitos ao endotlio levam disfuno endotelial, com

41
HEMAT OLOG I A

Figura 1 - Padro de herana gentica da anemia falciforme: trao falciforme: HbAS; normal: HbAA2; falciforme: HbSS

Figura 2 - Fisiopatologia da anemia falciforme

42
A N E M I A S P S - H E M O R R G I C A S E H I P E R P R O L I F E R AT I V A S

De modo geral, alm da anemia crnica, as diferentes


formas de doenas falciformes caracterizam-se por nume-
rosas complicaes que podem afetar quase todos os r-
gos e sistemas, com expressiva morbidade e reduo da

HEMATOLOGIA
capacidade de trabalho e da expectativa de vida.

B - Quadro clnico
As sndromes falciformes apresentam manifestaes cl-
nicas extremamente heterogneas, variando de pacientes
praticamente assintomticos durante toda a vida queles
que necessitam de internao hospitalar frequente desde
a infncia. Em geral, quanto maior a quantidade de HbS,
mais grave a doena. Os pacientes homozigotos para HbS
tendem a ter quadro clnico mais grave que os pacientes
com hemoglobinopatia SC, SD etc. A associao persis-
tncia hereditria de Hb fetal confere melhor prognstico
doena, pois a HbF tem maior afinidade com o oxignio,
diminuindo a polimerizao.
A doena inicia-se durante o 1 ano de vida, quando os
nveis de Hb fetal caem e as hemcias perdem a proteo Figura 3 - Criana com dactilite
dada por essa Hb. Inicia-se um quadro de anemia hemol-
tica crnica, com ictercia e esplenomegalia (nos primeiros A manifestao clnica mais caracterstica a chamada
anos de vida). crise lgica ou vaso-oclusiva, em que as micro-obstrues
A esplenomegalia pode persistir por toda a vida nos pa- vasculares, principalmente no interior dos vasos sangune-
os sseos, levam a quadros isqumicos difusos, com intensa
cientes com doenas mistas, como na Hb SC, PHHF, S-be-
dor e, eventualmente, febre baixa. Esses episdios podem
ta-talassemia, porm, em indivduos SS, a ocorrncia fre-
durar de horas a semanas, afetam teoricamente qualquer
quente de infartos esplnicos por obstruo dos capilares
regio do corpo, todavia parecem predominar em ossos e
leva chamada autoesplenectomia (ou asplenia funcional),
articulaes. A dor muito intensa, geralmente incapaci-
em que o bao se transforma em rgo residual cicatricial,
tante, algumas vezes necessitando de hospitalizao para
com pouca ou nenhuma funo. Isso provoca a reduo da
analgesia parenteral. Crises repetidas com necessidade de
capacidade de opsonizao e o aumento da suscetibilidade
internao (>3/ano) tm correlao com pior sobrevida, su-
a infeces por germes capsulados, como pneumococo
gerindo que esses episdios sejam responsveis por leses
(Streptococcus pneumoniae), Haemophilus e Salmonella
crnicas em rgos-alvo. Observa-se que valor alto de Hb
sp. Os episdios de infeco tambm podem ser facilitados
(>8,5g/dL) o maior fator de risco para crise lgica.
pela disfuno de IgM e IgG, distrbio na fixao do com- As crises lgicas costumam ser deflagradas por quadros
plemento e da opsonizao anomalias observadas nesses infecciosos, desidratao, exerccio excessivo, mudanas
pacientes. bruscas na temperatura, hipxia, stress emocional, mens-
A hemlise crnica leva ao excesso de bilirrubina indire- truao e ingesto de bebida alcolica, mas muitas vezes
ta, que tem como complicao comum colecistopatia calcu- no se encontra o motivo. Contudo, diante de um paciente
losa por clculos de bilirrubinato. com crise dolorosa, sempre obrigatria a investigao de
Retardo de crescimento e de desenvolvimento e atraso foco infeccioso.
da puberdade so bastante observados nos pacientes falci- As lceras perimaleolares ocorrem pelas micro-obstru-
formes, mas a patognese pouco conhecida. es vasculares e podem cronificar, pois o dficit de per-
Nos 2 primeiros anos, um quadro clnico considerado fuso local mantido. Quase sempre se desenvolvem nos
caracterstico a chamada sndrome mo-p ou dactilite, tornozelos, acima dos malolos laterais e mediais; mais ra-
em que ocorrem edema, calor e rubor dos dedos das mos ramente, surgem na regio pr-tibial e no dorso do p. O
e ps por infarto sseo, com dor intensa, que deve ser abor- incio pode ser espontneo ou subsequente a trauma, por
dada de forma semelhante das crises lgicas dos adultos. vezes leve, como a picada de um inseto.

43
HEMAT OLOG I A

nente estado de hiperbilirrubinemia indireta. Alteraes


hepticas podem ainda ser derivadas de vaso-ocluso na-
quele rgo, sobrecarga de ferro e infeces, ambas deter-
minadas por politransfuses.
Em resumo, os episdios repetidos e silenciosos de va-
so-ocluso podem afetar virtualmente todos os rgos.
Tabela 4 - Tipos de crises lgicas em pacientes com anemia falci-
forme
Sndromes dolorosas agudas
- Dor torcica aguda;
- Colecistite;
- Sndrome mo-p;
Figura 4 - lceras de perna - Crises lgicas;
- Priapismo;
A vaso-ocluso pode alcanar tecidos mais nobres e
- Sndrome do quadrante superior direito;
levar a acidentes vasculares cerebrais, infartos pulmonares
e priapismo. O acidente vascular cerebral acomete mais as - Sequestro esplnico.
crianas e tende a ser recorrente, sendo necessrias me- Sndromes dolorosas crnicas
didas de profilaxia; no comum em adultos. Infartos pul- - Artrite;
monares subagudos e crnicos resultam em hipertenso - Artropatia;
pulmonar e cor pulmonale, sendo, muitas vezes, causa de - Necrose assptica avascular;
bito. - lceras nos membros;
As complicaes renais mais comuns so secundrias a
- Colapso do corpo vertebral.
microinfartos renais, com hematria dolorosa por infarto
papilar; proteinria e hipertenso (que podem ser tratados Outros tipos de crises que afetam tais pacientes so:
por uso de inibidores de enzima conversora de angiotensi-
a) Crise hemoltica
na; necrose papilar; isquemia parenquimatosa que culmina
em glomeruloesclerose segmentar e focal, e insuficincia Exacerbao da hemlise, com reticulocitose, diante de
renal crnica; diabetes insipidus nefrognico e alto risco quadros infecciosos (em especial por Mycoplasma), crises
para carcinoma medular renal. lgicas, medicamentos e, raramente, associao da AF de-
Tambm pode acontecer a chamada retinopatia proli- ficincia de G6PD ou esferocitose hereditria. Este diagns-
ferativa similar do diabetes mellitus, podendo levar ce- tico deve ser feito a partir da excluso de todas as causas
gueira, alm de ocluso da artria retiniana, descolamento possveis de piora da anemia.
de retina e hemorragia, como complicaes retinianas. b) Crises hiper-hemolticas
Como complicao ssea, pode ocorrer a osteonecrose Surgimento de quadros hemolticos graves e sbitos,
(necrose ssea isqumica ou necrose assptica) da cabea deflagrados por transfuso de sangue ou anemia hemol-
do fmur ou mero, alm do favorecimento de osteomielite tica autoimune. A Hb ps-transfuso inferior Hb pr-
pela falha de perfuso ssea. Os agentes etiolgicos mais -transfuso. Mesmo que a bolsa de sangue transfundida
frequentes da osteomielite na AF so Salmonella e Sta- tenha sido compatvel com antgenos negativos, desenca-
phylococcus aureus. A hiperproliferao da medula ssea e deia-se um processo de hemlise severa, intravascular, com
os microinfartos sseos podem levar a alteraes crnicas, hemoglobinria, alterao da funo renal, queda da Hb e
sendo a mais conhecida a espinha em boca de peixe, em reticulocitopenia (mecanismo pouco conhecido, talvez por
que as vrtebras apresentam aumento do espao medular destruio tambm dos reticulcitos). Nessa situao, de-
e adelgaamento do crtex, com osteoporose. Tambm so ve-se evitar transfuso, manter hidratao vigorosa e usar
citados o infarto da medula ssea (com reticulocitopenia e/ corticoide ou imunoglobulina.
ou pancitopenia) e a embolia gordurosa secundria ao in-
farto sseo. c) Crises aplsicas
Por sua vez, as complicaes cardacas, tpicas da doen- Na anemia falciforme, h reduo importante na sobre-
a falciforme, so usualmente derivadas da circulao hi- vida dos eritrcitos (mdia de 17 dias), e qualquer supres-
perdinmica. Raramente, porm, ocorre crise vaso-oclusiva so temporria na eritropoese pode resultar em anemia
coronariana ocasionando isquemia miocrdica. Hiperten- grave. Na crise aplsica, ocorre diminuio intensa e tran-
so pulmonar e ICC so eventos achados possveis. sitria da proliferao medular, com consequente queda
Finalmente, as complicaes hepatobiliares so repre- importante nos nveis de Hb. Geralmente, precedida por
sentadas pela formao de clculos biliares, pelo perma- episdios infecciosos, e 70% dos casos decorrem da infec-

44
A N E M I A S P S - H E M O R R G I C A S E H I P E R P R O L I F E R AT I V A S

o por parvovrus B19, sendo os demais casos por outros O tratamento consiste em manter o paciente euvolmi-
agentes infecciosos, como Salmonella, Streptococcus ou v- co, oxigenoterapia, 2L/min sempre que PaO2 = 70 a 80mmHg
rus Epstein-Barr. A deficincia de folato tambm deve ser ou SatO2 <92 %, controle da dor, teraputica transfusional
lembrada como possvel fator causal, quando ento recebe para deixar a HbS <30%, fisioterapia respiratria, para evitar
a denominao de crise megaloblstica. Os pacientes po- atelectasia, e antibioticoterapia emprica (macroldeos e/ou

HEMATOLOGIA
dem apresentar fadiga, dispneia, febre, infeco respira- quinolonas), para cobertura de Streptococcus pneumoniae,
tria alta e sintomas gastrintestinais. A reticulocitopenia Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae.
marcante, com valores <1% (ou <10.000/mm3, diferen- Para a preveno da SAT, pacientes com AF devem rece-
ciando do quadro clssico de reticulocitose em falcmico). ber vacinao antipneumoccica e anti-influenza. A antibio-
Embora a maioria dos quadros regrida espontaneamente, a ticoterapia emprica tambm recomendada aos indivdu-
transfuso de glbulos vermelhos deve ser considerada nos os com suspeita de pneumonia adquirida na comunidade,
pacientes sintomticos. Imunoglobulina IV o tratamento visando cobrir os agentes mais comuns, que podem variar
de escolha quando a aplasia causada pelo parvovrus B19 de acordo com a histria, o quadro clnico, a idade e a pre-
que no apresentam remisso espontnea. sena ou no de outras doenas de base. Hidratao com
soluo salina hipotnica deve ser utilizada para prevenir
d) Sndrome Aguda do Trax (SAT)
ou reverter a depleo de volume intravascular e diminuir a
Caracteriza-se por febre, dor torcica, hipoxemia e apa- osmolaridade em crise de falcizao.
recimento de opacidade radiolgica pulmonar nova. Queda O programa transfusional crnico, visando reduzir a
no valor da Hb e na contagem de plaquetas pode preceder concentrao de HbS para menos de 30%, pode ser til na
a alterao radiolgica. Cerca de 50% dos pacientes com profilaxia em longo prazo, atravs de transfuso simples ou
AF apresentam ao menos 1 episdio de SAT no decurso da eritrocitoafrese (procedimento que consiste na troca
da doena, sendo essa a 2 causa mais frequente de hos- automatizada do volume hemtico, suficiente para deixar a
pitalizaes desses pacientes e a principal complicao em Hb no valor desejado).
anestesias e cirurgias. A frequncia de 8,7 eventos/100
pacientes/ano, e a mortalidade de 4 a 9%. A etiologia
multifatorial e pode incluir infeco, embolia gordurosa,
hiper-hidratao, hipoxemia, microatelectasias. Sua gravi-
dade varia de acordo com a idade do paciente. Em crianas,
a manifestao clnica mais branda, e geralmente o fator
desencadeante uma infeco. Em adultos jovens, predo-
minam eventos trombticos pulmonares que resultam em
hipoxemia, hospitalizao prolongada e alta taxa de morta-
lidade.
Em cerca de 1/3 dos pacientes com SAT, a radiografia
simples de trax pode estar normal inicialmente, e, de-
pendendo da evoluo, que pode variar de horas a dias, as
anormalidades radiogrficas podem acentuar-se como infil-
trado localizado, lobar ou difuso, unilateral ou bilateral e/ou
derrame pleural. Como infarto pulmonar e pneumonia nem
sempre so diferenciveis radiografia simples de trax e
cintilografia de ventilao-perfuso, e como a arteriografia
pulmonar com contrastes hipertnicos contraindicada a
pacientes com anemia falciforme, pelo alto risco de induzir Figura 5 - Exemplo de raio x de paciente com sndrome torcica
aguda: infiltrado interstcio alveolar difuso bilateral
alterao estrutural na Hb, a tomografia computadorizada
de alta resoluo tem sido sugerida como bom mtodo
para deteco de micrombolos. e) Crises de sequestrao
Os principais diagnsticos diferenciais da SAT so pneu- Quadro definido pela reduo abrupta de ao menos 2g/
monia e doena pulmonar vaso-oclusiva. Outras condies dL em relao ao nvel basal de Hb, plaquetopenia, reticulo-
que podem simular SAT so Sndrome de Embolia Gorduro- citose e esplenomegalia. causado por um aprisionamen-
sa (SEG) e infarto sseo. A SEG geralmente est associada to de eritrcitos no bao, podendo levar ao choque hipo-
dor ssea, alterao do nvel de conscincia, trombocitope- volmico e sendo desencadeado por quadros infecciosos.
nia, hipocalcemia e hiperuricemia; petquias na conjuntiva Observam-se sintomas de hipovolemia, como taquicardia,
e no trax podem reforar o diagnstico. Acredita-se que a palidez, taquipneia ou at hipotenso e choque; aumento
dor local provocada pelo infarto sseo, principalmente das do volume abdominal com esplenomegalia e dor no hipo-
costelas, do esterno e das vrtebras, possa resultar em hi- cndrio esquerdo. O no atendimento imediato e eficaz
poventilao, atelectasia, hipercapnia e hipoxemia. pode, muitas vezes, levar a bito em poucas horas.

45
HEMAT OLOG I A

Afeta principalmente crianas em idade pr-escolar e - Analgesia;


pacientes com HbSC e HbS beta, em quem ainda h persis- - Dor de leve a moderada intensidade: Anti-Inflamat-
tncia do bao. rios No Hormonais (AINHs), analgsicos comuns (dipi-
No exame laboratorial, pode-se ter Hb muito baixa (2 a rona, paracetamol) e opioides fracos (codena, trama-
3g/dL), reticulocitose intensa e, geralmente, diminuio de dol). Cuidado com o uso de AINH, por possveis altera-
leuccitos e/ou plaquetas. es da funo renal, comuns no paciente falciforme.
O tratamento inicial consiste na correo da hipovole- Sempre evitar uso crnico, pelos mesmos motivos;
mia, com reposio de cristaloides e transfuso de glbulos - Dor forte: opiceos fortes: cloridrato de morfina,
vermelhos. A transfuso deve ser feita com cuidado, visto 0,1mg/kg em bolus. Repetir a dose a cada 20 minutos,
que o sangue aprisionado no bao pode entrar na circula- at o controle da dor ou a sedao excessiva. Evitar o
o novamente. A recorrncia do quadro na infncia co- uso de meperidina, pelo alto potencial de dependn-
mum (50%), e a mortalidade pode chegar a 15%. No h cia dessa droga; outros opioides fortes, como meta-
consenso na literatura em relao profilaxia da recorrn- dona e oxicodona tambm podem ser utilizados. Para
cia, que pode ser observao clnica ou esplenectomia. Nos casos de dor grave e refratria, pode-se utilizar bomba
adultos, opta-se por observao clnica, pois os episdios de infuso contnua de morfina;
tendem a ser mais leves e com menor taxa de recorrncia.
- Hidratao: encorajar a ingesta hdrica e manter o pa-
f) Priapismo ciente euvolmico por meio da reposio de soluo
definido como uma ereo involuntria, sustentada e salina. Cuidado com a hipo e a hiper-hidratao fazer
dolorosa, em virtude da vaso-ocluso que obstrui a drena- controle dirio dos lquidos ingeridos e administrados,
gem venosa do pnis. O priapismo prolongado (durao su- perdas e controle de peso;
perior a 2 a 3 horas) uma urgncia mdica e requer ava- - Transfuso: no diminui a durao da crise e est indi-
liao urolgica, pois, se no tratada, pode causar disfuno cada na sndrome torcica aguda, na crise aplsica, no
ertil. A mdia de idade de 12 anos, e, aos 20 anos, 89% dos sequestro esplnico e na anemia sintomtica;
pacientes j apresentaram 1 ou mais episdios. Os pacientes - Tratamento das infeces: a principal causa de bito
devem ser orientados a reconhecer o quadro, iniciar ingesta em crianas sepse por Streptococcus pneumoniae;
hdrica vigorosa, analgesia via oral, urinar com frequncia (a - Oxigenoterapia: apenas se houver hipoxemia.
bexiga cheia pode ser um fator desencadeante) e procurar
atendimento mdico de urgncia. Outros fatores desencade- Tabela 5 - Resumo do tratamento da crise lgica
antes so infeco, desidratao, ingesto de drogas (lcool, Sempre indicado
cocana, maconha, psicotrpicos) e traumatismo. - Avaliao clnica minuciosa;
O tratamento consiste em analgesia vigorosa e hidrata-
- Hidratao;
o parenteral, e a no regresso imediata do quadro aps
a teraputica inicial indica a realizao de aspirao do cor- - Analgesia.
po cavernoso e irrigao com soluo salina, com ou sem Indicao de acordo com avaliaes clnica e laboratorial
alfa-adrenrgico (adrenalina, fenilefrina), a fim de prevenir - Transfuso;
disfuno ertil. Para os casos que no respondem irri- - Antibioticoterapia;
gao, a cirurgia para colocao de shunt entre os corpos - Oxigenoterapia.
cavernoso e esponjoso deve ser considerada.
g) Avaliao do paciente com crise lgica no pronto- A Tabela 6 descreve os principais quadros infecciosos e
-socorro patgenos relacionados.
- Histria: avaliar o incio (agudo ou crnico), a inten- Tabela 6 - Quadros infecciosos na anemia falciforme
sidade (escala de 0 a 10), a durao, a localizao e a Quadro clnico Provveis patgenos
frequncia da dor. Investigar fatores desencadeantes,
- Streptococcus pneumoniae;
tratamento utilizado no domiclio, data da ltima crise Bacteremia
e hospitalizao prvia; - Haemophilus influenzae.
- Exame fsico: sinais vitais (PA, pulso, frequncia res- Meningite
- Streptococcus pneumoniae;
piratria, temperatura e oximetria de pulso). Avaliar - Haemophilus influenzae.
local da dor, edema e mobilidade articular. Pode-se en- - Mycoplasma pneumoniae;
contrar ictercia, em razo da hemlise. Procurar sinais Pneumonia - Chlamydia pneumoniae;
sugestivos de quadro infeccioso; - Streptococcus pneumoniae.
- Exames complementares: raio x de trax, hemograma - Salmonella;
com contagem de reticulcitos, hemocultura e urocul-
Osteomielite/artrite sptica - Staphylococcus aureus;
tura, funo renal e eletrlitos; outros exames, a de-
pender da queixa e do exame fsico; - Streptococcus pneumoniae.

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Toda criana com doena falciforme que apresenta fe- A confirmao diagnstica feita pela eletroforese de
bre >38,5C deve ser tratada, tendo em vista a possibilidade Hb, em que se encontram nveis de HbS entre 85 e 98% nos
de septicemia. Recomendam-se a internao e a realizao indivduos SS. A associao de outras hemoglobinopatias
de hemoculturas e culturas de nasofaringe (procurando pode reduzir os nveis de HbS, porm a HbA estar ausente
colonizao por S. pneumoniae e possvel identificao de (exceto na S-alfa-talassemia, em que a HbA pode chegar a

HEMATOLOGIA
cepas resistentes). Imediatamente, deve ser iniciada anti- 70 ou 75%, porm sem oferecer proteo alguma contra a
bioticoterapia emprica utilizando-se, por exemplo, ampici- falcizao).
lina ou amoxicilina. Estudos evidenciam a ceftriaxona como Os nveis de HbF so pouco a moderadamente elevados,
antibitico ideal para a maioria das infeces bacterianas e os casos com HbF mais alta costumam ter quadros clnicos
na anemia falciforme. Qualquer sinal de gravidade, como mais brandos.
taquicardia, hipotenso, bacteremia, deve ser tratado Exames como o teste de solubilidade da Hb e o teste
agressivamente com rocefin e vancomicina. de falcizao so excelentes provas para triagem, porm
Crianas com doena SS tm resposta imunolgica nor- esto positivos nos indivduos heterozigotos (trao falcifor-
mal a vacinas, sendo essas armas importantes na profilaxia me), que so assintomticos, no sendo importantes para
das infeces na infncia. Embora apresente eficcia limita- o diagnstico.
da para determinados sorotipos e em crianas menores de Para o seguimento clnico dos pacientes com anemia
4 anos, a vacinao contra pneumococo representou grande falciforme, devem ser realizados exames peridicos em que
avano na proteo da criana com anemia falciforme, assim se avalie no s a Hb, mas o ndice de hemlise (BTF, DHL),
como a vacinao contra Haemophilus. interessante tam- a resposta medular (reticulcitos) e, anualmente, se verifi-
bm que a criana falcmica seja submetida imunizao quem os efeitos sobre rgos e sistemas (avaliao cardio-
contra o vrus da hepatite B, em razo do risco elevado dessa lgica, oftalmolgica, neurolgica etc.).
infeco, relacionado s frequentes hemotransfuses.
Alm das imunizaes, o uso de penicilina oral (125mg, D - Tratamento
2x/dia, at os 3 anos e 250mg, 2x/dia, para maiores de 3
No existe tratamento especfico para a anemia falci-
anos) de forma profiltica visa, principalmente, evitar os
forme, apenas de suporte, ou seja, o paciente deve fazer
casos de sepse por pneumococo. H controvrsias quan-
acompanhamento peridico com especialista, para profila-
to faixa etria em que a profilaxia por penicilina deva ser
descontinuada. Embora alguns estudos recomendem a ma- xia e diagnstico precoce das complicaes.
nuteno da profilaxia por toda a vida, demonstrou-se ser Exames recomendados periodicamente, alm dos exa-
seguro suspender a penicilina oral aps o 5 ano de vida. mes de sangue, so:
- Ultrassom de abdome, com o objetivo de encontrar
C - Laboratrio clculo biliar, para proceder a colecistectomia eletiva;
- Ultrassom Doppler transcraniano a partir dos 2 at os
Os sinais de anemia hemoltica crnica so evidentes, 16 anos, para deteco do risco de acidente vascular
com nveis de Hb em torno de 7 (podendo ser mais baixos,
cerebral e incluso no programa de transfuso crnica
principalmente nas exacerbaes hemolticas e na associa-
para profilaxia primria, quando necessrio;
o ao gene talassmico) e reticulcitos entre 3 e 15%.
As alteraes morfolgicas do sangue perifrico so ca-
- Exame oftalmolgico;
ractersticas, com a presena de hemcias em foice, reti- - Ecocardiograma aps os 15 anos, para avaliao da
culocitose, eritroblastos circulantes e, quando ocorrer au- presso da artria pulmonar e funo cardaca;
toesplenectomia, presena de corpsculos de Howell-Jolly. - Densitometria ssea e monitorizao do nvel srico
As hemcias so normocticas e normocrmicas, exceto de clcio e vitamina D aps os 12 anos;
quando h alfa ou beta-talassemia associada, em que so - Demais exames conforme os sintomas.
encontradas microcitose e hipocromia.
A leucometria de base geralmente est elevada, entre Os pacientes so mantidos constantemente em uso de
12 e 15.000/mm3, e pode acontecer trombocitose (nos cido flico para evitar a falncia medular por esgotamento
asplnicos). Nos pacientes com doena falciforme (HbSC, dos estoques da substncia.
beta-S-talassemia), a leucometria normal, e pode haver As transfuses de concentrados de hemcias podem
trombocitopenia (por hiperesplenismo, quando h grande ser teraputicas ou profilticas. As transfuses teraputi-
esplenomegalia). cas tm indicaes precisas, devendo ser utilizadas apenas
As bilirrubinas esto elevadas, com evidente predom- quando a sintomatologia do quadro anmico for severa, em
nio da indireta, e pode haver elevaes crnicas e no se- crises aplsicas ou de sequestrao, fase aguda do acidente
veras das enzimas hepatocelulares. Elevao da fosfatase vascular cerebral, sndrome torcica aguda e falncia aguda
alcalina, da gama-glutamiltranspeptidase e da bilirrubina de mltiplos rgos. A transfuso profiltica fica reservada
direta podem ser evidncias de colestase por clculos de para profilaxia primria ou secundria de acidentes vascu-
bilirrubinato. lares cerebrais.

47
HEMAT OLOG I A

Uma complicao importante das mltiplas transfuses - Hidroxiureia para pacientes selecionados: pacientes com >3
que os pacientes so submetidos a sobrecarga de ferro, crises graves/ano; antecedente de sndrome torcica aguda;
portanto, devem ser evitadas as transfuses desnecess- anemia sintomtica frequente com necessidade transfusional
rias. Deve-se quantificar a ferritina a cada 3 a 4 meses e elevada e histria de outros eventos vaso-oclusivos severos;
iniciar tratamento de quelao do ferro com desferroxami- - Profilaxia primria e secundria de AVC em pacientes de risco;
na ou deferasirox, antes que a ferritina esteja >2.000ng/dL, - Transfuso de hemcias em situaes especiais: anemia sinto-
principalmente naqueles submetidos a esquema crnico mtica severa, crise aplsica ou de sequestrao, fase aguda do
acidente vascular cerebral, sndrome torcica aguda e falncia
de transfuso (profilaxia de AVC). A sobrecarga de ferro
aguda de mltiplos rgos;
potencializada pelo aumento fisiolgico de absoro de fer-
- Quelao do ferro;
ro, secundrio eritropoese ineficaz, sendo contraindica-
- Acompanhamento com especialista para monitorizao e trata-
o absoluta a administrao de ferro medicinal para esses
mento de complicaes diversas.
pacientes. Esta hemossiderose pode ocasionar problemas
graves como insuficincias heptica, cardaca, pancretica e E - Prognstico e sobrevida
endocrinopatia. Outras complicaes das mltiplas transfu-
ses so a aloimunizao e a transmisso de infeco. A sobrevida global do paciente com AF reduzida, mas
vem melhorando com o acompanhamento mdico e o diag-
A profilaxia de infeces por germes capsulados inclui o
nstico precoce das complicaes, imunizao adequada,
uso de vacinas contra pneumococo, Haemophilus B, hepati-
profilaxia antibitica na infncia, uso precoce de antibiti-
te B e influenza a partir dos 2 anos de vida. A utilizao pro-
cos em quadros infecciosos, suporte transfusional adequa-
filtica de penicilina via oral desde o lactente at os 5 anos, do e uso da hidroxiureia, quando indicado.
como forma de preveno, tem sido feita rotineiramente, O teste do pezinho um exame de triagem, realizado na
como a imunizao para o vrus influenza. A orientao 1 semana de vida (3 ao 7 dia), de rastreamento de algu-
quanto aos sinais de infeco e o uso precoce de antibiti- mas doenas congnitas, entre elas as hemoglobinopatias.
cos deve ser sempre reforada. Se alterado, devem ser realizados exames confirmatrios
A hidroxiureia, um agente citotxico utilizado classica- (eletroforese e hemoglobina, no caso da anemia falcifor-
mente nos casos de mieloproliferaes, revolucionou o tra- me). De extrema importncia, visto que medidas profil-
tamento de casos selecionados de anemia falciforme, com ticas que diminuem mortalidade e morbidade podem ser
diminuio da morbidade e aumento da sobrevida. Ela ele- institudas precocemente.
va a sntese de Hb fetal, diminui o nmero de granulcitos As principais causas de bito, em ordem decrescente de
e reticulcitos, aumenta o nvel de xido ntrico e diminui frequncia, so:
a aderncia da hemcia parede vascular. Deve ser consi- - Infeco, principalmente na infncia, com sndrome
torcica aguda e falncia de mltiplos rgos;
derada em pacientes com >3 crises/ano, com necessidade
de internao; antecedente de sndrome torcica aguda; - AVC;
anemia sintomtica frequente e histria de outros eventos - Sequestro esplnico;
vaso-oclusivos severos. Outras indicaes ainda esto sen- - Tromboembolismo;
do estudadas. - Insuficincia renal;
Outros medicamentos tambm vm sendo estudados - Hipertenso pulmonar.
para o tratamento especfico da anemia falciforme, por
Alguns fatores esto associados alta morbidade e me-
intermdio de vrios mecanismos de ao, como 5-azaciti-
nor sobrevida:
dina, decitabina, inalao de xido ntrico, suplementao - Dactilite antes de completar 1 ano de vida;
de magnsio e eritropoetina. H grande esperana no trata-
- Leucocitose na ausncia de infeco;
mento da AF com a terapia gnica em estudo.
O transplante de clulas-tronco hematopoticas, por
- Hb <7g/dL.
sua alta morbimortalidade, considerado alternativa so-
F - Situaes especiais
mente nos casos mais graves.

Tabela 7 - Resumo do tratamento da anemia falciforme


a) Acidente Vascular Cerebral Isqumico (AVCI)
- Tratamento curativo: transplante alognico de clulas-tronco he-
Tomografia computadorizada de crnio sem contraste
matopoticas: para casos selecionados; deve ser realizada para descartar quadros hemorrgicos
ou no isqumicos nos pacientes sintomticos. A RNM o
- cido flico;
melhor exame para avaliao das leses isqumicas, que
- Vacinao: contra pneumococo, Haemophilus B, hepatite B e
so mais comuns em crianas de 2 a 9 anos; os quadros
influenza;
hemorrgicos so mais frequentes em indivduos entre 20 e
- Profilaxia infecciosa com penicilina oral at os 5 anos;
29 anos. Isso se deve ao fato de que, com os microinfartos

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de repetio na infncia, ocorrem a formao de peque- aloanticorpos, independente da histria transfusional. O


nos aneurismas em circulao colateral peri-infarto (aneu- acompanhamento da paciente aloimunizada deve ser me-
rismas de moyamoya), os quais, na vida adulta, podem se ticuloso, e a realizao de amniocentese para pesquisar
romper levando ao AVC hemorrgico. Na criana, o trata- o desenvolvimento fetal e a concentrao de bilirrubina
mento na fase aguda consiste em hidratao e transfuso, recomendada, para investigao de doena hemoltica

HEMATOLOGIA
alm da antiagregao. Na preveno secundria, utiliza-se do recm-nascido. sugerida a administrao de imuno-
o programa de transfuso crnica em razo do alto risco globulina anti-Rh, em casos selecionados. O retardo do
de recidiva. O adulto deve ser avaliado para receber t-PA crescimento intrauterino frequente, assim como a pre-
(ativador tissular do plasminognio recombinante) na fase maturidade. A toxemia gravdica, sndrome torcica agu-
aguda do AVCI; se no for possvel, pode ser utilizado cido da, infeces do trato urinrio e a tromboflebite tambm
acetilsaliclico (325mg). so complicaes comuns. Tambm preciso atentar para
Na infncia, 25% das crianas podem ter leses isqumi- episdios infecciosos como infeco do trato urinrio, pie-
cas silenciosas, resultando em alteraes cognitivas. Desta lonefrite e endometrite.
forma, est indicado o screening para toda criana com AF Durante o trabalho de parto, a hipercinesia e o alto
por meio do ultrassom Doppler transcraniano fluxo au- dbito cardaco se tornam acentuados, e a dor deve ser
mentado na artria cerebral mdia ou na cartida interna controlada pelo uso de narcticos. As perdas sanguneas
(>170 a 200ms) interpretado como alto risco de evento devem ser repostas de acordo com a rotina obsttrica ha-
isqumico, estando indicada a profilaxia primria do AVC bitual, com oxignio e hidratao de manuteno devendo
atravs do regime de transfuso crnica. A hidroxiureia est ser administrados.
sendo estudada para essas situaes. No perodo ps-parto, deve-se manter hidratao ade-
A transfuso de sangue visa reduzir a concentrao de quada, e possvel diminuir o risco de tromboembolismo
HbS para menos de 30%, que tem benefcio no programa com o uso de meias elsticas e a deambulao precoce. A
de profilaxia do AVC. A transfuso crnica pode ser feita preveno de atelectasia importante, e, em caso de febre,
por transfuso simples ou utilizando-se da eritrocitoafre- deve-se diagnosticar a causa e trat-la agressivamente. O
se (procedimento que consiste na troca automatizada do recm-nascido deve ser submetido a testes para identifica-
volume hemtico, suficiente para deixar a Hb no valor de- o de hemoglobinopatia, assim como de outras desordens
sejado). genticas.
b) Falncia de mltiplos rgos Em caso de aborto espontneo ou provocado, a pacien-
A falncia de mltiplos rgos aguda vista mais fre- te Rh negativo deve sempre receber a imunoglobulina anti-Rh.
quentemente durante crises lgicas graves nos pacientes O emprego de transfuses de concentrado de hemcias
HbSS. A fisiopatologia no completamente entendida, profilaticamente, para manter nveis hematimtricos mais
mas sabe-se que suporte transfusional com eritrocitoafre- altos (Hb em torno de 10g/dL) com o intuito de reduzir a
se pode reverter o quadro. incidncia de complicaes, como abortamento e/ou pre-
maturidade, discutvel e, para alguns, injustificvel.
c) Anestesia e cirurgia
e) Trao falciforme
O risco de morbimortalidade maior que o da popu-
lao em geral, pela presena de anemia, da propenso Os pacientes com gentipo heterozigoto apresentam
falcizao na microcirculao, das leses de rgos-alvo, do uma condio hereditria benigna, no uma doena: no
risco de hipxia e dos efeitos da asplenia (risco aumentado apresentam manifestao hematolgica (valores de Hb,
de infeco). So orientaes no pr-operatrio: VCM, CHCM e reticulcitos normais), crises vaso-oclusivas,
- Correo da anemia (manter a Hb entre 8 e 10g/dL); risco gestacional, cirrgico ou anestsico adicional em rela-
- Se possvel, transfuso de concentrado de hemcias o populao normal e tem expectativa de vida normal.
fenotipadas para evitar a aloimunizao; Apesar de ser condio benigna, algumas complicaes
- Manuteno de oxigenao e hidratao; raras podem acontecer:
- Seleo de procedimentos menos invasivos e extensos; - Renais: a medula renal pode sofrer infartos microsc-
picos, o que leva incapacidade de concentrar a urina
- Fisioterapia respiratria no ps-operatrio. (hipostenria); em infartos da papila renal, ocorrem
d) Gravidez episdios de hematria macroscpica; risco aumenta-
A gravidez em mulheres com AF traz uma srie de riscos, do de carcinoma medular renal;
tanto para a me quanto para o beb. Esses riscos no so - Trombose: risco de infarto esplnico em grandes alti-
impeditivos de uma gravidez desejada, salvo em situaes tudes;
especiais. A incidncia de aborto espontneo elevada. - Pacientes com trao falciforme, submetidos a exerc-
O pr-natal fundamental, e a paciente deve ser cios extenuantes e prolongados (militares): tm risco
aconselhada a buscar acompanhamento mdico logo no 30 vezes maior de morte sbita, provavelmente em
incio da gravidez. necessrio pesquisar a presena de razo de rabdomilise, infarto do miocrdio, arritmia.

49
HEMAT OLOG I A

importante o aconselhamento gentico, informando O diagnstico feito por meio da evidncia de corps-
que se ambos, marido e mulher, forem trao falciforme, ha- culos de Heinz eritrocitrios, alterao no teste de precipi-
ver 25% de chance de seus filhos apresentarem a AF pro- tao de hemoglobina instvel e nveis normais de G6PD.
priamente dita. O encontro de hemcias mordidas no sangue perifrico
tambm auxilia o diagnstico (clulas que perderam parte
4. Hemoglobinopatia C da membrana lesada em passagem pelo sistema reticuloen-
dotelial do bao).
A hemoglobinopatia C (HbCC) tem herana autossmica
e resultado da substituio de um nico aminocido na
molcula da cadeia beta globina, trocando glutamina pela
lisina na posio B6. A forma homozigota da HbCC provoca
o aparecimento de anemia hemoltica crnica leve, com es-
plenomegalia discreta, ictercia leve e colelitase por clcu-
los de bilirrubinato.
Os heterozigotos para HbAC so assintomticos, toda-
via apresentam alteraes morfolgicas no sangue perifri-
co (microcitose), sendo importante diagnstico diferencial
com o trao talassmico.
Figura 6 - Lmina de sangue perifrico de paciente com Hb inst-
A HbC no falcemizante, mas participa na polimeriza-
vel; (A) hemcias mordidas e (B) corpsculo de Heinz
o se est junto com a HbS (HbSC). O sangue perifrico
mostra predomnio de hemcias em alvo e, ocasional- O diagnstico diferencial inclui outras formas de ane-
mente, clulas contendo cristais retangulares de HbC pre- mias hemolticas, no esferocticas, que apresentam cor-
cipitada. O diagnstico confirmado pelo achado de hemo- psculo de Heinz:
globina S e C na eletroforese de protenas. - Congnitas: deficincia de G6PD, deficincia de piru-
Os indivduos com hemoglobinopatia SC podem apre- vatoquinase;
sentar as mesmas complicaes que o indivduo com AF - Adquiridas: metemoglobinemia por intoxicao medi-
(HbSS), mas em menor intensidade e mais tardiamente, camentosa, doena de Wilson.
como episdios de dor ssea ou articular, porm de inten-
sidade leve. Das doenas falciformes, esta a forma que O tratamento nem sempre necessrio, visto que a
mais apresenta risco de retinopatia, com necessidade de maior parte dos casos de anemia leve. Para todos, reco-
consultas peridicas com oftalmologista, mesmo se indiv- menda-se o uso de cido flico contnuo, o uso precoce de
duo completamente assintomtico. antibiticos nos casos de infeco e evitar o uso de medi-
O tratamento meramente de suporte, com uso de camentos oxidantes. Nos casos em que h hemlise mais
cido flico, transfuses (quando necessrio) e tratamento intensa e mantida, suporte transfusional e pode ser neces-
sintomtico das crises. sria a esplenectomia. O prognstico benigno na grande
maioria dos casos.
5. Hemoglobinas instveis
Hemoglobinas instveis so resultantes de mutaes 6. Talassemias
que levam sntese de Hb, diminuindo a solubilidade da
molcula no eritrcito e deixando com maior propenso A - Consideraes gerais
oxidao, ocasionando sua precipitao, mesmo haven-
do um sistema de G6PD eficaz, culminando com leso na As talassemias so condies caracterizadas pela redu-
membrana celular. o ou ausncia da sntese das cadeias de globina (alfa ou
A transmisso autossmica dominante, e a severidade beta). A sntese reduzida da cadeia globnica mutada leva
varia de acordo com a quantidade de Hb mutada. reduo do contedo eritrocitrio de Hb e, finalmente, a
A maioria dos pacientes mostra quadro de hemlise cr- uma anemia hipocrmica e microctica de intensidade va-
nica, com ictercia, esplenomegalia, reticulocitose e colecis- riada. Em compensao, o excesso da cadeia globnica nor-
topatia calculosa por bilirrubinato. O incio da manifestao mal pode levar hemlise crnica e eritropoese ineficaz.
clnica depende da cadeia globnica afetada: se cadeia alfa, A Hb normal circulante de um adulto composta, em
o incio neonatal; se cadeia beta, aps o 3 ao 6 meses mdia, por 98% de HbA, que formada por um tetrmero
de vida. Os pacientes com formas mais leves s apresentam de 2 cadeias alfa e 2 cadeias beta globnica, podendo ser
anemia sob condies de estresse oxidativo, como infeco, chamada de alfa 2 beta 2; <3% de Hb A2, formada por
febre e medicamentos. Alguns pacientes queixam-se de uri- 2 cadeias alfa e 2 cadeias delta (alfa 2 delta 2)e <15% de
na escura pigmentria, resultado da presena de anis Hb fetal (HbF), com 2 cadeias alfa e 2 cadeias gama (alfa 2
pirrlicos na urina. gama 2).

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Tabela 8 - Tipos de Hb normal quanto no sangue perifrico e so responsveis por uma


Tipo Composio Frequncia variedade de manifestaes clnicas. A intensidade dessas
HbA 2 alfa 2 beta 98% manifestaes depende da quantidade de cadeia alfa glo-
HbA2 2 alfa 2 delta <3%
bina em excesso.
Quando no h sntese de cadeias beta, o subtipo de-

HEMATOLOGIA
HbF 2 alfa 2 gama <15%
nominado zero, enquanto aqueles com sntese reduzida
a) Alfa-talassemia so chamados +. A reduo na sntese de cadeias beta
As 2 cpias do gene da alfa-globina esto localizadas no leva formao de maior quantidade de HbA2 e F.
cromossomo 16, e no h substituto para a alfa-globina na O trao talassmico beta o termo usado para os pa-
formao da Hb. A deficincia de formao da alfa-globina cientes heterozigotos, que herdam um nico gene mutado
leva consequentemente ao excesso relativo de cadeia beta responsvel pela reduo da cadeia da beta-globina (/+).
nas crianas e adultos, formando a HbH, e ao excesso de ga- A talassemia intermediria o resultado da homozigose
ma-globina intratero, gerando a Hb de Bart. O excesso de para mutaes talassmicas os 2 alelos apresentam mu-
cadeia beta capaz de formar tetrmeros solveis (beta-4 tao que resultam na diminuio da sntese de cadeia beta
ou HbH) que so instveis e podem precipitar dentro da he- (+/+), ou heterozigose com alelos no produtores de ca-
mcia, gerando uma variedade de manifestaes clnicas. A deia beta (+/-zero).
HbH tem alta afinidade com o oxignio e distribui mal o O2 A talassemia major o termo utilizado quando h mu-
nos tecidos; a Hb de Bart (gama 4) apresenta extraordinria tao em homozigose que resulta na ausncia da sntese de
afinidade com o oxignio e resulta na hidropisia fetal e mor- cadeia globnica (-zero/-zero).
te intrauterina ou ps-parto na alfa-talassemia major, em
que no h produo da cadeia alfa. B - Quadros clnico e radiolgico
A alfa-talassemia acontece principalmente por deleo
a) Talassemia alfa
do gene, causando reduo da sntese das cadeias de alfa-
-globina. Mas, como todas as hemoglobinas do adulto con- As sndromes alfa-talassmicas predominam em indi-
tm cadeias alfa, no modifica o percentual de distribuio vduos originrios da China e do sudoeste asitico e, mais
das hemoglobinas A, A2 e F. raramente, em indivduos de raa negra.
- Mutao dos genes da alfa-talassemia: O portador silencioso (ou alfa-talassemia menor) assin-
3 genes normais e 1 gene mutado [ / -] por- tomtico e no manifesta nenhuma alterao hematolgica.
tador silencioso ou trao alfa-talassmico (alfa-zero O trao alfa-talassmico apresenta anemia leve, micro-
talassemia); ctica e hipocrmica, com excelente qualidade de vida e sin-
tomatologia mnima ou ausente.
2 genes normais e 2 mutados [ -/ - ou /--]
A doena da HbH tem quadro de anemia hemoltica de
talassemia minor ou alfa+talassemia: no existem
intensidade varivel, mas geralmente em associao neces-
sintomas, mas o hemograma pode apresentar ane-
sidade transfusional desde a infncia, com esplenomegalia e
mia leve, microctica;
alterao ssea varivel pela eritropoese ineficaz. O quadro
1 gene normal [-/--] doena da HbH: os pacien- de anemia e ictercia j se manifesta logo ao nascimento, vis-
tes apresentam anemia hemoltica, esplenomega- to que h deficincia de alfa globina para a sntese de HbF.
lia, alteraes esquelticas devido eritropoese Na hidropsia fetal, ocorre hepatoesplenomegalia inten-
aumentada; sa, com anemia severa (Hb 3 a 4) e insuficincia cardaca,
Nenhum gene normal [--,--] hidropisia fetal com culminando com bito fetal ou natimorto.
a Hb de Bart, pois a cadeia alfa no formada, sen-
do incompatvel com a vida extrauterina.
b) Beta-talassemia
As beta-talassemias so causadas prioritariamente por
mutaes pontuais do que por delees e resultam na for-
mao de cadeias beta incompletas ou at na ausncia das
cadeias. Os defeitos moleculares que levam beta-talasse-
mia so mltiplos e heterogneos. O nico gene da beta-
-globina localiza-se no cromossomo 11, adjacente aos locais
onde esto codificadas as cadeias delta e gama, capazes de
substituir a cadeia beta.
O excesso relativo das cadeias alfa provoca diminuio
da solubilidade e precipitao da Hb, levando a leses de
membrana e alterao no transporte de oxignio. Essas
leses provocam hemlise tanto dentro da medula ssea Figura 7 - Hidropsia fetal

51
HEMAT OLOG I A

b) Talassemia beta No crnio, pode-se ter ainda o alargamento da dploe,


Os indivduos mais afetados pela talassemia beta so os desaparecimento da tbua externa e aparecimento de es-
originrios da costa do Mediterrneo (italianos e gregos, trias perpendiculares que do aspecto caracterstico de
principalmente) e, em grau menor, chineses, outros asiti- porco-espinho. O exame radiolgico de ossos em geral,
cos e negros. finalmente, mostra reduo do osso compacto da cortical e
O trao talassmico (beta-talassemia minor) pode apre- reabsoro das trabculas.
sentar anemia discreta, porm assintomtico. Geralmen-
te a suspeita feita com hemograma de rotina.
Na talassemia intermediria, os pacientes apresentam
anemia hemoltica crnica, de intensidade varivel, habi-
tualmente com pouca necessidade transfusional ao longo
da vida, sendo necessrio o aporte de sangue apenas em
perodos de estresse. Podem apresentar eritropoese extra-
medular, com formao de massas nos mais diversos locais
(pulmo, paravertebral) e ter deformidades sseas de inten-
sidade varivel em consequncia da eritropoese ineficaz.
Na beta-talassemia major (anemia de Cooley), os sinais
geralmente so evidentes em torno do 6 ms de vida, pe-
rodo em que ocorre diminuio da sntese de HbF e seria
esperado aumento da Hb contendo cadeia beta (HbA). Nu-
merosos problemas clnicos acontecem a partir desse mo-
Figura 9 - Alargamento de dploe e diminuio de tbua externa
mento, como anemia hemoltica crnica intensa, falhas de
no crnio
crescimento e desenvolvimento, deformidades sseas de-
vido eritropoese intensa, hepatoesplenomegalia, ictercia
e hematopoese extramedular. Se as crianas no so trata-
das, 8% morrem no 1 ano de vida por insuficincia carda-
ca, inanio e infeco. A evoluo clnica modificada pela
realizao de teraputica transfusional adequada, porm a
sobrecarga de ferro transfusional (hemossiderose) pode ser
grave, com leses de mltiplos rgos e reduo da sobre-
vida, se no tratada.
Nas formais mais graves de talassemia, como resposta
eritropoese ineficaz, a srie eritroide medular aumenta,
s vezes de forma to intensa, que pode levar prolifera-
o das camadas hematopoticas de ossos chatos e longos,
com deformidades sseas severas, osteopenia e, eventual-
mente, fraturas patolgicas.
As principais alteraes sseas na talassemia so:
- Protuberncia da regio frontal e das regies malares;
- Depresso na ponta do nariz;
- Horizontalizao dos orifcios nasais;
- Hipertrofia dos maxilares com exposio de dentes e
gengivas superiores.

Figura 10 - Crnio em porco-espinho

C - Laboratrio
a) Trao de alfa-talassemia
A Hb varia desde a normalidade at em torno de 10g/
dL. O VCM marcadamente baixo (entre 60 e 75fL), e a con-
tagem eritrocitria est normal ou elevada. O esfregao de
sangue perifrico mostra microcitose, hipocromia, hem-
cias em alvo e acantcitos. A contagem de reticulcitos
Figura 8 - Alteraes sseas da talassemia normal, assim como o ferro srico.

52
A N E M I A S P S - H E M O R R G I C A S E H I P E R P R O L I F E R AT I V A S

A eletroforese de Hb no mostra aumento de A2 ou de Tabela 9 - Talassemias: gentica, clnica e laboratrio


F, e no ocorre HbH. Trata-se de um diagnstico geralmente Gen- Hemo- Eletrofo-
Doena VCM
de excluso, quando se afastam a deficincia de ferro, a es- tipo globina rese
ferocitose e a beta-talassemia. Para diagnstico de certeza, Portador Normal;
necessria a pesquisa molecular. silencioso <3% de
/- Normal Normal

HEMATOLOGIA
(+ talasse- Hb Bart ao
b) Doena da HbH mia) nascimento
Talasse- Normal;
So pacientes com anemia hemoltica de intensidade /- -
mia minor 3 a 8% de
ou Baixo >10g/dL
moderada a severa, que cursam com Hb em torno de 7 a ( talasse-
0
Hb Bart ao
-/-
9g/dL e que apresentam uma morfologia rica de sangue Alfa- mia) nascimento
perifrico, com poiquilocitose, microcitose, hipocromia, -talas- 5 a 30% de
semia HbH, Hb de
hemcias em alvo. Apresenta como caracterstica as cha- Doena da
-/- - Baixo 7 a 9g/dL Bart pode
madas hemcias em bola de golfe com a colorao supra- HbH
estar pre-
vital, em razo dos precipitados intraeritrocitrios de HbH. sente
A contagem de reticulcitos elevada, e na eletroforese de Hidropsia HbA, A2 e
Hb identificada a HbH. fetal (he- F ausentes,
- -/- - Baixo Fatal
moglobina Hb Bart
c) Beta-talassemia minor (trao) de Bart) presente
Normal
So indivduos assintomticos. Alguns cursam com ane-
Portador ou pouco HbA dimi-
mia leve (Hb em torno de 10g/dL). Microcitose e hipocro- / +
Baixo
silencioso diminu- nuda,
mia so marcantes, sendo diagnstico diferencial importan- da HbA2 entre
3,5 e 7 e
te da anemia ferropriva, mas hemcias em alvo so vistas Beta- Trao talas-
HbF au-
na anlise do sangue perifrico, o RDW normal, o nmero -talas- smico (
/0 Baixo >10g/dL mentada,
semia talassemia
de eritrcitos aumentado e a contagem de reticulcitos minor)
aumento
normal ou pouco aumentada, o que auxilia no diferencial de Hb A2
Intermdia +/+ Baixo 7 a 9g/dL
da anemia ferropriva. Em alguns casos, pode-se encontrar
HbA au-
esplenomegalia discreta. Major 0/0 Baixo 3 a 4g/dL
sente
d) Beta-talassemia intermediria
D - Diagnstico diferencial
Anemia varivel, geralmente em torno de 7 a 8g/dL,
com VCM baixo (entre 55 e 75fL) e contagem eritrocitria Principalmente com a deficincia de ferro, particular-
mente nas formas menores. O paciente com talassemia
normal ou elevada. O sangue perifrico mostra poiquiloci-
tem VCM menor, nmero de hemcias por mm3 normal ou
tose, microcitose, hipocromia, hemcias em alvo e pon-
elevado, RDW normal, ferro e ferritina sricos normais ou
tilhado basfilo. A contagem de reticulcitos normal ou
elevados e reticulcitos normais ou aumentados. A eletro-
elevada; o ferro srico tende a ser elevado, pela absoro
forese de Hb o divisor de guas.
aumentada, que estimulada pela eritropoese ineficaz. A
eletroforese de Hb mostra aumento de A2 entre 4 e 8%, e E - Tratamento
de HbF, entre 1 e 5%.
Nas formas heterozigticas menores, no necessrio
e) Beta-talassemia major tratar nem realizar aporte de cido flico, exceto em pe-
Ocorre anemia severa, com hipocromia e microcitose rodos de estresse ou aumento da demanda, aps perdas
ou na gestao. Os pacientes podem desenvolver deficin-
intensas, e a Hb pode chegar a valores de 3g/dL.
cia de ferro por perdas ou aumento de demanda, e no h
O esfregao de sangue perifrico mostra mltiplas al-
contraindicaes para o uso de suplementos de ferro nestes
teraes, com poiquilocitose, hipocromia muito intensa,
casos.
pontilhado basfilo e eritroblastos circulantes e eritrcitos As formas intermediria e major devem fazer uso cont-
em formas bizarras. Corpsculos de Heinz podem ser vistos, nuo de cido flico. Na doena da HbH, devem ser evitadas
pois a cadeia alfa precipita. as drogas oxidantes e o uso de ferro medicinal.
Pode apresentar leucocitose e reticulcitos baixos como As formas maiores necessitam de esquemas regulares
resultado de aumento do estmulo medular e eritropoese de transfuso desde a infncia, para garantir crescimento e
ineficaz. desenvolvimento adequados, bem como minimizao dos
Praticamente, no h HbA na eletroforese, as quantida- efeitos sseos e endocrinolgicos da anemia severa crni-
des de HbA2 so variveis, e o predomnio de HbF. ca, com o objetivo de deixar a Hb entre 9 e 10.

53
HEMAT OLOG I A

Indica-se esplenectomia se o hiperesplenismo causa au- camadas de fosfolpides e um conjunto de protenas de


mento nos requerimentos transfusionais ou se a talassemia membrana, possibilitando que cada protena celular rea-
intermediria est com Hb em nvel de transfuso frequente. lize diferentes atividades. Essas protenas so classifica-
A teraputica de quelao de ferro essencial para as for- das basicamente como perifricas, que compem o cito-
mas maiores em transfuso, assim que os nveis de ferritina esqueleto, e integrais, que ocupam toda a espessura da
ultrapassem 1.000g/L. A sobrecarga de ferro leva a complica- membrana, sendo geralmente glicoprotenas com diversas
es graves, como disfuno endcrina e metablica (diabetes funes.
mellitus, hipotireoidismo, hipogonadismo e retardo de cresci- As protenas do citoesqueleto so constitudas princi-
mento). As opes teraputicas so desferroxamina, de admi- palmente por membros da famlia das espectrinas e anqui-
nistrao subcutnea, contnua ou o deferasirox, de uso oral. rinas, dispostas em sentido horizontal ou vertical, sendo
Na talassemia, podem acontecer ainda as crises aplsi- responsveis, entre outras funes, pela deformabilidade
cas. Da mesma forma que na anemia falciforme, na maioria da hemcia. Por outro lado, uma funo importante das
das vezes est relacionada com infeco por parvovrus B19 protenas integrais o transporte de gua e ons por meio
ou deficincia de folato. das membranas.
O transplante alognico de clula-tronco hematopo-
tica vem sendo realizado em casos selecionados de beta- A esferocitose hereditria a anemia hemoltica por
-talassemia major, particularmente em crianas que ainda defeito de membrana mais comum, cuja incidncia da
no desenvolveram sobrecarga de ferro, com um ndice de ordem de 1 em 5.000 indivduos europeus. O padro de he-
resposta em torno de 80% dos casos com sobrevida sem rana autossmico dominante em 75% dos casos, sendo
necessidade transfusional. os demais de padro recessivo. Resulta de mutaes em ge-
nes que codificam as protenas da membrana eritrocitria
(espectrinas, banda 3, anquirinas e protena 4.2), com con-
7. Esferocitose hereditria e outras doen- sequente mudana na estrutura do citoesqueleto, deixando
as da membrana eritrocitria a membrana instvel e suscetvel a perda de superfcie por
vesiculaes, formando os esfercitos, que so mais rgi-
A - Consideraes gerais dos, comprometendo sua passagem pelos sinusoides espl-
A membrana eritrocitria executa funes altamen- nicos, onde so captados pelo sistema reticuloendotelial e
te especializadas e apresenta uma estrutura bsica de 2 fagocitados.

Figura 11 - Protenas de membrana eritrocitria

54
A N E M I A S P S - H E M O R R G I C A S E H I P E R P R O L I F E R AT I V A S

B - Quadro clnico vez menos concentradas, e faz-se um traado da hemlise


percentual a cada diluio, demonstrando que, nesse caso,
O diagnstico geralmente feito na infncia, pelo qua- comea a haver hemlise com concentraes de NaCl que
dro de anemia, ictercia e esplenomegalia muitas vezes no causariam esse efeito sobre eritrcitos normais. Con-
confundida com AF e com hepatite. tudo, a curva de fragilidade mostra apenas a existncia de

HEMATOLOGIA
Doena leve ocorre em 20 a 30% dos casos, situao em esfercitos, no a etiologia deles, podendo estar alterada,
que no h anemia nem ictercia, pois a medula ssea com- por exemplo, na anemia hemoltica autoimune.
pensa a hemlise, ocorrendo reticulocitose moderada e Portanto, o diagnstico feito por meio da histria fa-
discreta esplenomegalia. Esse caso pode ser diagnosticado miliar de anemia, presena de anemia hemoltica, com es-
apenas na adolescncia ou no indivduo j adulto. fercitos no sangue perifrico e alterao da curva de fragi-
De 60 a 75% dos casos so de intensidade moderada,
lidade osmtica.
com anemia leve a moderada, reticulocitose intensa, esple-
nomegalia significativa, ictercia e necessidade transfusio-
nal ocasional.
Os casos graves so a minoria e caracterizam-se pela
necessidade transfusional frequente, em consequncia da
hemlise intensa. H citao de morte intratero por hi-
dropsia fetal em casos extremos.
Em quaisquer dessas situaes, a anemia pode ser mui-
to agravada quando h concomitncia com deficincia de
cido flico ou com infeco viral, em especial, infeco
por parvovrus B19. A hemlise crnica leva ao quadro de
colecistopatia crnica calculosa. Ao exame fsico, chama a
ateno a presena de esplenomegalia e ictercia.

C - Laboratrio Figura 13 - Curva de fragilidade osmtica normal


encontrada anemia de gravidade varivel, e eventual-
mente pode no haver anemia.
Reticulocitose um achado constante, e o esfregao de
sangue perifrico mostra a presena de esfercitos, poden-
do fazer parte de apenas um percentual dos eritrcitos ou
ocupar completamente a lmina.

Figura 14 - Curva de resistncia globular alterada

D - Tratamento
Os pacientes devem permanecer constantemente em
Figura 12 - Sangue perifrico com esfercitos (seta) uso de cido flico, para garantir a resposta medular he-
mlise crnica.
A concentrao corpuscular de Hb (CHCM) est elevada O tratamento de escolha para pacientes que mantm
(sendo esta uma das raras causas de anemia hipercrmica), hemlise severa, com necessidade transfusional, consiste
porm o volume celular (VCM) est diminudo ou normal na esplenectomia. A retirada do bao no corrige o defeito
(mdia entre o VCM dos esfercitos microcticos, e dos de membrana, mas elimina o principal stio de hemlise,
reticulcitos macrocticos), e o RDW est elevado. Pela portanto no deve ser indicada a casos de anemia leve.
perda de parte de sua superfcie de membrana, os esfer- recomendado, quando possvel, aguardar at 4 anos para
citos tm aumento da vulnerabilidade quando presentes realizar a esplenectomia, pelo risco de sepse grave. im-
em meios hipotnicos. Nessa caracterstica, fundamenta- prescindvel vacinao pr-esplenectomia, antipneumoco-
-se o teste da curva de fragilidade osmtica, na qual os eri- co, meningococo e Haemophilus, alm de profilaxia com
trcitos so expostos a solues de cloreto de sdio cada penicilina V oral at 5 anos aps esplenectomia.

55
HEMAT OLOG I A

8. Deficincia de G6PD e piruvatoquinase gesta. Ocorre queda rpida do hematcrito, com elevao
da bilirrubina indireta, queda da haptoglobina e elevao
da hemoglobinemia. H queixas de mal-estar precordial,
A - Deficincia de G6PD calafrios, cefaleia, nuseas e vmitos, confuso mental,
A glicose-6-fosfato (G6P), formada no incio da gliclise, dor lombar, hematria e alterao da dinmica cardiorres-
pode ser desviada para a via das pentoses ou shunt da he- piratria. Como toda crise hemoltica intravascular, a des-
xose-monofosfato. Nesta via, a G6P sofre ao da G6P de- truio eritrocitria macia pode levar necrose tubular
sidrogenase, formando a 6-fosfogluconato e restaurando o aguda, por deposio de Hb e seus metablitos. A queda
NADPH. Este ltimo coenzima da glutation-redutase, que de Hb estimula a secreo de eritropoetina, que resultar
leva regenerao do glutation reduzido GSH. O GSH usa- em reticulocitose, com pico entre 7 e 10 dias do incio da
do pela glutation-peroxidase na eliminao do perxido de hemlise.
hidrognio na hemcia, evitando a oxidao da membrana 2 - Anemia hemoltica no esferoctica congnita: apre-
plasmtica da hemcia, das globinas e das protenas estru- sentam hemlise crnica de intensidade varivel mesmo na
turais (j que isto causaria instabilidade celular). ausncia de agentes oxidantes, mas os quadros hemolticos
Em resumo, protege a Hb e a membrana eritrocitria costumam ser fulminantes aps a exposio a drogas.
do dano oxidativo dos radicais livres do O2 produzidos por 3 - Ictercia neonatal: pico de incidncia de hemlise
infeces, drogas, toxinas, cetoacidose diabtica etc. A oxi- ocorre entre o 2 e o 4 dias de vida; h mais ictercia que
dao de estruturas da membrana pode causar hemlise anemia; raramente a anemia grave.
intravascular. 4 - Favismo: principalmente em crianas de 1 a 5 anos.
Aps a ingesta de fava (5 a 24h), h hemlise intravascular
intensa.

Tabela 10 - Principais medicamentos e produtos qumicos que


podem levar a crises hemolticas na deficincia de G6PD
Classe de medicamentos/
Exemplos
substncias qumicas
- cido acetilsaliclico;
Analgsicos, anti-inflama-
- Acetaminofeno;
trios
- Fenilbutazona.
Figura 15 - Metabolismo da G6PD
- Hidroxicloroquina;
A G6PD tambm atua, por meio da produo de NADH, - Pirimetamina;
para manter o heme na forma reduzida Fe++. Na deficincia Antimalricos - Primaquina;
da G6PD, a metemoglobina (heme contendo ferro na for- - Cloroquina;
ma frrica) persiste e se precipita formando os corpsculos - Quinina.
de Heinz, que se ligam membrana, lesando-a de diversas - Procainamida;
maneiras. - Enalapril (maleato);
Assim, a G6PD necessria para a formao de NAPH e Medicamentos cardiovas-
- Hidralazina;
GSH, protegendo a hemcia dos efeitos oxidativos e evitan- culares
- Quinidina;
do a formao de metemoglobina.
- Captopril.
A deficincia da G6PD uma doena ligada ao cromos-
- Nitrofurantona;
somo X, que afeta 1 a cada 100.000 pessoas na Europa,
- cido nalidxico;
especialmente os homens; cerca de 10% dos negros ame-
ricanos tm a variante africana (classe III); no Brasil, 8% dos - Trimetoprima;
negros apresentam a deficincia. - Estreptomicina;
Os corpsculos de Heinz so observados no perodo Antibiticos - Cloranfenicol;
precoce do quadro no esfregao de sangue perifrico, pelo - Norfloxacino;
corante cristal violeta. Os eritrcitos com corpsculos de - Ciprofloxacino;
Heinz so rapidamente retirados da circulao pelo bao, - Ofloxacino;
que detecta a existncia dessa alterao, levando ao apare- - Isoniazida.
cimento das bited cells, ou clulas mordidas. - Dapsona;
Existem 4 formas de manifestao clnica da deficincia: - Sulfadiazina;
- Sulfametoxazol;
1 - Anemia hemoltica aguda: pacientes apresentam Sulfonas, sulfonamidas
- Sulfassalazina;
crise hemoltica aguda, intravascular e extravascular,
quando expostos a agentes oxidantes, como algumas dro- - Sulfametoxipirimidina;
gas, com sintomatologia nos primeiros 2 a 4 dias aps a in- - Mesalazina.

56
A N E M I A S P S - H E M O R R G I C A S E H I P E R P R O L I F E R AT I V A S

Classe de medicamentos/ O ATP assegura o funcionamento da bomba de sdio e


Exemplos tambm importante para a manuteno dos lipdios da
substncias qumicas
- Azul de metileno; membrana. Mantm o funcionamento da bomba Ca/Mg,
- cido ascrbico (altas doses); evitando a calcificao da membrana plasmtica.
O dficit de ATP leva a alteraes na membrana do eri-
- Fenitona;

HEMATOLOGIA
trcito, com tendncia hiper-hidratao, formao de
- Fenazopiridina (piridium);
esfercitos e destruio da clula (anemia crnica).
- Levodopa;
Essa deficincia a 2 causa mais comum de anemia
- Prometazina; hemoltica decorrente de deficincias enzimticas, sendo a
- Fitomenadiona (vitamina K1); herana autossmica recessiva.
- cido para-aminobenzoico (lido- O quadro de hemlise crnica interfere no desenvolvi-
cana); mento da criana, por isso pode estar indicada a esplenec-
Outros - Difenidramina; tomia.
- Desferroxamina;
- Glibenclamida; 9. Hemoglobinria paroxstica noturna
- Probenecide;
- Flutamida;
A Hemoglobinria Paroxstica Noturna (HPN), ou doen-
a de Marchiafava-Micheli, uma doena clonal, adquirida
- Dimercaprol;
e rara do tecido hematopotico, capaz de afetar todas as
- Naftaleno;
suas linhagens. A incidncia exata no conhecida; afeta
- Hidrocloreto de tolueno; todas as faixas etrias, particularmente o adulto jovem, e
- Trinitrotolueno; incide igualmente em ambos os sexos. Caracteriza-se como
- Azul de toluidina. doena crnica com significante morbidade e mortalidade.
No entanto, muitos pacientes tm sobrevida longa (>10
A Organizao Mundial de Sade preconiza classificar a
anos), e alguns casos podem entrar em remisso espont-
deficincia de G6PD de acordo com a magnitude da defici-
nea. Raros casos (1 a 2%) evoluem para mielodisplasia ou
ncia e a severidade da hemlise: leucemia aguda, ou ainda para aplasia de medula.
- Classe I: deficincia enzimtica severa (<10% de ativi- resultado da mutao somtica do gene PIG-A localiza-
dade) e hemlise crnica; do no cromossomo X de uma clula-tronco pluripotencial.
- Classe II: deficincia enzimtica severa, mas hemlise O produto do gene PIG-A essencial biossntese de gli-
intermitente, geralmente associada infeco ou me- cosil-fosfatidil-inositol (GPI), um fosfolpide necessrio para
dicamento; que determinadas protenas (mais de 25 protenas) possam
- Classe III: deficincia enzimtica moderada (10 a 60% ser fixadas membrana celular externa. Como a ncora GPI
de atividade), com hemlise intermitente associada a no sintetizada nas clulas defeituosas, as protenas que
quadro infeccioso ou uso de medicao. dela dependem para sua expresso no aparecem na mem-
brana celular.
a) Diagnstico Duas protenas que deveriam ser ancoradas na GPI so
realizado a partir do estudo quantitativo de G6PD em responsveis pela inibio do sistema de complemento:
hemolisados e da eletroforese da enzima em acetato de ce- CD55 e CD59. Nas deficincias destas, o quadro de anemia
lulose. hemoltica intravascular paroxstica (noturna em razo da
acidose estabelecida durante o sono pelo excesso de CO2),
b) Tratamento leucopenia e/ou plaquetopenia consequncia da sensibi-
O tratamento consiste no suporte transfusional durante lidade elevada das clulas ativao do complemento (C)
as crises hemolticas graves. Na ictercia neonatal, a con- pela via clssica ou alternativa.
duta a mesma de qualquer doena hemoltica do recm- A trombose venosa e/ou arterial, outra caracterstica
-nascido, sendo indicadas a fototerapia e a exsanguineo- da doena, acontece por ativao plaquetria, juntamente
transfuso, a depender dos valores de bilirrubina. A grande com a ativao do complemento e a formao de trombos
recomendao aos pacientes portadores dessa deficincia espontaneamente. Em 30 a 40% dos pacientes, esses even-
a profilaxia, evitando o uso das drogas citadas e o consu- tos so a principal causa de bito. O evento mais descrito
mo de fava. A esplenectomia indicada apenas em casos a sndrome de Budd-Chiari (trombose das supra-hepticas).
especiais. Os sintomas so os relacionados s citopenias: fadiga
pela anemia, quadros infecciosos pela leucopenia e sangra-
mento (raro) pela plaquetopenia; urina escura pela manh
B - Deficincia de piruvatoquinase
(hemoglobinria) e aps estresse (infeco, cirurgia, exer-
A piruvatoquinase (PK) est envolvida no metabolismo ccios vigorosos); ictercia pela hemlise; esplenomegalia
da glicose e produz ATP por meio do catabolismo do fosfoe- leve; deficincia de ferro pela perda na urina e os relacio-
nolpiruvato em lactato. nados trombose.

57
HEMAT OLOG I A

Tabela 11 - Situaes que devem despertar a suspeita de HPN: tico se baseia na demonstrao da existncia de hemlise,
- Neutropenia ou plaquetopenia associados hemlise; conduzindo a um grau varivel de anemia. Anticorpos IgG,
- Hipoplasia de medula ssea associado hemlise; IgM, IgA e ativao do sistema complemento contra os an-
- Hemlise adquirida sem esplenomegalia;
tgenos eritrocitrios so responsveis por essa destruio.
As AHAIs podem classificar-se em 2 grandes grupos:
- Hemlise adquirida com teste de Coombs negativo;
- Trombose heptica ou mesentrica; 1 - De acordo com a temperatura na qual a reao ant-
- Dor abdominal recorrente associada s citopenias; geno/anticorpo ser mxima:
- AVC ou qualquer episdio trombtico sem risco conhecido. - Anticorpos quentes: geralmente IgG, que reage tem-
peratura corprea de 37C; representa 70 a 80% de
O diagnstico feito por: todos os casos de AHAI;
- Achados clnicos: sintomas de citopenias, fenmenos - Anticorpos frios: geralmente IgM, que reage em tem-
trombticos; peraturas inferiores a 37C (doena das hemaglutini-
- Pancitopenia: associada reticulocitose; nas frias); constitui 20 a 30% dos casos.
- Evidncia de hemlise: DHL, bilirrubina indireta e re- 2 - De acordo com o local da hemlise:
ticulcitos aumentados, diminuio da haptoglobina - Extravascular: IgG aderida ao eritrcito rapidamente
com teste de Coombs direto negativo; reconhecido pelos receptores Fc dos macrfagos teci-
- Evidncia de hemlise intravascular: hemoglobine- duais, e eliminado pelo bao e/ou pelo fgado;
mia, hemoglobinria; - Intravascular: IgM rapidamente ativa a via clssica do
- Testes indiretos da sensibilidade das clulas lise complemento, produzindo hemlise intravascular.
pelo complemento: testes de Ham (teste de lise em
meio cido) e de sacarose (teste de ativao do com- As AHAIs por anticorpos quentes podem estar associa-
plemento em meio de baixa fora inica); estes exa- das a doenas linfoproliferativas, colagenoses (como o LES,
mes so atualmente pouco utilizados na prtica por a artrite reumatoide e outras), infeces virais (EBV, HIV) e
sua baixa sensibilidade; tumores slidos. As AHAIs por anticorpos frios podem ser
- Citometria de fluxo: a deficincia de GPI detectada secundrias a infeces (como micoplasma, mononucleo-
por uma reduo na expresso dos antgenos CD55 e se) e linfoproliferaes. Desta forma, diante de um quadro
CD59 em eritrcitos e granulcitos, sendo este o mto- de AHAI, sempre se deve investigar um fator causal, e em
do diagnstico padro para esta patologia; algumas situaes a AHAI pode preceder a doena qual
- Biologia molecular: estudo do gene PIG-A. est relacionada, que dever ser tratada para o controle
adequado do paciente. Quando no se encontra nenhuma
O tratamento da HPN consiste em suplementao de causa, trata-se de AHAI idioptica.
cido flico, suplementao de ferro quando necessrio e Inmeras drogas podem provocar a formao de anti-
suporte transfusional nas crises hemolticas; alguns casos corpos dirigidos contra antgenos eritrocitrios e, conse-
se beneficiam de corticoide em baixas doses, andrgenos quentemente, causar AHAI as principais classes de me-
ou imunossupressores. H casos indolentes e necessitam dicamentos so cefalosporinas, penicilinas e derivados,
apenas de tratamento de suporte, enquanto outros apre- anti-inflamatrios no hormonais e quinidina. Os principais
sentam manifestaes clnicas severas, com alta necessi- mecanismos etiopatognicos so:
dade transfusional e repetidos eventos trombticos. Para
a) Adsoro da droga: a droga (exemplo, penicilina),
esses casos severos, recentemente tem sido estudado o
que funciona como hapteno, liga-se fortemente s prote-
anticorpo monoclonal anti C5, inibindo a ativao final do
nas da membrana eritrocitria, resultando na sntese de
complemento (eculizumabe), droga utilizada com timos
anticorpos dirigidos contra a droga ligada s hemcias.
resultados na diminuio da necessidade transfusional e de
eventos trombticos, mas ainda de custo bastante elevado. b) Adsoro de imunocomplexos: os anticorpos reagem
Casos de citopenias graves e persistentes, sem resposta com a droga (quinidina, fenacetina, cefalosporinas de 3
teraputica, deve-se considerar o transplante de clulas- gerao) para formar imunocomplexos que so adsorvidos
-tronco hematopoticas. por receptores especficos das hemcias e podem ativar o
sistema do complemento e desencadear hemlise intravas-
10. Anemia hemoltica autoimune cular.

A membrana eritrocitria, alm da bicamada lipdica e c) Induo de autoimunidade: drogas (alfa-metildopa,


das protenas de membrana, possui vrias estruturas anti- procainamida) alteram antgenos da superfcie eritrocit-
gnicas, que identificam os grupos sanguneos (identifica- ria, induzindo formao de autoanticorpos, que inclusive
dos mais de 300 antgenos). A anemia hemoltica autoimu- apresentam reao cruzada com antgenos no alterados,
ne (AHAI) uma patologia bem caracterizada, cujo diagns- em geral relacionados ao grupo sanguneo Rh.

58
A N E M I A S P S - H E M O R R G I C A S E H I P E R P R O L I F E R AT I V A S

Quando a droga a responsvel pela hemlise, na maio- tolgicas para identificar as bolsas compatveis em caso de
ria das vezes a suspenso dela suficiente para assegurar necessidade transfusional.
a resoluo do quadro. Quando o anticorpo tem atividade
sobre outras glicoprotenas ou antgenos eritrocitrios, o B - Tratamento
processo autolimitado e requer cerca de 2 a 12 semanas
Como tratamento, sugere-se a suplementao com

HEMATOLOGIA
para a resoluo completa do quadro hemoltico aps a sus-
cido flico e iniciar o uso de prednisona 1mg/kg/dia, que
penso da droga. Alguns pacientes permanecem com teste
pode ser dividida em 2 tomadas para minimizar a intolern-
de Coombs direto positivo durante alguns dias aps a inter-
cia. Se no houver resposta, ou em casos de anemia severa,
rupo do medicamento. Tm sido relatados casos de AHAI,
pode-se fazer pulso com Solu-Medrol, imunoglobulina IV ou
geralmente quadros graves, secundrios ao uso de drogas
imunossupresso com ciclofosfamida. A esplenectomia fica
que interferem no sistema imunolgico, como fludarabina,
reservada aos casos mais graves, em que no h resposta
pentostatina, tacrolimo e interferon-alfa.
clnica s drogas, ou aos casos de corticodependncia ou
Hemoglobinria paroxstica ao frio: rara, compreende
recidivas frequentes. Novo medicamento que est sendo
um autoanticorpo IgG que reage ao frio (4C) e ao calor
estudado em casos refratrios o anticorpo monoclonal
(37C) anticorpo Donath-Landsteiner. Aps a exposio
anti-CD20 (rituximabe), como justificativa de que, inibindo
ao frio, o paciente apresenta hemoglobinria, febre, dor
os linfcitos B, a sntese de anticorpo tambm inibida.
lombar e sintomas de anemia.
Nos casos da AHAI por anticorpo frio, como o mecanis-
mo de hemlise se d por meio da ativao do complemen-
A - Diagnstico
to, o corticoide apresenta benefcio limitado, visto que atua
Caracteristicamente, encontra-se uma anemia de insta- modulando a fagocitose; a esplenectomia no est indica-
lao rpida, que geralmente pode colocar a vida em ris- da, pois a destruio eritrocitria ocorre em pequena por-
co, por sua severidade. H queixas de astenia e dispneia centagem no bao. Pode-se ainda proceder plasmafrese
intensa, muitas vezes podendo haver insuficincia cardaca (procedimento em que ocorre a troca de plasma rico em
e quadros de hipofluxo cerebral grave. Ictercia e espleno- anticorpos do paciente por plasma normal proveniente de
megalia ocorrem frequentemente, e caso o paciente apre- estoques de banco de sangue), porm o tratamento reco-
sente uma patologia de base manifesta, os sinais e sintomas mendado nessa patologia o uso de alquilante (clorambu-
desta podem ser confundidos com os da AHAI. Nos casos cila, ciclofosfamida) ou o rituximabe.
da doena das aglutininas frias, o paciente pode apresentar A transfuso de concentrados de hemcias deve ser fei-
sintomas relacionados aglutinao das hemcias na expo- ta apenas nos casos com risco de vida, e sero usadas uni-
sio a ambientes frios: acrocianose = colorao azulada da dades que apresentem o fentipo eritrocitrio mais com-
pele em extremidades: dedos, orelhas, nariz, que desapare- patvel com o do receptor, pois as provas cruzadas podem
cem aps aquecimento. tornar-se invalidadas pela presena dos autoanticorpos.
Os pacientes chegam a nveis de Hb de 3 ou 4g/dL, com
reticulocitose intensa e esfercitos no sangue perifrico, 11. Anemias hemolticas microangiopticas
aumento de DHL, aumento de bilirrubina indireta e diminui-
o da haptoglobina. Se o estresse sobre a medula ssea for A anemia hemoltica microangioptica, ou hemlise por
muito intenso, podero aparecer eritroblastos na circulao fragmentao, acontece por leso mecnica da membra-
perifrica. na eritrocitria durante a circulao, levando hemlise
Nos casos de hemlise intravascular, ocorre hemoglobi- intravascular e ao aparecimento de esquizcitos, que so
nria, podendo evoluir com insuficincia renal, pelo dep- os achados caractersticos dessa sndrome no esfregao de
sito de Hb livre. sangue perifrico.
Cerca de 10% dos indivduos apresentam trombocitope- Quando as hemcias atravessam um vaso onde houve
nia imune associada (sndrome de Evans). leso endotelial com deposio local de fibrina e agregao
Utiliza-se o teste de antiglobulina direto (denominado plaquetria no local, sofrem leses de membrana (cisalha-
antigamente Coombs direto) para detectar a presena de mento). Essa fragmentao acontece em diversas patolo-
anticorpos ou complemento aderidos aos antgenos eritro- gias, como na Prpura Trombocitopnica Trombtica (PTT),
citrios, porm pode estar negativo em aproximadamente na Sndrome Hemoltico-Urmica (SHU), na coagulao in-
5% dos casos. travascular disseminada (CIVD) estas 3 entidades sero
O teste de Coombs indireto (Pesquisa de Anticorpos Ir- mais bem estudadas no captulo de hemostasia e trombo-
regulares PAI) detecta a presena de autoanticorpos livres se, na eclmpsia, na hipertenso maligna e nas crises de
no plasma dos pacientes. Quando a titulao de autoanti- esclerodermia.
corpos elevada ou a afinidade destes com os eritrcitos Alm das patologias descritas, o estresse de cisalha-
intensa, pode haver positividade inespecfica na pesquisa mento induzido por prteses valvares, prteses vasculares,
de anticorpos irregulares pr-transfusionais, e as provas aparelhos de circulao extracorprea e shunts portossist-
cruzadas podem ser positivas a todas as unidades de hem- micos, pode ocasionar anemia macroangioptica, em razo
cias testadas, sendo necessrias manobras imuno-hema- do turbilhonamento no fisiolgico.

59
HEMAT OLOG I A

A chamada hemlise do corredor ocorre em atletas de alta performance (como fundistas, maratonistas, jogadores de
basquete ou praticantes de jud), em que o impacto dos ps contra o cho provoca hemlise mecnica, muitas vezes com
hemoglobinria macroscpica.

12. Resumo
Quadro-resumo
Anemia ps-hemorrgica
Quadro clnico Laboratrio Conduta
1 fase: choque hipovolmico Hb/Hl normal ou pouco diminudo. Reposio volmica.
Anemia de intensidade proporcional ao
2 fase: sintomas de anemia sangramento, normo/normo, reticul- Transfuso, se necessrio.
Hemorragia aguda cito normal ou baixo.
Anemia normo/normo, com reticulci-
3 fase: sintomas de anemia to diminudo (se ferropenia associada) Reposio de ferro.
ou aumentado (recuperao medular).
Anemia hipo/micro com reticulcito Reposio de ferro e resoluo
Hemorragia crnica Sintomas de anemia
baixo. do sangramento.
Anemia hemoltica Reduo da sobrevida eritrocitria.
Alteraes laboratoriais Hb, reticulcito, DHL, bilirrubina indireta, haptoglobina.
Quadro clnico Da sndrome anmica, geralmente apresenta ictercia e esplenomegalia.

Anemia falciforme
- Troca de Adenina (A) pela Timina (T) (GAG-GTG) no cdon 6 do gene globina beta (cromossomo 11) resulta na troca de glutamato pela
valina, formando HbS;
- HbS desoxigenada torna-se insolvel e forma fibras polimerizadas, resultando em alterao da morfologia da hemcia (hemcia em
foice).
Consequncia: hemlise crnica e fenmenos vaso-oclusivos.
Situaes especiais
Manifestao clnica mais comum. Desencadeada por infeco, desidratao, exerccio excessivo, mudanas
Crise lgica
bruscas na temperatura, hipxia, menstruao, ingesto de bebida alcolica ou de forma idioptica.
Crise aplsica Hb, reticulcito: secundria infeco parvovrus B19 ou deficincia de folato.

60
A N E M I A S P S - H E M O R R G I C A S E H I P E R P R O L I F E R AT I V A S

Situaes especiais
Hb, reticulcito: comum em crianas e HbS beta. Dor no hipocndrio esquerdo, choque hipovolmico, alta
Sequestro esplnico
mortalidade.
Crise hemoltica Hb, reticulcito: geralmente ps-fator desencadeante (infeco, frio, lcool).

HEMATOLOGIA
Sndrome torcica aguda Febre, dispneia, dor torcica e alterao radiolgica. Causas: infeco, embolia pulmonar, infarto pulmonar.
Deve-se fazer profilaxia com transfuso crnica a pacientes de alto risco e queles que j tiveram um epi-
AVC
sdio.
Trao falciforme
- HbAS;
- No apresentam crises vaso-oclusivas, mas apresentam expectativa de vida normal;
- A medula renal pode sofrer infartos microscpicos: incapacidade de concentrar a urina (hipostenria) se houver infarto da papila renal:
episdios de hematria macroscpica;
- No apresentam risco gestacional, cirrgico ou anestsico adicional em relao populao normal;
- Quando em grandes altitudes ou quadros infecciosos graves, tm risco de infarto esplnico.
Doena falciforme
- HbSC, HbS beta, PHHFS: cursam com crises lgicas menos intensas, com esplenomegalia;
- A AF (HbSS) evolui com autoesplenectomia por mltiplos infartos esplnicos.
Medicamentos que desencadeiam hemlise na deficincia de G6PD
- Antimalricos;
- Naftalina;
- Dapsona;
- Sulfametoxazol;
- Sulfonas;
- Sulfanilamida;
- Nitrofurantona;
- Nitratos e nitritos;
- Fenil-hidralazina;
- Primaquina;
- Azul de toluidina;
- Analgsicos (acetanilida);
- Vitamina K forma hidrossolvel;
- cido nalidxico.
Situaes relacionadas AHAI
Doenas linfoproliferativas, colagenoses (LES, artrite reumatoide e outras), infeces virais e tumo-
Anticorpo quente (IgG)
res slidos.
Anticorpo frio (IgM) Infeces (como micoplasma, mononucleose) e linfoproliferaes.
Medicamentos relacionados anemia hemoltica autoimune
- Alfa-metildopa;
- Penicilina;
- Quinidina;
- Fenacetina;
- Cefalosporinas de 3 gerao;
- Procainamida.

61
HEMAT OLOG I A

CAPTULO

5
Pancitopenias
Fernanda Maria Santos / Marcos Laercio Pontes Reis

1. Introduo - Agentes fsicos e qumicos (produzem aplasia depen-


dendo da dose e do tempo): radiao, benzeno e deri-
A pancitopenia caracteriza-se por um quadro de dimi- vados, arsnico e sais de ouro;
nuio de todos os elementos figurados do sangue (hem- - Agentes qumicos (que ocasionalmente produzem
cias, leuccitos e plaquetas), que pode ou no estar associa- aplasia): cloranfenicol, butazona, antitireoidianos, an-
do a manifestaes clnicas. As etiologias so variadas e vo ti-inflamatrios no hormonais e anticonvulsivantes;
desde as doenas congnitas com ausncia de produo de - Vrus: HIV, EBV, parvovrus B19 e vrus da hepatite
glbulos, como a anemia de Fanconi, disceratose congnita,
(HAV, HBV, HCV);
at o aumento de destruio e a captao esplnica, como
no hiperesplenismo. As causas mais frequentes de pancito-
- Doenas imunes: fasciite eosinoflica, lpus eritemato-
penia incluem: so sistmico, timoma, hipoimunoglobulinemia e doen-
a) Drogas: podem estar relacionadas dose, ao efeito a do enxerto contra o hospedeiro.
da droga sobre os precursores hematopoticos ou aos fato-
A hiptese mais aceita para a fisiopatologia da AA a
res imunolgicos.
de que vrus, medicamentos, agentes fsicos ou qumicos e
b) Doenas medulares: incluem as patologias infiltrati-
doenas imunes sejam responsveis pela ativao de linf-
vas, como leucemias, tumores slidos, linfomas, e as doen-
citos T e liberao de citocinas, capazes de inibir e induzir
as primrias da medula, como aplasia medular, mielodis-
apoptose das stem cells. Essa autodestruio tambm
plasia, mielofibrose e hemoglobinria paroxstica noturna.
c) Doenas esplnicas: incluem esplenomegalias con- pode ocorrer de forma idioptica. Tal teoria reforada
gestiva, tumoral, infecciosa (calazar, tuberculose) ou reacio- pela alta taxa de resposta da doena ao tratamento imu-
nal hipertenso portal. nossupressor. Outros possveis mecanismos fisiopatolgi-
d) Deficincia de fatores essenciais: caracteristicamen- cos so a presena de defeitos intrnsecos prpria clula
te na anemia megaloblstica (deficincia de B12 e folato). tronco, que permite uma maior vulnerabilidade gentica; e
e) Secundria a doenas sistmicas: lpus eritematoso a perturbao direta do estroma medular com a diminuio
sistmico, tuberculose e micobacteriose atpica, sarcoidose de fatores estimuladores celulares, como o fator estimu-
e brucelose. lador de colnia de granulcitos. Existem ainda situaes
que podem estar associadas AA de forma no esclarecida,
como gestao e hemoglobinria paroxstica noturna.
2. Anemia aplsica A anemia de Fanconi uma doena congnita autoss-
A Anemia Aplsica (AA) consiste na diminuio da quan- mica recessiva ou ligada ao X, que se manifesta com pan-
tidade das clulas-tronco hematopoticas, com substitui- citopenia de intensidade varivel e anomalias congnitas,
o de grande parte do tecido hematopotico por tecido tambm variveis (manchas caf-com-leite, hipogonadis-
gorduroso, resultando na pancitopenia, podendo ser con- mo, microcefalia, baixa estatura), e apresenta alto risco
gnita (doena de Fanconi, disceratose congnita) ou ad- de desenvolver doenas malignas, como leucemia aguda,
quirida. Apresenta 2 picos de incidncia: em adultos jovens, carcinoma de cabea e pescoo e sndrome mielodisplsi-
particularmente dos 15 aos 25 anos, e aps os 60 anos. ca. A mediana de idade ao diagnstico de 6 anos, sendo
Dentre as anemias aplsicas adquiridas, 60% so idiop- diagnstico diferencial importante da AA adquirida, visto
ticas, ou seja, sem motivo aparente, e 40% so secundrias. que no se beneficiam de imunossupressor. As clulas do
Dentre as secundrias, tm-se: paciente com anemia de Fanconi exibem uma sensibilidade
- AA transitria: decorrente do efeito de quimioterpi- aumentada a agentes clastognicos (como o diepoxibutano
cos e radioterpicos para o tratamento de neoplasias DEB), resultando em anormalidades cromossmicas adi-
(causa mais comum de AA); cionais com a utilizao destes agentes.

62
PANCITOPENIAS

A - Quadro clnico e diagnstico a) AA no grave sem necessidade transfusional: obede-


ce aos critrios diagnsticos; persistente por 3 meses.
A doena de manifestao insidiosa, na maior parte b) AA no grave com necessidade transfusional: neces-
das vezes associada sintomatologia secundria s citope-
sita de transfuso peridica de hemcias e/ou plaquetas.
nias, como febre e infeces de repetio por neutropenia,
c) AA grave: o tratamento especfico deve ser iniciado,

HEMATOLOGIA
hemorragia e sndrome anmica. Esplenomegalia e linfono-
pois, somente com suporte hemoterpico e antibitico, a
domegalia no esto associadas patologia.
mortalidade chega aos 70% em 12 meses.
No sangue perifrico, encontra-se pancitopenia ou dimi-
d) AA muito grave: tratamento indicado imediatamente
nuio de ao menos 2 sries celulares, com reticulocitope-
pelos mesmos motivos j citados.
nia (tendo em vista que no existe stem cell para produo
de elementos figurados do sangue). Geralmente, a anemia B - Tratamento da AA idioptica
normoctica e normocrmica, mas pode ser macroctica
(com VCM <115). So critrios indicativos de AA: hemoglo- Os casos de AA no graves, sem necessidade transfu-
bina <10g/dL, contagem de plaquetas <50.000/mm3, conta- sional, no necessitam de tratamento, apenas de acompa-
gem de neutrfilos <1.500/mm3 e reticulocitopenia. nhamento peridico. Por sua vez, para os pacientes com
Indica-se a bipsia de medula ssea (exame que confir- AA grave ou muito grave, o tratamento de escolha para pa-
ma o diagnstico) para avaliar a celularidade global na me- cientes com menos de 40 anos, quando houver doador HLA
dula ssea. Neste exame, encontra-se uma medula ssea compatvel disponvel, o transplante alognico de clulas
hipocelular, com predomnio de tecido gorduroso, em que tronco hematopoticas, Porm, em razo das dificuldades
as clulas hematopoticas restantes so morfologicamente de encontrar doadores, pode ser necessria teraputica
normais, e no h infiltrao medular por outras clulas. medicamentosa.
A anlise do caritipo importante para descartar sn- Indica-se o uso de globulina antitimoctica (ATG) asso-
drome mielodisplsica hipoplsica, e a pesquisa do aumen- ciada ciclosporina e corticoide, para bloquear a ao ci-
to de quebras cromossmicas induzidas pelo DEB impor- totxica dos linfcitos T. A resposta esperada em 4 a 12
tante para afastar anemia de Fanconi (principalmente em semanas, podendo ser apenas parcial. Espera-se resposta
crianas, adolescentes e adultos jovens). em aproximadamente 60% dos pacientes.
importante a avaliao com citometria de fluxo para pes- Se a neutropenia severa, pode-se utilizar GCSF (fator
quisa de hemoglobinria paroxstica noturna, pois at 30% dos de crescimento granuloctico) associado terapia imunos-
pacientes podem apresentar concomitncia das 2 doenas. supressora para estimular exclusivamente essa populao,
na tentativa de diminuir eventos infecciosos.
A transfuso de hemocomponentes deve ser evitada
sempre que possvel, estando indicada somente quando h
sintomas (anemia sintomtica, sangramento de mucosas)
ou risco de sangramento (procedimentos invasivos, trau-
mas, plaquetopenia <10.000/mm3), pois, se o paciente for
candidato ao transplante de clulas tronco, o nmero de
transfuses estar relacionado reduo na sobrevida.
Existe risco de progresso para outras doenas clonais he-
matolgicas, como mielodisplasia, leucemia aguda e hemoglo-
Figura 1 - Medula ssea hipocelular, com aumento do tecido gor-
duroso, ausncia de clulas anmalas ou tecido fibrtico B clas- binria paroxstica noturna, mesmo aps o tratamento.
sificao da AA idioptica O prognstico da doena tem relao direta com a seve-
ridade da doena e relao inversa com a idade do paciente.
Tabela 1 - Critrios diagnsticos de anemia aplsica
- Celularidade de medula ssea <25 a 30% ou
at 50% com menos de 30% de clulas-tronco
3. Sndromes mielodisplsicas
hematopoticas; As sndromes mielodisplsicas (SMD) constituem um
Anemia apl-
- Ao menos 2 dos 3 critrios a seguir: grupo de doenas hematolgicas clonais malignas caracte-
sica severa
Neutrfilos abaixo de 500; rizadas por alteraes displsicas das clulas da medula s-
Plaquetas abaixo de 20.000; sea, hematopoese ineficaz e citopenias. Podem acontecer
Reticulcitos abaixo de 20.000. por mutao gentica de novo ou em consequncia da
Anemia apl-
- Idntico anemia aplsica severa, porm com
exposio a agentes mutagnicos (alquilantes, radiao). A
sica muito doena frequentemente progressiva, com evoluo para
neutrfilos abaixo de 200.
severa leucemia aguda em cerca de 30% dos pacientes. A sobre-
Anemia vida mediana aps o diagnstico de cerca de 2 a 3 anos,
- Pacientes que no preenchem nenhum dos cri-
aplsica no sendo a morte secundria a complicaes relacionadas
trios anteriores.
severa leucemia aguda ou falncia medular. Embora ocorra na

63
HEMAT OLOG I A

infncia, a maioria dos pacientes idosa, apenas 25% tm Tipo Sangue perifrico Medula ssea
idade inferior a 65 anos. Citopenia
Um dos aspectos mais importantes observados nas Refratria - Displasia em 2 ou mais
SMDs a hematopoese ineficaz. Apesar da celularidade com Displasia - Bicitopenia ou linhagens;
abundante e do alto turnover celular, a apoptose intrame- Multilinhagem pancitopenia; - <5% blastos;
e Sideroblas- - <1% blastos. - >15% de sideroblastos
dular aumenta, em razo da displasia, resultando nas cito- tos em Anel em anel.
penias encontradas. (CRDMSA)
Anemia Re-
A - Classificao das sndromes mielodisplsicas fratria com - Bicitopenia ou - Displasia uni ou multili-
(classificao OMS) Excesso de pancitopenia; nhagem;
Blastos - 1 - <5% blastos. - 5 a 9% blastos.
(AREB-1)
a) Classificao FAB
- Bicitopenia ou
- Anemia Refratria (AR): a mais frequente, acontece, Anemia Re-
pancitopenia;
fratria com - Displasia unilinhagem ou
em geral, acima dos 50 anos. No h neutropenia, pla- - Blastos de 5 a
Excesso de multilinhagem;
quetopenia nem blastemia (menos de 1% no sangue 19%;
Blastos - 2 - 10 a 19% blastos.
- Moncitos
perifrico e menos de 5% na medula ssea). Costuma (AREB-2)
<1.000/mm3.
ser uma doena de melhor prognstico;
Sndrome - Neutropenia ou
- AR com excesso de blastos (AREB): na medula, h de 5 mielodispl- plaquetopenia; - Displasia unilinhagem;
a 19% de blastos e menos de 1% no sangue perifrico. sica inclassifi- - Blastos raros ou - Blastos <5%.
H plaquetopenia, granulocitopenia e oligocitemia; cvel ausentes.
- Megacaricitos em n-
- AR com sideroblastos em anel (adquirida): semelhan- Sndrome
- Anemia, plaque- mero normal ou elevado,
te AR, porm com mais de 15% de sideroblastos em mielodis-
tas normais ou com ncleos unilobula-
plsica com
anel na medula ssea quando corados para ferro me- elevadas; dos;
deleo (5q)
dular; - <5% blastos. - <5% blastos;
isolada
- 5q-.
- Leucemia mielomonoctica crnica (LMMC): seme-
lhante AREB, mas tem aumento significativo de mo- Pela classificao da OMS, existe outra classe de doen-
ncitos, com disgranulocitopoese importante. Mono- as: as mieloproliferativas/mielodisplsicas, em que h tan-
citose >1.000/mm3 no sangue perifrico; to o componente proliferativo quanto o displsico. Nessa
- AR com excesso de blastos em transformao (ARE- nova classificao, incluem-se leucemia mielomonoctica
crnica (LMMC), leucemia mieloide crnica atpica e leuce-
BT): caso mais raro, a clssica pr-leucemia. H de 21
mia mielomonoctica juvenil. Vale ressaltar que, pela antiga
a 30% de blastos na medula e mais de 5% no sangue classificao FAB, no mais utilizada atualmente, estas do-
perifrico. enas pertenciam ao grupo das mielodisplasias.
b) Classificao OMS
B - Quadro clnico e diagnstico
Tabela 2 - Classificao das sndromes mielodisplsicas A sndrome mielodisplsica geralmente assintomti-
Tipo Sangue perifrico Medula ssea ca e pode manifestar sintomas relacionados a citopenias,
- Displasia apenas na linha-
sendo mais comuns as queixas relacionadas sndrome
gem eritroblstica <5% anmica, como fadiga, intolerncia ao exerccio, tontura ou
Anemia Refra- - Anemia; dficit de ateno. Raramente, pode apresentar fenmenos
blastos;
tria (AR) - Blastos <1%. autoimunes como manifestaes paraneoplsicas (artrite,
- < 15% sideroblastos em
anel. pleurite, vasculite, miosite).
Anemia Re- - Displasia apenas na linha- H alterao importante da imunidade por vrios mo-
fratria com - Anemia; gem eritroblstica; tivos: neutropenia, disfuno de neutrfilos, linfopenia e
sideroblas- - Ausncia de - <5% blastos; hipogamaglobulinemia. Pode ocorrer hipergamaglobuline-
tos em anel blastos. - >15% de sideroblastos mia poli ou monoclonal.
(ARSA) em anel. No exame fsico, a nica situao em que se encontra
Citopenia esplenomegalia na LMMC (que, por sua vez, como j dito,
Refratria - Bicitopenia ou - Displasia em 2 ou mais pertence s doenas mieloproliferativas/mielodisplsicas),
com Displasia pancitopenia; linhagens; podendo apresentar inclusive hepatomegalia e linfonodo-
Multilinhagem - <1% blastos. - <5% blastos. megalia; as demais classes no apresentam outras altera-
(CRDM)
es ao exame fsico alm da palidez cutneo-mucosa e, a

64
PANCITOPENIAS

depender da plaquetometria, petquias e equimoses. nstico internacional (IPSS), que divide as mielodisplasia em
O diagnstico realizado por meio de vrios exames. Os risco alto, intermedirio 2, intermedirio 1 e baixo, por meio
principais so: da pontuao de fatores como porcentagem de blastos na
a) Hemograma: podem-se encontrar anemia (macrocti- medula, alterao citogentica e nmero de citopenias.
ca, normoctica ou microctica) e leucopenia custa de neu-

HEMATOLOGIA
Tabela 3 - Sistema de escore prognstico internacional (IPSS) para
tropenia e/ou plaquetopenia. As alteraes podem afetar mielodisplasia
apenas 1 ou 2 das sries, ou todas, e as alteraes morfol- Escore 0 0,5 1 1,5 2
gicas dos eritrcitos variam. Na LMMC, h leucocitose com
% blastos na 20 a 30%
monocitose (>1.000/mm3). <5% 5 a 10% - 11 a 19%
medula ssea (leucemia)
b) Mielograma: as alteraes morfolgicas podem afe- Interme-
tar 1 ou mais sries, com aparecimento de eritroblastos com Caritipo* Bom Ruim - -
dirio
falhas de hemoglobinizao, elementos megaloblastoides, Citopenias** 0a1 2a3 - - -
presena de pontes internucleares, granulcitos com fa- * Caritipo:
lhas na segmentao nuclear (formas pseudo-Pelger-Huet), - Bom: normal, - Y, del (5q), del (20q);
hipogranularidade, megacaricitos com ncleos hipolo- - Ruim: complexo (acima de 3 anormalidades) ou anormalidade
bulados e outras aberraes, alm da presena de clulas do cromossomo 7;
imaturas (blastos). A colorao para ferro medular (Perls) - Intermedirio: qualquer outra anormalidade.
fundamental para a distino dos sideroblastos em anel. ** Citopenias:
- Hb <10g/dL;
- Neutrfilos <1.800/mL;
- Plaquetas <100.000/mL.

Atualmente existem vrios outros modelos prognsticos


que tentam, de uma forma ou de outra, a melhor avaliao
possvel para o correto tratamento das mielodisplasias.
Pacientes com idade 60 anos, timo performance sta-
tus e IPSS intermedirio 2 ou alto, beneficiam-se de terapias
agressivas; os demais devem receber quimioterapia de bai-
xa intensidade e/ou tratamento de suporte.
Tabela 4 - Avaliao do performance status
Performance
Definio
status
0 Totalmente ativo, sem quaisquer restries.
Sintomas da doena, porm leva seu coti-
1
diano normalmente.
Figura 2 - Sideroblasto em anel Fora do leito por mais de 50% do tempo, ca-
2 paz de realizar autocuidado, porm incapaz
c) Imunofenotipagem: importante para quantificar e de realizar atividades extras.
definir a etiologia dos blastos. No leito por mais de 50% do tempo, depen-
3
d) Bipsia de medula ssea: o mtodo de escolha para dente de cuidados mais intensivos.
avaliar a celularidade medular, que geralmente est aumen- Preso ao leito, incapaz de qualquer autocui-
4
tada, pela eritropoese ineficaz (medula hipercelular). Tam- dado ou atividade.
bm pode evidenciar localizao anormal de clulas ima- Observao: essa escala pode ser utilizada para avaliao de
turas (ALIP) e revelar a existncia de fibrose associada. O qualquer estado de paciente em doenas oncolgicas.
mielograma pode ser realizado, porm sempre se deve con- Como terapia agressiva, entendem-se esquemas qui-
firmar os achados de SMD pela bipsia de medula ssea. mioterpicos agressivos e transplante de clulas-tronco he-
matopoticas. O tratamento curativo e de escolha o trans-
e) Caritipo: as aberraes cromossmicas so frequen-
plante alognico, porm a maioria dos pacientes est alm
tes nas mielodisplasias e se comportam como fatores prog-
da 6 dcada de vida, e esse procedimento de maior risco
nsticos importantes.
nessa populao, mesmo considerando a introduo de no-
vas modalidades de transplante menos agressivas (como o
C - Tratamento
transplante de intensidade reduzida).
A orientao teraputica deve levar em conta a idade do A teraputica de suporte consiste em transfuses, uso
paciente, o performance status e o sistema de escore prog- de eritropoetina e fator estimulador de colnia de granul-

65
HEMAT OLOG I A

citos, antibioticoterapia perante quadros infecciosos e que- - Reticulocitopenia;


lao do ferro em pacientes politransfundidos. - Bipsia de medula ssea hipocelular.
Quimioterapia de baixa intensidade consiste em agen-
Classificao
tes indutores de maturao celular e diferenciadores, como
os hipometilantes (azacitidina e decitabina) e os imunomo- Mode- Pode ser dependente de transfuso ou no. Segue os
rada critrios diagnsticos.
duladores (por exemplo, a talidomida e lenalidomida), po-
rm nenhum destes apresenta resposta curativa. Entretan- Neutrfilos <500/mm3, plaquetas <20.000/mm3, reticul-
Grave cito <20.000/mm3 ou celularidade da medula ssea <25
to, a melhor resposta atual se d com os primeiros agentes,
a 30%.
que, mesmo no curando o paciente, conseguem um exce-
lente controle de citopenias na grande maioria dos casos. Muito
Neutrfilos <200/mm3.
grave
Deve-se destacar a sndrome do 5q-, que acomete prin-
cipalmente mulheres com mdia de idade de 68 anos. Esse Tratamento
grupo apresenta, frequentemente, alta necessidade de Suporte transfusional o mnimo possvel , imunossupresso
transfuso de hemcias e responde drasticamente lena- (ciclosporina, corticoide, globulina antitimoctica ou combinao
lidomida (derivada da talidomida). desses), transplante de medula ssea alognico.
Mielodisplasia
D - Diagnstico diferencial Doenas hematolgicas clonais malignas caracterizadas por al-
teraes displsicas das clulas da medula ssea, hematopoese
No diagnstico da mielodisplasia, deve-se ter o cuidado
ineficaz e citopenias.
de afastar todas as situaes que possam cursar com altera-
Diagnstico
es displsicas das clulas sanguneas, como medicamen-
tos (tuberculostticos, quimioterpicos, cido valproico, an- Citopenias + medula ssea hipercelular com sinais de displasia,
tirretrovirais), alcoolismo crnico, uso de drogas, infeces muitas vezes, alterao citogentica + excluso de condies que
cursam com displasia (medicamentos, alcoolismo crnico, uso
virais (principalmente o HIV).
de drogas, infeces virais principalmente o HIV, deficincia de
A deficincia de B12 e folato cursa com hiperplasia eri- B12 e folato).
troide e sinais de displasia nessa srie, manifestando-se
Tratamento
como pancitopenia, logo a dosagem do nvel srico dessas
vitaminas deve ser feita de rotina. - Considerar a idade do paciente, o performance status e o siste-
ma de escore prognstico internacional (IPSS). Pode ser:
Aplasia de medula tambm cursa com pancitopenia,
Transplante de clula-tronco alognico;
mas no apresenta displasia, e deve ser considerada diag-
Quimioterapia em altas doses;
nstico diferencial da mielodisplasia hipocelular rara si- Agentes hipometilantes;
tuao em que ocorre pancitopenia + medula ssea hipo- Lenalidomida/talidomida;
celular. Suporte transfusional e quelao de ferro.
O diagnstico diferencial com as leucemias agudas
feito pela contagem de blastos no sangue e na medula,
considerando-se que na leucemia aguda os blastos obriga-
toriamente devem estar acima de 20% na medula ssea.
A LMMC deve ser diferenciada das mieloproliferaes
crnicas, principalmente a mielofibrose e a leucemia mie-
loide crnica.

4. Resumo
Quadro-resumo
Anemia aplsica
- Diminuio da quantidade das clulas-tronco hematopoticas, com
substituio de grande parte do tecido hematopotico por tecido
gorduroso.
Fisiopatologia
- Ativao de linfcitos T e liberao de citocinas, capazes de ini-
bir e induzir a apoptose das stem cells.
Critrios indicativos
- Hemoglobina <10g/dL;
- Contagem de plaquetas <50.000/mm3;
- Contagem de neutrfilos <1.500/mm3;

66
CAPTULO

6
Hemostasia e trombose
Fernanda Maria Santos / Marcos Laercio Pontes Reis

A - Hemostasia primria
Parte 1 Aps uma leso endotelial, ocorrem exposio do co-
Abordagem inicial da lgeno e vasoconstrio reflexa. Plaquetas circulantes
aderem ao colgeno por meio do Fator de von Willebrand
hemostasia e trombose (FvW), liberado pelo endotlio em razo do estresse de ci-
salhamento. Essa adeso ocorre por intermdio das glico-
protenas Ib (GPIb) e Ia-IIa localizadas, respectivamente, na
1. Introduo e fisiologia da coagulao superfcie das plaquetas e do colgeno. As plaquetas aderi-
A hemostasia o processo resultante do equilbrio entre das ao colgeno so ativadas, liberando secrees dos con-
protenas pr-coagulantes, anticoagulantes e fibrinolticas, tedos granulares (ADP, prostaglandinas, tromboxano A2,
para manter o sangue fluido e, quando necessrio, coibir o serotonina) e sofrem alterao de sua estrutura, expondo
sangramento. Tal equilbrio alcanado pelo bom funcio- outra glicoprotena de membrana: GP IIb/IIIA, responsvel
namento de vasos sanguneos (endotlio), plaquetas, pro- pela agregao plaquetria por meio da ligao dessa GP ao
tenas da coagulao, da fibrinlise e dos anticoagulantes fibrinognio: agregao plaqueta/plaqueta (Figura 2).
naturais. Muitos fatores, genticos ou adquiridos, podem As secrees dos grnulos plaquetrios so respons-
contribuir para romper esse equilbrio, levando a estados veis por maior vasoconstrio, adeso, ativao e agregao
de hipocoagulabilidade ou hipercoagulabilidade. plaquetria. Assim, forma-se o tampo plaquetrio, respon-
Didaticamente, a hemostasia pode ser dividida em 3 svel pelo controle do sangramento em poucos minutos.
etapas: Por fim, o tampo plaquetrio tem atividade pr-coa-
gulante, por meio da exposio de fosfolipdios pr-coagu-
lantes e complexos enzimticos na superfcie da plaqueta,
que resulta em inter-relao entre ativao plaquetria e
ativao da cascata de coagulao.

Figura 1 - Etapas da hemostasia Figura 2 - Hemostasia primria

67
HEMAT OLOG I A

B - Hemostasia secundria
Hemostasia secundria o nome dado s reaes da
cascata da coagulao, que consistem na ativao sequen-
cial de uma srie de pr-enzimas ou precursores proteicos
inativos (zimgenos) em enzimas ativas, resultando na for-
mao de fibras de fibrina que fortalecem o tampo pla-
quetrio.
Todos os fatores de coagulao so produzidos pelo f-
gado, com exceo do fator VIII, que tambm secretado
pelo endotlio.
Essa cascata da coagulao dividida, didaticamente,
em 2 vias principais: a via intrnseca (desencadeada por fa-
tores de contato, de carga negativa, presentes no intravas-
cular) e a via extrnseca (desencadeada pelo fator tecidual),
que confluem para uma via comum (Figura 3).

Figura 4 - Cascata da coagulao

Tal maneira clssica de apresentar a cascata da coa-


gulao importante para o raciocnio na interpretao
dos exames laboratoriais, mas no o que acontece no
organismo. Fisiologicamente, sabe-se que o Fator Teci-
dual (FT) exposto aps a leso endotelial o evento pri-
mrio da cascata da coagulao, pois o complexo FT/VIIa
Figura 3 - Hemostasia secundria ativa os fatores X e IX, gerando pequena quantidade de
trombina, e que os fatores da antiga via intrnseca (como
Na via extrnseca, o fator VII circulante liga-se ao FT
XI, IX, VIII) funcionam como amplificadores do processo
(tromboplastina) exposto pelo endotlio lesado e, juntos,
dessa gerao de trombina, pea-chave na formao
ativam o fator-X (via comum).
do cogulo de fibrina. Tal amplificao ocorre na mem-
Na via intrnseca, o fator XII, na presena de Cininognio brana das plaquetas ativadas (aquelas ativadas no pro-
de Alto Peso Molecular (CAPM) e pr-calicrena (PK), ati- cesso da hemostasia primria), utilizadas como fonte de
vado por fatores de contato (substncias de carga negativa, fosfolpides, importante para a localizao do cogulo
como toxinas bacterianas). O XIIa ativa o fator XI, que atua- apenas no tecido lesado.
r na ativao do fator IX. O fator IXa, na presena do VIIIa, Trs importantes substncias agem como moduladoras
ativa o fator X. da cascata da coagulao: antitrombina (AT), protena C ati-
Aps a gerao de fator Xa por ambas as vias, este se as- vada/protena S e inibidor da via do fator tecidual.
socia ao fator Va e ativa a protrombina (fator II) em trombi- A antitrombina, produzida no fgado (e, possivelmente,
na (fator IIa), sendo esta a responsvel pela transformao nas clulas endoteliais), um dos mais potentes inibidores
do fibrinognio em fibrina. O fator XIII fundamental para da cascata da coagulao. Exerce seu papel como anticoa-
a estabilizao do cogulo de fibrina (Figura 4). gulante pela inibio da trombina, dos fatores XIIa, XIa, IXa,
Clcio e fosfolipdios so cofatores importantes para a Xa e da calicrena.
cascata de coagulao. O inibidor da via do FT bloqueia a ao do complexo

68
H E M O S TA S I A E T R O M B O S E

VIIa-FT ao ligar-se com o fator Xa, diminuindo a gerao de trombina em sua fase mais inicial. A principal fonte do inibidor
da via do FT so as clulas endoteliais.
Outra molcula importante no controle da cascata de coagulao a protena C. A trombina gerada pela cascata da
coagulao liga-se trombomodulina, presente no endotlio sem leso. O complexo trombomodulina/trombina ativa a
protena C circulante (PCa), e esta, a protena S. Tanto a PCa quanto a PSa exercem seus papis como anticoagulantes ao

HEMATOLOGIA
inativarem os fatores Va e VIIIa, bloqueando a gerao de mais trombina. Alm dessa ao anticoagulante, a protena C
ativada capaz de bloquear a ao do PAI-1 (inibidor do ativador do plasminognio-1) e do TAFI (Thrombin-Activatable
Fibrinolysis Inhibitor inibidor da fibrinlise dependente de trombina), diminuindo o efeito supressivo desses compostos
sobre a fibrinlise. Portanto, a protena C ativada apresenta um papel pr-fibrinoltico.
Por fim, a protena C ativada tambm capaz de reduzir a resposta inflamatria por vrios mecanismos.

Figura 5 - Modulao da cascata da coagulao

69
HEMAT OLOG I A

Alm desses mecanismos, o tromboxano, a prostaciclina se. Essa converso ocorre pela ao do ativador tecidual do
e o xido ntrico modulam a reatividade da parede vascular plasminognio (tPA tissue Plasminogen Activator), sinteti-
e das plaquetas, contribuindo para o controle da cascata de zados pelo endotlio; e do ativador do plasminognio tipo
coagulao e para a fluidez do sangue. uroquinase (UPA Urokinase-type Plasminogen Activator),
secretado por diversos tecidos. A liberao endotelial do
C - Fibrinlise t-Pa estimulada pela presena de trombina, serotonina,
bradicinina, adrenalina e citocinas.
Alm das proteases da coagulao (fatores de coagula- Os compostos que controlam a fibrinlise so PAI (inibi-
o) e da anticoagulao, o organismo conta tambm com dor do ativador do plasminognio), especialmente o PAI-1,
um sistema fibrinoltico. O plasminognio uma protena TAFI (inibidor da fibrinlise ativado pela trombina) e alfa-2-
inativa circulante no plasma, que se liga fibrina medida -antiplasmina (age inibindo a plasmina). O TAFI ativado
que o cogulo se forma, e convertido a plasmina no mo- pelo complexo trombina/trombomodulina e liga-se fibri-
mento de sua ligao com a fibrina, sendo esta a respons- na j parcialmente lisada, impedindo a ligao do plasmino-
vel pela dissoluo do cogulo, iniciando, assim, a fibrinli- gnio e formao de mais plasmina.

Figura 6 - Fibrinlise

D - Avaliao laboratorial da hemostasia b) Tempo de sangramento (teste de Duke: 1 a 3 minu-


Os exames laboratoriais que devem ser solicitados para tos; teste de Ivy: 1 a 7 minutos)
a avaliao da hemostasia primria so: Avalia a integridade da parede vascular, das plaquetas e
do FvW, sendo um teste da funo da hemostasia primria in
a) Contagem de plaquetas com anlise do sangue peri-
vivo; baseia-se em leses de pequenos vasos, com perfura-
frico (normal: 150 a 400.000/mm3)
o de somente 1mm de profundidade. Podem ser realiza-
Sempre deve ser avaliada, tendo em vista que as pla- dos 2 testes: teste de Duke, em que a perfurao realizada
quetas fazem parte da hemostasia primria. Utiliza-se usu- no lbulo da orelha (pouco sensvel, somente alteradas em
almente o anticoagulante EDTA (tubo de tampa roxa) para distrbios graves plaquetrios e de hemostasia primria) e o
coleta de sangue perifrico; este anticoagulante tem a ca- teste de Ivy, em que se realiza corte padronizado em antebra-
pacidade de aglutinar plaquetas, resultando numa possvel o com esfigmomanmetro insuflado a 40mmHg.
contagem final reduzida. Assim, um dos primeiros testes a
c) Perfil de von Willebrand
ser solicitado uma nova contagem de plaquetas utilizan-
do o anticoagulante citrato de sdio (tubo de tampa azul) Caracterizam-se basicamente pela dosagem do antge-
e comparando-se o resultado encontrado. Pela anlise de no de von Willebrand, dosagem do cofator de ristocetina e
sangue perifrico, pode-se avaliar a morfologia plaquetria curva de agregao plaquetria (Figura 8).
(presena de macroplaquetas, comuns nas prpuras trom- d) Curva de agregao plaquetria: avalia a funo pla-
bocitopnicas imunes). quetria in vitro
Baseia-se na medida de formao de agregados plaque-
trios aps exposio a agente agregante (ADP, adrenalina,
cido araquidnico, trombina, colgeno). Estes agregados,
ento, so medidos pelo agregmetro, que se utiliza da es-
pectrofotometria (capacidade de medir a variao de trans-
misso de luz por meio de uma suspenso de plaquetas). O
resultado do teste, apresentado em porcentagem, reflete
Figura 7 - Plaquetas aglutinadas, tpicas do uso de anticoagulante diretamente a quantidade de transmisso de luz, logo, de
EDTA formao de agregados plaquetrios.

70
H E M O S TA S I A E T R O M B O S E

HEMATOLOGIA
Figura 8 - Resultado de agregao plaquetria

Para a anlise da hemostasia secundria, deve-se lem- Testes Significado Resultado normal*
brar a diviso didtica em via intrnseca/extrnseca, pois as- Prolongado nas defici-
sim possvel desenvolver raciocnio clnico com a histria ncias de fibrinognio
do paciente e os exames laboratoriais. e na presena dos pro-
Tempo de Trom-
dutos de degradao 9 a 15 segundos.
bina (TT)
do fibrinognio/fibrina.
Muito sensvel pre-
sena de heparina.
Fornece quantificao
Fibrinognio dos nveis plasmticos 195 a 365mg/dL.
do fibrinognio.
Produtos de
Avalia a presena de
degradao
fibrinlise e/ou fibri- Negativo <5g/mL.
fibrina/ fibrino-
nogenlise.
gnio (PDF)
Avalia a ocorrncia de
D-dmero lise da fibrina estabili- 68 a 494mg/dL.
zada.
Figura 9 - Cascata da coagulao * Os valores podem variar de acordo com laboratrio de refe-
rncia.
Tabela 1 - Interpretao laboratorial da hemostasia secundria
Testes Significado Resultado normal* Ateno:
Avalia a via extrnseca, Apenas TP alargado: deficincia ou inibidor de VII.
11 a 14,5 segundos;
alterando-se nas de- Apenas TTPa alargado: deficincia ou inibidor de VIII, IX, XI, XII,
pode ser expresso
ficincias dos fatores CAPM ou PK.
Tempo de Pro- em porcentagem TP e TTPa alargados: deficincia ou inibidores da via comum: V,
VII, X, V, II ou fibrino-
trombina (TP) (tempo de atividade X, II, fibrinognio.
gnio, ou quando h
de protrombina): 70
presena de inibido-
a 100%. A variao nos reagentes comerciais utilizados para a
res.
realizao do TP resulta em sensibilidade varivel para a de-
Avalia a via intrnseca, teco de alteraes no teste. Para padronizar a monitoriza-
alterando-se nas de- 25 a 30 segundos; o da terapia com anticoagulante oral, a OMS estabeleceu
ficincias dos fatores pode ser expresso um reagente de referncia internacional e recomenda que
Tempo de
XII, XI, IX, VIII, X, V, II pela relao TTPA o valor do TP seja dado na forma de razo: paciente/padro
Tromboplastina
ou fibrinognio, ou do paciente/TTPA internacional RNI (Razo de Normatizao Internacional).
Parcial ativada
quando h presena normal (RTTPA), cujo O mesmo raciocnio se d com o TTPA, que deve prefe-
(TTPa)
de inibidores. valor normal est rencialmente ser sempre expresso na forma da relao do
Sensvel presena de at 1,2. TTPA (que conseguido pela diviso do TTPA do paciente
heparina.
pelo TTPA normal do dia).

71
HEMAT OLOG I A

A diferena entre deficincia de fator e presena de ini- petquias, prpuras, sangramento mucoso (gengivorragia
bidor feita por meio do teste com o plasma do paciente ou epistaxe), e raramente apresentam sangramento diges-
misturado com plasma normal, proporo 1:1. Em caso de
tivo ou urinrio.
deficincia, o alargamento do tempo em estudo ser corri-
gido completamente, visto que foi ofertado o fator deficien- Na investigao, importante determinar se h prpura
te. Em caso de presena de inibidor, aps a mistura a 50%, o palpvel (representa depsito de fibrina, edema ou infiltra-
tempo no corrige ou o faz parcialmente. o celular) ou no, se h sinais inflamatrios (calor local,
A utilidade dos testes de coagulao avaliar a deficin- dor ou eritema) e se h alterao nos exames laboratoriais
cia de fator ou presena de inibidor, detectado pelo alarga-
que denotem causa hematolgica (contagem e funo pla-
mento daqueles. O encurtamento dos testes pode ocorrer
em algumas circunstncias especiais, sendo as principais: quetria, coagulograma).
erro de coleta ou tcnica inadequada na realizao dos tes-
Tabela 2 - Etiologias mais frequentes das prpuras vasculares
tes afastada essas causas, os fatores de coagulao po-
dem estar aumentados em neoplasias malignas, coagula-
Tipo de
o intravascular disseminada ou aps exerccio, resultando Causa Exemplos
prpura
no encurtamento dos testes.
Finalmente, pode-se solicitar a dosagem dos fatores in- Crioglobulinemia, doena de
Disproteinemia Waldenstrm (depsito de imu-
dividualmente, como no caso da hemofilia A (fator VIII) e
noglobulina).
hemofilia B (fator IX).
Para avaliar a fibrinlise, alm dos testes anteriores, Prpura Necrose pela varfarina, defici-
pode-se utilizar o teste do tempo de lise da euglobulina, palpvel no Prpura trom- ncia de protena C e S, livedo
que consiste em separar do plasma do paciente a frao de inflamatria btica reticular, sndrome do anticorpo
euglobulina (protenas que incluem fibrinognio, plasmino- antifosfolpide.
gnio e T-Pa = ativadores da fibrinlise). Essa frao sepa- Prpura em-
mbolo de cristal de colesterol.
rada ressuspensa juntamente com a trombina a partir blica
da, conta-se o tempo para a formao do cogulo. Tempo Pioderma
encurtado equivale hiperfibrinlise, tempo alargado, hi- Alterao do sistema imunitrio.
gangrenoso
pofibrinlise.
Prpura de
IVAS, medicamentos, alimentos,
Henoch-
Parte 2 -Schnlein
exposio ao frio.

Meningococcemia, rickttsia, sa-


Distrbios da hemostasia Infeco
rampo.
Causado por infeco (Myco-
primria Prpura Eritema multi- plasma, adenovrus, CMV) ou
inflamatria forme medicamentos (sulfas, fenitona,
palpvel ou AINH).
1. Introduo no
Infeco estreptoccica (espe-
Os distrbios da hemostasia primria so resultantes cialmente em crianas), parvo-
destes 3 mecanismos: Poliarterite vrus B19, HIV, vrus da hepatite
- Maior fragilidade da parede vascular; nodosa B, tuberculose, doena intestinal
- Alteraes quantitativas ou qualitativas das plaquetas; inflamatria e trombose da veia
- Alterao do FvW. cava inferior.
Vasculites
A manifestao clnica dos distrbios da hemostasia pri- associadas ao Wegener, Churg-Strauss.
mria mais comum o sangramento mucocutneo (pele, ANCA
gengivorragia, epistaxe, hematmese/melena, hematria, Hipersensibili-
menorragia) espontneo e/ou imediatamente ao trauma, dade Por depsito de imunocomple-
muitas vezes pequeno. a medicamen- xos.
Prpura no tos
A - Alterao da parede vascular palpvel, Prpura senil, excesso de glico-
no inflama- corticoide, deficincia de vita-
Distrbios microvasculares, inflamatrios ou no, po- Diminuio da
tria mina C (escorbuto ou sndrome
dem cursar com quadro de sangramento mucocutneo: so integridade
as chamadas prpuras no trombocitopnicas. um diag- de Scurvy), doena do tecido
vascular
nstico diferencial muito importante das prpuras trombo- conectivo (sndrome de Ehlers-
citopnicas, visto que a manifestao clnica semelhante: -Danlos).

72
H E M O S TA S I A E T R O M B O S E

Observao: A pseudoplaquetopenia (plaquetopenia espria) um


Prpura de Henoch-Schnlein (PHS): principal causa de vasculite diagnstico diferencial importante: aglutinao plaquetria
na infncia, afeta predominantemente a populao peditrica (3 in vitro, interpretada pelos contadores automticos como
a 15 anos), 90% dos casos em crianas menores que 10 anos. plaquetopenia, geralmente relacionada ao EDTA (anticoa-
Mais comum em meninos que em meninas (1,8:1). A causa no gulante do tubo de coleta tubo roxo). Esse diagnstico
bem esclarecida, mas credita-se que infeces virais, bacteria-

HEMATOLOGIA
nas (principalmente por Streptococcus), medicamentos, alergia
facilmente feito por meio da anlise do esfregao do sangue
alimentar ou picada de insetos possam ser desencadeadores. perifrico ou da coleta da amostra de sangue em tubo con-
Ocorre uma vasculite leucocitoclstica por depsito de comple- tendo citrato como anticoagulante (tubo azul).
mento e imunocomplexo ( custa de IgA e C3). Manifesta-se pela A plaquetopenia dilucional acontece nas transfuses
ttrade clnica: sanguneas macias, em que o aporte transfusional chega
1 - Prpura palpvel simtrica, na ausncia de plaquetopenia ou ao correspondente a uma volemia ou prximo disso. Trans-
alterao da coagulao (principalmente nos membros inferio- fuso de 15 unidades de hemcias em 24 horas resulta na
res e ndegas).
contagem plaquetria entre 47 e 100.000/mm3, e trans-
2 - Artralgia/artrite.
3 - Dor abdominal de intensidade varivel (com ou sem sangra- fuso de 20 unidades pode levar contagem entre 25 e
mento digestivo). 61.000/mm3.
4 - Nefrite (glomerulonefrite aguda). A seguir, so analisadas as formas mais frequentes de
O diagnstico clnico, e a bipsia do local afetado (pele ou rim) plaquetopenia, suas manifestaes clnicas e tratamentos.
reservada aos casos de apresentao clnica incompleta ou at-
pica. a) Plaquetopenia por dficit de produo
uma doena autolimitada necessitando apenas de tratamento Pode ser congnita ou adquirida. A 1 muito rara, des-
de suporte (ingesta de lquidos, repouso e analgesia). O uso de tacando a sndrome de Wiskott-Aldrich, sndrome de Ber-
corticoide reservado aos casos complicados com envolvimento
nard-Soulier e May-Haeglin. As formas adquiridas so mais
renal ou no responsivos aos sintomticos. O prognstico mui-
to bom, apenas 1/3 dos casos apresenta recidiva nos 4 meses
comuns e podem ser causadas por:
seguintes ao quadro inicial, de forma mais branda e com menor - Doenas primrias da medula ssea: como distrbio
durao. A complicao com perfurao ou intussuscepo in- na produo dos megacaricitos, anemia aplstica,
testinal rara, e 94% das crianas e 89% dos adultos que apre- mielodisplasia, infiltraes medulares por leucemias,
sentam alterao renal evoluem com recuperao completa. tumores e mielofibrose. Destaca-se ainda a agresso
medular por quimioterapia ou radioterapia, ou ainda
Ateno: por outros agentes txicos (benzeno, lcool);
Telangiectasia hemorrgica hereditria (doena de Rendu-Osler- - Carncia nutricional de vitamina B12 e cido flico:
-Weber): trata-se de um distrbio autossmico dominante com causas importantes de plaquetopenia por dficit de
aparecimento de vasos tortuosos, dilatados, com paredes finas, produo, geralmente acompanhada de anemia e/ou
geralmente na submucosa do tubo digestivo e na mucosa respira- leucopenia;
tria. Manifesta-se com epistaxes frequentes e sangramento de
mucosa oral e gastrintestinal, consequentes malformao vas-
- Megacariopoese ineficaz: ocorre produo medular
cular. No exame fsico, caracterstico o encontro de telangiec- de megacaricitos anmalos, com liberao inadequa-
tasias na face, nos dedos, na lngua, nos lbios e no nariz. Parece da de plaquetas para o sangue perifrico, sendo exem-
prpura, mas no . plo a mielodisplasia;
- Quadros infecciosos: em especial o vrus HIV, levando
B - Trombocitopenias trombocitopenia nos primeiros estgios, por reaes
antgeno-anticorpo e por supresso megacarioctica
Trombocitopenia definida como contagem de plaque- direta pelo vrus. A hepatite por vrus C e o EBV causam
tas <150.000/mm3, as causas so vrias e podem ser agru- frequentemente um quadro semelhante.
padas em diminuio da produo, aumento da destruio
(imune ou no imune) e sequestro esplnico. A identifica- b) Plaquetopenia por excesso de destruio
o da etiologia essencial para a indicao do tipo de tra- - Prpura trombocitopnica imunolgica: destruio
tamento, j que, em alguns casos, o uso de concentrados plaquetria por formao de anticorpos antiplaquet-
de plaquetas para transfuso pode piorar o quadro clnico. rios ou por interao dos anticorpos com outros ele-
A trombocitopenia causa importante de sangramento mentos, em que a plaqueta atua como hapteno, ou
de pequenos vasos, e essas manifestaes hemorrgicas ainda por produo ineficaz de plaquetas. Pode estar
esto relacionadas etiologia da trombocitopenia e con- associada a outras doenas autoimunes, como Lpus
tagem plaquetria: sangramento clinicamente significativo Eritematoso Sistmico (LES), anemias hemolticas au-
em geral no ocorre com contagem plaquetria abaixo de toimunes, quadros infecciosos virais, ingesto de dro-
20 a 10.000/mm3; e pacientes com PTI tm menor tendn- gas, ou pode ser idioptica;
cia a sangramento, pois, com a destruio perifrica, ocorre - Destruio mecnica: como na hemlise por prteses
maior produo medular, com plaquetas mais jovens circu- valvares cardacas, hemangioma cavernoso, aneuris-
lantes e de maior poder hemosttico. ma de aorta ou aterosclerose;

73
HEMAT OLOG I A

- Consumo: por quadros inflamatrios ou infecciosos, como na meningococcemia, dengue hemorrgica, mononucleose,
CMV, HIV e sepse; nas microangiopatias trombticas, em que as plaquetas so consumidas em razo da trombose na
microcirculao (PTT, SHU, HELLP, CIVD);
- Medicamentos: como no uso de heparina, quinidina, cido valproico, sulfas, interferon e vacina de catapora;
- Prpura aloimune: destruio plaquetria em razo de aloanticorpos (anticorpo antiplaquetrio no presente no in-
divduo, adquirido por transfuso ou transmisso materno-fetal, contra antgeno presente na superfcie da plaqueta
dele). Ocorre em indivduos que recebem muitas transfuses de plaquetas e na prpura aloimune neonatal;

Figura 10 - Fatores etiolgicos da trombocitopenia

- Trombocitopenia aloimune neonatal A taxa de recorrncia nas gestaes subsequentes de


Acontece quando as plaquetas do feto contm antge- 75 a 90%, sendo indicada transfuso intratero imediata-
nos herdados do pai, que a me no tem. Sendo assim, h o mente antes do parto e/ou infuso de imunoglobulina na
desenvolvimento de anticorpos maternos diretamente con- me, associadas ou no a corticoide.
tra esses antgenos plaquetrios do feto (HPA 1a ou PLA1, - Prpura Trombocitopnica Imunolgica/Idioptica (PTI)
principalmente), o que acontece na Doena Hemoltica do a causa mais comum de plaquetopenia em adultos e
Recm-Nascido (DHRN). A me passa a produzir anticorpos crianas. Trata-se de uma doena autoimune, aguda (com
especficos (IgG) que cruzam a barreira placentria e des- durao de menos de 6 meses) ou crnica, que cursa com
troem as plaquetas em formao. destruio plaquetria imunologicamente mediada por an-
Os recm-nascidos podem apresentar plaquetopenia ticorpos, semelhana do que acontece na AIDS, no LES,
leve, moderada ou severa. Deve-se manter o nvel de pla- nas infeces virais e nas complicaes de terapias medica-
quetas >30.000 a 50.000, pois a maior complicao o mentosas diversas (prpuras trombocitopnicas imunol-
sangramento intracraniano, que acontece em 10 a 20% dos gicas secundrias). Essas etiologias secundrias devem ser
RNs acometidos, sobretudo nas primeiras 72 a 96 horas, ou devidamente investigadas e descartadas, pois o diagnstico
ainda intratero (25 a 50% dos casos). de PTI de excluso.
O quadro reverte-se em 1 a 4 semanas, perodo neces-
srio para o clearance dos anticorpos maternos. Enquan- - Patognese
to isso, devem-se transfundir plaquetas com antgenos A patognese da PTI ainda incerta, mas acredita-se
plaquetrios compatveis com os da me (inclusive a pr- que est relacionada:
pria plaqueta da me) e/ou administrar imunoglobulina. Ao aumento da destruio das plaquetas por anti-
A transfuso ser indicada se a contagem de plaqueta for corpos IgG produzidos por linfcitos B (pode coexis-
<30.000 a 50.000/mm3, principalmente nas primeiras 96h, tir IgM em 40% dos casos) contra os complexos glico-
em que o risco de sangramento muito alto. proteicos plaquetrios IIb/IIIa e Ib/IX. As plaquetas

74
H E M O S TA S I A E T R O M B O S E

opsonizadas aps esta reao antgeno-anticorpo manda medular, sem qualquer outra evidncia de alterao
so fagocitadas pelo sistema reticuloendotelial, le- no hemograma. Eventualmente, pode haver discreta ane-
vando destruio plaquetria, principalmente no mia ferropriva (secundria aos episdios de sangramento).
bao; As outras linhagens celulares esto normais, porm 10%
participao importante de linfcitos T-helper dos pacientes tm anemia hemoltica autoimune associada

HEMATOLOGIA
CD4+, tanto no estmulo da ao dos linfcitos B (sndrome de Evans).
quanto na possvel ao citotxica direta; A anlise do sangue perifrico importante para des-
sensibilizao e destruio dos precursores pla- cartar pseudoplaquetopenia e presena de clulas anma-
quetrios (megacaricitos), j que estes tm os las (leucemia) e de esquizcitos (sinal de microangiopatia).
mesmos antgenos de membrana, sendo a plaque- Ao mielograma, evidenciam-se linhagens celulares nor-
topenia resultante no s do aumento da destrui- mais, podendo haver aumento do nmero de megacarici-
o, como tambm da diminuio da produo. tos, muitos deles imaturos, basoflicos, com ncleo grande
e no lobulado, demonstrando eritropoese acelerada e res-
- Epidemiologia posta medular elevada. Pode-se encontrar tambm nme-
A incidncia maior na infncia, porm pode afetar vir- ro de megacaricitos normais ou diminudos, nos casos em
tualmente todas as faixas etrias. Em crianas, mais fre- que os megacaricitos tambm so afetados. Logo, o mie-
quente o aparecimento da plaquetopenia aps quadro viral lograma no importante para o diagnstico da PTI, mas
ou vacina (principalmente a MMR sarampo, caxumba e
para a excluso de outras doenas que afetem a medula.
rubola), iniciando-se, geralmente, 3 semanas aps a infec-
Deve ser solicitado em crianas (pela possibilidade de diag-
o, com taxa de remisso espontnea nessa faixa etria
nstico de leucemia aguda) e em idosos (pelo diagnstico
bastante alta, chegando a 80%. Infeco pelo Helicobacter
diferencial de mielodisplasia).
pylori tem sido associada PTI em alguns relatos.
Podem-se ainda detectar anticorpos antiplaquetrios
por citometria de fluxo, porm a sensibilidade e a especi-
ficidade desse teste so muito baixas, no sendo utilizados
para o diagnstico.
No h nenhum exame laboratorial que confirme PTI,
sendo um diagnstico de excluso (sempre descartar outras
doenas imunes associadas, infeces virais, principalmen-
te HCV e HIV, medicamentos, sndrome do anticorpo anti-
fosfolpide e microangiopatia).
Tabela 3 - Patologias a serem descartadas para diagnstico de PTI
- Doenas autoimunes;
- Anemia megaloblstica;
Figura 11 - Incidncia de PTI por faixa etria - Doenas infecciosas, em especial VHC e HIV;
- Agamaglobulinemia (solicitar eletroforese de protenas e dosa-
- Quadros clnico e laboratorial gem de imunoglobulinas);
A manifestao clnica de um distrbio da hemostasia - Tireoidopatias;
primria, destacando a presena de petquias, geralmente - SMD (principalmente idosos);
ascendentes. Pode ocorrer sangramento em virtualmente - Leucemia aguda (principalmente crianas);
todos os tecidos do organismo, sendo mais comum a epis-
taxe, gengivorragia e menorragia. Pessoas idosas tendem - Uso de medicamentos.
a manifestar sangramentos mais graves como digestivo ou - Tratamento
urinrio. O Sistema Nervoso Central (SNC) raramente apre-
senta fenmenos hemorrgicos potencialmente fatais, ten- Considerando que nas crianas geralmente h remisso
do em vista hiperfuno das poucas plaquetas presentes. espontnea, e tambm em alguns poucos casos nos adultos
Os pacientes so encontrados em bom estado geral e (<10%), o incio da terapia est indubitavelmente indicado
afebris, com ausncia de esplenomegalia ou de outras alte- apenas em 3 situaes: nvel plaquetrio abaixo de 30.000/
raes no exame fsico, alm de petquias, prpuras e equi- mm3, quadro de sangramento ativo ou previso de inter-
moses. Diferentemente da PHS, a prpura da PTI indolor, veno cirrgica. Outras situaes podem ser levadas em
no palpvel e no ocorre exclusiva ou principalmente conta para a indicao teraputica objetivando plaqueto-
nos membros inferiores. metria maior, como o risco de trauma do paciente (geral-
A contagem plaquetria pode alcanar valores abaixo mente idosos ou aqueles que exercem atividade de risco), o
de 10.000/mm3, muitas vezes com megatrombcitos circu- uso de medicamentos anticoagulantes ou antiagregantes e
lantes (macroplaquetas), consequentes ao aumento da de- a presena de comorbidades.

75
HEMAT OLOG I A

A 1 opo teraputica o corticoide, para reduzir a as indicaes de esplenectomia, mas ainda carece de estudos
afinidade dos macrfagos com as plaquetas marcadas por que comprovem superioridade quanto sua eficcia, principal-
anticorpos, alm de reduzir a ligao dos anticorpos su- mente em longo prazo, sendo reservado aos refratrios esple-
perfcie das plaquetas. Quando mantida a corticoterapia nectomia ou queles com contraindicao cirrgica.
por longos perodos, a produo de anticorpos diminui. H Quanto aos pacientes que no apresentam resposta
3 opes de administrao do corticoide: ao uso das medidas citadas, imunossupressores potentes,
- Prednisona, na dose de 1mg/kg de peso por dia, pelo como a azatioprina, a ciclosporina e a ciclofosfamida po-
mnimo de 4 semanas (mais utilizada); dem ser utilizados, com resultados variveis. Descreve-se
- Pulsos com dexametasona, 40mg/dia, por 4 dias a tambm o uso do danazol, um agente anabolizante que, na
cada 14 a 28 dias, quantas vezes forem necessrias dose de 600mg/dia VO, est associado melhora em pa-
para aumentar a contagem plaquetria; cientes refratrios a corticoides.
- Pulso com metilprednisolona na dose de 30mg/kg/dia, Os agentes estimuladores da trombopoese (eltrombo-
respeitando a dose mxima de 1g/dia, por 3 dias, se- pague), aprovado para uso nos pacientes refratrios s te-
guido da prednisona na dose j descrita. Nessa opo, rapias anteriores. No induz remisso, apenas melhora a
os pacientes obtm resposta mais rapidamente, mas plaquetometria durante o seu uso.
sem diferena na frequncia ou durao de resposta Descreve-se, tambm, que o uso do danazol, um agente
completa, sendo reservada apenas a pacientes com anabolizante, est associado melhora em pacientes refrat-
quadro de sangramento importante ou refratrios rios a corticoides, o mesmo acontecendo com o quimioter-
dose convencional de prednisona. pico ciclofosfamida e imunossupressor ciclosporina. Ressal-
ta-se, porm, que estes medicamentos so de 3 linha, apre-
O sangramento geralmente diminui de intensidade aps sentando respostas menores que os demais supracitados.
o 1 dia de corticoide, mesmo antes do incio da elevao
plaquetria, talvez por aumento da estabilidade vascular. - Prognstico
Aps o incio da corticoterapia, a contagem de plaque- Nas crianas, a maior parte dos casos apresenta remis-
tas pode levar at 4 semanas para se elevar. so completa (80%), nos adultos, a maioria dos casos (apro-
Como alternativa, metilprednisolona a pacientes com qua- ximadamente 60%) regride com o uso de prednisona. Os
dro de sangramento importante ou refratrios prednisona, indivduos sem resposta teraputica ou com recidivas fre-
a imunoglobulina IV um excelente recurso teraputico, em quentes nos primeiros 6 meses so considerados crnicos.
que h rpida elevao dos nveis plaquetrios e reduo pre- Contudo, o prognstico bom na maioria dos casos, com
coce dos sangramentos. Tal agente atua no bloqueio dos re- resoluo aps teraputica medicamentosa ou esplenec-
ceptores Fc dos macrfagos e na diminuio da captao de tomia. A mortalidade relacionada PTI pequena (<1%) e
plaquetas recobertas por anticorpos. Preconiza-se uma dose
secundria a sangramento ou infeco.
de 400mg/kg de peso ao dia, por 3 a 5 dias ou 1g/kg/dia por 2
dias. Espera-se resposta laboratorial em 1 a 5 dias.
Contudo, a imunoglobulina IV uma teraputica de alto
custo, nem sempre disponvel de forma imediata para uso,
e seu efeito nos casos crnicos se mantm por apenas 1 a
2 semanas. Assim, reserva-se o uso a pacientes com san-
gramento ativo, em pr-operatrio (particularmente para a
esplenectomia) e para gestantes, no preparo para o parto.
A transfuso de plaquetas est contraindicada, reco-
mendada apenas em caso de sangramento ativo e com ris-
co de vida iminente (sangramentos em TGI ou SNC). No
h contraindicaes para transfuses de concentrados de
hemcias caso haja anemia severa sintomtica associada,
em razo das perdas.
Para os casos refratrios, a esplenectomia ainda a 1
opo, indicada aos casos em que no h resposta predni-
sona, quando h dependncia de altas doses do uso desta,
ou quando h recidiva da doena. Deve-se aguardar pelo
menos 6 meses para indicar este procedimento, tendo em
vista a chance de remisso espontnea neste perodo. En-
tretanto, a cirurgia no garantia de sucesso a 100% dos
pacientes, tendo um ndice de resposta em longo prazo que
varia de 60 a 90%, dependendo da srie estudada.
O anticorpo monoclonal anti-CD20 (rituximabe), respons-
vel pela supresso de linfcitos B e, portanto, da sntese de anti-
corpos, vem sendo bastante estudado na tentativa de diminuir Figura 12 - Tratamento na PTI

76
H E M O S TA S I A E T R O M B O S E

- Prpura Trombocitopnica Trombtica (PTT)


- Consideraes gerais
Trata-se de uma microangiopatia trombtica dissemi-
nada, caracterizada pela ocluso difusa de microcirculao

HEMATOLOGIA
por microtrombos plaquetrios. Estes microtrombos cau-
sam anemia hemoltica microangioptica com formao
de esquizcitos. Pode resultar em isquemia de SNC e IRA,
e alta chance de mortalidade se no tratada rpida e ade-
quadamente. Figura 14 - Formao de trombos plaquetrios na PTT no (A) cre-
O principal mecanismo posto em evidncia recente- bro e no (B) rim
mente a deficincia ou inibio (congnita ou adquirida)
da metaloproteinase (ADAMTS13), responsvel fisiologi- Esta sndrome predomina na idade adulta, com pico de
camente pela degradao dos polmeros de alto peso do incidncia na 3 dcada de vida e com uma razo sexo fe-
FvW em polmeros de baixo peso. A presena de anticorpos minino/sexo masculino de 3:2. Os dados sobre a incidncia
IgG antimetaloproteinase parece ser um fenmeno habitu- so escassos, mas parecem indicar um aumento progres-
almente associado s formas adquiridas de PTT, permane- sivo dela, com valores estimados de 3,7 casos/1.000.000/
cendo, no entanto, pouco claros os mecanismos que levam ano.
esses anticorpos inibitrios a reconhecerem o complexo en- O quadro clnico assenta-se, sobretudo, no pntade:
zimtico, bem como a razo pela qual so produzidos. Por trombocitopenia, anemia hemoltica microangioptica (si-
outro lado, as formas congnitas de deficincia da enzima nais de hemlise + esquizcitos), febre, disfunes neurol-
parecem estar relacionadas a mutaes no gene da ADA- gica e renal. Febre, prpura e sinais neurolgicos flutuantes
MTS13 (A Desintegrin And Metalloproteinase with Throm- so encontrados em cerca de 90% dos doentes. Em 40% dos
boSpondin I motif), situado no brao longo do cromossomo casos, identificado um quadro semelhante a uma sndro-
9 (9q34). me gripal, que antecede imediatamente o aparecimento do
A disfuno endotelial o elemento desencadeante da quadro clnico tpico de PTT. A prpura o sinal clnico inicial
microangiopatia, em que haver a adeso plaquetria per- em 90% dos doentes, sendo a trombocitopenia comumente
sistente pela presena constante dos multmeros de alto inferior a 20.000 plaquetas/L em razo do consumo na for-
peso do FvW (j que no h ADAMTS13), originando direta mao dos trombos plaquetrios. A anemia de moderada
e indiretamente a trombose microvascular e promovendo a grave. A febre est sempre presente, em algum momento
a formao de um trombo primariamente plaquetrio na da evoluo da doena. A disfuno neurolgica est presen-
microcirculao (microangiopatia trombtica dissemina- te inicialmente em 60% dos doentes, ascendendo a 90% em
da). As hemcias, ao tentar vencer o trombo plaquetrio, qualquer momento da enfermidade. Nos sinais neurolgicos,
chocam-se, o que resulta em hemlise (anemia hemoltica tipicamente transitrios e flutuantes, predominam sndro-
microangioptica) e formao dos esquizcitos. mes confusionais, alteraes do campo visual, parestesias
Uma lista crescente de agentes etiolgicos tem sido des- e paresias, afasia, disartria, sncope, vertigens, ataxia, para-
crita, com especial destaque para as toxinas bacterianas, lisias centrais, convulses e alteraes do estado de consci-
vrus e frmacos, como alguns antiagregantes plaquetrios ncia. Podem ainda ser observados distrbios na conduo
ticlopidina e clopidogrel. Todavia, somente em 15% dos miocrdica, associados ou no insuficincia cardaca, bem
casos se detecta um fator causal. como infiltrados intersticiais pulmonares. Anticorpos antinu-
cleares (ANA) so identificados em at 20% dos doentes.
O aumento de DHL intenso e caracterstico, indicando
hemlise e leso pela isquemia tecidual, e o acompanha-
mento dos nveis sricos de DHL til na avaliao da res-
posta ao tratamento.
Geralmente, a insuficincia renal aguda no decorre da
necrose cortical, podendo cursar com hematria e protei-
nria; acomete 40% dos doentes, mas comumente ligeira
e transitria, e raramente torna-se crnica (ao contrrio da
Sndrome Hemoltico-Urmica SHU).
A anlise do sangue perifrico fundamental para o
diagnstico da PTT. O encontro de esquizcitos >1% do total
de glbulos vermelhos, resultado da fragmentao mecni-
ca das hemcias na microcirculao, fator determinante
Figura 13 - Fisiopatologia da PTT da presena da microangiopatia.

77
HEMAT OLOG I A

anticorpos. H controvrsia sobre o incio imediato do cor-


ticoide ou se deve utiliz-lo apenas em caso de resposta
inicial ruim.
O antiagregante plaquetrio compreende um tratamen-
to adjunto que deve ser utilizado quando a contagem pla-
quetria ultrapassa 50.000/mm3.
A transfuso plaquetria pode piorar os quadros neuro-
lgico e renal, sendo reservada apenas a casos de sangra-
mento que coloquem o paciente em risco de vida.
Em paciente refratrio, opta-se por aumentar a troca
plasmtica, realizando 2 procedimentos ao dia, utilizando
plasma isento de crioprecipitado (menos multmeros de
alto peso), e por aumentar imunossupresso com vincris-
tina, rituximabe, ciclosporina ou azatioprina. A esplenecto-
Figura 15 - Esquizcitos mia foi considerada tratamento de 1 linha para PTT antes
do uso das afreses e no mais indicada.
O diagnstico da PTT clnico. Como visto, nem sempre
se encontram os 5 principais sintomas; assim, em qualquer - Diagnstico diferencial
plaquetopenia associada presena de esquizcitos em Fazem parte do diagnstico diferencial da PTT todas
sangue perifrico, o diagnstico de PTT deve ser lembrado. as causas de microangiopatia, ou seja, anemia secundria
Associado ao achado de anemia microangioptica e DHL hemlise por trauma mecnico-microvascular, portanto,
alto, no h nenhum teste que confirme o diagnstico. A com presena de esquizcitos no sangue perifrico e pla-
dosagem da metaloprotease ADAMTS 13 de difcil realiza- quetopenia de consumo: SHU, sndrome HELLP, vasculites e
o, e ainda no h a padronizao dos seus resultados, no coagulao intravascular disseminada.
tendo utilidade no diagnstico da doena, talvez apenas no - Sndrome hemoltico-urmica
prognstico (quanto mais severa a deficincia, pior a sobre-
A SHU tambm uma forma de microangiopatia trom-
vida, mais lenta a recuperao das plaquetas e maior o
btica disseminada com anemia hemoltica microangiopti-
risco de recidiva).
ca; logo, clinicamente se apresenta com sintomas e achados
- Tratamento laboratoriais similares a PTT. Entretanto, a diferenciao en-
Antes do desenvolvimento de um tratamento eficaz, o tre estas 2 entidades de extrema importncia pelo trata-
desfecho era fulminante. Atualmente, a mortalidade infe- mento diferenciado de cada entidade.
rior a 10% em caso de tratamento adequado. SHU afeta principalmente crianas em 95% dos casos,
Recomenda-se incio imediato de plasmafrese, mesmo independente do sexo, sendo ocasional em adultos. Existe
diante da suspeita diagnstica, pois o retardo do tratamen- a formao de microtrombos em circulao que atingem
to pode comprometer consideravelmente o prognstico. principalmente rins, podendo causar insuficincia renal oli-
O objetivo da plasmafrese a retirada dos anticorpos goanrica. A SHU tpica associada com febre, disenteria
anti-ADAMTS 13 (quando presentes) e dos multmeros de e infeco pela Escherichia coli produtora de verotoxina
alto peso, por meio da troca de grandes volumes de plas- (VTEC). O subtipo O157:H7 est presente em aproximada-
ma (cerca de 40 a 60mL/kg ou uma volemia plasmtica em mente 80% dos casos, mas pode ser causada ainda por ou-
cada sesso), com reposio de plasma fresco congelado tros sorotipos de E. coli produtores de toxina ou por Shigella
normal, que contm a proteinase. A presena de depresso dysenteriae tipo I. Aproximadamente 15% dos pacientes
grave do estado de conscincia no contraindicao para que cursam com diarreia pela E. coli VTEC evolui com SHU.
plasmafrese, visto que, com tratamento eficaz, verifica-se O mecanismo fisiopatognico exato desta entidade se
a reverso completa do quadro neurolgico. mantm desconhecido, mas provavelmente se correlaciona
possvel que os sintomas neurolgicos amenizem j com leso renal vascular provocada pela toxina.
nas primeiras horas e que o nmero de plaquetas e os n- Os demais tipos de SHU no so associados com VTEC,
veis de hemoglobina comecem a elevar-se em 3 a 5 dias podendo se correlacionar com uso de medicamentos, em
(porm, a normalizao s observada aps semanas). especial ciclosporina, quinidina, quimioterpicos, ticlopidi-
A plasmafrese deve ser mantida, at a resoluo do na e interferon.
quadro neurolgico e a normalizao da contagem plaque- A maioria dos casos se apresenta com plaquetopenia,
tria e a estabilizao do DHL, por pelo menos 3 dias. Cerca porm em nveis no to baixos como na PTT. Sintomas neu-
de 90% dos pacientes respondem ao tratamento nas pri- rolgicos so bem menos comuns e menos severos: convul-
meiras 3 a 4 semanas. ses, coma e AVC ocorrem somente em 10% dos casos. Em
Recomenda-se o uso de prednisona 1mg/kg associado compensao, os microtrombos em microcirculao renal
plasmafrese, na tentativa de inibir a formao de mais so bem mais comuns, evoluindo com insuficincia renal.

78
H E M O S TA S I A E T R O M B O S E

O objetivo do tratamento inicial da SHU manter a per- tria. Alm da alterao da funo, tambm apresenta
fuso renal com fluidos intravenosos, ao mesmo tempo em diminuio da contagem plaquetria;
que se evita a congesto pelo excesso de lquidos. Aproxi- - Tromboastenia de Glanzmann: uma sndrome he-
madamente 50 a 60% dos pacientes com insuficincia renal morrgica rara, causada por um defeito autossmi-
evoluem para insuficincia renal oligrica, necessitando de co recessivo com perda do receptor de fibrinognio

HEMATOLOGIA
hemodilise. Por outro lado, 90% das crianas sobrevivem (GpIIb/IIIa), resultando em dficit de agregao pla-
com tratamento de suporte clnico. No h benefcio adicio- quetria;
nal com infuso de plasma e/ou plasmafrese, enquanto o - Storage pool disease: uma doena do armazena-
uso de antibioticoterapia especfica para os germes envolvi- mento, ocorrendo por defeitos das reaes de libe-
dos controverso. Infelizmente, em at 1/3 dos pacientes, rao do contedo dos grnulos plaquetrios, levando
haver prejuzo da funo renal por anos aps o evento ini- a respostas anormais na produo de prostaglandinas
cial da SHU. (PG) ou liberao de ADPs, alterando agregao e ati-
vao plaquetrias.
Tabela 4 - Comparao entre PTT e SHU
Caracterstica PTT SHU b) Defeitos adquiridos
Hemlise microangio- - Ingesto de cido acetilsaliclico (AAS): que se liga de
Sim Sim forma irreversvel cicloxigenase 2 (COX2), enzima res-
ptica
Trombocitopenia Severa Moderada a severa ponsvel pela produo de PG e tromboxane A2 na mem-
brana plaquetria, levando alterao da agregao pla-
Idade Abaixo de 40 anos Infncia
quetria e ao aumento do tempo de sangramento;
Gnero Feminino -
- Ingesto de outros anti-inflamatrios no hormonais:
Recorrncia Comum Rara
inibem reversivelmente a COX, tambm inibindo a agre-
Infeco por E. coli Ocasional Presente gao plaquetria, porm, de forma menos intensa;
IRA Incomum Comum - Tienopiridinas: a ticlopidina e o clopidogrel agem ini-
Sintomas SNC Comum Incomum bindo o receptor plaquetrio de ADP, inibindo tambm
Envolvimento de r- a sua agregao;
Multiorgnico Renal
gos - Inibidores da glicoprotena IIb/IIIa: so drogas que
Multmeros FvW Grandes Pequenos inibem especificamente essa glicoprotena, impedin-
ADAMTS-13 Deficiente Normal do a agregao plaquetria: abciximabe, eptifibatida
e tirofibana, utilizados no tratamento da insuficincia
C - Plaquetopenia por sequestro esplnico coronariana;
- Uremia: o mecanismo exato para a alterao da fun-
Pacientes com esplenomegalia podem reter at 90% das o plaquetria desconhecido. Altera a adeso, a
plaquetas circulantes no bao, portanto a massa plaquetria agregao e a secreo de grnulos plaquetrios. A
do paciente pode ser normal, mesmo quando a contagem gravidade do quadro clnico associa-se severidade da
representa apenas 20% do valor normal. A causa mais impor- insuficincia renal concomitante.
tante desse tipo de plaquetopenia a hepatopatia crnica
com hipertenso portal e esplenomegalia congestiva. E - Doena de von Willebrand
Hiperesplenismo uma situao distinta, em que a es-
plenomegalia est associada ao aumento da destruio de a) Consideraes gerais
plaquetas, leuccitos e hemcias, juntamente com aumen- Trata-se de distrbio autossmico dominante (o tipo 1,
to dos precursores medulares (citopenia, esplenomegalia forma mais comum, afetando cerca de 80% dos casos) ou
e medula hipercelular). Ocorre nas citopenias autoimunes, recessivo (o tipo 3, mais raro), em que pode haver redu-
doenas infecciosas e inflamatrias, como lpus, esquistos- o da sntese do FvW ou produo de substncia alterada,
somose, mononucleose, malria, leishmaniose. ineficaz. a coagulopatia hereditria mais frequente e rara-
mente pode ser adquirida, em geral associada a mieloproli-
D - Defeitos qualitativos das plaquetas feraes ou a tumores slidos.
Podem ser congnitos ou adquiridos e so responsveis O FvW uma glicoprotena multimrica sintetizada
por quadro clnico semelhante ao das plaquetopenias. nos megacaricitos e nas clulas endoteliais, e circula no
plasma como multmeros de tamanhos variveis. S os
a) Defeitos congnitos multmeros de alto peso atuam na adesividade plaquet-
- Sndrome de Bernard-Soulier: doena autossmica ria. DDAVP, trombina e colgeno estimulam a secreo de
recessiva em que h deficincia no complexo glicopro- multmeros ultragrandes, que so clivados na circulao
teico plaquetrio GpIb, resultando em menor nmero pela metaloprotease ADAMTS 13, em multmeros menores
de receptores para o FvW e defeito na adeso plaque- e menos ativos.

79
HEMAT OLOG I A

O FvW tem 2 funes na hemostasia: adeso plaque- Tempo de tromboplastina parcial ativada: o TTPa
tria e manuteno adequada dos nveis de fator VIII, pois pode ser normal ou prolongado, a depender do va-
o FvW ligado ao fator VIII na corrente sangunea protege lor do fator VIII;
este ltimo da degradao plasmtica pela protena C e S. Contagem plaquetria: estar normal, descartando
Assim, na sua deficincia, alm de existirem distrbios da outras patologias de hemostasia primria. Exceo
adesividade plaquetria, pode ocorrer a reduo dos nveis ao subtipo 2b, em que, em razo da alta afinidade
de fator VIII. GpIb/FvW, possvel ter plaquetopenia.
Tabela 5 - Tipos de doena de von Willebrand - Testes especficos
Tipo 1 - Deficincia quantitativa parcial do FvW. Dosagem do fator VIII plasmtico: estar diminudo
- Deficincia qualitativa do FvW: no subtipo 2N e no tipo 3;
2A: reduo da funo de ligao s plaquetas e au- Dosagem do Ag FvW plasmtico: estar diminudo
sncia de grandes multmeros de alto peso molecular; nos subtipos 1 e 3, e normal ou limtrofe no tipo 2,
Tipo 2 2B: maior afinidade pela glicoprotena Ib; lembrando que um grande nmero de fatores pode
2M: reduo da funo da ligao s plaquetas sem au-
alterar os nveis plasmticos do Ag FvW, como o
sncia de grandes multmeros de alto peso molecular;
sistema ABO do sangue (os indivduos do grupo O
2N: reduo da afinidade do fator VIII coagulante.
tm nveis de FvW plasmtico mais baixos que os
- Deficincia quantitativa virtualmente completa do
Tipo 3 AB); estrognios; hormnios tireoidianos; a idade e
FvW.
o estresse;
A pseudodoena de von Willebrand consiste em altera- Atividade de cofator da ristocetina (RCo): avalia
es da membrana plaquetria, com excessiva avidez pelas alterao funcional do FvW. A ristocetina antibi-
formas multimricas grandes, causando sua retirada preco- tico capaz de induzir a interao entre o fator de
ce do plasma. von Willebrand e o complexo GP Ib/IX. Logo, a de-
terminao do RCo estar diminuda em todos os
b) Quadro clnico
tipos da DvW.
Ocorre manifestao clnica de patologia da hemostasia
primria: sangramento mucocutneo, com exceo do sub- - Testes classificatrios
tipo 2N, que se comporta como um hemoflico (deficincia Eletroforese do FvW em gel de agarose: permite a
de fator VIII), com sangramentos articulares e musculares anlise dos diferentes multmeros;
profundos, e sangramento tardio aps trauma. Deve-se ter Aglutinao plaquetria induzida pela ristocetina
ateno para a histria familiar, que pode apresentar his- (RIPA): estar aumentada no subtipo 2b e diminuda
tria de sangramento prolongado aps extrao dentria, nos demais tipos;
procedimentos cirrgicos, ps-parto e sangramento mens-
O diagnstico pr-natal da DvW j possvel por
trual excessivo.
meio de anlise gentica.
O sangramento diminui na vigncia de estrognios ou
durante a gravidez, pois essas situaes aumentam a sn- - Tratamento
tese de FvW. Deve-se evitar sempre o uso de anti-inflamatrios no
c) Diagnstico laboratorial esteroides e anticoagulantes orais.
O diagnstico laboratorial da DvW pode ser difcil, pois A desmopressina (DDAVP), um anlogo sinttico do hor-
o nvel srico de FvW influenciado por diversos fatores, e mnio antidiurtico, provoca um aumento dos nveis de fa-
os resultados dos vrios testes se relacionam mal com a gra- tor VIII e FvW, mas no o aumento da presso arterial, vaso-
vidade da situao clnica. Esse fato exige frequentemente constrio nem contrao uterina ou gastrintestinal, sendo
a repetio das anlises se a suspeita clnica grande e os bem tolerado pelos pacientes. Seu uso no est associado
resultados, inconclusivos. Vrios testes podem e devem ser ao aumento de infeces virais, e o produto comercializa-
utilizados no diagnstico da DvW e na sua classificao, e do em vrias formulaes (IV, SC ou inalatria) com um cus-
so agrupados em 3 nveis: testes de rastreamento; testes to relativamente baixo. Apresenta boa resposta teraputica
especficos para o FvW, que permitem estabelecer o diag- na DvW tipo 1 e resposta varivel no tipo 2.
nstico; e testes classificatrios, que permitem caracterizar O uso de concentrados de fator VIIIy liofilizado (conten-
precisamente os diferentes subtipos da doena. do FvW) preconizado para os que no respondem a DDA-
VP, na dose de 20 a 50U/kg/peso/dose, a ser repetida 3x/
- Testes de rastreamento dia enquanto for necessrio.
Tempo de sangramento: importante na suspeita Agentes antifibrinolticos, como o cido tranexmico ou
inicial de muitos casos de DvW, pois estar aumen- o cido psilon aminocaproico e cola de fibrina, podem ser
tado em todos os tipos, exceto no subtipo 2N (defi- utilizados como teraputica adjuvante durante pequenos
cincia de fator VIII); procedimentos invasivos.

80
H E M O S TA S I A E T R O M B O S E

O estrgeno pode ser utilizado em mulheres com san- gotas do gene so assintomticas. Raros casos de mulheres
gramento menstrual excessivo, com boa resposta na DvW homozigotas foram descritos. Pode ser de 2 tipos, hemofilia
tipo 1 e resposta varivel no tipo 2. A (fator VIII ou hemofilia clssica) e hemofilia B (deficincia
do fator IX ou doena de Christmas).
Parte 3 Em qualquer um dos tipos de hemofilia ocorre diminui-

HEMATOLOGIA
o de fator VII ou IX, que pode ser secundria deficincia
Distrbios da hemostasia quantitativa ou qualitativa de sntese do fator. A classifica-
o da hemofilia se d de acordo com a quantidade presen-
secundria te de fator, conforme a Tabela 7.
Tabela 7 - Classificao da hemofilia
1. Introduo e consideraes gerais Classifica- Fator VIII
Hemofilia A Hemofilia B
o ou IX
As coagulopatias por alteraes da hemostasia secun-
Grave = 1% 70% 50%
dria manifestam-se quase sempre por grandes equimoses
Moderada 1 a 5% 15% 30%
ou hematomas aps traumas menores e por tempo de co-
agulao prolongado aps laceraes ou cirurgias. O san- Leve 5 a 3% 15% 20%
gramento tardio aps o trauma, diferente das alteraes - Quadros clnico e laboratorial
da hemostasia primria, em que o sangramento imediato.
As hemofilias A e B so clinicamente indistinguveis.
Sangramentos articulares so bastante comuns e tambm
Ocorrem hemartroses espontneas (em grandes articula-
possveis no trato gastrintestinal.
es, como joelhos, tornozelos, cotovelos), alm de sangra-
Quase todos os fatores de coagulao tm descries de
mentos musculares, do trato gastrintestinal e do trato ge-
alteraes, que podem ser adquiridas ou hereditrias.
niturinrio. As hemartroses so responsveis por 80% das
Tabela 6 - Diferenas entre hemostasias primria e secundria manifestaes hemorrgicas. Em alguns casos, o diagns-
Alterao da hemostasia pri- Alterao da hemostasia tico feito logo ao nascimento, pois pode haver hemorra-
mria secundria gia intracraniana ou subgaleal nos casos graves, no perodo
Incio do sangramento imediato Incio do sangramento tardio perinatal.
ao trauma ao trauma
Petquias e equimoses Hematomas profundos
Hemartrose, sangramentos
Sangramento cutneo-mucoso
profundos
Histria familiar rara (exceto
Histria familiar comum
DvW)
Predomnio no sexo feminino Predomnio no sexo masculino

- Adquiridas
Geralmente, so deficincias mltiplas, como no caso
da hepatopatia ou da deficincia de vitamina K (nesta lti-
ma, h menor sntese de fatores II, VII, IX, X e de protenas
S e C). Nas doenas hepticas, h deficincia de sntese de
todos os fatores de coagulao de sntese no fgado, inclusi-
ve os antifibrinolticos.
- Hereditrias Figura 16 - Hemartrose em paciente hemoflico grave

Geralmente, envolvem apenas 1 fator de coagulao de- Aos pequenos traumas ocorre parada do sangramento
ficiente. Por exemplo, as deficincias do fator VIII (hemofilia inicialmente, porm, aps algum tempo, com difcil con-
tipo A, mais comum) e do fator IX (hemofilia tipo B ou do- trole local, o sangramento retorna, podendo, muitas vezes,
ena de Christmas) so desordens com transmisso ligada durar vrios dias. De todos os tipos de sangramento, o mais
ao cromossomo X. temido aquele que ocorre em SNC. Pode acometer vir-
tualmente qualquer regio (subdural, epidural, parenqui-
A - Alteraes hereditrias matoso, subaracnideo) e deve sempre ser diagnosticado
e tratado de forma agressiva. Sempre que houver episdio
a) Hemofilia de cefaleia no habitual, intensa, que dure mais de 4 horas
Doena de carter recessivo ligado ao X, afetando parti- e que no responda analgesia comum, importante que
cularmente homens, pois as mulheres portadoras heterozi- se exclua este tipo de sangramento.

81
HEMAT OLOG I A

A artropatia hemoflica crnica complicao deriva- Por sua vez, a hematria sintoma comum, ocorrendo
da de repetidas hemorragias em articulao, causando em at 75% dos hemoflicos em algum momento de seu
destruio da cartilagem articular, hiperplasia sinovial re- acompanhamento, em geral, aps 12 anos de idade. Pode
sultando em deformidade articular permanente e contra- ser totalmente assintomtica ou ocasionar sintomas de do-
turas musculares. Pode ocorrer virtualmente em qualquer lorimento no flanco dor no abdome inferior/disria. Usu-
articulao, em especial joelho, tornozelos, cotovelos e ar- almente, este quadro autolimitado, devendo-se, porm,
ticulao coxofemoral. Todo este processo inflamatrio e fi- sempre investigar causas do sistema geniturinrio, especial-
brtico resulta em perda da funo articular (inclusive com mente em hematrias de repetio.
articulao anquilosada) e intensa atrofia muscular. Pode-se ter ainda o chamado pseudotumor hemoflico,
complicao pouco frequente, porm grave. Tambm cha-
mado cisto hemorrgico, ocorre quando um sangramento
abundante no completamente reabsorvido, com a for-
mao de uma leso capsular cstica, contendo fluido se-
rossanguinolento ou viscoso. Esta estrutura pode, por sua
vez, crescer, ocasionando compresso ssea ou vascular e
destruio tecidual. Os locais mais acometidos na pelve,
fmur e tbia nos adultos, enquanto nas crianas ocorrem
predominantemente nos ossos das mos e dos ps.
Laboratorialmente, o TTPa encontra-se prolongado, en-
quanto os tempos de sangramento e de protrombina, e a
Figura 17 - Artropatia crnica em joelho agregao plaquetria esto normais. Os nveis sricos de
fator VIIIc (fator VIII coagulante) e de fator IX esto dimi-
Os hematomas musculares so a 2 causa mais comum
nudos.
de sangramento em hemoflicos. Quando em pequena
quantidade, apresentam dor local e desconforto, sendo fa- - Tratamento
cilmente manejveis; entretanto, nos hemoflicos graves, O tratamento bsico fundamenta-se no aporte dos fa-
estes hematomas podem ser de volume crescente, fazendo tores VIII e IX, hoje disponveis na forma de concentrados
compresso e disseco de tecidos, com risco de complica- liofilizados, tratados de forma a inativar vrus como o HIV,
es, podendo apresentar leucocitose, febre e dor intensa. pois so hemoderivados.
Sangramentos espontneos ou ps-traumticos de vias a- Procuram-se alcanar nveis de fator VIII suficientes para
reas (lngua, musculatura ou partes moles do pescoo ou tratar o sangramento ativo ou prevenir hemorragias, como
garganta) podem aumentar rapidamente e causar compres- em pr-procedimentos cirrgicos. importante destacar
so de vias areas, devendo ser rapidamente tratados. que o uso do fator tem como objetivo suspender a hemor-
ragia ativa, enquanto o organismo reabsorver por si s o
hematoma formado.
A dose de fator VIII calculada assumindo que 1U/kg de
peso de fator VIII aumenta em 2% o seu valor plasmtico.
A partir desse valor, calculam-se o volume plasmtico do
indivduo e o nmero de unidades de fator que dever rece-
ber para alcanar nveis de atividade de fator VIII suficientes
para tratar a condio do momento.
Considera-se que, para sangramentos menores, 30% de
atividade do fator sero suficientes, ao passo que, para per-
das moderadas, indica-se alcanar 50% de atividade. Para
grandes cirurgias, sugerem-se 100% de atividade como n-
vel seguro.
Figura 18 - Hematomas em paciente hemoflico
As infuses de fator VIII devem ser repetidas a cada 12
De acordo com o local acometido, os hematomas po- horas, para garantir a ao deste fator dentro da vida mdia
dem causar sndromes compressivas: no antebrao, podem do mesmo.
causar paralisia dos nervos mediano ou ulnar, ou a contra- As formas leves de hemofilia A podem ainda favorecer-
tura isqumica da mo (contratura de Volkmann); sangra- -se com o uso de DDAVP, j que esta substncia aumenta a
mento abundante na panturrilha pode causar paralisia de liberao de fator VIIIc.
nervo fibular. Em especial, devem-se destacar hematomas Na hemofilia B, utilizam-se concentrados de fator IX, na
em msculo iliopsoas que, de acordo com o volume, podem dose calculada de 1U/kg de peso de fator IX, o que leva a um
acarretar dor no abdome inferior, simulando outras patolo- aumento de 1% do seu valor plasmtico, pois o seu volume
gias abdominais cirrgicas, como apendicite aguda. de distribuio tecidual maior. O tempo de vida mdia do

82
H E M O S TA S I A E T R O M B O S E

fator IX de 18 horas, o que reduz o nmero de infuses, no alizar a reposio do fator deficiente nos casos de sangra-
havendo indicao para uso do DDAVP nesta doena. mento ativo ou em profilaxia pr-procedimento invasivo.
Como medidas coadjuvantes, ainda, tem-se medidas lo- A deficincia do fator XII, particularmente, no apresen-
cais (curativos compressivos ou tampes com adrenalina), ta tendncia hemorrgica, ou contrrio, estuda-se a possi-
uso de agentes antifibrinolticos como cido tranexmico bilidade de deficincias severas (<1%) estarem relacionadas

HEMATOLOGIA
ou cido gama aminocaproico. O atendimento multidiscipli- a fenmenos trombticos. importante para diagnstico
nar, com orientaes de Psicologia, Enfermagem, Nutrio diferencial de TTPA alargado, mas no exige nenhum cuida-
e Odontologia de extrema importncia. Finalmente, deve do para profilaxia de sangramento.
haver treinamento de pais ou responsveis para aplicao
domiciliar de fator, prevenindo ao mximo as complicaes B - Alteraes adquiridas
da hemofilia, como artropatia hemoflica crnica.
a) Coagulao intravascular disseminada
- Prognstico
Como complicaes tardias da hemofilia, podem-se ter, - Consideraes gerais
alm das anormalidades ortopdicas secundrias a hemar- A coagulao intravascular disseminada (CIVD) uma
troses de repetio, a transmisso de infeco viral pelos sndrome adquirida, caracterizada pela ativao simultnea
derivados do sangue e desenvolvimento do anticorpo anti- dos fatores da coagulao, plaquetas e fibrinlise, com ma-
fator VIII e IX. A disponibilidade de fator VIII liofilizado para nifestao clnica de trombose e/ou sangramento excessi-
reposio tem modificado a histria natural da hemofilia A, vo. resultante da ativao macia da cascata da coagula-
e a inativao viral eficaz dos concentrados de fator segura- o ou da fibrinlise.
mente interferiu no aumento da sobrevida desses pacientes. A deposio de fibrina em excesso pode levar ocluso
Cerca de 40% dos pacientes desenvolvem anticorpos microvascular e consequente comprometimento do fluxo
inibidores do fator VIII e necessitam de uma abordagem sanguneo, o que, em conjunto com alteraes metablicas
mais especfica, como aumento da dose do fator, uso de e hemodinmicas, pode contribuir para a falncia de ml-
complexo protrombnico ativado (FEIBA) ou fator VII ativa- tiplos rgos.
do (Novoseven). J na hemofilia B, somente 6 a 10% dos O consumo e a consequente depleo dos fatores da
pacientes evoluiro com inibidores de fator IX, lanando-se coagulao e plaquetas, resultantes da ativao contnua
mo, nestes casos, das mesmas medidas para hemofilia A. da coagulao, podem levar ao quadro de sangramento em
diversos stios.
b) Deficincia do fator XIII
Doena hereditria rara, que se manifesta por sangra- - Etiologia e patognese
mento persistente aps procedimentos cirrgicos ou trau- A CIVD pode ocorrer em associao a uma grande varie-
mas, com alterao da cicatrizao. Caracteristicamente, dade de patologias.
apresenta persistncia de sangramento no coto umbilical
aps queda do cordo umbilical. Tabela 8 - Causas de CIVD
Na avaliao laboratorial, TP, TTPA, TS e contagem pla- Situao Comentrio
quetria esto normais. O diagnstico feito com o teste Infeces bacterianas so as mais asso-
da urase concentrada (5M). A quantidade de fator XIII para ciadas (Gram positivos e Gram negativos).
adequada hemostasia extremamente baixa, sendo utili- Exotoxinas de bactrias resultam em res-
zada para tratamento a transfuso de plasma fresco con- posta inflamatria generalizada, com libe-
Doenas infeccio-
gelado na dose de 2 a 4mL/kg ou crioprecipitado. Como a rao sistmica de citocinas e ativao de
sas
meia-vida longa (14 dias), a reposio com plasma, quan- macrfagos. Estes expressam FT em sua
do necessria, pode ser feita a cada 20 dias. superfcie e, juntamente com a leso endo-
telial pela ao direta das toxinas, ativam a
c) Outras deficincias
cascata de coagulao.
possvel apresentar deficincia de quaisquer dos fa-
Mecanismos incluem liberao de gordura
tores: XI (hemofilia C), V, X, VII, XII, fibrinognio ou disfi-
Trauma grave e fosfolipdios tissulares na circulao, he-
brinogenemia ou, ainda, combinao dessas deficincias. O
mlise e leso endotelial.
diagnstico feito pela manifestao hemorrgica e pela
Mecanismo envolvido parece estar relacio-
dosagem do fator deficiente. O tratamento realizado por
nado ao Fator Tissular (FT) expresso na su-
meio da reposio do fator deficiente atravs da infuso de
Tumores slidos e perfcie das clulas tumorais. De 10 a 15%
complexo protrombnico (para deficincia dos fatores II, VII
neoplasias hemato- dos pacientes com tumores metastticos e
ou X), fator VII ativado (para deficincia de fator VII), trans-
lgicas de 15 a 20% dos pacientes com leucemia
fuso de crioprecipitado (para deficincia de fibrinognio
apontam evidncias de ativao intravas-
ou disfibrinogenemia) ou de plasma fresco congelado nos
cular da coagulao.
casos que no dispem de produto liofilizado. Deve-se re-

83
HEMAT OLOG I A

Situao Comentrio (consumo), anemia hemoltica microangioptica (trauma


Forma distinta de CIVD caracterizada por mecnico), elevao dos produtos de degradao da fibri-
Leucemia promie- na e dos multmeros de vW. A antitrombina e a protena C
hiperfibrinlise decorrente da liberao
loctica aguda (LMA podem estar diminudas pelo mesmo motivo de consumo,
de substncia fibrinoltica dos grnulos dos
M3)
promielcitos patolgicos. contribuindo para eventos trombticos.
O descolamento de placenta e a embolia Em casos iniciais ou de CIVD crnica, encontram-se ape-
de lquido amnitico so relatos clssicos, nas contagem plaquetria discretamente alterada, D-dme-
e considera-se que a liberao de mate- ro e PDF aumentados, podendo o TT tambm estar alarga-
Condies obst- rial tromboplstico o que provavelmen- do (pelo aumento de PDF). Os demais exames (TP, TTPa e
tricas te desencadeia o quadro. Pr-eclmpsia e fibrinognio) so normais.
eclmpsia, sndrome do feto morto retido,
rotura uterina e aborto sptico so outros - Tratamento
exemplos. Tratar a causa-base e estabilizar hemodinamicamente o
Como hemangiomas gigantes (sndrome mais rpido possvel o paciente (early goal) reduzem clara-
de Kasabach-Merritt) ou grandes aneuris- mente a mortalidade deste quadro.
Doenas vasculares mas de aorta, resultam em ativao local A reposio de plasma fresco e de concentrados de pla-
da coagulao pelo turbilhonamento no
quetas deve ser criteriosa e usada apenas quando h fun-
fisiolgico.
damento laboratorial, sangramento ativo ou necessidade
Quando a CIVD de instalao aguda, h consumo ex- de procedimento invasivo/interveno cirrgica. Tentam-se
cessivo de fatores de coagulao, que o fgado no conse- manter TP e TTPa normais e as plaquetas acima de 50.000/
gue repor. Esse fato, associado fibrinlise intensa, expli- mm3 nesses casos.
ca os fenmenos hemorrgicos que acompanham a CIVD. O fibrinognio reposto por intermdio do crioprecipi-
Quando a CIVD de instalao crnica, o consumo dos tado, a fim de manter as concentraes acima de 100mg/
fatores de coagulao compensado pela produo he- dL, sempre que h sangramento ativo ou necessidade de
ptica, e os pacientes apresentam alto risco de trombose. interveno invasiva.
Como exemplo, tm-se as neoplasias malignas, que muitas No h evidncia de que a transfuso de plaquetas,
vezes se apresentam inicialmente com quadro de trombose plasma fresco congelado ou crioprecipitado, na ausncia
profunda ou tromboflebite superficial migratria (sndrome de sangramento ativo ou risco de sangramento (procedi-
de Trousseau). mento invasivo), tragam benefcio ao paciente. Tampouco
h estudos que comprovem o benefcio do uso da heparina
na CIVD aguda para melhora da disfuno orgnica, sendo
reservada s aos casos de CIVD crnica com manifestao
trombtica e antes de procedimentos cirrgicos.
A utilizao de concentrado de protena C recombinante
controversa, indicada em algumas situaes de sepse gra-
ve, com risco de morte e disfuno de rgo; a antitrombi-
na recombinante no mostrou benefcio entre os pacientes
estudados e evidenciou maior risco de sangramento, e fator
VII ativado reservado para casos com sangramento muito
grave, com risco de morte, sem melhora com a reposio de
plasma fresco, plaquetas e crioprecipitado.
J a utilizao de agentes antifibrinolticos contraindi-
Figura 19 - Resumo da fisiopatologia da CIVD cada, pois, ao inibir a fibrinlise, aumenta-se o risco trom-
btico.
- Quadros clnico e laboratorial - Prognstico
O quadro clnico de sangramento importante em feridas A CIVD uma complicao grave, com mortalidade che-
operatrias, locais de puno ou drenos, petquias, sangra- gando de 40 a 80%. Depende da causa-base, da rapidez no
mento digestivo ou urinrio, eventos trombticos e falncia diagnstico e da pronta instituio de teraputica adequada.
multissistmica em casos avanados. Os trombos formados
podem ser encontrados em diferentes topografias (em or- b) Deficincia de vitamina K
dem decrescente de frequncia): crebro, corao, pulmes, A vitamina K essencial para a funcionalidade dos fato-
rins, adrenais, bao, fgado e hipfise, culminando nos casos res de coagulao que apresentam radical glutmico: fato-
mais avanados com a falncia de mltiplos rgos. res II (protrombina), VII, IX, X, protena C e protena S. Ela
Nos exames laboratoriais, espera-se encontrar TP e sintetizada no organismo pela flora bacteriana intestinal,
TTPa prolongados, hipofibrinogenemia e trombocitopenia em pequenas quantidades. A ingesta alimentar de vegetais

84
H E M O S TA S I A E T R O M B O S E

de folhas verdes (que contm a vitamina) necessria para com risco de vida, transfundir plasma fresco congelado na
complementar a necessidade diria de 90 a 120mcg. Aps a dose de 10 a 15mL/kg, complexo protrombnico ou fator VII
ingesta, a vitamina K separada do alimento pelas enzimas ativado, a depender da urgncia e das condies do paciente.
pancreticas e, por ser lipossolvel, necessita de sais bilia-
c) Hepatopatia
res para ser absorvida no intestino delgado.

HEMATOLOGIA
A funo da vitamina K de coenzima para a gama-car- O fgado o local de sntese de todos os fatores de coa-
boxilao dos fatores de coagulao citados, juntamente gulao, com exceo do fator VIII. Tambm local de car-
com a enzima gama-carboxilase. Aps esse processo, tem- boxilao dos fatores dependentes da vitamina K, de sn-
-se a formao da vitamina K na forma inativa (epxido), tese de antitrombina e de sntese de fatores fibrinolticos.
que novamente ativada pela enzima epoxidorredutase. Hepatopatas crnicos tm deficincia de vitamina K tan-
to pela falta de ingesta quanto pela diminuio da absoro
pela colestase em estgios terminais. Diminuio da sntese
dos fatores de coagulao, diminuio da carboxilao dos
fatores dependentes da vitamina K, diminuio da sntese de
antitrombina e alfa-2-antiplasmina, disfibrinogenemia (em
razo do excesso de cido silico, que interfere na formao
de fibrina) colocam o hepatopata em risco de sangramento
e de trombose, sendo necessrio um equilbrio muito justo
para no acontecer nenhum desses eventos. Muitas vezes,
tambm cursam com plaquetopenia secundria espleno-
megalia, contribuindo para as manifestaes hemorrgicas.
O tratamento deve basear-se apenas na manifestao
clnica, nunca em exame laboratorial. Pode-se administrar
Figura 20 - Oxirreduo da vitamina K e ao dos dicumarnicos profilaticamente a vitamina K, e, enquanto o fgado for ca-
sobre a vitamina K-redutase paz de produzir fatores, ela ser benfica. Em casos de san-
gramento, deve-se transfundir plasma fresco congelado, e,
So pessoas sujeitas deficincia de vitamina K: em caso de trombose, anticoagulao cautelosa.
- Alcoolistas crnicos: pela diminuio da ingesta e pela
insuficincia pancretica;
- Pacientes com doena inflamatria intestinal ou ps- Parte 4
-resseco ileal: pois ocorrem diminuio da absoro
e alterao da flora bacteriana; Distrbio da hemostasia
- Uso de antibiticos e nutrio parenteral por perodos
prolongados: levam alterao da flora bacteriana; terciria
- Lactentes: em razo do fgado imaturo, ausncia de
vitamina K no leite materno e ausncia de flora. Ma- 1. Introduo
nifesta o quadro clnico da doena hemorrgica do re-
cm-nascido, que consiste em sangramento cutneo, Anormalidade congnita da fibrinlise uma condio
gastrintestinal ou at intracraniano na 1 semana de muito rara, sendo mais comuns as alteraes adquiridas.
vida e pode ser prevenido pela administrao de vita- Como resultado dessas anormalidades, podem-se encontrar:
mina K, 0,5 a 1mg, IM; - Aumento excessivo da plasmina decorrente do au-
mento dos ativadores do plasminognio ou deficincia
- Uso de dicumarnico: essa classe de medicamentos dos inibidores. Tais situaes cursam com manifesta-
inibe a enzima vitamina K-redutase, diminuindo a ati-
o clnica de sangramento (hiperfibrinlise);
vidade da vitamina K.
- Aumento dos inibidores da fibrinlise ou deficincia
O diagnstico feito pelo TP alargado, visto que esse dos ativadores cursando com manifestao clnica de
teste altamente sensvel para detectar reduo nos fato- trombose (hipofibrinlise).
res vitamina K-dependentes, sendo o fator VII o principal
Tabela 9 - Causas de distrbio da fibrinlise
deles, pois apresenta baixa meia-vida (6h). Nas deficincias
extremas, tambm pode prolongar o TTPa. No teste da mis- Anormalidades cong- Anormalidades adquiridas (fibrinli-
nitas se secundria)
tura a 50%, observa-se a correo do tempo prolongado. A
manifestao clnica de equimoses ou hematomas aps Afibrinogenemia ou dis- CIVD: aumenta t-PA e diminui alfa-2-
fibrinogenemia -antiplasmina
pequenos traumas. Nas deficincias severas, podem ocor-
rer hematmese, melena ou hematria. Hepatopatia crnica: diminui clearan-
Hipoplasminogenemia,
O tratamento feito com a reposio de vitamina K na ce de t-PA e sntese de alfa-2-antiplas-
displasminogenemia
mina
dose de 1 a 10mg, VO, IM ou IV. Em casos de sangramento

85
HEMAT OLOG I A

Anormalidades cong- Anormalidades adquiridas (fibrinli- - Procedimento cirrgico;


nitas se secundria) - Imobilidade prolongada (estar acamado ou passar >50% do dia
Deficincia de PAI-1 Neoplasias: de prstata aumenta u-PA deitado ou sentado, por mais de 72h);
Deficincia de alfa-2- - Trauma;
Cirurgias cardacas
-antiplasmina - Gestao e puerprio;

- Nos exames laboratoriais, encontram-se: - Uso de anticoncepcional oral ou reposio hormonal;


Na hiperfibrinlise, o diagnstico diferencial com - Alguns quimioterpicos (talidomida, asparaginase);
CIVD aguda muito difcil, visto que h alargamento - Infeco grave;
de TP e TTPa, diminuio de fibrinognio, aumento - Acidente vascular cerebral;
de D-dmero e PDF, encurtamento do tempo de lise - Infarto agudo do miocrdio.
da euglobulina. A diferena que no h consumo
de plaquetas, esquizcitos nem consumo de anti- Pessoas com fatores de risco que sejam expostas a situ-
trombina; aes de risco devem receber profilaxia para tromboembo-
Na hipofibrinlise, o diagnstico bastante difcil, lismo venoso.
visto que dosagem dos ativadores do plasminognio
e dos inibidores da fibrinlise muito varivel e so-
fre diversas interferncias. O exame que sugere esse
quadro o tempo de lise da euglobulina alargado;
No tratamento dos quadros de hiperfibrinlise, uti-
lizam-se os antifibrinolticos e, nos casos de hipofi-
brinlise, anticoagulante oral.

Parte 5
Trombofilias Figura 21 - Trade de Virchow

1. Introduo A - Trombofilias hereditrias


A ocorrncia de trombose est relacionada ao desequi- Compreendem situaes em que a trombose acontece
lbrio de um dos fatores da chamada trade de Virchow: es- por alterao de substncias moduladoras da coagulao ou
tase sangunea, leso endotelial e hipercoagulabilidade (Fi- fibrinlise, herdadas por meio de mutao gentica, asso-
gura 21). Exemplos comuns dessas situaes so a cirurgia ciada ou no a fatores desencadeantes. Os pacientes, uma
com longos perodos de imobilizao (estase), as doenas vez tendo apresentado um episdio de trombose, podero
hereditrias ou adquiridas com reduo das substncias necessitar de anticoagulao por toda a vida, a depender das
que atuam na modulao da cascata de coagulao ou fi-
circunstncias nas quais a trombose ocorrer. As trombofilias
brinlise, como a deficincia de antitrombina (alterao da
hereditrias mais prevalentes so presena do fator V de Lei-
coagulao), e a arteriosclerose, que provoca alteraes en-
den e da mutao do gene da protrombina, que compreen-
doteliais severas (leso endotelial).
dem juntas 50 a 60% dos casos. As trombofilias hereditrias
Em 80% dos casos de trombose, possvel identificar
mais associadas a eventos trombticos, em ordem decres-
um fator de risco para o evento trombtico e, em muitos
cente, so homozigose para o fator V de Leiden, deficincia
casos, possvel detectar mltiplos fatores.
de antitrombina e deficincia de protena C.
Tabela 10 - Risco para tromboembolismo venoso O estudo para a pesquisa de trombofilias hereditrias
- Idade >40 anos; mais comuns consiste em pesquisa molecular do fator V de
Leiden e da mutao do gene da protrombina, dosagem de
- Obesidade (IMC >35kg/m2);
antitrombina (AT), protena C e protena S, pesquisa mole-
- Diagnstico de trombofilia hereditria;
cular para a mutao da enzima metilenotetra-hidrofolato-
- Varizes ou insuficincia arterial perifrica; -redutase (MTHFr) hiper-homocisteinemia.
- Cncer; Diante de um evento trombtico, aqueles que devem
- Anemia falciforme e hemoglobinria paroxstica noturna; ser investigados para trombofilia hereditria so:
- Insuficincia cardaca congestiva classe funcional III/IV; - Trombose idioptica;
- Histria prvia de trombose; - Trombose em indivduos menores de 50 anos;
- Sndrome nefrtica; - Histria familiar de trombose (em familiares com me-
nos de 50 anos);

86
H E M O S TA S I A E T R O M B O S E

- Trombose recorrente; - O diagnstico feito pela pesquisa da atividade da


- Trombose em locais pouco comuns; protena C srica.
- Associao de trombose venosa e arterial; d) Hiper-homocisteinemia congnita
- Tromboflebite migratria; Decorre da mutao gnica da enzima MTHFr, necess-
- Prpura fulminante;

HEMATOLOGIA
ria para a formao da metionina, a partir da homociste-
- Resistncia heparina. na, na presena de cobalamina e metiltetra-hidrofolato. Na
a) Fator V de Leiden deficincia dessa enzima, acumula-se a homocistena, que
lesiva ao endotlio, predispondo a eventos trombticos
Trata-se de uma mutao gentica que resulta na forma-
venosos e/ou arteriais, porm se observa que a reposio
o de fator V mutante, resistente inativao pela prote-
de vitaminas (B12, B6 e cido flico), com o objetivo de di-
na C. A resistncia protena C ativada um dos principais
minuir o nvel srico de homocistena, no tem benefcio na
fatores de risco para o tromboembolismo venoso, sendo a
preveno secundria de eventos trombticos.
mutao do fator V de Leiden uma das principais causas de
resistncia protena C. A presena da mutao aumenta o B - Trombofilias adquiridas
risco de doena trombtica em 3 a 10 vezes para portado-
res heterozigotos e em 80 vezes para homozigotos, e o risco - Gestao e puerprio: formam o principal exemplo de
aumenta quando associado a outros fatores de risco (utili- trombofilia adquirida. Estes, so associados ao risco de
zao de contraceptivos orais, gravidez, imobilizao aps trombose 6 vezes maior em razo de diversos fatores:
cirurgias, traumatismo ou doenas malignas). Essa mutao diminuio do nvel srico de protena C, estase san-
tambm favorece a ocorrncia de abortos espontneos, e gunea pela compresso uterina, imobilizao prolon-
descreve-se possvel correlao com a sndrome microan- gada e obesidade;
gioptica, conhecida como sndrome HELLP. - Cirurgia e trauma: devido exposio de grande quan-
Estima-se que, no Brasil, tal gene esteja presente em tidade de FT por leso endotelial, imobilidade prolon-
cerca de 2 a 4% da populao, e a deteco feita por meio gada e patologia de base. O risco trombtico bastante
da pesquisa da mutao por biologia molecular. aumentado em pacientes submetidos a procedimento
cirrgico, principalmente cirurgias ortopdica, vascular,
b) Deficincia da antitrombina
neurolgica e oncolgica. Outros fatores de risco que
Doena autossmica dominante, em que ocorre snte- aumentam ainda mais o risco trombtico nessa popula-
se reduzida do inibidor dos fatores IIa, Xa, XIa e IXa. Como o so a idade, evento trombtico prvio, trombofilia
a anticoagulao nos pacientes acometidos de trombose hereditria, tempo cirrgico e imobilizao prolongada.
feita inicialmente pela heparina no fracionada, carac- Os pacientes devem receber profilaxia antitrombtica
teristicamente esses indivduos tm maior dificuldade de primria no perodo ps-operatrio, pois, sem isso, o
alcanar nveis de anticoagulao, visto que a ao dessa risco de trombose venosa profunda sintomtica e em-
heparina depende da AT. bolia pulmonar bastante alto;
O diagnstico feito pela dosagem dos nveis da ativi- - Neoplasias malignas: decorrentes da exposio de FT
dade de AT srica. em clulas neoplsicas, levando formao excessiva
c) Deficincia de protena C de trombina, manifestando-se como tromboflebite mi-
Doena autossmica dominante que pode apresentar- gratria (sndrome de Trousseau), endocardite trom-
-se sob 3 formas clnicas caractersticas, alm da trombose btica no infecciosa ou CIVD crnica;
venosa profunda: - Deficincia adquirida da antitrombina: decorre de
- Tromboflebite superficial recorrente; consumo (CIVD, pr-eclmpsia e eclmpsia), diminui-
- Prpura fulminante neonatal: ocorre em recm-nasci- o de sntese (doena heptica) e perda urinria (sn-
dos com deficincia grave, nos primeiros dias de vida, drome nefrtica);
manifestando-se como tromboses venosa e arterial - Deficincia adquirida de protena C: em razo de con-
extensas e rapidamente progressivas, culminando em sumo em infeces graves, CIVD e ps-operatrio;
CIVD e falncia de mltiplos rgos, caso no seja feita - Hiper-homocisteinemia: por deficincia de folato ou
a reposio do fator deficiente; vitamina B12;
- Necrose cutnea induzida pela varfarina: necrose ex- - Anemias hemolticas: hemoglobinria paroxstica no-
tensa e rapidamente progressiva que acontece nos turna (trombose venosa, principalmente no leito he-
primeiros dias de uso da varfarina (habitualmente, ptico, ou arterial), anemia falciforme e talassemia;
altas doses) em pacientes com deficincia de prote- - Hiperviscosidade: plasmtica (mieloma mltiplo, Wal-
na C, em razo do perodo transitrio inicial de hiper- denstrm), eritrocitria (policitemia vera), leucocitria
coagulabilidade, visto que a protena C dependente (leucemia aguda) e plaquetria (trombocitemia essen-
da vitamina K; cial, mieloproliferao crnica);

87
HEMAT OLOG I A

- Medicamentos: talidomida, L-asparaginase, bevaci- A no fracionada (HNF) inibe os fatores IIa, Xa, IXa, XIa, sen-
zumabe e anticoncepcional oral/terapia de reposio do necessrio o controle do nvel teraputico por meio do
hormonal; TTPa (manter entre 1,5 e 2 vezes o valor basal). A de baixo
- Sndrome do anticorpo antifosfolpide (SAAF). peso molecular (HBPM enoxaparina, dalteparina, tinza-
parina, nadroparina) inibe apenas os fatores IXa, Xa e XIa,
Tabela 11 - Causas de hipercoagulabilidade no necessitando do controle com o TTPa, mas, em casos
Adquiridas especiais, como obesidade e insuficincia renal, de monito-
- Cncer; rizao por meio da dosagem do fator anti-Xa.
- Doenas inflamatrias crnicas (RCU, lpus); A heparina deve ser iniciada imediatamente diante de
um episdio agudo de trombose. Como complicao desse
- Doenas mieloproliferativas;
tratamento, podem-se ter sangramento e Trombocitopenia
- Ps-operatrio;
Induzida pela Heparina (TIH). Em casos de sangramento,
- Uso de anticoncepcionais, gestao; est indicada a interrupo do tratamento at ser resolvida
- Sndrome do anticorpo antifosfolpide; a causa. Em caso de sangramento severo, pode-se utilizar a
- Trombocitopenia por heparina; protamina, um antdoto da heparina.
- Deficincia de vitamina B12 ou de cido flico. A TIH ou HIT acontece em 2 a 5% dos pacientes que re-
Congnitas cebem heparina, imunologicamente mediada e inicia en-
- Deficincia de antitrombina; tre o 4 e o 10 dias de uso. Mais associada HNF, sendo
rara em HBPM.
- Fator V resistente protena C (fator V de Leiden);
A TIH est relacionada a eventos trombticos com po-
- Deficincia de protena S; tencial risco de vida. Sua patogenia explicada por um
- Deficincia de protena C; mecanismo imune, em que os pacientes desenvolvem an-
- Mutao do gene da protrombina; ticorpos contra complexo heparina fator-4-plaquetrio.
- Raros: disfibrinogenemia, plasminognio mutante, hiper- ho- Uma vez presentes, os anticorpos promovem ativao pla-
mocisteinemia. quetria por meio dos seus receptores Fc. As plaquetas li-
beram mais fator-4-plaquetrio, uma protena encontrada
- SAAF (sndrome do anticorpo antifosfolpide) nos seus grnulos alfa que possui alta afinidade de ligao
Sndrome caracterizada por fenmenos trombticos com a heparina. Essa ligao forma um complexo multimo-
(venosos e/ou arteriais) e presena persistente de anticor- lecular heparina/fator-4-plaquetrio, que o alvo antigni-
po antifosfolpide. co dos anticorpos formados. A ligao dos anticorpos aos
Dentre as manifestaes trombticas, consideram-se antgenos se d na superfcie das plaquetas e das clulas
tambm as perdas fetais recorrentes. Dentre os anticorpos endoteliais, resultando em agregao e destruio plaque-
antifosfolpides, tm-se o anticoagulante lpico, anticardio- tria, e leso das clulas endoteliais. Consequentemente,
lipina e anti-beta-2-glicoprotena I. ocorrem ativao da cascata da coagulao e aumento na
O anticoagulante lpico uma IgM ou uma IgG autoi- sntese de trombina. Todos esses fatores aumentam o ris-
mune, que provoca o prolongamento paradoxal do TTPa in co de complicaes tromboemblicas, sendo os mais fre-
vitro e que leva ao aumento do risco trombtico e a abortos quentes os tromboembolismos venosos, especialmente
de repetio. O TTPa prolongado, que no se corrige com a trombose nos membros inferiores e embolia pulmonar. As
adio de plasma normal, com TP e fibrinognio normais, complicaes arteriais geralmente envolvem as grandes ar-
bastante caracterstico. O tempo de Russel, realizado com trias dos membros inferiores, levando isquemia aguda
veneno de cobra, o teste mais especfico. das extremidades.
Os anticorpos anticardiolipina ou beta-2-glicoprotena I Diante da suspeita de TIH (diminuio de pelo menos
tambm podem ser IgM ou IgG e afetam diretamente a ca- 50% da contagem plaquetria basal do paciente, sem justi-
mada fosfolpide plaquetria, levando, paradoxalmente, ficativa), mandatria a suspenso imediata da heparina.
plaquetopenia e trombose, por ativao das plaquetas e A contagem de plaquetas geralmente se normaliza aps 7 a
formao de microcogulos. Tambm est associada a abor- 10 dias da interrupo. Entretanto, s a sua suspenso no
tamentos de repetio, por microtrombos placentrios. suficiente, devendo ser instituda nova anticoagulao,
A SAAF geralmente idioptica, mas pode estar associa- pelo alto risco trombtico, at que a contagem plaquetria
da a lpus, neoplasia, infeces ou drogas. se normalize.
A HBPM no recomendada como alternativa para an-
C - Tratamento dos eventos trombticos ticoagulao na TIH, por apresentar reatividade cruzada
in vitro com os anticorpos formados em mais de 90% dos
a) Heparina casos. Anticoagulantes orais tambm no devem ser usa-
A heparina uma substncia que atua ampliando em dos como substitutos da heparina: apresentam um lento
1.000 a 4.000 vezes a capacidade inibitria da antitrombina. incio de ao e promovem uma queda dos nveis de pro-

88
H E M O S TA S I A E T R O M B O S E

tena C que, associada ao aumento na gerao de trombina de tratamento, concomitantemente ao incio da hepariniza-
j existente nesses pacientes, coloca-os em um risco maior o, aps se obterem os valores basais de TP (RNI) e TTPa.
de complicaes tromboemblicas. Seu uso tem sido asso- A dose atualmente preconizada de 1 comprimido de 5mg
ciado gangrena venosa de extremidades. A terapia com 1x/dia, em jejum, com controle peridico do RNI nos pri-
anticoagulante oral deve ser postergada at que a trombo- meiros dias de tratamento para ajuste da dosagem.

HEMATOLOGIA
citopenia seja resolvida. Uma vez que as protenas C e S so anticoagulantes na-
Em virtude da participao da trombina na patognese turais tambm dependentes da vitamina K, pode haver uma
da TIH, a alternativa ideal para anticoagulao deve incluir diminuio mais acentuada dessas protenas por ocasio do
uma droga que reduza a sntese/ao de trombina. Entre incio da anticoagulao oral, precipitando eventos trom-
essas drogas esto os inibidores diretos da trombina, a hi- bticos, at que todos os fatores vitamina K-dependentes
rudina e o argatrobana, e um inibidor indireto da trombina, estejam diminudos. Tais casos caracteristicamente cursam
o danaparoide. com necrose de pele e subcutneo, sendo especialmente
O tratamento dos episdios agudos de trombose, ob- comum em pacientes com deficincia hereditria de pro-
viamente, baseia-se na anticoagulao. Exceto nos casos de tena C ou protena S e tambm nos portadores da sndro-
plaquetopenia por heparina, sugere-se usar uma forma de me do anticorpo antifosfolpide. Essa complicao deve ser
heparina (no fracionada ou de baixo peso molecular) nos tratada com suspenso da varfarina, administrao de vita-
primeiros 2 a 5 dias, podendo-se iniciar o anticoagulante mina K e heparinizao plena. Nos casos severos, pode-se
oral (varfarina sdica, por exemplo) concomitantemente, e administrar protena C recombinante. As complicaes de-
retirando-se a heparina aps ao evidente do cumarnico correntes de sangramento em consequncia da anticoagu-
(prolongamento de TP, com INR acima de 2, por pelo menos lao excessiva (RNI >3) devem ser tratadas com reposio
2 dias consecutivos). de vitamina K e, se houver sangramento com risco de vida,
b) Anticoagulantes orais transfuso de plasma fresco congelado ou infuso do com-
plexo protrombnico ativado (Tabela 12).
A classe de drogas genericamente conhecida como
agentes cumarnicos compe o arsenal teraputico utiliza- Tabela 12 - Tratamento da anticoagulao excessiva
do para a anticoagulao em longo prazo nos pacientes com INR Conduta
TEV. Interromper por 1 dia e diminuir as doses sub-
Tais drogas agem no fgado, inibindo a gama-carboxila- 3 <INR <5 sem
sequentes, monitorizar frequentemente at
sangramento
o dos resduos de cido glutmico da regio N-terminal alcanar dose ideal.
dos fatores da coagulao dependentes da vitamina K (fa- Suspender o medicamento at o INR ideal ,
tores II, VII, IX, X, protenas C e S), por meio do bloqueio 5 INR <9 sem administrar vitamina K 2,5mg VO e repetir o
da ao da enzima vitamina K-redutase, importante na re- sangramento INR em 24h. Ajustar as doses subsequentes do
duo da vitamina K da forma inativa para a forma ativa. anticoagulante.
So absorvidas no intestino e transportadas no plasma por Suspender o medicamento, administrar vita-
INR 9 sem
meio de ligao albumina. O metabolismo acontece tam- mina K, 5 a 10mg VO. Repetir o INR em 24h e
sangramento
bm no fgado, e a droga excretada sobre forma hidroxi- ajustar doses subsequentes.
lada na urina. Suspender anticoagulante, administrar vita-
Sangramento
A alta sensibilidade do teste de protrombina para detec- mina K 10mg IV e complementar com plasma
excessivo inde-
tar reduo nos fatores que so dependentes de vitamina fresco congelado, complexo protrombnico ou
pendente do
fator VII ativado, a depender da urgncia e das
K o racional para o seu uso na monitorizao dessa classe INR
condies do paciente.
de medicamento.
Existem 2 tipos de cumarnicos comercialmente dispo- So inmeros os fatores que interferem na dose ideal
nveis no Brasil: a varfarina (Marevan) e a femprocumona de cada paciente: fatores genticos (alguns pacientes me-
(Marcoumar). A varfarina tem vida mdia de 35 horas, e a tabolizam muito lentamente os anticoagulantes orais, ne-
femprocumona, de 4 a 5 dias. Pela menor meia-vida plas- cessitando de doses extremamente baixas), alimentao
mtica da varfarina, tal droga apresenta melhor perfil para (alimentos que contenham vitamina K) e diversos medica-
utilizao clnica, com menores riscos de superdosagem mentos (alteram o metabolismo da vitamina K e do antico-
e controle mais fcil da anticoagulao, justificando sua agulante oral).
maior utilizao nos ensaios clnicos em todo o mundo. A utilizao contnua de anticoagulantes orais tem v-
Os fatores da coagulao dependentes da vitamina K rias indicaes (Tabela 13), porm os critrios variam entre
tambm tm diferentes meias-vidas, sendo a mais curta a as diferentes instituies. A avaliao cuidadosa do risco
do fator VII (6h). As meias-vidas mais longas dos fatores IX trombtico de cada paciente e da resoluo ou persistn-
(24h), X (25 a 60h) e II (50 a 80h) so as responsveis pela cia dos fatores capazes de desencadear a trombose so os
latncia no efeito teraputico dos anticoagulantes orais. No elementos fundamentais da utilizao racional dessa tera-
tratamento da TEV, a varfarina deve ser iniciada no 1 dia putica.

89
HEMAT OLOG I A

Tabela 13 - Indicao para uso contnuo de anticoagulantes orais ratorial, vantagem sobre as HBPM a administrao oral, e
Intervalo de a desvantagem de no apresentar antdoto especfico nos
Indicao Durao
INR ideal casos de sangramento.
Profilaxia de TVP para ci-
2a3 Critrio clnico
rurgia de alto risco Resumo
Tratamento de TVP: 1
2a3 3 a 6 meses Quadro-resumo
episdio
Alto risco de recorrncia Hemostasia primria
2a3 Toda a vida
de TVP - Elementos fundamentais: parede vascular, plaquetas e fator
Trombose por sndrome de von Willebrand;
2a3 Toda a vida
antifosfolpide - Quadro clnico: sangramento mucocutneo espontneo ou
Tratamento de embolia ps-traumas leves (petquias, equimoses), imediatamente
2a3 3 a 6 meses aps o trauma, predomina no sexo feminino;
pulmonar: 1 episdio
Alto risco de embolia re- - Avaliao laboratorial: tempo de sangramento, contagem pla-
2a3 Toda a vida quetria, teste de agregao plaquetria, dosagem do fator de
corrente
von Willebrand e cofator de ristocetina.
Preveno de embolia
sistmica: prtese valvar 2a3 3 meses Prpura de Henoch-Schnlein
biolgica - Epidemiologia: predomnio em crianas;
IAM (se indicado, preve- - Quadro clnico: prpura palpvel simtrica nos membros infe-
2a3 Critrio clnico
nir embolia sistmica) riores e ndegas, artralgias, artrite, dor abdominal;
Doena valvar cardaca - Complicao: nefrite, intussuscepo intestinal;
(aps evento trombtico - Diagnstico: quadro clnico. Complementao em caso de d-
2a3 Toda a vida
ou se o trio esquerdo vida: bipsia vasculite leucocitoclstica, depsito de IgA/C3;
for >5,5cm).
- Tratamento: autolimitado, suporte clnico, corticoide para ca-
Fibrilao atrial: sos complicados ou no responsivos.
2a3 Toda a vida
Crnica ou intermitente
Prpura trombocitopnica idioptica
3 semanas antes e
- Epidemiologia: causa mais comum de plaquetopenia em adul-
4 semanas depois tos e crianas. Em crianas, comum aps infeco viral ou
Cardioverso 2a3 da cardioverso, se vacina;
o ritmo sinusal foi
mantido - Quadro clnico: bom estado geral, apenas petquias ou sangra-
mento mucoso, sem sintomas sistmicos;
Prteses valvares arti-
2a3 Toda a vida - Diagnstico: diagnstico de excluso, afastar outras causas de
cas: mecnicas
plaquetopenia: infeces virais (principalmente HIV e HCV),
Prteses valvares arti- Critrio clnico (3 outras doenas autoimunes, medicamentos, microangiopatia
2a3
cas: biolgicas meses) e doena medular. Dez por cento dos casos podem apresen-
Prteses valvares mi- tar anemia hemoltica associada (sndrome de Evans). Alguns
2a3 Toda a vida
trais: mecnicas podem apresentar anemia ferropriva. A leucometria normal.
Prteses valvares mi- Anticorpo antiplaqueta: baixa sensibilidade e especificidade;
2a3 3 meses
trais: biolgicas - Tratamento: apenas se plaquetas <30.000 ou sangramento ati-
vo. Primeira linha: corticoide. Em pacientes refratrios: pulso-
c) Outros anticoagulantes terapia com altas doses de corticoide, imunoglobulina, esple-
Existem outros anticoagulantes que podem ser utili- nectomia, rituximabe, azatioprina e outros imunossupressores
zados no tratamento da trombose, uns no disponveis associados ou no aos estimuladores da plaquetognese. As
no Brasil (inibidores diretos da trombina: hirudina, ar- crianas podem apresentar remisso espontnea em 80% dos
casos.
gatrobana; inibidores do Xa: fondaparinux, idraparinux),
outros em estudo (inibidores do fator VIIa, inibidores do Prpura trombocitopnica trombtica
fator IXa). - Etiologia: deficincia ou inibio da metaloprotease ADAMTS
No Brasil, existem anticoagulantes disponveis para 13;
profilaxia primria de trombose em algumas situaes (ci- - Quadro clnico: pntade: febre, plaquetopenia, anemia hemo-
rurgias ortopdicas), mas ainda no foram liberados para ltica microangioptica, sintoma neurolgico e insuficincia
renal;
uso no tratamento da trombose, aguardando estudos. So
exemplos os novos anticoagulantes orais: a rivaroxibana - Diagnstico: quadro clnico + esquizcitos no sangue perifrico,
aumento de DHL e excluso de outras causas de microangio-
(inibidor do fator Xa) e a dabigatrana (inibidor direto da
patia;
trombina), que apresentam como vantagem sobre os cuma-
rnicos o fato de no necessitarem de monitorizao labo-

90
H E M O S TA S I A E T R O M B O S E

Prpura trombocitopnica trombtica Trombocitopenia induzida pela heparina


- Tratamento: plasmafrese;
- Diagnsticos diferenciais principais: CIVD, sndrome HELLP,
SHU, eclmpsia, hipertenso maligna e vasculite.

HEMATOLOGIA
Hemostasia secundria
- Elementos fundamentais: fatores de coagulao, clcio, fosfo-
lpides e vitamina K;
- Quadro clnico: hematomas profundos, principalmente hemar-
troses, tardio aps o trauma. Histria familiar comum com pre-
domnio no sexo masculino.
Alteraes hereditrias
- Hemofilia A: ligada ao X - afeta o sexo masculino, TTPa alarga-
do, deficincia de fator VIII. A mais comum;
- Hemofilia B: ligada ao X - afeta o sexo masculino, TTPa alarga-
do, deficincia de fator IX;
- Hemofilia C: autossmica, acomete homens e mulheres, princi-
palmente judeus Ashkenazi, TTPa alargado, deficincia de fator
XI.
CIVD
- Desencadeadores: infeco (meningococcemia), trauma grave,
neoplasias, doenas obsttricas, doena vascular, LMA M3.
- Diagnsticos diferenciais:
Hiperfi-
CIVD CIVD cr-
Teste brinlise PTT
aguda nica
primria
Plaqueta Varivel Normal
Fibrinog- Normal
Normal
nio ou
PDF Normal
D-dmero Normal
Antitrom-
Presente Normal Normal Normal
bina
Esquizci-
Presente Ausente Presente
tos
Teste eu-
Normal Normal
globulina
TP/TTPa Normal Normal Normal
Deficincia de vitamina K
- Fatores dependentes: II, VII, IX, X, protena C e S;
- Fatores de risco: alcoolista crnico, doena intestinal, antibiti-
cos, nutrio parenteral, lactentes e dicumarnico;
- Diagnstico: alargamento do TP corrigido com mistura 50%.
Trombocitopenia induzida pela heparina
- Diagnstico: diminuio de 50% do valor basal do paciente 4
a 10 dias aps o incio da heparina (mais a HNF que a HBPM);
- Quadro clnico: necrose cutnea, trombose venosa ou arterial
principalmente dos membros inferiores e extremidades;
- Conduta: suspender heparina, anticoagular com inibidor direto
da trombina.

91
HEMAT OLOG I A

CAPTULO

7
Viso geral das neoplasias hematolgicas
Fernanda Maria Santos / Marcos Laercio Pontes Reis

1. Introduo
Existe uma larga variedade de neoplasias do tecido hematopotico, que inclui leucemias, linfomas, neoplasia de clulas
plasmticas, neoplasias mieloproliferativas, tumor histioctico e neoplasia de clulas dendrticas.
A classificao das neoplasias hematolgicas foi atualizada pela Organizao Mundial de Sade em 2008 e leva em consi-
derao aspectos clnicos, histolgicos, histoqumicos, citogenticos e moleculares.
Esta introduo objetiva apenas sistematizar as neoplasias hematolgicas, com o intuito de facilitar a compreenso das
patologias mais comuns.

Figura 1 - Esquema de hematopoese

92
V I S O G E R A L D A S N E O P L A S I A S H E M AT O L G I C A S

Seguindo a hematopoese fisiolgica, podem-se classifi- Caracterstica diagnstica


car as neoplasias hematolgicas em mieloides ou linfoides, Linfoma lin-

HEMATOLOGIA
Adenomegalias com estudo anatomopatolgico e
e cada uma delas pode ser subdividida em aguda ou crni- foblstico B imuno-histoqumico demonstrando clulas linfoi-
ca, a depender da proporo de clulas morfolgicas e imu-
Linfoma lin- des imaturas B ou T, respectivamente, com <20%
nofenotipicamente imaturas na medula ssea. foblstico T de clulas imaturas na medula ssea.

2. Neoplasias mieloides Neoplasia de clulas maduras:


- Linfoma No Hodgkin (LNH): a maturao dos linfci-
Resultam de alteraes no precursor mieloide. O tipo de tos acontece nos rgos linfoides e depende da exposi-
mutao resulta nos mais variados fentipos, com capaci- o a antgenos. Os estgios de maturao do linfcito
dade de maturao da clula neoplsica e taxa de prolife- acontecem em diferentes locais da estrutura linfoide
rao distintas. (zona marginal, zona de manto, centro germinativo).
Tabela 1 - Principais tipos de neoplasia com origem em precursor A cada estgio da maturao, os linfcitos ganham ou
mieloide perdem marcadores de superfcie, conhecidos como
Tipo Caracterstica diagnstica
CD (Cluster Dierentiation), por meio dos quais pos-
svel identificar o ponto de maturao no qual aquele
Neopla- linfcito se encontra e dar nome ao linfoma. O proces-
20% de clulas imaturas na
sia mie- Leucemia mieloide
medula ssea, com caracte- so de maturao dos linfcitos B resultar na formao
loide aguda
rsticas mieloides dos plasmcitos, para sntese de anticorpos, e o pro-
aguda
Caractersticas morfolgicas cesso de maturao dos linfcitos T resultar na snte-
de displasia em 1 ou mais se de linfcito T-helper, supressor e citotxico.
Sndrome mielodis-
linhagens celulares + hiper-
plsica
celularidade medular + cito- Desta forma, pode-se entender a classificao morfol-
penia no sangue perifrico gica e imuno-histoqumica dos LNH maduros:
Neoplasia mielopro-
liferativa crnica (po- Hipercelularidade medular Tabela 3 - Principais tipos de linfomas no Hodgkin
Neopla- licitemia vera, trom- + geralmente hipercelula-
LNH B maduro
sia mie- bocitemia essencial, ridade perifrica de 1 ou
loide mielofibrose, leucemia mais linhagens - Leucemia linfoide crnica; leucemia pr-linfoctica; linfoma lin-
crnica mieloide crnica) foctico;
Sndrome mieloprolife- - Linfoma difuso de grandes clulas B;
rativa/mielodisplsica
(leucemia mielomono- - Linfoma folicular;
No classificada nas ante-
ctica crnica, leucemia - Linfoma de clulas do manto;
riores
mielomonoctica juve-
nil, leucemia mieloide - Linfoma de Burkitt;
crnica atpica) - Linfomas da zona marginal: extranodal (tipo MALT); esplnico, nodal;
- Tricoleucemia;
3. Neoplasias linfoides - Linfoma linfoplasmoctico;
Podem resultar de alterao em clulas da linhagem lin- - Plasmocitoma/mieloma mltiplo.
foide B, da linfoide T ou ainda da linfoide NK. A classificao LNH T/NK maduro
da neoplasia linfoide determinada pelo ponto da matura- - Leucemia pr-linfoctica T;
o do linfcito em que ocorreu a alterao, sendo basica- - Linfoma de clulas T/NK;
mente dividida em linfoproliferao de clulas precursoras
- Micose fungoide e sndrome de Szary;
(imaturas) e linfoproliferao de clulas maduras.
- Neoplasia de clulas precursoras: a alterao neopl- - Linfoma T perifrico;
sica ocorre em uma clula linfoide precursora B ou T, - Linfoma angioimunoblstico;
originando 4 tipos de linfoproliferao. - Linfoma angiocntrico;
- Linfoma/leucemia de clulas T do adulto (ATLL);
Tabela 2 - Principais tipos de neoplasia com origem em precursor
- Linfoma de grandes clulas anaplsico.
linfoide
Caracterstica diagnstica
- Linfoma de Hodgkin: tambm uma neoplasia lin-
Leucemia foide B madura, com origem no centro germinativo,
linfoide que se diferencia do LNH por apresentar a clula de
aguda B 20% de clulas imaturas na medula ssea, com Reed-Stemberg ou suas variantes clula neoplsica
Leucemia caracterstica linfoide B ou T, respectivamente. de morfologia particular; alm de apresentar compor-
linfoide tamento clnico distinto, acometendo diferentes faixas
aguda T etrias e com melhor resposta teraputica.

93
HEMAT OLOG I A

CAPTULO

8
Leucemias agudas
Marcos Laercio Pontes Reis / Fernanda Maria Santos

hematopotico sem motivo aparente, resultando em prolife-


1. Introduo rao maligna (sem controle) da clula anmala. Dentre as
alteraes genticas envolvidas nesse processo, podem-se
A - Introduo citar mutao em oncogene e perda de gene supressor tu-
As leucemias agudas formam um grupo heterogneo de moral, com alterao de processos regulatrios do controle e
doenas que apresentam a proliferao de um clone ma- da diferenciao celular (Figura 1).
ligno originado do stem cell hematopotico, com produo Essas clulas perdem a capacidade de diferenciao ce-
de clulas imaturas que perderam a capacidade de diferen- lular, produzindo um nmero elevado de clulas imaturas
ciao (chamadas blastos). Esses blastos infiltram a medula (blastos) na medula ssea, que vo para o sangue perif-
ssea e, progressivamente, o sangue perifrico, ocasionan- rico e podem infiltrar outros rgos (sistema reticuloendo-
do reduo na produo de clulas sanguneas normais. A telial, sistema nervoso central e outros tecidos).
perda da funo normal da medula ssea leva s complica-
es das leucemias agudas: infeces, sangramento e ane-
mia. Se a proliferao clonal for de um precursor mieloide
(que origina granulcitos, eosinfilos, basfilos, moncitos,
hemcias e plaquetas), a doena ser chamada Leucemia
Mieloide Aguda (LMA); caso os blastos tenham origem em
precursor linfoide (que resultam em linfcitos B, T, clulas
NK e plasmcitos), denominada Leucemia Linfoide Aguda
(LLA). Em ambos os casos, so doenas fatais e rapidamente
progressivas se no instituda teraputica imediata.
A incidncia anual de novos casos de cerca de 8 a 10
por 10.000 habitantes, representando cerca de 3% dos cn-
ceres na populao em geral.
A LLA o cncer mais comum da infncia 20 a 30%
dos casos de neoplasia e 75 a 80% dos casos de leucemia,
incidindo principalmente na faixa etria de 2 a 10 anos, com
excelente prognstico, alcanando 80% de ndices de cura.
No adulto, essa neoplasia incide a uma taxa de 20%, com
prognstico mais reservado, alcanando sobrevida em 5
anos de 50%.
A LMA, por sua vez, representa somente cerca de 10%
Figura 1 - Gentica das leucemias
das leucemias em crianas menores de 10 anos, e, 80% em
adultos, aumentando gradativamente a incidncia de acor- A Clula-Tronco Hematopotica (CTH) d origem, por
do com a idade (metade dos casos acontece em pacientes meio de diversos estmulos, ao mieloide progenitor; tanto
com menos de 50 anos). este quanto a prpria CTH, porm, podem sofrer mutaes
em seu material gentico, ativando oncogene antes silen-
B - Patognese cioso. Dessa forma, existe parada de maturao das clulas
A maioria das leucemias agudas acontece de novo, ou (que no mais produzem clulas maduras, como o granu-
seja, em consequncia da mutao gentica de um precursor lcito), aumentando somente as formas imaturas (blastos),

94
LEUCEMIAS AGUDAS

resultando na LMA. Para LLA o raciocnio o mesmo, porm


com clulas progenitoras linfoides.
No entanto, sabe-se que alguns fatores genticos e am-
bientais esto associados a uma predisposio ao apare-
cimento dessas neoplasias, principalmente das LMAs, entre

HEMATOLOGIA
eles:
- Fatores genticos: anemia de Fanconi, sndrome de
Down (trissomia 21), sndrome de Patau (trissomia 13)
e sndrome de Klinefelter (XXY);
- Fatoresambientais: exposio a agentes potencial-
mente mutagnicos, como irradiao, derivados de
benzeno, solventes orgnicos, agentes alquilantes e
epipodofilotoxinas (usada para o tratamento de outras
neoplasias, como etoposdeo, teniposdeo);
- Doenas adquiridas: mielodisplasia, doenas mielo- Figura 2 - Bastonete de Auer
proliferativas crnicas, hemoglobinria paroxstica no-
As LMAs ditas do meio so as de bom prognstico
turna e anemia aplstica.
(M2, M3 e M4); as demais, em contrapartida, so de mau
prognstico.
C - Classificao
A distino das linhagens celulares mieloide e linfoide B - Citoqumica
pode ser feita por diferentes mtodos: morfolgico, citoqu-
Coloraes especficas, capazes de aproveitar a atividade
mico, imunofenotpico, citogentico e molecular.
enzimtica celular, podem ser utilizadas para a diferenciao
Com relao classificao, manifestao clnica e tra-
das linhagens celulares e foram amplamente adotadas at a
tamento, sero vistas, separadamente, as leucemias mie-
difuso dos mtodos de imunofenotipagem. A classificao
loides e linfoides.
mais difundida at hoje, a chamada Classificao FAB, foi fun-
damentada na utilizao dos mtodos citoqumicos.
2. Leucemia mieloide aguda Os blastos positivos para os mtodos de Sudan Black B
(SBB) e mieloperoxidase (MPO) so caractersticos da linha-
A - Morfologia celular gem mieloide.
Blastos mieloides apresentam, em grande parte dos ca- C - Imunofenotipagem
sos, citoplasma claro, abundante e frequentemente granu-
lar. Os grnulos, quando agrupados, formam os chamados A citometria de fluxo um mtodo que utiliza anticor-
bastonetes de Auer (patognomnico do blasto mieloide), pos monoclonais marcados com fluorescncia para analisar
formando estruturas longas e fusiformes (Figura 2). padres de expresso de antgenos (Cluster Dierentiation
Encontram-se, em grande parte das LMAs, caracte- CDs) em populaes celulares de interesse. Existe um tipo de
rsticas morfolgicas sugestivas da linhagem afetada (por anticorpo monoclonal para cada tipo de CDs; caso haja ligao
exemplo, clulas de aspecto monocitoide nas leucemias CD X anticorpo, pela capacidade fluorescente deste, existe a
mielomonocticas, ou promielcitos anmalos na leucemia emisso de luz que registrada por um aparelho especial, o
promieloctica aguda), classificando-se assim as LMAs em citmetro, o qual traduz estes sinais em grficos. Da avaliao
(Classificao FAB Franco-Americano-Britnica, mais uti- destes grficos, ou seja, da positividade ou negatividade dos
lizada atualmente): diferentes CDs, surge o diagnstico especfico da linhagem
- MO: LMA com mnima diferenciao (nesse caso, no acometida. Esse mtodo mais preciso que a citoqumica, e
se consegue morfologicamente diferenciar LMA de LLA foi incorporado ao diagnstico, classificao, prognstico e,
pela ausncia de diferenciao celular); em alguns casos, monitoramento das leucemias agudas.
- M1: LMA sem maturao; Tabela 1 - Perfil imunofenotpico bsico das leucemias mieloides
- M2: LMA com maturao; Imunofentipo bsico mais comum
- M3: LMA promieloctica; Blasto mieloide CD 11, CD 13, CD 15, CD 33, HLA DR
- M4: LMA mielomonoctica; Promielcito CD 11, CD 13, CD 15, CD 33
- M5: LMA monoctica; Blasto mielomonoctico Mieloide + CD14
- M6: eritroleucemia; Eritroblasto Glicoforina, espectrina, HLA-DR

- M7: LMA megacarioctica. Megacarioblasto CD 41, CD 42, CD 61

95
HEMAT OLOG I A

D - Citogentica Monossomia do 5 ou 7; del(5q), del(7q), t(6;9),


Desfavo- anormalidade do 12p; 17p ou 11q23; trissomia do
Leucemias so doenas que apresentam alteraes
rvel 8 ou 13 ou caritipo complexo (definido como mais
cromossmicas numricas e/ou estruturais frequentes de 3 alteraes).
e, muitas vezes, especficas de determinados subtipos,
envolvendo genes que, uma vez alterados qualitativa ou E - Pesquisa gentica molecular
quantitativamente, atuam como fatores de iniciao e
progresso neoplsicas. Anormalidades cromossmicas A avaliao gentica molecular, por meio do mtodo
caracterizadas por translocaes balanceadas e por per- PCR (Protein Chain Reaction) e RT-PCR (Real Time Pro-
da e ganho de cromossomos so encontradas em mais de tein Chain Reaction), detecta a fuso gnica resultante
65% dos casos. da alterao cromossmica, sendo um mtodo mais sen-
A avaliao pode ser feita pelo caritipo convencional svel de deteco das anormalidades conhecidas. De im-
ou pelo mtodo FISH (hibridizao fluorescente in situ), e a portante valor diagnstico e prognstico e, em algumas
aplicao clnica de contribuio diagnstica e prognsti- situaes, utilizado para acompanhamento de resposta
ca, j utilizada desde a classificao MIC para LMA: morfo- teraputica. Recentemente, tm sido estudadas algumas
lgica, imunofenotpica e citogentica. mutaes ou expresses gnicas com importncia prog-
Na estratificao prognstica, os achados no estudo ci- nstica, o que teve vital importncia em especial nos
togentico so divididos em caritipo favorvel, intermedi- pacientes com caritipo normal. Observa-se que, dentre
rio e desfavorvel (Tabela 2). estes pacientes, alguns evoluem de forma melhor (com
Como regra geral, as translocaes carregam um bom melhor resposta quimioterapia e sem recidiva de do-
prognstico, enquanto as delees e inverses (salvo se in- ena) do que outros. Foi, assim, detectada por meio de
verso 16) so de mau prognstico. pesquisa molecular, a presena de mutaes de mau e
bom prognstico, justificando assim as diversas respos-
Tabela 2 - Estratificao de risco dos achados citogenticos
tas deste grupo de pacientes:
Risco Caritipo
Favorvel t(8;21), t(15;17), inv(16)/t(16;16)/del(16q). Tabela 3 - Alteraes moleculares no caritipo
Interme- Normal, t(9;11), outras que no esto classificadas Mau prognstico Mutaes FLT3 e cKIT.
dirio nos outros 2 grupos. Bom prognstico Mutaes NPM1 e CEBPA.

Tabela 4 - Classificao FAB de LMA, frequncia, caritipo, prognstico e rearranjo gnico


Tipo Descrio Frequncia Caritipo Prognstico Rearranjo gnico
M1 Sem maturao 20% - Desfavorvel -
M2 Com maturao 30% t(8;21) Bom ETO/AML I
Promieloctica e var. micro-
M3 8% t(15;17) Bom PML/RAR A
granular
M4 Mielomonoctica 28% Inv16 Bom CEFB/MY HII
Monoctica
Anormalidades do
M5 a) Sem maturao 10% Desfavorvel Rearranjo do MLL
11q23
b) Com maturao
M6 Eritroleucemia 4% - Desfavorvel -
M7 Megacarioblstica <5% T (1;22) Desfavorvel -
M0 Minimamente diferenciada <5% Inv (3) Desfavorvel -

Tabela 5 - Classificao das LMAs segundo OMS (2008)


Esta classificao que envolve caractersticas morfolgi-
cas, citoqumicas/imunofenotpicas e cariotpicas a mais Leucemia mieloide aguda com anormalidades citogenticas
recorrentes
tradicional. Entretanto, a OMS em 2008 reformulou os cri-
Este item engloba as leucemias com alteraes cariotpicas cls-
trios e nomenclatura da classificao da LMA. Esta clas- sicas, que viro, assim, como definidoras de doena:
sificao leva em conta, em especial, a alterao gentica - LMA com t(8;21); RUNX1-RUX1T1;
encontrada e a origem da leucemia, como se observa na - LMA com inv (16) ou t(16;16); CBFB-MYH11;
Tabela 5: - Leucemia promieloctica aguda com t(15;17); PML-RARA;
- Outros: LMA com t(9;11), LMA com inv (3); LMA (megacario-
blstica) com t(1;22), LMA com mutao gnica (NPM1, CBPA).

96
LEUCEMIAS AGUDAS

Leucemia mieloide aguda com displasia multilinhagem (secun- Grandes contagens de leuccitos no sangue perifrico,
dria a SMD e leucemia mielomonoctica crnica LMMC) geralmente acima de 100.000/mm3, esto associadas ao
aumento da viscosidade sangunea e sndrome de leu-
So as leucemias que derivam de mielodisplasia ou das chama-
costase (caracterizada por lentificao e obstruo da mi-
das sndromes mieloproliferativas/mielodisplsicas, em que se
encontra a LMMC. Estas entidades merecem uma classificao
crocirculao pelos blastos circulantes), que pode levar

HEMATOLOGIA
parte, por seu curso extremamente agressivo e pouco responsi- insuficincia respiratria, alteraes neurolgicas graves
vo aos tratamentos convencionais. (evoluindo muitas vezes para o coma ou o sangramento ce-
rebral), priapismo e fenmenos trombticos. O mecanismo
Neoplasias mieloides relacionadas terapia
ainda no bem compreendido, pois se evidencia falha na
Aqui so englobadas as leucemias secundrias quimioterapia capacidade de reduzir os efeitos da leucostase apenas por
ou radioterapia prvia de qualquer tipo; em especial, destacam- meio da remoo mecnica das clulas (leucoafrese), e h
-se os agentes alquilantes (como melfalana e ciclofosfamida) e casos em que se instala a sndrome com contagens no to
inibidores da topoisomerase II (etoposdeo, daunorrubicina). Tal
elevadas de leuccitos. O tamanho, a deformabilidade e os
qual a LMA com displasia multilinhagem, estas neoplasias tm
receptores celulares, alm da capacidade de liberao de
curso agressivo e prognstico reservado.
citocinas pelas clulas neoplsicas, parecem estar relacio-
Sarcoma mieloide nados ao quadro.
Corresponde ao exclusivo aparecimento de massa tumoral com Raramente, na LMA ocorre infiltrao linfonodal ou
predomnio de blastos ocorrendo em outros locais que no na hepatoesplenomegalia; quando presentes, a 1 suspeita
medula ssea; excluem-se aqui os tumores mieloides em pacien- diagnstica, aps descartar LLA, leucemia da srie mo-
tes com LMA. noctica.
Proliferaes mieloides relacionadas sndrome de Down A infiltrao extramedular por blastos conhecida
Como a sndrome de Down confere risco aumentado para LMA como cloroma ou sarcoma granuloctico. Os stios mais
na faixa etria infantil (em que classicamente predomina a LLA), comuns so pele (leukemia cutis) e mucosa (hiperplasia
a OMS optou por uma classificao parte para esta entidade. gengival), mais frequentes na LMA de linhagem monoc-
Existe um aumento de incidncia de leucemia megacarioblstica tica. O cloroma pode aparecer virtualmente em qualquer
neste grupo. tecido, e tambm descrito atrs dos olhos e na menin-
Leucemia mieloide aguda no especificada ge (particularmente, relacionado LMA promieloctica),
epidural, ovrio, intestino e mediastino. pouco comum
Este termo engloba a LMA que no apresenta alterao cario-
tpica recorrente e tradicional; basicamente a descrio da
o seu aparecimento sem a deteco da doena medular,
classificao FAB antiga; por exemplo, LMA com mnima matu- mas possvel (da a classificao da OMS em separado de
rao (antiga M0), LMA sem maturao (antiga M1), e assim por sarcoma mieloide), e o tratamento o mesmo.
diante. Dor ssea, principalmente em esterno e ossos longos,
pouco comum em pacientes adultos com LMA, e corres-
F - Manifestaes clnicas pondem expanso leucmica na cavidade medular.
O quadro clnico das leucemias agudas secundrio As leucemias apresentam, portanto, sintomas e sinais
falncia medular e infiltrao orgnica pelos blastos. inespecficos, que podem simular o quadro clnico de mui-
A ocupao medular pelos blastos leva deficincia de tas patologias: Artrite Reumatoide Juvenil (ARJ), febre
produo de elementos normais do sangue, ocasionando reumtica, Lpus Eritematoso Sistmico (LES), Prpura
Trombocitopnica Idioptica (PTI), aplasia medular e mo-
anemia, neutropenia e plaquetopenia graves. Os sintomas
nonucleose infecciosa, entre outras.
associados so:
- Astenia, dispneia aos esforos, palidez cutnea, taqui-
cardia por anemia, podendo chegar ao cor anmico;
- Febre e infeces oportunsticas, como monilase e mi-
coses profundas pela neutropenia severa e prolonga-
da; neutropenia febril. muito rara a manifestao
de febre como sinal da prpria leucemia, portanto,
quando presente, deve ser investigada e tratada como
secundria infeco;
- Sangramentos: desde petquias, equimoses e hema-
tomas, passando por sangramentos de mucosas, at
hemorragias cranianas ou pulmonares pela plaque-
topenia severa. Figura 3 - Hiperplasia gengival por infiltrao leucmica na LMA M5

97
HEMAT OLOG I A

ranjo PML/RARA, pode estar havendo translocaes varian-


tes, como t(5;17), t(11;17) ou outras que tambm respon-
dem ao ATRA, exceto a t(11;17)(q23;q22).

Figura 6 - Promielcitos anmalos e faggot cells de LPA

Figura 4 - Leukemia ctis


3. Leucemia linfoide aguda

A - Morfologia
Os blastos de linhagem linfoide, por sua vez, geralmente
so de dimenses menores que os mieloides e apresentam,
em sua maior parte, citoplasma basfilo e sem granulaes.
Podem ser monomrficos ou pleomrficos, e no apresen-
tam grnulos ou bastonetes de Auer. A classificao morfo-
lgica das LLAs em L1, L2 e L3, muito utilizada anteriormen-
te, pouco especfica e no fornece dados precisos sobre o
subtipo leucmico e os ndices prognsticos. Deve-se desta-
Figura 5 - Cloroma retro-orbitrio car morfologia para a LLA L3, atualmente conhecida como
- Leucemia Promieloctica Aguda (LPA) ou LMA-M3 LLA Burkitt, que tem vacolos citoplasmticos bastante ca-
ractersticos e prognstico reservado (Figura 7).
De acordo com a classificao FAB, a LMA-M3 represen-
ta de 10 a 15% das LMA. Pela classificao WHO, conhe- Tabela 6 - Classificao FAB de LLA
cida como LMA t(15;17) com a fuso gnica PML/RARA. Aspectos
uma variante clnica e biolgica distinta das LMAs. Esse tipo L1 L2 L3
citolgicos
de leucemia apresenta morfologia celular caracterstica, Tamanho da Clulas pe- Grande e Grande e homo-
com promielcitos anormais, ncleo excntrico e abundan- clula quenas heterognea gnea
tes granulaes no citoplasma. Caracteriza-se tambm pela Quantidade Moderadamente
presena de mltiplos bastonetes de Auer no citoplasma, Escasso Varivel
de citoplasma abundante
formando feixes, dando a essas clulas a denominao de
1 ou + pre-
faggot cells (clulas com maos ou feixes) Figura 6. No visveis 1 ou + presentes
Nuclolos sentes e
Os indivduos com LPA apresentavam alta taxa de mor- ou pequenos e proeminentes
grandes
talidade devido coagulopatia que lhe caracterstica, sen- Basofilia do
do por esse motivo uma emergncia mdica. Tal complica- Varivel Varivel Intensa
citoplasma
o consequente liberao de substncias fibrinolticas
Vacuolizao
pelos grnulos dos promielcitos, que resulta em quadro de Varivel Varivel Proeminente
citoplasmtica
coagulao intravascular disseminada (CIVD). Os pacientes
se beneficiam do uso do cido transretinoico (ATRA), que
leva maturao dos blastos por ao direta no ponto de
bloqueio induzido pela translocao, com diminuio dos
promielcitos anmalos e consequente melhora da coagu-
lopatia. O uso do ATRA levou a LMA com t(15;17) a ser um
dos subtipos mais curveis, devendo este medicamento ser
iniciado prontamente aps a suspeita diagnstica.
Nas raras situaes de LPA em que no se observa tal
translocao (15;17) ou seu equivalente molecular, o rear- Figura 7 - (A) LLA 1 e (B) LLA 3

98
LEUCEMIAS AGUDAS

B - Citoqumica Tabela 9 - Anormalidades citogenticas em LLA e implicao


prognstica
Nas LMAs, o advento da imunofenotipagem, atravs de
Grupo de risco Anormalidades
coloraes capazes de aproveitar a atividade enzimtica ce-
t(12;21) (p13;q22), hiperdiploidia (>50 cromos-
lular, possibilita diferenciar as LMAs das LLAs (com exceo Favorvel
somos).

HEMATOLOGIA
da LMA M0 e, algumas vezes, a M1). Os blastos linfoides so
positivos para o cido peridico de Schi (PAS) e negativos Intermedirio Normal.
para MPO e sudan black. t(9;22), t(8;14), t(1;19), t (4;11), hipodiploidia
Desfavorvel
(<50 cromossomos).
C - Imunofenotipagem
De forma semelhante s LMAs, a OMS organizou, no mes-
A determinao do CD na LLA fundamental para: mo ano, a classificao das LLA, mais uma vez levando em ex-
- Diferenciar linhagem linfocitria B da T; trema considerao as alteraes cariotpicas desta doena.
- Determinar o ponto de parada de maturao do linf-
cito neoplsico; Tabela 10 - Classificao OMS para LLA (2008)
- Diferenciar da linhagem mieloide, principalmente nos ca- Leucemia/linfoma linfoblstico B com anormalidades
sos de LMA M0 e M1 e, algumas vezes, LMA M6 e M7. citogenticas recorrentes
- Leucemia/linfoma linfoblstico B com t(9;22); BCR-ABL1;
So fatores muito importantes para definir critrios - Leucemia/linfoma linfoblstico com t(v;11q23); rearranjo MLL;
diagnsticos, prognsticos e auxiliar a indicao da tera-
putica. - Leucemia/linfoma linfoblstico B com t(12;21); TEL-AML1;
- Leucemia/linfoma linfoblstico B com hiper(hipo)diploidia;
Tabela 7 - Perfil imunofenotpico das leucemias linfoides B
- Leucemia/linfoma linfoblstico B com t(5;14); IL3-IGH;
Marcador Pr-b B comum Pr-b B madura - Leucemia/linfoma linfoblstico B com t(1;19);E2A-PBX1.
TdT + + + +/- Leucemia/linfoma linfoblstico B no especificado
CD19 + + + + Leucemia/linfoma linfoblstico T
CD22 (C) +/- + + +
e) Pesquisa gentica molecular
CD10 - + + -/+
A principal pesquisa molecular nas LLAs da fuso g-
CD20 - -/+ + +
nica BCR/ABL, correspondente alterao cromossmica da
C - - + - t(9;22), que algumas vezes pode no ser detectada pelo m-
SmIg - - - + todo de caritipo comum. O PCR e o RT-PCR so mtodos
TdT = Terminal desoxinucleotidil-transferase; CD22(c) = CD22 mais sensveis e inclusive utilizados para seguimento da res-
intracitoplsmica; C = Cadeia citoplasmtica; Smlg = Imuno- posta teraputica, quando presente. Pacientes com essa alte-
globulina de superfcie; +/-: expresso varivel, frequentemente rao constituem um grupo distinto no tratamento das LLAs.
positiva; -: ausncia de expresso do antgeno; +: presena do
antgeno; -/+: expresso varivel, frequentemente negativa. f) Quadro clnico
Alm do quadro clnico decorrente das citopenias (anemia,
Tabela 8 - Perfil imunofenotpico das leucemias linfoides T plaquetopenia e neutropenia), com fadiga, sangramentos e in-
Marcador T precoce ou Pr-T T comum T tardia feco, no rara a ocorrncia de sintomas B. Adenomegalia e
CD7 + + + hepatoesplenomegalia podem ser vistas em 50% dos pacien-
CD2 - + + tes ao diagnstico. O envolvimento de sistema nervoso central
comum e pode ser acompanhado por sintomas de neuropa-
CD3 (c) -/+ + +
tia de par craniano, hipertenso intracraniana, crise convulsiva
CD1 (a) - -/+ - e sintomas menngeos. Os locais extranodais mais comumente
CD3 (s) - + + acometidos so o SNC e o testculo.
CD4/CD8 - -/+ +
Tabela 11 - Definio de sintomas B
D - Citogentica - Febre: temperatura >38C;
Na LLA, anormalidades citogenticas so encontradas em - Emagrecimento (perda de peso > 10% do peso corporal em 6
cerca de 60 a 85% dos casos; algumas delas apresentam impli- meses);
caes prognsticas importantes. Em 30% dos casos das LLAs - Sudorese noturna.
nos adultos, encontra-se a translocao entre os cromosso-
mos 9 e 22, formando o cromossomo Philadelphia (o mesmo A LLA-T mais comum na infncia tardia, nos adoles-
da LMC), conferindo mau prognstico a esse tipo de LLA. centes e nos adultos jovens. Alm dos sintomas j cita-

99
HEMAT OLOG I A

dos, particularmente apresenta adenomegalia cervical, 4. Leucemia linfoide aguda na infncia


supraclavicular e axilar, inclusive com massa mediastinal
O pico de incidncia est entre os 2 e os 5 anos, com
em 50 a 75% dos casos, cuja manifestao clnica tosse
predomnio no sexo masculino.
seca (Figura 8). Como complicao desse quadro, poss-
Na manifestao clnica, alm dos sintomas inespecfi-
vel haver derrame pleural, derrame pericrdico (com ou
cos de astenia, inapetncia, febre e sangramento cutneo
sem tamponamento), obstruo traqueal ou compresso mucoso, destaca-se a dor ssea, particularmente em ossos
da veia cava superior. longos, como consequncia da infiltrao leucmica do
O sistema nervoso central e o testculo, pela presena peristeo, da metfise, da regio articular ou ainda de os-
das barreiras hematoenceflica e hematotesticular, so teonecrose assptica por clulas leucmicas. Acomete de
considerados santurios, onde a quimioterapia tem maior 20 a 30% das crianas, e, em metade dos casos, possvel
dificuldade para infiltrao, tornando esses locais possveis encontrar imagem radiolgica: a tarja leucmica (imagem
fontes de recidiva se no tratados adequadamente. A pre- radiotranslcida na regio metafisria), periostite, ostelise
sena de infiltrao menngea ou testicular sugere uma do- e osteoporose. importante salientar que a tarja leucmica
ena mais agressiva. no patognomnica da leucemia aguda e que, em casos
bastante precoces (raro), o hemograma pode ser normal,
com manifestao exclusiva de dor osteomuscular. diag-
nstico diferencial importante da artrite reumatoide e febre
reumtica.
Toda criana com dor osteomuscular e alterao no he-
mograma deve ser avaliada quanto possibilidade de leu-
cemia aguda. Alguns fatores prognsticos so particulares
da criana e importantes para a deciso teraputica, para
tentar preservar aqueles de baixo risco dos efeitos txicos
do tratamento e realizar tratamento mais agressivo nos de
alto risco.
Tabela 12 - Fatores prognsticos da LLA na infncia
Risco Fatores
- Hiperdiploidia ou trissomia do 4, 10 ou 17;
Baixo
- t(12;21).
- Leuccitos <50.000;
Standard
- Idade entre 1 e 9,9 anos.
- Idade >10 anos;
- Leuccitos >50.000;
Alto
- t(1;19);
A
- LLA-T.
- T (9;22) ou t(4;11);
Muito alto - Idade <1 ano;
- Tempo >4 semanas para resposta quimioterapia.

5. Diagnstico
O diagnstico das leucemias agudas feito por meio da
deteco maior que 20% de blastos no sangue ou na me-
dula ssea, pelos novos critrios da OMS (em detrimento
j antiquada classificao FAB, que considerava como pon-
to de corte 30% de blastos). O exame que possibilita esse
diagnstico o mielograma. Para medulas secas, em que
a aspirao de sangue medular durante o mielograma no
produtiva (dry tap), a infiltrao deve ser confirmada por
B anlise histolgica do tecido (bipsia de medula ssea).
Figura 8 - Massa mediastinal anterior na LLA-T; (A) ao raio x e (B) Esses casos tm como diagnsticos diferenciais as aplasias
na tomografia computadorizada medulares e a mielofibrose.

100
LEUCEMIAS AGUDAS

Exceo se faz s leucemias com alterao citogentica Favorvel Desfavorvel


t(8;21), t(15;17) e inv(16) e ao sarcoma granuloctico, que Citogentica favorvel Citogentica desfavorvel
independem da contagem de blastos.
Alterao molecular: NPM1, Alterao molecular: FLT3/ITD,
Para a definio de linhagem acometida e do subtipo CEBPA MLL
de leucemia, utiliza-se da imunofenotipagem, citogentica

HEMATOLOGIA
LMA de novo LMA secundria
e pesquisa molecular, conforme explicado nos itens ante-
riores. Ausncia da expresso de MDR Presena de MDR
Outras alteraes laboratoriais frequentemente encon- MDR: protena de resistncia a multidrogas, que confere maior
tradas so: resistncia aos quimioterpicos; LMA de novo: sem patologia
prvia que predispe leucemia; LMA secundria: existe previa-
a) Hemograma mente alguma patologia que predisponha leucemia, como sn-
- Citopenias: plaquetopenia, anemia e leucopenia; drome mielodisplsica, mieloproliferao crnica ou tratamento
- Leucocitose, custa de blastos, promielcitos anma- com quimioterapia/radioterapia.
los ou moncitos; A idade e o performance status so os melhores predito-
- Eritroblastose (rara). res de mortalidade, enquanto os demais fatores so predi-
b) Bioqumica tores de doena refratria ou recidiva precoce.
- Hiperuricemia, acidose metablica, hiperpotassemia Tabela 14 - Fatores prognsticos desfavorveis na LLA em adultos
ou hipopotassemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, - Idade >30 anos;
aumento de ureia e creatinina, elevao de enzimas - >30.000 leuccitos na LLA-B;
hepticas, DHL aumentada (principalmente nas LLAs);
- Tempo para alcanar remisso completa >4 semanas;
- Particularmente, na LMA promieloctica (M3): alarga- - Imunofentipo pr-B, T precoce e T madura;
mento de TP e TTPa, diminuio do fibrinognio.
- t(9;22); t(4;11).
c) Urinlise
Hematria, cilindrria, pH cido, cristais de urato. Quanto maior o nmero de fatores desfavorveis na
So necessrios ainda, em alguns casos, outros exames LLA, pior a sobrevida em 3 anos, variando entre 21 e 91%.
complementares, a depender dos sintomas, com o intuito A taxa de remisso completa e sobrevida livre de doena
de avaliar o comprometimento de outros rgos e sistemas: em 5 anos depende do tipo e do subtipo da leucemia e dos
- Radiografias, ultrassonografia, tomografia e ressonn- fatores prognsticos, sendo as leucemias de melhor progns-
cia magntica; tico a LMA promieloctica com t(15;17) e as LLAs na infncia.
- Liquor com pesquisa de clulas neoplsicas em todas
as LLAs e nas LMAs que apresentem sintoma em SNC; 7. Tratamento
- Avaliao de fundo de olho nas suspeitas de leucos- O tratamento de qualquer tipo de leucemia aguda ba-
tase;
seia-se em 2 pontos extremamente importantes:
- Bipsia testicular: para avaliao de infiltrao em tes-
tculo; A - Tratamento especfico
- Atualmente, imprescindvel, para o correto diagnsti-
co e o manejo teraputico das leucemias agudas, mielo- feito por meio de esquemas de poliquimioterapia, dife-
grama ou bipsia de medula ssea, imunofenotipagem rentes para cada tipo de leucemia. Para a escolha do tratamen-
e caritipo (ao menos, pelo mtodo convencional). to adequado, importante o diagnstico do tipo e do subtipo
da leucemia e da estratificao de risco por intermdio dos
fatores prognsticos. Com isso, preserva-se dos efeitos txicos
6. Prognstico e evoluo da quimioterapia nos pacientes de baixo risco e tende-se a ser
Como em todas as neoplasias, as LMAs e LLAs apresen- mais agressivo na tentativa de obter maior xito nos de alto
tam fatores prognsticos que contribuem para a deciso risco. Os esquemas geralmente compreendem 3 fases:
teraputica, mais ou menos agressiva, e para a distino - Induo da remisso: objetiva alcanar a remisso
daqueles que alcanaro resposta completa, sustentada ou completa, ou seja, diminuir intensamente o clone leu-
no. cmico (alcanar <5% de blastos na medula ssea), de
forma que a medula volte sua funo normal;
Tabela 13 - Fatores prognsticos das LMA
Favorvel Desfavorvel
- Ps-remisso (intensificao/consolidao): para dimi-
nuir ainda mais o clone leucmico e diminuir as chances
Idade <50 anos Idade >60 anos
de recidiva;
Leuccitos <30.000 Leuccitos >30.000
- Manuteno: para evitar a reativao da doena resi-
Performance status ECOG <2 Performance status ECOG >2 dual mnima, se houver. utilizada nas LLAs.

101
HEMAT OLOG I A

A quimioterapia intratecal usada para profilaxia e tra- - Hidratao vigorosa: deve-se hiper-hidratar o pacien-
tamento de infiltrao do SNC. Em pacientes portadores de te, de preferncia com aproximadamente 3L/m2/dia,
leucemias agudas, toda abertura do espao liqurico tem mantendo uma boa diurese, utilizando-se de diurtico,
de ser acompanhada da infuso intratecal de quimioter- caso necessrio. Procurar manter um dbito urinrio
picos, pois est sendo violado um santurio a quimio- de 100mL/m2/h. Deve-se tomar o devido cuidado em
terapia no ultrapassa a barreira hematoenceflica, e clu- se tratando de doentes com doena cardiopulmonar
las neoplsicas que porventura cheguem at esta barreira, prvia (por exemplo, ICC), a fim de evitar sobrecarga
sero foco de recidiva se no forem tratadas. de muita hdrica;
importncia no tratamento das LLAs. - Alopurinol: na dose de 300 a 600mg/dia, para dimi-
Vale lembrar o importante papel do ATRA, especifica- nuir a sntese de cido rico e evitar a hiperuricemia
mente no subtipo M3/promieloctico, transformando uma consequente destruio dos blastos;
das leucemias de maior mortalidade na leucemia de melhor - Controle de eletrlitos e hemograma: comum o
prognstico atualmente. distrbio eletroltico na fase inicial, devendo ser mo-
A radioterapia est indicada a situaes especficas, no nitorizado com frequncia nos primeiros 7 dias. A
sendo amplamente utilizada. transfuso de hemocomponentes geralmente ne-
O Transplante de Clulas-Troncos Hematopoticas (TCTH) cessria pelo efeito mielotxico das drogas; deve-se,
alognico nas leucemias agudas, de um modo geral, apre- ento, transfundir hemcias de acordo com sintomas
senta as seguintes indicaes: em pacientes cuja doena se (em geral, se <7g/dL) e plaquetas se <10.000/mm3 em
caracteriza de alto risco, assim que entrarem em remisso; pacientes estveis, sem sangramento ativo, ou abaixo
pacientes de qualquer risco, frente recidiva ou refratarie- de 20.000 se em pacientes instveis, com uso de anti-
biticos ou com episdios febris;
dade da doena e finalmente pacientes com LMA secund-
ria. Por sua vez, o TCTH autlogo pode ainda ser utilizado na - Controle dirio de TP, TTPa e fibrinognio: indicado
LMA de baixo risco ou na LMA de risco intermedirio ou alto nas leucemias promielocticas desde o incio do trata-
mento, at que esses exames estejam normais e es-
na ausncia de doador compatvel para realizao de proce-
tveis, sem transfuso. Utilizao de suporte transfu-
dimento alognico. J na LLA, o TCTH autlogo encontra-se
sional com plasma fresco congelado e crioprecipitado,
em desuso, pois esta modalidade de transplante apresentou
conforme necessrio.
resultados inferiores que a quimioterapia isoladamente.
preciso suporte psicossocial eficaz, pois os indivduos
Tabela 15 - Critrios de remisso completa para leucemias agudas
afetados, seus familiares e amigos esto perante uma doena
- Menos de 5% de blastos em medula ssea por mielograma ou incapacitante por longos perodos, de tratamento extenso e
bipsia de medula ssea: intenso, alto custo, muitas vezes segregante (pelo risco infec-
Para LMA, acrescenta-se ainda ausncia de bastonetes de
cioso, por mudanas de aparncia fsica etc.) e que demanda
Auer.
cuidados especficos, sendo habitualmente necessrio trei-
- Ausncia de blastos em sangue perifrico; nar os cuidadores dos pacientes em prticas de suporte.
- Ausncia de doena extramedular;
- Independncia transfusional:
Neutrfilos >1000/mm3;
8. Complicaes clnicas
Plaquetas 100.000/mm3.
- Ausncia de alterao cariotpica encontrada ao diagnstico; A - Neutropenia febril
- Ausncia de alterao molecular encontrada ao diagnstico. Sndrome febril associada a neutrfilos <500/mm3 ou
<1.000/mm3 em queda. A fonte de infeco determinada
B - Tratamento inespecfico em s 30% dos casos, geralmente associada translocao
A profilaxia e o tratamento das infeces so fundamen- bacteriana intestinal que ocorre pela imunossupresso e
tais para a sobrevivncia do paciente, visto que a imunos- leso de mucosa provocada pelos quimioterpicos. Se no
supresso muito severa e prolongada, tanto pela doena tratada prontamente, evolui para quadros infecciosos seve-
quanto pelo tratamento. ros, levando a SIRS, choque sptico e bito, muitas vezes,
necessrio um bom acesso venoso para administra- em algumas horas. A febre num paciente neutropnico
o de quimioterapia, pelo risco de flebite, pelo efeito uma emergncia mdica.
irritante das drogas e pelo risco de necrose cutnea por O predomnio de bactrias Gram negativas era claro h
dcadas atrs, mas atualmente se observa um aumento das
extravasamento de alguns quimioterpicos. A implanta-
infeces por Gram positivos, sobretudo pelo uso de cate-
o de cateteres de curta (duplo lmen) ou de longa per-
teres intravenosos e pelo uso crescente de antibioticotera-
manncia (Hickman ou Port-a-cath) muitas vezes neces-
pia profiltica. Agentes anaerbios devem ser pensados em
sria, principalmente nos primeiros dias de tratamento
casos de infeces abdominais, abscessos dentrios ou pe-
quimioterpico.

102
LEUCEMIAS AGUDAS

rianais, mucosite grave e sinusite. Infeces virais (herpes- - Diminuio de clcio srico;
-simples, herpes-zster e CMV) e fngicas, principalmente - Cristais de cido rico e de fosfato de clcio podem
a aspergilose angioinvasiva e a candidemia, tambm so precipitar-se nos tbulos renais causando insuficincia
importantes. renal.
Deve-se obter uma histria e exame clnico bastante mi-

HEMATOLOGIA
nuciosos, alm de valorizar todas as queixas do paciente, Muitas vezes, pode fazer parte dessa sndrome um qua-
uma vez que, devido quantidade nfima de neutrfilos, os dro de CIVD, que resulta em altas taxas de mortalidade.
processos inflamatrios so muito discretos, de difcil loca- Trata-se de uma emergncia mdica e necessita de in-
lizao. terveno imediata com hiper-hidratao com 3L de so-
Preconiza-se a coleta de culturas (hemoculturas e uro- luo salina/m2, manuteno do dbito urinrio >100mL/
culturas, alm de culturas de secrees, se presentes) a fim m2/min, com uso de diurticos se necessrio e hipourice-
de identificar stios primrios de infeco ou bacteremia, e miantes (alopurinol ou rasburicase). O controle de eletr-
a realizao da investigao radiolgica, quando necessrio. litos deve ser feito a cada 6 horas, at a normalizao. Al-
A introduo da antibioticoterapia emprica mandatria gumas vezes, necessria hemodilise para o controle do
e deve ter incio imediato, pois o retardo pode comprometer quadro. A alcalinizao urinria deve ser reservada para os
a vida do paciente. Na era pr-antibioticoterapia emprica, casos de acidose metablica, visto que pode promover a
75% da mortalidade dos pacientes com cncer se deviam aos precipitao de fosfato de clcio nos tbulos renais e nos
quadros infecciosos. Segue a chamada escala antibitica: tecidos.
- Incio do quadro febril: cobertura para Gram negativos, O melhor tratamento da sndrome da lise tumoral com-
incluindo Pseudomonas: cefalosporinas de 4 gerao, preende preveno, por meio da hiper-hidratao, e agen-
cefepima, imipenm ou meropenm; tes hipouricemiantes.
- Se houver foco provvel cutneo ou de cateter, mu-
cosite importante, se tiverem passado 48 a 72 horas C - Hiperleucocitose e leucostase
da introduo de cobertura para Gram negativos, sem Pacientes com leucemia aguda podem apresentar o
reduo da curva febril nem melhora clnica, ou ainda, quadro inicial com contagens muito elevadas de leuccitos
se ocorrer instabilidade hemodinmica j no incio do no sangue perifrico, o que caracteriza a chamada hiperleu-
quadro febril: incluir cobertura para Staphylococcus cocitose (>100.000 leuccitos/mm3). No adulto, a hiperleu-
aureus com o uso de vancomicina, teicoplanina ou li- cocitose pode ocorrer em 10 a 30% das LLAs e em 5 a 20%
nezolida; das LMAs. mais comum em crianas e em certas variantes
- Se houver neutropenia prolongada e persistncia de das leucemias agudas (por exemplo: M3v, M4, M5 e LLA-T).
febre por >5 dias, apesar de antibioticoterapia de am- tambm muito frequente hiperleucocitose em leucemias
plo espectro: ampliar cobertura emprica para fungos crnicas indolentes, como a Leucemia Mieloide Crnica
(Aspergillus, Candida etc.) com anfotericina B ou suas (LMC) e a Leucemia Linfoide Crnica (LLC).
formas lipossomais, caspofungina ou voriconazol. Se Dentre os diversos doentes com hiperleucocitose, al-
o paciente permanecer instvel ou com suspeita de guns podem manifestar uma sndrome chamada leucosta-
infeco fngica, pode-se iniciar a terapia antifngica se, em que h lentificao e obstruo da microcirculao
antes desse prazo. pelos blastos circulantes. A viscosidade na hiperleucocito-
Profilaxia de infeces oportunsticas: se aumenta principalmente em situaes de baixo fluxo
- Profilaxia para Pneumocystis jiroveci: sulfametoxazol/ sanguneo, da o predomnio de manifestaes em terri-
trimetoprim, 800/160mg, 3x/semana, durante todo o trio microvascular. A leucostase est, em geral, associada
tratamento; a contagens elevadas de blastos, sendo mais comum nas
leucemias agudas e incomum nas leucemias crnicas, como
- Parasitoses: antes do incio da quimioterapia, utilizar a LLC. Em geral, tem-se leucostase com >100.000 blastos/
mebendazol por 7 dias ou albendazol por 3 dias.
mm3 nas LMA e >300.000 blastos/mm3 nas LLAs, porm
j foram descritos casos com <50.000 blastos/mm3, apon-
B - Sndrome de lise tumoral tando que outros fatores, como uma possvel interao do
A presena em massa de blastos, em constante sntese e blasto com a clula endotelial, devem ter seus papis na
apoptose, pode provocar a hiperuricemia em virtude do ex- patognese dessa condio.
tenso catabolismo das purinas que acompanha a rpida lise A leucostase apresenta sintomas predominantemente
de clulas neoplsicas induzidas por quimioterpicos ou pela no territrio pulmonar e no cerebral, sendo insuficincia
prpria morte celular espontnea (sndrome de lise tumoral). respiratria e hemorragia intracerebral as principais causas
Quanto maior o nmero de leuccitos, maior o risco de lise de morte desses doentes. No entanto, qualquer rgo pode
tumoral. So caractersticos da sndrome de lise tumoral: ser afetado pela contagem excessiva de blastos.
- Aumento dos nveis sricos de DHL, potssio, fsforo, - Sintomas respiratrios: dispneia aos esforos e des-
ureia, creatinina, cido rico; conforto respiratrio com hipoxemia importante. De-

103
HEMAT OLOG I A

ve-se evitar guiar uso de oxignio por gasometria arte- Consiste em sesses de afrese em que h retira-
rial, uma vez que pode ocorrer pseudo-hipoxemia por da de blastos circulantes e reinfuso do restante do
consumo de oxignio pelos leuccitos; sangue. Leva a uma rpida reduo dos nveis de
- Sintomas neurolgicos: de leve confuso mental e blastos (20 a 50%) e est indicada na presena de
cefaleia at acidente vascular cerebral hemorrgico e leucostase. Necessita da passagem de cateter veno-
coma; so central de grosso calibre para realizao, caso o
- Sintomas gerais: muitos doentes podem ter febre pela paciente no apresente bom acesso perifrico;
condio, contudo sempre deve ser considerado que Citorreduo qumica: o objetivo a rpida redu-
a presena de febre indica infeco e deve ser tratada o das contagens de blastos. Pode ser utilizada
como tal. Outras queixas comuns so zumbido, tontu- para esse fim a hidroxiureia, agente quimioterpi-
ra, nusea e mal-estar; co antimetablico, usada na dose de 50 a 100mg/
- Sintomas vasculares: priapismo, trombose de veia re- kg/dia, dividida em 3 a 4 doses (reduz 50 a 80% da
nal, trombose venosa retiniana, hemorragias retinia- contagem leucocitria em 24 a 48 horas). Pode ser
nas, isquemia coronariana. iniciada prontamente no momento do diagnstico,
tendo maior sensibilidade na LMA. Na LLA, pode ser
Deve-se fazer uma avaliao laboratorial com hemogra- instituda, com o mesmo fim, corticoterapia com
ma, funes renal e heptica, eletrlitos e coagulograma. prednisona em altas doses, em geral 60mg/m2/dia;
A suspeita diagnstica deve ser feita em doentes com qua- Quimioterapia: uma vez que se tenha o diagnstico
dro neurolgico ou pulmonar que apresentem contagens do tipo de leucemia aguda, deve ser prontamente
elevadas de blastos no sangue perifrico. O exame de fun- iniciada a induo quimioterpica com os agentes es-
do de olho pode ser muito til, assim como em todas as pecficos indicados, o que causar a reduo da carga
sndromes de hiperviscosidade, demonstrando dilatao e tumoral e o alvio dos sintomas.
tortuosidade de veias retinianas, hemorragias retinianas,
papiledema etc. Para indivduos com hiperleucocitose sem leucostase,
A leucostase uma emergncia mdica e deve ser trata- recomendada apenas a hidroxiureia. Para aqueles com leu-
da como tal. A mortalidade pode ser muito alta, chegando costase, a recomendao utilizar a leucoafrese associada
a 34 a 40% em 1 semana em algumas sries de casos, de- hidroxiureia.
vendo a teraputica ser iniciada prontamente em caso de
suspeita clnica.
O tratamento da leucostase envolve 2 fases:
9. Resumo
Quadro-resumo
- Medidas de suporte
Leucemia aguda
Hidratao vigorosa: deve-se hiper-hidratar o do-
- Proliferao de um clone maligno originado do stem cell hema-
ente, de preferncia com aproximadamente 3L/
topotico, com produo de clulas imaturas que perderam a
m2/dia. Tambm se deve manter uma boa diurese,
capacidade de diferenciao (blastos).
podendo-se fazer uso de diurticos se necessrio,
procurar manter um dbito urinrio de 100mL/m2/ Classificao
hora, e tomar o devido cuidado em doentes com - Leucemia mieloide aguda:
doena cardiopulmonar de base (por exemplo, ICC), MO: com mnima diferenciao;
para evitar sobrecarga hdrica; M1: sem maturao;
Profilaxia de sndrome de lise tumoral: alm da M2: com maturao;
hiper-hidratao, indicado o uso de alopurinol, na M3: promieloctica;
dose de 300 a 600mg/dia, para diminuir a sntese M4: mielomonoctica;
de cido rico e evitar a hiperuricemia consequente M5: monoctica;
destruio dos blastos; M6: eritroleucemia;
M7: megacarioctica.
Transfuso de hemoderivados: evitar a transfuso
de concentrados de hemcias, at que a etapa n- - Leucemia linfoide aguda:
B:
mero 2 tenha sido feita, uma vez que a transfuso
*Pr-B;
de hemcias pode piorar a viscosidade e precipitar *Pr-B;
complicaes graves. *B comum;
*B madura.
- Correo da hiperleucocitose pode ser atingida pe- T:
las seguintes maneiras: *T precoce;
Leucoafrese: a medida de efeito mais imediato, *T comum;
*T tardia.
mas nem sempre disponvel em todos os centros.

104
LEUCEMIAS AGUDAS

Diagnstico
- Morfolgico: >20% de blastos do sangue ou medula (mielogra-
ma).
- Citoqumico:
Mieloide: sudan black, MPO;

HEMATOLOGIA
Linfoide: cido peridico de Schi (PAS).
- Imunofenotpico (resumido):
Mieloide: CD13; CD33;
Linfoide: CD3, CD7.
- Citogentica;
- Pesquisa molecular.
Quadro clnico
- Secundrio s citopenias, podendo ter algumas particularidades.
Leucemia linfoide aguda na infncia
- Cncer mais comum da infncia: 20 a 30% dos casos de neopla-
sia e 75 a 80% dos casos de leucemia;
- Pico de incidncia entre 2 e 5 anos;
- Manifestao clnica importante dor osteomuscular e articular;
- timo prognstico, com 80% de chance de cura.
Leucemia promieloctica aguda (LPA LMA M3)
- Presena de promielcitos anmalos na morfologia;
- Presena da t(15;17) na citogentica;
- Presena do gene PML/RARA na pesquisa molecular;
- Manifestaes trombticas/hemorragias secundrias hiper-
fibrinlise e CIVD: alargamento de TP, TTPa e diminuio de
fibrinognio;
- Diante da suspeita, deve-se iniciar imediatamente o cido
transretinoico (ATRA), pois diminui drasticamente o risco de
hemorragia;
- Leucemia aguda de melhor prognstico aps o advento do
ATRA (sobrevida em 5 anos de >80%).
Tratamento
- Especfico: poliquimioterapia;
- Inespecfico: hidratao, manuteno da diurese, alopurinol,
controle de eletrlitos e de sinais de coagulopatia;
- Complicaes:
Neutropenia febril;
Hiperviscosidade;
Lise tumoral.

105
HEMAT OLOG I A

CAPTULO

9
Leucemias crnicas
Marcos Laercio Pontes Reis / Fernanda Maria Santos

em vrios mecanismos de sinalizao celular e resultando


1. Leucemia mieloide crnica numa capacidade autnoma de ativao, proliferao e
diferenciao celulares. A expanso dos progenitores gra-
A - Introduo nulocticos com diminuio da responsividade regulao
A Leucemia Mieloide Crnica (LMC), uma doena ne- celular verificada pelo aumento progressivo da contagem
oplsica que resulta da mutao somtica em uma clula de leuccitos. A megacariopoese costuma tambm estar
hematopotica multipotente, a mais frequente das sn- aumentada, e a eritropoese geralmente deficiente.
dromes mieloproliferativas (nesse grupo, ainda existem a Pouco se conhece sobre a cintica desses transcritos du-
policitemia vera, a trombocitemia essencial e a mielofibro- rante a expanso clonal e sobre as mutaes em estgios
se primria), de evoluo crnica que, ao longo dos anos pr-clnicos, pois tais clones so frequentemente identifica-
e sem tratamento adequado, evolui inexoravelmente para dos quando a leucemia clinicamente evidente. Atualmen-
uma fase aguda, terminal, semelhante leucemia aguda. te, esses transcritos so detectados e monitorados de for-
Caracteriza-se pela proliferao clonal da clula-tronco ma mais sensvel, por PCR (Protein Chain Reaction), antes e
multipotente anmala, que gera clulas mieloides granulo- depois dos tratamentos.
cticas, as quais mantm sua capacidade de diferenciao A nica situao identificada at o momento que se re-
(logo, com aparecimento de clulas normais e diferencia- laciona ao aparecimento dessa alterao cromossmica a
das na medula ssea e sangue perifrico, contrastando com exposio radiao ionizante.
as leucoses agudas, em que ocorre parada de maturao)
com infiltrao lenta e progressiva da medula ssea. Exis-
te marcadamente uma hiperplasia mieloide que se revela
como leucocitose, predominantemente custa de neutrofi-
lia, mas tambm pode haver basofilia e eosinofilia, alm de
volumosa esplenomegalia.
A LMC constitui de 15 a 20% das leucemias nos adultos,
e sua incidncia de 1,6 caso por 100.000 habitantes/ano.
A idade mediana clssica do diagnstico est entre a 5 e
a 6 dcadas de vida (entretanto, no so poucos os casos
diagnosticados entre a 3 e a 4 dcadas), havendo discreto
predomnio no sexo masculino (1,4:1).

B - Patognese
A LMC resulta de uma anormalidade gentica adquiri-
da, a translocao entre os cromossomos 9 e 22 t(9;22)
(q34;q11), caracterizada citogeneticamente pela formao Figura 1 - Formao do cromossomo Philadelphia
do cromossomo Philadelphia (Ph). O produto resultante a
expresso de um transcrito quimrico (oncogene) denomi-
C - Manifestaes clnicas e laboratoriais
nado BCR-ABL, derivado da fuso do gene BCR, no cromos-
somo 22, com o gene ABL do cromossomo 9. A traduo A LMC evolui de forma lenta, mas progressiva, e o diag-
desses transcritos origina uma protena funcional com ativi- nstico feito em mdia cerca de 12 meses aps a instala-
dade enzimtica tirosina-quinase desregulada, interferindo o da doena.

106
LEUCEMIAS CRNICAS

Aproximadamente, 20 a 50% dos pacientes so assinto-


mticos, sendo a 1 suspeita diagnstica feita em exames
de rotina. Quando h sintomas, estes so inespecficos,
como queixa de fraqueza progressiva, febre, perda de peso,
sudorese noturna, aumento do volume abdominal e sen-

HEMATOLOGIA
sao de plenitude gstrica (pelo aumento do bao). A dor
ssea tambm pode ser queixa comum, principalmente na
regio esternal, correspondendo expanso medular. Mais
raramente, h fenmenos trombticos ou hemorrgicos
(por plaquetose ou disfuno plaquetria), adenomegalias
e hepatomegalia.
As caractersticas de evoluo crnica da LMC costu-
mam persistir por tempo mdio de 3 a 5 anos, evoluindo
aps esse perodo invariavelmente, e se no houver trata-
mento adequado, para uma fase de agravamento (fase ace-
lerada) e, a seguir, para uma fase de leucemia aguda (fase
ou crise blstica), caracterizando assim as 3 fases da LMC:
a) Fase Crnica (FC)
Cerca de 85% dos pacientes tm o diagnstico de LMC Figura 2 - (A) Bipsia de medula ssea normal, mostrando ce-
enquanto esto na FC. lularidade normal com alguns adipcitos e (B) medula ssea de
Caracteriza-se por marcada hiperplasia medular e capa- LMC com hipercelularidade global, com algumas traves sseas
cidade de maturao preservada das clulas mieloides. de permeio
O paciente geralmente apresenta-se oligossintomti- Tabela 1 - Exemplo de hemograma na LMC
co ou com queixas inespecficas, podendo ser apenas um Eritrcitos 3.740.000/mm3
achado incidental laboratorial, durante exames de rotina. Hemoglobina 10,9g/dL
No h aumento de incidncia de infeces, pela presena Hematcrito 35%
de leuccitos funcionantes. Por vezes, o paciente apresenta VCM 88fL
quadro de priapismo como 1 manifestao, caso haja hi- CHCM 33%
perviscosidade por hiperleucocitose. Essa fase dura cerca Policromasia
de 3 a 5 anos e a mais provvel de responder satisfatoria- Leuccitos 142.000/mm3
mente ao tratamento. Os achados laboratoriais dessa fase Mieloblastos 1% 1.420
Promielcitos 2% 2.840
revelam:
Mielcitos 25% 35.500
- Leucocitose (em geral, acima de 25.000) com granu- Metamielcitos 6% 8.520
lcitos em todas as suas fases de maturao, poden- Bastonetes 28% 39.760
do chegar at blastos o chamado desvio escalonado Segmentados 29% 41.180
com maturao preservada, ou simplesmente desvio Linfcitos 3% 4.260
esquerda. Um achado clssico da LMC na FC o Moncitos 2% 2.840
hiato leucmico, quando h mais mielcitos (granu- Eosinfilos 1% 1.420
lcito imaturo) que metamielcito (granulcito mais Basfilos 3% 4.260
maduro). A basofilia universal, a eosinofilia pode ser Plaquetas 570.000/mm3
encontrada em 90% dos casos, e a monocitose no
incomum;
- Presena de anemia normoctica e normocrmica
mais comum que a poliglobulia;
- A plaquetose mais frequente que a plaquetopenia;
- Mielograma e bipsia de medula ssea apresentam
hipercelularidade global, das 3 sries, com todas as
formas de maturao mieloide em abundncia (hiper-
plasia granuloctica com aumento da relao mieloide:
eritroide), observando-se, no anatomopatolgico, di- Figura 3 - Sangue perifrico de paciente com LMC, revelando leu-
ferentes graus de fibrose medular. cocitose com desvio esquerda

107
HEMAT OLOG I A

b) Fase Acelerada (FA) ou de transformao E - Diagnstico


Caracteriza-se por perda progressiva da capacidade de O diagnstico da LMC feito pelo encontro de anormali-
diferenciao dos neutrfilos e por dificuldade de controle dades no hemograma e medula ssea (mielograma e bipsia
da leucocitose com medicamentos, funcionando como uma de medula ssea), conforme j descrito, e confirmado pelo
fase intermediria entre a leucemia crnica e a aguda, com encontro do cromossomo Philadelphia t(9;22), por meio da
durao aproximada de 3 a 18 meses. citogentica convencional ou pelo mtodo FISH (Fluorescen-
Pode haver pacientes assintomticos, entretanto ge- ce In Situ Hybridization), ou ainda pelo encontro da fuso g-
ralmente se observam piora de sintomas constitucionais nica resultante dessa translocao, o BCR-ABL (por RT-PCR).
e aumento da esplenomegalia, bem como do nmero de Atualmente, pela sensibilidade de mtodos diagnsti-
leuccitos, da basofilia, clulas blsticas, da trombocitose cos como FISH e PCR real time, consensual que, para o
ou plaquetopenia. diagnstico da LMC, necessrio o encontro da t(9;22).
Caso contrrio, mesmo que haja quadro clnico sugestivo,
Tabela 2 - Critrios para fase acelerada da LMC OMS
na ausncia dessa alterao gentica por mtodos de maior
- Leucocitose progressiva no responsiva teraputica; sensibilidade (o que ocorre em 1% dos casos), o diagnstico
- Trombocitopenia inferior a 100.000/L, no relacionada terapia; de outra doena mieloproliferativa (classificada pela OMS
- Trombocitose >1 milho/mm3, no responsiva terapia; como doena mieloproliferativa/displsica, correspondente
- Esplenomegalia progressiva, no responsiva teraputica; antiga LMC atpica).
- Blastos entre 10 e 19% no sangue ou na medula ssea;
F - Evoluo e prognstico
- Basfilos 20% no sangue perifrico;
- Anormalidade citogentica adicional presena do cromos- A evoluo da doena costuma ser lenta, porm pro-
somo Ph. gressiva. No entanto, hoje se dispe de teraputica menos
agressiva e que fornece perodos de sobrevida global e livre
c) Fase Blstica (FB) ou aguda de doenas maiores.
Os fatores prognsticos esto relacionados presena
Na crise blstica, os mieloblastos ou linfoblastos perdem
de alguns achados clnicos e laboratoriais ao diagnstico,
a capacidade de diferenciao. A LMC em FB, ainda mais
como tamanho da esplenomegalia, nmero de leuccitos
resistente terapia convencional, agressiva, com quadro
no sangue perifrico (>100.000/mm3), nmero de blastos
clnico da leucemia aguda, e permite ao doente uma sobre-
circulantes (>1%), contagem de plaquetas <150.000/mm3
vida muito curta, em torno de 6 meses.
ou >700.000/mm3. Mais recentemente, tm sido conside-
Essa fase se caracteriza por 20% de blastos no sangue rados tambm dados como idade e porcentagem de bas-
perifrico ou na medula ssea; ou por infiltrado extramedu- filos e eosinfilos no sangue, sendo os pacientes divididos
lar de clulas blsticas. Em 70% dos casos, os blastos so de em grupos: baixo risco, risco intermedirio e alto risco, a
caractersticas mieloides e em 20% so linfoblastos. Raros depender da pontuao de todos esses fatores.
casos podem ser formados por clulas indiferenciadas ou
bifenotpicas (que expressam tanto caractersticas mieloi- G - Tratamento
des quanto linfoides imunofenotipagem).
O tratamento indicado a todos os pacientes com diag-
Na fase blstica, os pacientes pioram bastante dos sinto-
nstico de LMC, independente da fase. As opes terapu-
mas constitucionais, apresentando febre, sudorese notur-
ticas so:
na, anorexia, perda de peso e dores sseas, com aumento
ainda maior da esplenomegalia. Se no tratada, a sobrevida
- Controle da doena com inibidores da tirosina-quinase
(ITK);
de cerca de 3 a 6 meses.
- Tratamento curativo com transplante de clulas proge-
nitoras hematopoticas;
D - Outros achados laboratoriais
- Tratamento paliativo.
a) Citoqumica: dosagem srica da Fosfatase Alcalina
Leucocitria (FAL) intensamente baixa. A FAL est presente Inicialmente, pode-se realizar o tratamento com agen-
no citoplasma de granulcitos maduros e reduz ou desapa- tes citostticos (hidroxiureia), com o objetivo da citorredu-
rece completamente na LMC, denotando a anormalidade o (em especial, em leucocitoses extremas), bem como
das clulas presentes no sangue perifrico e diferenciando diminuio de esplenomegalia. Entretanto, tais medica-
essa leucemia da reao leucemoide granuloctica (em que mentos apresentam somente alvio sintomtico tempor-
rio, no alteram a evoluo da doena para a fase aguda,
h aumento evidente da fosfatase alcalina de neutrfilos).
sem benefcio na sobrevida. Pode ser utilizado no trata-
b) DHL aumentado: por proliferao celular excessiva. mento paliativo.
c) Ultrassonografia de abdome: evidenciando espleno- O interferon-alfa, por sua vez, leva remisso hemato-
megalia intensa e hepatomegalia. lgica em 90% dos casos, porm remisso citogentica em

108
LEUCEMIAS CRNICAS

apenas 30% dos casos (ou seja, causa melhora de leucocito- cerca de 70% dos casos, com remisses hematolgicas e ci-
se e demais alteraes de hemograma alm da esplenome- togenticas duradouras. Entretanto, o procedimento em si
galia, contudo no chega a atuar no cerne fisiopatolgico possui uma mortalidade de cerca de 15%, bem como uma
da doena, o cromossomo Philadelphia), levando ao retar- importante limitao: pacientes em idade avanada (acima
do na evoluo para a fase aguda. O uso de interferon de 55 anos) dificilmente toleravam as altas doses de qui-

HEMATOLOGIA
extremamente limitado, pela induo de sintomas similares mioterapia pr-transplante necessrias ao procedimento.
a um quadro gripal (febre, cefaleia, artralgias e mialgias), Com o tratamento, objetiva-se alcanar:
alm da via de administrao subcutnea, que pode ser in- - Resposta hematolgica: contagem de leuccitos
cmoda para muitos pacientes. <10.000/mm3, sem desvio esquerda, com <5% de ba-
Os inibidores de tirosina-quinase de 1 (mesilato de sfilos, contagem de plaquetas <450.000/mm3 e bao
imatinibe) e 2 gerao (dasatinibe, nilotinibe) so inibi- no palpvel;
dores seletivos da tirosina-quinase mutante e induzem a - Resposta citogentica: ausncia do cromossomo Ph;
remisso hematolgica em 98% dos pacientes e citogen- - Resposta molecular: gene BCR-ABL no detectvel
tica em pelo menos 80%, sendo atualmente o tratamen- pelo mtodo de RT-PCR.
to de 1 linha para LMC. Atuam promovendo parada de
crescimento das clulas leucmicas e aumento da apopto- A monitorizao da resposta deve ser feita, alcanada
se (morte das clulas anmalas), pelo impedimento da a resposta hematolgica, a cada 3 meses, com RT-PCR, e,
ativao da tirosina-quinase neoplsica, sem interferir nas diante da perda de resposta, deve ser revista a teraputica.
clulas normais. Atualmente, os novos consensos indicam que o imatini-
Medicamentos em estudo para serem utilizados em be deve ser utilizado como tratamento de 1 linha, pelos ex-
associao com os ITK so: agentes hipometilantes (deci- celentes resultados, baixa toxicidade quando comparados
tabina, azacitidina), cladribina, inibidores da farnesiltrans- ao TCTH e pela comodidade posolgica do medicamento.
ferase, oligonucleotdeos anlogos do gene BCR/ABL e imu- Na impossibilidade do uso de Glivec, resistncia ao me-
noterapia com vacinas. dicamento ou perda de resposta (molecular, citogentica
As opes de tratamento a pessoas com LMC depen- ou hematolgica), apesar do uso de ITK de 2 gerao, o
dem da fase da doena, da idade do paciente, das comor- transplante de medula ssea deve ser escolhido como mo-
bidades, dos fatores prognsticos, da existncia de um do- dalidade teraputica.
ador de medula em potencial compatvel e da resposta ao
b) Fase acelerada
tratamento inicial com ITK.
As opes de tratamento nesta fase so semelhantes s
- Tratamento por fases da FC.
Para pacientes que ainda no utilizaram o imatinibe,
a) Fase crnica
este deve ser utilizado. Pacientes em fase acelerada tm
O mesilato de imatinibe (Glivec) mudou completamen- alta taxa de perda de resposta e progresso para crise bls-
te o tratamento da LMC. Com esse medicamento, 9 entre tica com ITK isolado, devendo ser obrigatoriamente consi-
10 pacientes tm remisso completa da doena, e a maioria derado o TCTH.
deles continua em remisso por muitos anos. Em pacientes que evoluem para fase acelerada durante
Atualmente, a LMC uma doena crnica que necessita o uso de imatinibe, pode-se optar pelo aumento da dose
de uso continuado, por tempo indeterminado, de ITK. Sabe- de imatinibe ou, preferencialmente, pelo uso de ITK de 2
-se que, ao suspender o medicamento, h recidiva da doen- gerao antes do transplante, tendo em vista que 30 a 40%
a, e, alm disso, alguns pacientes se tornam resistentes deles alcanaram alguma resposta (exceto aqueles que ad-
droga durante o tratamento, quadro que, em alguns casos, quirem uma nova mutao conhecida como T315I, que no
pode ser revertido com o aumento da dosagem ou com a respondem a qualquer ITK atual e apresentam prognstico
troca por ITK mais potentes (como o nilotinibe e o dasati- muito ruim, a despeito de qualquer teraputica instituda).
nibe). Apesar de incomuns, pode haver casos de pacientes Para aqueles transplantados ainda em fase acelerada,
na FC que no respondem ao imatinibe. Para pacientes que por falta de resposta aos ITK, a taxa de sobrevida livre de
reagem bem ao medicamento, h estimativas de cerca de doena em 4 anos de 30%; quando os ITK conseguem
16 anos de sobrevida livre de doena. uma boa resposta e trazem a doena de volta FC e o pa-
H estudos em andamento que analisam o benefcio de ciente transplantado neste momento, a sobrevida eleva-
iniciar ITK de 2 gerao como 1 linha, pela observao de -se para 80%.
apresentar resposta mais rpida e com maior taxa de res-
posta molecular quando comparado ao imatinibe. c) Fase blstica ou aguda
Pode-se ainda optar pelo transplante de clula-tronco Nesta fase da LMC, as clulas doentes assemelham-se
hematopotica (TCTH) alognico (ou seja, de doador com- s clulas da LMA ou da LLA, mas so resistentes s drogas
patvel). Antes da introduo do mesilato de imatinibe, usadas para trat-la. O tratamento padro quimioterpico
este era o tratamento padro para LMC, havendo cura em da LMA raramente consegue colocar o paciente em remis-

109
HEMAT OLOG I A

so da doena. A estes, a opo o uso de imatinibe, para prognstico em 50% dos casos, sendo as mais comuns a de-
os virgens de tratamento ou usurios prvios, em doses leo do brao longo do cromossomo 13 e a trissomia do 12.
maiores que na fase acelerada, ou ITK de 2 gerao, para
os refratrios ao imatinibe, pois foi observado que poss- A - Quadro clnico
vel alcanar resposta hematolgica com menor toxicidade
A maioria dos pacientes com LLC assintomtica, e no
e maior sobrevida, quando em comparao aos esquemas
incomum que a suspeita diagnstica seja feita na realiza-
tradicionais de induo de LMA. Atingida a resposta mxi-
o de exames de rotina, por outras causas quaisquer. Entre
ma, o paciente deve ser submetido (se possvel) ao TCTH,
os pacientes sintomticos, as queixas mais comuns so lin-
pois a resposta ao ITK isolado muito fugaz varia de 4 a
fadenopatia generalizada, cansao, intolerncia aos exerc-
17 meses.
cios e sintomas B: febre >38C inexplicada, perda de peso
Um pequeno nmero de pacientes de LMC em fase agu-
(>10% do peso em 6 meses) e sudorese noturna.
da apresenta blastos que se assemelham aos da LLA. Essas
Os gnglios so geralmente pequenos, mas podem ser
clulas respondem melhor quimioterapia padro, a qual
volumosos, sendo mveis e indolores. Os locais mais aco-
deve ser associada ao ITK. Da mesma forma, o paciente
metidos so as regies cervical, supraclavicular e axilar.
deve ser submetido (se possvel) ao transplante, pois a res-
Hepatomegalia bem mais frequente, e a esplenomegalia,
posta ao ITK + quimioterapia muito fugaz.
bem menos volumosa que na LMC. Alm disso, a infiltra-
Pacientes que no respondem ao tratamento inicial no
o leucmica pode estar presente em qualquer parte do
tero boa resposta ao transplante (sobrevida em 4 anos
<10%), sendo indicado o tratamento paliativo para o alvio corpo, sendo os locais no linfoides mais comuns a pele e
dos sintomas. A radioterapia pode aliviar as dores nos os- as tonsilas. Sintomas de anemia, petquias e equimoses ou
sos, e a quimioterapia alivia os sintomas por alguns meses. infeces de repetio podem estar presentes, mas no so
Mas a sobrevida mdia desses casos, mesmo com trata- comuns.
mento, de cerca de 6 meses. Algumas situaes paraneoplsicas podem acompanhar
a LLC, como pnfigo paraneoplsico, reao excessiva a pi-
cada de insetos e glomerulonefrite membranoproliferativa.
2. Leucemia linfoide crnica Cerca de 0,5 a 3% dos casos podem evoluir para a cha-
A Leucemia Linfoide Crnica (LLC) uma neoplasia cons- mada sndrome de Richter, que se caracteriza pela trans-
tituda por acmulo progressivo de linfcitos maduros fun- formao em linfoma difuso de grandes clulas, associada
cionalmente incompetentes, de origem clonal. conside- febre, emagrecimento, sudorese noturna (os chamados
rada idntica ao linfoma linfoctico de pequenas clulas B sintomas B), aumento importante de linfadenopatia, ane-
so estgios diferentes da mesma doena, um apresenta mia e trombocitopenia; ou seja, parte-se de uma doena
acmulo das clulas em medula ssea (leucemia), poden- indolente (LLC) para uma doena extremamente agressiva
do ou no acometer linfonodos, o outro cursa apenas com (linfoma no Hodgkin difuso). O prognstico nesses casos
adenomegalias (linfoma). muito ruim, com sobrevida mdia de 6 meses. Pode ocorrer
Em 98% dos casos, os linfcitos clonais maduros so ainda aumento de pr-linfcitos (leucemia pr-linfoctica),
da linhagem B, e somente 2% so linfcitos T. Esta doena ocasionando resistncia ao tratamento institudo. Adicio-
pode evoluir assintomtica por longas fases, e, de acordo nalmente, em 1% dos casos ocorre progresso para leuce-
com o estadiamento, pode-se tanto optar por tratamento mia aguda, no somente linfoide, mas tambm mieloide,
quimioterpico como adotar conduta expectante. bem como relatos de evoluo para mieloma mltiplo, lin-
A LLC a leucemia mais comum em adultos, com incidn- foma de Hodgkin e carcinomas.
cia de cerca de 3 a 6 a cada 100.000 habitantes ao ano, segun-
do dados americanos. A idade mediana ao diagnstico de B - Achados laboratoriais
cerca de 70 anos, mas pacientes abaixo de 50 anos tambm A caracterstica laboratorial marcante da LLC o achado
podem ser acometidos; a incidncia aumenta com a idade, e a de leucocitose custa de linfcitos: linfocitose persistente
frequncia maior em homens, proporo de 2:1. >5.000/mm3; de aspecto morfolgico maduro (Figura 4).
A etiologia desconhecida. Fatores ambientais, como comum a descrio de manchas de Gumprecht, que so
exposio a agentes qumicos e a derivados de petrleo, pa- restos celulares encontrados na lmina de sangue perifri-
recem estar associados ao aumento do risco de doena, po- co. Com a evoluo da doena, aumenta o nmero de linf-
rm ainda sem comprovao cientfica. Sabe-se que paren- citos. Anemia pode estar presente, especialmente porque
tes de 1 grau de pacientes com LLC apresentam frequncia h desenvolvimento de autoanticorpos contra hemcias em
maior que a esperada para casos de LLC, outras neoplasias cerca de 35% dos casos (no entanto, somente 11% evoluem
linfoides ou hematolgicas, inclusive neoplasias slidas, com anemia por essa causa, a despeito da deteco de an-
mas no est demonstrado nenhum padro de transmisso ticorpos) ou induzidos pelo tratamento com fludarabina. O
gentica dessa doena. teste da antiglobulina direta (TAD ou Coombs direto) deve
Como usual dentre as neoplasias hematolgicas, anor- ser realizado com o intuito de afastar ou confirmar essa
malidades citogenticas esto entre os fatores causais e de patologia. Na maior parte das vezes, a anemia se d pelo

110
LEUCEMIAS CRNICAS

dficit de produo proveniente da ocupao e infiltrao C - Diagnstico diferencial


medular pelos linfcitos clonais.
O mesmo pode acontecer na srie plaquetria, tanto - Linfocitose reacional a quadros infecciosos: mononu-
dficit de produo quanto formao de autoanticorpos, cleose, toxoplasmose, pertussis apresenta quadro
bem como sequestro esplnico pela esplenomegalia. Mais clnico da doena infecciosa, a linfocitose transitria,

HEMATOLOGIA
rara a agranulocitose em consequncia de autoanticorpos e os linfcitos geralmente tm morfologia atpica (sem
antineutrfilos. aspecto maduro) e no so monoclonais;
A hipogamaglobulinemia comum e pode ser detecta- - Outras doenas linfoproliferativas: diagnstico dife-
da em 60% dos pacientes, e pode piorar com a evoluo da rencial feito pelo perfil imunofenotpico;
doena, contribuindo para os quadros infecciosos de repe- - Linfocitose B monoclonal: situao benigna que acon-
tio. Pode-se ainda detectar aumento da frao gamaglo- tece em pacientes assintomticos, sem adenomega-
bulina, podendo ser policlonal (a maioria) ou monoclonal. lia ou visceromegalia, com linfocitose monoclonal e
No h anormalidades caractersticas da LLC nos exa- contagem <5.000/mm3. Ocorre geralmente em idosos
mes bioqumicos, mas a desidrogenase lctica (DHL) e a (>60 anos) e tem risco de evoluir para LLC com neces-
beta-2-microglobulina podem estar elevadas em 60% dos sidade teraputica na taxa de 1 a 2% ao ano;
casos e se correlacionam com a massa tumoral.
As caractersticas imunofenotpicas dessa leucemia tam-
- Linfocitose B policlonal persistente: como o prprio
bm devem ser investigadas, sendo os resultados de imu- nome diz, policlonal. Faz diagnstico diferencial com
nofenotipagem um critrio diagnstico, conforme descrito LLC pela contagem persistentemente alta de linfcitos
na Tabela 3: (>4.000/mm3). uma condio benigna que acomete
principalmente mulheres jovens tabagistas. Alm do
Tabela 3 - Critrios diagnsticos para LLC perfil imunofenotpico (policlonal), difere da LLC pela
- Aumento de linfcitos de aspecto maduro no sangue perifrico, morfologia os linfcitos so binucleados. Pode estar
presente por pelo menos 3 meses, >5.000/L. acompanhado de adenomegalias discretas ou esple-
- Caractersticas imunofenotpicas importantes: nomegalia. A causa desconhecida.
Positividade para marcadores de clulas B: CD19, CD20, CD23;
Presena anmala de marcador para clula T: CD5; D - Estadiamento e prognstico
Presena fraca de imunoglobulina de superfcie: IgM ou IgD com
cadeia leve kappa ou lambda (nunca ambas) marcao fraca ou O estadiamento na LLC apresenta papel importante na
negativa para: FMC7, CD22 e CD79b. definio do prognstico e na deciso teraputica, pois al-
guns pacientes podem viver de 10 a 20 anos com bito no
relacionado LLC (30% dos casos), enquanto outros podem
evoluir rapidamente a bito num perodo de 2 a 3 anos. As
principais causas de bito so quadro infeccioso e sangra-
mento.
O prognstico estabelecido com base nas caractersti-
cas clnicas e hematolgicas e leva em conta a histria na-
tural da doena, que resultante do acmulo progressivo
de clulas leucmicas no organismo. Os 2 sistemas mais
utilizados so os de Rai (com 5 estadios) e o de Binet (com
3 estadios, mais simples de ser lembrado). Em 1987, foi in-
troduzida modificao no estadiamento de Rai, em que os
pacientes eram subdivididos em 3 grupos de acordo com o
risco: risco baixo (estadio 0), risco intermedirio (estadios I
e II) e risco alto (estadios III e IV).
Tabela 4 - Estadiamento de Rai
Sobrevida
Risco Estadio Caractersticas clnicas mediana (em
meses)
Linfocitose no sangue e
Baixo 0 >150
medula ssea
Figura 4 - Linfcitos maduros e manchas de Gumprecht na LLC
Linfocitose + adenomegalia
No necessria a avaliao da medula ssea para o Inter- I (localizada ou generali- >101
medi- zada)
diagnstico da LLC, apenas a anlise do sangue perifrico
rio Linfocitose + esplenomega-
com hemograma, estudo morfolgico e imunofenotipagem II >71
lia e/ou hepatomegalia
so suficientes.

111
HEMAT OLOG I A

Sobrevida Nos pacientes em estadio Binet A ou baixo risco de Rai,


Risco Estadio Caractersticas clnicas mediana ( assintomticos, o tratamento no indicado. Torna-se ne-
em meses) cessrio um perodo de observao com frequncia de 3
Linfocitose + anemia (Hb em 3 meses para definir se a doena estvel ou progres-
III siva. Se a doena for estvel e assintomtica, ser indicada
<11 g/dL)
Alto Linfocitose + trombo- >19 apenas observao com hemograma e exame clnico (op-
IV citopenia (plaquetas o pelo W-W Watch and Wait, observar e esperar), pois
<100.000/L) a introduo de protocolos quimioterpicos nessa fase no
altera a evoluo da doena nem muda a sobrevida, acres-
Tabela 5 - Estadiamento de Binet centando somente maior morbimortalidade pelo tratamen-
Sobrevida mediana
to. Ainda est em estudo se outros fatores de mau progns-
Estadio Caractersticas clnicas tico em pacientes classificados nesse estadio necessitam de
(em meses)
tratamento imediato.
<3 reas linfoides envolvi- Comparvel ao grupo
A A teraputica estar indicada nas seguintes situaes:
das* controle
3 reas linfoides envolvi-
- Presena de sintomas: sintomas B, fraqueza e adeno-
B 84 megalia dolorosa ou com sintoma compressivo;
das*
Hb <10g/dL ou plaquetas
- Presena de anemia e/ou plaquetopenia (Binet C);
C
<100.000/L
24 - Presena de anemia hemoltica ou plaquetopenia au-
* reas linfoides: cervical, axilar, inguinal, bao e fgado.
toimune no responsivas a corticoide;
- Sinal de progresso de doena: aumento de 2 vezes
Embora esses sistemas de estadiamento sejam ampla- da contagem de linfcitos num perodo menor que 12
mente usados, observou-se que alguns pacientes de baixo meses e aumento importante do tamanho dos linfono-
risco podem evoluir de forma agressiva, portanto outros fa- dos, bao ou fgado (Binet B);
tores prognsticos tm sido estudados. - Quadros infecciosos de repetio.
Um dos principais fatores prognsticos novos a pre-
O tratamento da LLC feito com quimioterapia, com as
sena dos genes mutados de IgVH (genes da regio varivel
seguintes opes: agentes alquilantes clorambucila, ciclo-
da cadeia pesada da imunoglobulina). Se esses genes es-
fosfamida; anlogos da purina fludarabina e anticorpos
tiverem mutados, haver maior sensibilidade quimiote-
monoclonais (como o rituximabe anti-CD20 e o alen-
rapia (pela mutao) e chance de doena mais indolente;
tuzumabe anti-CD52), ou a combinao destes, das mais
o contrrio verdadeiro, caso tais genes estejam no mu-
diversas formas. O clorambucila geralmente reservado
tados. Foi observada uma correlao entre a presena dos
para tratamento paliativo, visto que as outras drogas mos-
genes no mutados e a expresso de CD38 e ZAP-70 (pro-
traram superioridade nas taxas de resposta e de sobrevida.
tena tirosina-quinase, expressa anormalmente no linfcito A combinao fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe a
B), que podem ser detectadas por citometria de fluxo ou que se mostra mais efetiva at o momento, com maior taxa
por real time PCR. Desta forma, pacientes que expressam de resposta, sobrevida livre de doena e sobrevida global. O
ZAP-70 em grande quantidade e CD38 apresentam prog- TCTH alognico ainda est em estudo na LLC e deve ser pen-
nstico ruim, pois se trata de um sinal de IgVH no mutado; sado apenas em pacientes jovens pertencentes aos grupos
se possui ZAP-70 e CD38 negativos, apresenta IgVH mutado de alto risco que no responderam ao tratamento padro.
e melhor prognstico. Em alguns casos ainda pode-se realizar radioterapia quando
Outros fatores de mau prognstico entre os pacientes ocorrer compresso por conglomerado de linfonodos.
de baixo risco so aumento de DHL, aumento de beta-2-mi-
croglobulina, duplicao da contagem de linfcitos no san-
gue perifrico num perodo menor que 12 meses e padro
3. Resumo
difuso da infiltrao linfocitria na bipsia de medula ssea Quadro-resumo
(o padro no difuso, ou seja, nodular e/ou intersticial, es- Leucemia mieloide crnica
to relacionados a melhor prognstico). - Doena neoplsica mieloproliferativa crnica;
Finalmente, as anormalidades citogenticas deleo
- Quadro clnico: 50% so assintomticos; os demais podem
11q e deleo 17p, quando presentes, conferem pior prog-
apresentar sintomas B (febre, emagrecimento, sudorese no-
nstico doena. turna) e sintomas relacionados esplenomegalia (plenitude
gstrica, dor abdominal, aumento do volume abdominal);
E - Tratamento - Diagnstico: encontro do cromossomo Philadelphia t(9;22) por
At o momento, no h tratamento curativo para a LLC, citogentica convencional ou FISH (em medula ssea), ou de
estando as indicaes de tratamento de acordo com o esta- seu produto gnico BCR/ABL, pelo RT-PCR (em sangue perif-
rico ou medula ssea).
diamento do paciente.

112
LEUCEMIAS CRNICAS

Leucemia linfoide crnica


- Doena neoplsica linfoproliferativa crnica;
- Quadro clnico: a maioria assintomtica; os sintomticos
podem apresentar adenomegalia, astenia, sintomas B (febre,
emagrecimento, sudorese noturna), hepatomegalia e espleno-

HEMATOLOGIA
megalia;
- Diagnstico: linfocitose persistente >5.000/mm3 + comprovao
de monoclonalidade B (imunoglobulina de superfcie kappa ou
lambda; CD19, CD20, CD23, CD79a e CD 5 positivos);
- Diagnstico diferencial: linfocitose reacional (mononucleose,
toxoplasmose, pertussis), outras doenas linfoproliferativas,
linfocitose B monoclonal, linfocitose B policlonal persistente;
- Outros achados:
Manifestao autoimune: anemia, plaquetopenia, agranulocitose;
Manifestaes paraneoplsicas: pnfigo, glomerulonefrite;
Hipogamaglobulinemia;
Hipergamaglobulinemia policlonal ou monoclonal;
beta-2-microglobulina e DHL.
- Outros fatores de mau prognstico:
Citogentica: del(11q) e del(17p);
CD38 ou ZAP-70 aumentados.
Binet A estvel, assintomtica: no tratar
Indicao de tratamento
- Presena de sintomas: sintomas B, fraqueza e adenomegalia
dolorosa;
- Presena de anemia e/ou plaquetopenia (Binet C);
- Presena de anemia hemoltica ou plaquetopenia autoimune
no responsivas a corticoide;
- Sinal de progresso de doena: aumento de 2 vezes a contagem
de linfcitos num perodo <6 meses; aumento importante do
tamanho dos linfonodos, bao ou fgado (Binet B);
- Quadros infecciosos de repetio.

113
HEMAT OLOG I A

CAPTULO

10
Neoplasias mieloproliferativas (no LMC)
Marcos Laercio Pontes Reis / Fernanda Maria Santos

por sua complexidade e avanos atuais, ser discutida em


1. Introduo captulo especfico.
De acordo com a classificao revista em 2008 pela Or-
ganizao Mundial de Sade, as doenas mieloides crni- 2. Policitemia vera
cas do adulto so divididas em: sndromes mielodisplsicas
O termo policitemia indica aumento de sangue, mais
(SMD), neoplasias mieloproliferativas (NMP), superposio
especificamente aumento da massa de eritrcitos, e pode
SMD/NMP e neoplasias mieloides associadas eosinofilia e
ser tanto primria (causada por mutaes nos progenitores
anormalidades do PDGF (fator de crescimento derivado de
mieloides, ou seja, a causa est primariamente na medula
plaquetas).
ssea) como secundria (causada por fatores que atuam
A categoria neoplasias mieloproliferativas, por sua nos progenitores mieloides o principal exemplo a eri-
vez, inclui outras 4 doenas clssicas: leucemia mieloide tropoetina).
crnica, Policitemia Vera (PV), Trombocitemia Essencial (TE) A PV uma doena clonal maligna do sistema hemato-
e Mielofibrose Primria (MF), tambm chamada metaplasia potico, com proliferao principalmente do setor eritroci-
mieloide agnognica. Existem, ainda, outras doenas me- trio, mas tambm do granuloctico e do megacarioctico,
nos comuns tambm inclusas nesse grupo: a leucemia neu- cujas manifestaes mais proeminentes so o aumento da
troflica crnica, leucemia eosinoflica crnica, mastocitose massa eritrocitria e elevao persistente do hematcrito.
e neoplasia mieloproliferativa no classificvel. Raramente evolui para mielofibrose, mielodisplasia ou leu-
As NMP crnicas so doenas clonais da clula-tronco cemia aguda, e a mais comum das doenas mieloprolife-
hematopotica caracterizadas pela presena histolgica de rativas aps a LMC. Sua incidncia estimada levemente
hiperproliferao de 1 ou mais linhagens mieloides (granu- maior entre os homens (2,8/100.000 homens e 1,3/100.000
loctica, megacarioctica ou eritroctica), com proeminente mulheres), sendo comum em judeus, em quem se verifica,
leucocitose, trombocitose e/ou eritrocitose perifrica. inclusive, tendncia familiar. A faixa etria de surgimento da
Com a nova reviso da OMS, os critrios diagnsticos doena , em mdia, 60 anos, entretanto, pode ocorrer em
dessas doenas tambm mudaram, destacando o papel adultos jovens e, muito raramente, em crianas.
cada vez mais importante da biologia molecular por meio Etiologicamente, a PV desenvolve-se da transformao
da pesquisa tanto do gene de fuso BCR-ABL (no caso da de nica clula-tronco hematopotica, com vantagem de
LMC) quanto das recm-descobertas mutaes do gene crescimento seletiva, que, gradualmente, transforma-se no
tirosina-quinase Janus-quinase 2 (JAK2) e do receptor de principal precursor mieloide. As colnias eritroides deriva-
trombopoetina (MPL), agora marcadores clonais definitivos das da medula ssea desenvolvem-se na ausncia de eri-
para PV (principalmente), TE e MF (que, em conjunto, so tropoetina endgena, revelando o carter autossmico da
denominadas neoplasias mieloproliferativas BCR-ABL nega- proliferao. Assim, a PV se distingue fisiopatologicamente
tivas). A mutao JAK2 foi extremamente importante para o das eritrocitoses secundrias, que ocorrem, em geral, por
diagnstico das demais neoplasias mieloproliferativas BCR- uma elevao da eritropoetina.
-ABL negativas, pois especfica para linhagem mieloide
Tabela 1 - Causas de poliglobulia secundria
(e ausente na linfoide), alm de estar presente em virtual-
Secreo inapropriada de eritropoetina
mente todos os pacientes com PV e em, pelo menos, 50%
daqueles com TE e MF. - Carcinoma renal;
- Hepatocarcinoma;
Neste captulo, sero discutidas as doenas mieloproli-
ferativas crnicas, PV, TE e MF. A leucemia mieloide crnica, - Hemangioblastoma;

114
N E O P L A S I A S M I E LO P R O L I F E R AT I V A S ( N O L M C )

Secreo inapropriada de eritropoetina


- Fibroide uterino;
- Doena pulmonar crnica;
- Shunt cardiopulmonar;

HEMATOLOGIA
- Apneia do sono;
- Obesidade mrbida;
- Grandes altitudes;
- Doena vascular renal;
- Alterao da hemoglobina: metemoglobinemia, intoxicao
por monxido de carbono, cobalto.

A - Quadro clnico Figura 1 - Eritromelalgia; observa-se eritema de mo direita

Outras manifestaes podem ser verificadas, como


A PV pode ser totalmente assintomtica e diagnosticada equimoses e leses urticariformes. Ainda fazem parte da
em exames de rotina. Entretanto, o diagnstico pode ser investigao a avaliao fundoscpica com sinais de hiper-
obtido por meio de complicaes tromboemblicas (30%) tenso arterial, dilatao vascular retiniana e/ou presena
ou hemorrgicas, j que os pacientes, por motivos pou- de hemorragia e ingurgitamento vascular.
co conhecidos, tm maior incidncia desses 2 fenmenos Ao exame fsico, nota-se o aparecimento de esplenome-
(principalmente trombticos arteriais). Vrias apresenta- galia, pletora e, em alguns casos, hepatomegalia, eritrome-
es de tromboembolismo podem estar presentes, como lalgia, leses urticariformes e escoriaes pelo prurido.
acidente vascular enceflico, ataque isqumico transitrio,
infarto do miocrdio, isquemia digital, trombose venosa B - Caractersticas laboratoriais
profunda, trombose das veias supra-hepticas (desencade- Encontra-se elevao da massa eritrocitria com altos
ando a sndrome de Budd-Chiari), trombose do seio caver- valores de hemoglobina/hematcrito em quase todos os pa-
noso e doena tromboemblica pulmonar, fazendo que a cientes, com exceo daqueles que apresentam ferropenia
preveno de tais eventos seja um dos pilares bsicos do por sangramento digestivo crnico ou pelo prprio consu-
manuseio da PV. mo na eritropoese excessiva. Nessas situaes, encontra-se
Sangramentos leves podem ocorrer em cerca de 25% desproporo entre os nveis de hemoglobina/hematcrito
com hipocromia e microcitose. A contagem de reticulcitos
dos pacientes. Deve-se ter ateno especial para as hemor-
pode estar ligeiramente elevada. Neutrofilia ocorre em 60%
ragias gastrintestinais prolongadas (lceras ppticas devido
dos casos, ocasionalmente com presena de mielcitos e
ao aumento da viscosidade na microcirculao e basofilia,
metamielcitos no sangue perifrico (desvio esquerda).
e consequente hiper-histaminemia), que podem dificultar o Basofilia tambm pode ocorrer em 2/3 dos casos. A con-
diagnstico da PV pela queda do hematcrito. tagem plaquetria est aumentada em cerca de 50% dos
Em 30 a 40% dos pacientes ocorrem sintomas gerais e pacientes, podendo chegar a mais de 1.000.000/mL.
inespecficos, como cefaleia, tontura, fraqueza e sudorese. Frequentemente, a PaO2 (presso parcial arterial de oxi-
Uma queixa tpica dos pacientes com PV o prurido aquag- gnio) levemente diminuda. Nveis abaixo de 63mmHg
nico generalizado (principalmente aps o banho), presente so encontrados em mais de 10% dos pacientes, acompa-
em cerca de 40% dos casos. Queixas neurolgicas como ver- nhados tambm pelos nveis de saturao de O2, compli-
tigem, diplopia, escotomas e dficit neurolgico transitrio cando o diagnstico diferencial de policitemia secundria
tambm podem estar relacionadas ao diagnstico. hipxia. No incomum o encontro de hiperuricemia, devi-
do ao alto turnover celular.
Existe, ainda, o clssico sintoma da eritromelalgia, que
A medula ssea , caracteristicamente, hipercelular,
consiste na sensao de queimao de ps e de mos, com hiperplasia nas 3 sries mieloides (eritrocitria, leuco-
acompanhada de eritema, palidez ou cianose, com pulsos citria e plaquetria). Alteraes do caritipo so observa-
palpveis. A eritromelalgia, associada parestesia acral (de das na minoria dos pacientes, principalmente 20q, trisso-
extremidades), patognomnica da trombose microvas- mia dos cromossomos 8 e 9 e 13q. Entretanto, a pesquisa
cular que ocorre na PV e TE, geralmente associada pla- por biologia molecular da mutao JAK2 possui um alto
quetometria >400.000/mm3. Em casos mais severos, pode valor preditivo negativo; no exagero dizer que, virtual-
resultar em necrose isqumica de digitais com amputao. mente, todos os pacientes com PV carregam essa mutao.

115
HEMAT OLOG I A

Assim, o diagnstico de PV deve ser dado pela presen- - Baixo risco: nenhum dos itens anteriores.
a de quadros clnico e laboratorial sugestivos, anlise da
medula ssea (mielograma e bipsia de medula ssea) e a) Flebotomia
pesquisa de JAK-2. a principal forma teraputica da PV e, provavelmente,
a melhor terapia inicial para a maioria dos pacientes. Geral-
Tabela 2 - Diferenas entre policitemia primria e secundria mente, h grande tolerncia para a retirada de 450 a 500mL
Achados clnicos Policitemia vera
Poliglobulia a cada 4 dias. Essa prtica pode resultar em deficincia de
secundria ferro, que no deve ser corrigida, pois leva a novo aumento
Leucocitose + - de hematcrito.
Trombocitose + - b) Hidroxiureia
Saturao de O2
Trata-se de um medicamento antimetablico que ini-
Vitamina B12 Normal be a sntese do DNA. Utilizado na PV para suplementar a
FA leucocitria Normal flebotomia em pacientes de alto risco, evita eventos trom-
Medula ssea Hiperplasia eritroide boemblicos por conseguir tanto nveis mais estveis de
Nvel de eritropoetina Pan-hiperplasia hematcrito (menores do que 45 ou 42%) quanto efetivo
controle na quantidade de plaquetas (mantendo-as em
C - Critrios diagnsticos torno de 400.000/L). Antigamente, era atribudo poten-
cial leucemognico hidroxiureia, fato no confirmado
Antigamente, os critrios diagnsticos mais aceitos pelos trabalhos mais atuais. Apresenta efeito teratogni-
eram do Polycythemia Vera Study Group, que consideravam co e deve ser usado com cuidado nas mulheres em idade
como fatores diagnsticos a presena de esplenomegalia, frtil.
a excluso de outras causas de eritrocitose e os valores de
leuccitos e plaquetas. c) cido acetilsaliclico (AAS)
Atualmente, porm, tm-se os critrios da OMS de Estudos clssicos europeus estabeleceram os benefcios
2008, em que a pesquisa do JAK2 se firma como um dos do uso de AAS em baixas doses (100mg/dia) para pacientes
mtodos diagnsticos essenciais para PV. com PV, com diminuio do risco de morte por infarto agu-
do do miocrdio e acidente vascular cerebral, sem aumento
Tabela 3 - Critrios diagnsticos de PV, segundo a OMS 2008
de episdios hemorrgicos (o que no acontece em doses
Critrios maiores maiores, em que o risco hemorrgico presente suplanta os
benefcios protetores). O uso do AAS reduz consideravel-
1 - HB >18,5g/dL (homens) e >16,5g/dL (mulheres) ou HB >17g/
dL (homens) ou 15g/dL (mulheres) se observado aumento sus- mente o sintoma de eritromelalgia.
tentado de 2g/dL da Hb basal do paciente. Vale destacar que a doena de von Willebrand adquirida
uma complicao possvel nas mieloproliferaes crni-
2 - Presena da mutao JAK2.
cas, principalmente quando h plaquetometria >1 milho/
Critrios menores
mm3. Os candidatos ao uso de AAS devem ser rastreados
1 - Mieloproliferao das 3 linhagens mieloides na medula ssea para excluso dessa complicao por meio da pesquisa do
(pan-mielose). cofator de ristocetina que, se abaixo de 30%, contraindica o
2 - Nveis subnormais de eritropoetina srica. uso de AAS pelo alto risco de sangramento.
3 - Crescimento de colnias eritroides endgenas in vitro.
d) Fsforo radioativo e agentes alquilantes
PV = 2 critrios maiores e 1 menor ou 1 critrio maior e 2 me-
nores. Ambas as modalidades teraputicas so eficazes em di-
minuir o nmero de episdios tromboemblicos, mas so
D - Tratamento desencorajadas pelo alto potencial oncognico.

O objetivo do tratamento a resoluo dos achados e) Interferon-alfa


clnicos (sintomas), fsicos (esplenomegalia, eritromelalgia) Do ponto de vista biolgico, suprime a proliferao de
e laboratoriais (alterao do hemograma, hiperuricemia), progenitores hematopoticos com efeito inibidor nas clu-
alm da diminuio da taxa de complicaes em longo las progenitoras de fibroblastos e de antagonista do fator
prazo: eventos trombticos, hemorragias, transformao de crescimento plaquetrio, que podem estar envolvidos
hematolgica e desenvolvimento de outras neoplasias. As na evoluo da PV para mielofibrose.
recomendaes teraputicas devem basear-se na anlise Estudos mostram bons ndices de resposta, que, em al-
de vantagens e desvantagens de cada opo, bem como na guns casos, podem chegar a 60%, com grande eficcia na re-
estratificao dos pacientes quanto ao risco de trombose, duo do tamanho do bao e muito importante no controle
conforme descrito a seguir: do prurido. Entretanto, um medicamento de alto custo e
- Alto risco: idade 60 anos ou episdio trombtico an- com alto grau de intolerncia por efeitos colaterais (dores
terior; no corpo, cefaleia, depresso, sndrome flu-like, ou seja, o

116
N E O P L A S I A S M I E LO P R O L I F E R AT I V A S ( N O L M C )

paciente apresenta sintomas semelhantes a resfriados ou em, aproximadamente, 2 vezes. Embora a mdia da idade ao
gripes). Por tudo isso, associado a resultados inferiores em diagnstico seja de 60 anos, cerca de 20% dos pacientes tm
relao hidroxiureia, o interferon-alfa deve ser reservado idade inferior a 40 anos. Os raros casos observados na infn-
como 2 linha para pacientes refratrios ou intolerantes ao cia constituem, provavelmente, trombocitemia hereditria.
uso de hidroxiureia e para mulheres em idade frtil, uma

HEMATOLOGIA
vez que no apresenta teratogenicidade. B - Quadro clnico
f) Anagrelida Metade dos pacientes assintomtica, e a outra me-
Corresponde a um inibidor da proliferao e da matura- tade apresenta sintoma vasomotor ou eventos trombo-
o de megacaricitos, que provoca queda no nmero de -hemorrgicos.
plaquetas; , ento, til somente no controle da tromboci- Os eventos trombticos incluem isquemia cerebral
temia em pacientes com PV, no tendo efeito na espleno- transitria, acidente vascular cerebral, ocluso da veia ou
megalia ou no controle da srie vermelha. artria retiniana, infarto agudo do miocrdio, embolia pul-
monar, trombose da veia porta, trombose venosa profunda,
Tabela 4 - Indicao teraputica, segundo risco de eventos isquemia digital em casos graves, com necrose da polpa
trombticos digital.
Risco Manuseio teraputico indicado Os sintomas vasomotores incluem cefaleia, sncope, dor
Baixo risco Baixas doses de AAS + flebotomia. torcica atpica, parestesias de extremidades, alteraes vi-
Alto risco Baixas doses de AAS + flebotomia + hidroxiureia. suais transitrias, livedo reticularis e eritromelalgia. Alguns
estudos correlacionam esses fenmenos ativao plaque-
E - Prognstico e sobrevida tria mediada por tromboxane.
Os eventos hemorrgicos so menos frequentes que os
A mdia de sobrevida dos pacientes tratados maior do trombticos e podem ocorrer espontaneamente ou aps
que 15 anos, e a mortalidade de 1,6 a 1,7 vez maior que um trauma. As principais manifestaes consistem em
indivduos no doentes de mesmo sexo e idade, revelando sangramento cutneo, mucoso ou do tubo digestivo, mais
a caracterstica indolente da patologia. As principais causas frequentemente observadas com contagem de plaquetas
de bito so: superiores a 1.000.000/L ou em pacientes em uso de al-
- Transformao para mielofibrose, num risco relativo tas doses de AAS ou anti-inflamatrio no hormonal. Esse
de 15,2 em 10 anos; fato pode correlacionar-se no somente a uma alterao da
- Evoluo para mielodisplasia ou leucemia aguda, que funo plaquetria, mas tambm a deficincia adquirida do
ocorre de forma varivel, a depender do tratamento fator de von Willebrand, pois o grande nmero de plaque-
institudo, com taxa de 2,4% (nenhum citotxico) a tas circulantes apresenta ao redutora proteoltica na con-
17% (2 citotxicos); centrao plasmtica dos grandes multmeros desse fator.
- Eventos trombticos, com frequncia de 3,4/100 pa- Existe, assim, uma relao inversamente proporcional entre
cientes/ano. os nveis de fator de von Willebrand e a contagem plaque-
tria. Logo, o uso de AAS em plaquetas acima de 1.000.000/
Outras complicaes possveis ao diagnstico e durante L pode resultar em sangramento importante, devendo ser
a evoluo so: realizada a dosagem do fator de von Willebrand e cofator
- Desenvolvimento de outras neoplasias diretamente de ristocetina para avaliar se h contraindicao ao uso.
relacionado ao tipo de tratamento utilizado;
- Hemorragias, particularmente gastrintestinais, resul- C - Critrios diagnsticos
tando raramente em bito. Complicaes que ocor- A TE deve ser sempre diferenciada de trombocitose
rem em menos de 3% dos casos e esto relacionadas reativa e de outras mieloproliferaes clonais que causam
alta contagem de plaquetas ou ao uso de altas do- trombocitose, o que importante, pois h o risco de even-
ses de AAS. tos trombticos somente nas trombocitoses primrias.

3. Trombocitemia essencial Tabela 5 - Causas de trombocitose reativa


- Doenas infecciosas ou inflamatrias;
A TE uma doena clonal mieloproliferativa que envol- - Neoplasias;
ve primariamente a linhagem megacarioctica, caracteriza-
- Anemia ferropriva, anemia hemoltica, sangramentos agudos;
da pela elevao sustentada do nmero de plaquetas com
tendncia trombose e hemorragia. - Esplenectomia.

Classicamente, descrevia-se uma srie de critrios, que


A - Epidemiologia por muitos anos auxiliou o diagnstico dessa patologia, es-
As taxas de incidncia anuais para TE variam de 0,59 a tabelecidos tambm pelo Polycythemia Vera Study Group.
2,5 casos/100.000 indivduos ao ano, maior em mulheres Atualmente, porm, com o advento da pesquisa da muta-

117
HEMAT OLOG I A

o JAK2, presente em 50% dos casos de TE, os critrios fo- c) Anagrelida


ram revisados pela OMS em 2008. Este potente inibidor, uma quinazolina inibidora da en-
Tabela 6 - Critrios diagnsticos de TE, segundo a OMS 2008
zima nucleotdeo-fosfodiesterase cclica, capaz ainda de
inibir a proliferao e a maturao de megacaricitos, jun-
- Plaquetas acima de 450.000/L;
tamente com a trombopoese. No h efeitos diretos nas
- Proliferao megacarioctica com morfologia madura. Nenhu- demais sries hematolgicas. A droga considerada terato-
ma ou pouca proliferao granuloctica ou mieloide;
gnica e no deve ser administrada em grvidas. Pacientes
- Demonstrao de JAK2 ou MPL; resistentes hidroxiureia respondem anagrelida em 68%
- Se JAK2 negativo, deve ser excluda outra causa de plaquetose; dos casos, s recomendada em casos de falha ou intolern-
- Sem critrios diagnsticos da OMS para LMC, PV, mielofibrose, cia ao outro agente. No h efeito leucemognico observa-
mielodisplasia ou outra neoplasia mieloide; do em trabalho prospectivo de 7 anos, mas h maior risco
- So necessrios todos os 4 critrios diagnsticos. de transformao em mielofibrose quando comparado com
a hidroxiureia.
Pode-se observar que a doena permanece como diag-
nstico de excluso. d) Interferon-alfa
um agente citorredutor ativo sem ao mutagnica ou
D - Prognstico e tratamento teratognica. Alm do efeito mielotxico direto, seu uso na
TE justificado pelo antagonismo ao PDGF (fator de cresci-
A TE pode ser considerada um processo mieloprolifera-
mento derivado de plaquetas), substncia responsvel pela
tivo benigno com uma expectativa de vida normal, em que
proliferao dos megacaricitos. bastante eficiente nessa
o risco de eventos trombticos, transformao para mielofi-
patologia, com resposta geral de cerca de 84%, contudo os
brose ou leucemia mieloide aguda num perodo de 15 anos
efeitos colaterais bastante frequentes (febre e sintomas gri-
de 17, 4 e 2%, respectivamente. Portanto, o tratamento
pais), associados via de administrao subcutnea diaria-
de pacientes sintomticos deve ser dirigido para a reduo
mente, impedem, muitas vezes, a boa adeso do paciente
da morbidade associada aos sintomas vasomotores, com-
a esse frmaco.
plicaes trombticas e hemorrgicas. Como 1 passo, de-
ve-se classificar a trombose em alto ou baixo risco: e) Pipobromana
- Alto risco: idade 60 anos ou episdio trombtico an- Derivado da piperazina, estruturalmente classificado como
terior; um agente alquilante, um medicamento com taxa global de
- Baixo risco: nenhum dos itens anteriores. resposta na diminuio plaquetria e na atividade antitromb-
O 2 passo definir a melhor opo teraputica so tica de cerca de 95%. Contudo, apresenta risco de induo de
as mesmas que na PV, com algumas poucas variaes no leucemia com o uso em longo prazo, alm de ser um medica-
arsenal e na administrao. mento novo e pouco disponvel na maioria dos pases.
a) cido acetilsaliclico Tabela 7 - Manuseio atual da TE de acordo com o risco de trombose
Constitui a terapia antiagregante plaquetria padro. Estratificao de risco Conduta
O uso em pacientes assintomticos discutvel e, geral- Baixa dose de aspirina se sintoma
Baixo risco
mente, no recomendado. As manifestaes vasomotoras vasomotor
so facilmente controladas com baixas doses de AAS (80 a Baixo risco, porm, com ex-
100mg/d). Est tambm indicado na profilaxia secundria Baixa dose de aspirina (se cofator
trema trombocitose (acima
de ristocetina >30%)
de eventos trombticos. O uso de AAS, porm, em pacien- de 1.000.000/L)
tes com plaquetose acima de 1.000.000/L contraindica- Alto risco Baixa dose de aspirina + hidroxiureia
do, por haver aumento de eventos hemorrgicos pela co-
mum associao com doena de von Willebrand adquirida, Como a maior parte dos pacientes com TE tem expecta-
situao que sempre deve ser excluda nesses casos pela tiva de vida normal, com baixa taxa de complicao, o tra-
pesquisa do cofator de ristocetina (cujo normal estar aci- tamento citorredutor com medicamentos potencialmente
ma de 30%) antes da introduo do medicamento. txicos deve ser reservado queles que efetivamente preci-
sam os de alto risco.
b) Hidroxiureia
Por fim, em extrema trombocitose com episdios trom-
o agente citorredutor de escolha nos pacientes de alto bticos, pode-se proceder plaquetafrese, com reduo
risco, com ao tanto na reduo de plaquetas quanto na temporria dos nveis plaquetrios.
atividade antitrombtica, utilizado com o objetivo de man-
ter a contagem plaquetria <400.000/mm3. O efeito na pro-
liferao celular no especfico para plaquetas, resultando
4. Mielofibrose
em supresso da eritropoese e granulopoese, que, por sua A MP (tambm conhecida como metaplasia mieloide
vez, implicam, respectivamente, anemia e leucopenia. agnognica, mieloesclerose e osteoesclerose) uma neo-

118
N E O P L A S I A S M I E LO P R O L I F E R AT I V A S ( N O L M C )

plasia mieloproliferativa de carter crnico e de etiologia As primeiras queixas esto relacionadas anemia e
desconhecida, caracterizada por esplenomegalia, sangue constituem fraqueza, fadiga, palpitaes e dispneia aos es-
perifrico exibindo quadro leucoeritroblstico e presena foros. A esplenomegalia pode ser bastante volumosa, ex-
de hemcias em lgrima (dacricitos), alm de medula teriorizando-se por sensao de massa no flanco esquerdo
ssea com variado grau de fibrose, hematopoese extrame- e por efeitos compressivos nas vsceras ocas abdominais,

HEMATOLOGIA
dular e sintomas constitucionais. A presena de fibrose na ocasionando sensao de plenitude gstrica e saciedade
medula ssea no suficiente para definir essa entidade, precoce. Manifestaes hemorrgicas (relacionadas pla-
pois inmeras outras doenas malignas e no malignas po- quetopenia e disfuno plaquetria) so reveladas por pe-
dem exibir esse mesmo achado. tquias e equimoses. Nas fases mais avanadas da doena,
uma doena rara, com incidncia estimada em 0,5 ca- aparecem sintomas gerais importantes, como sudorese no-
sos/100.000 habitantes ao ano. A idade mdia para o diag- turna, astenia progressiva, perda de peso, palidez, ictercia,
nstico de 50 a 69 anos, com ligeiro predomnio no sexo edema e dores sseas. A incidncia de evento arterial ou
masculino e sobrevida mdia de 3 anos em cerca de 52% venoso semelhante TE e menor que na PV os fatores
dos casos. de risco so idade avanada, leucocitose e presena da mu-
A fisiopatologia dessa doena ainda no compreen- tao JAK2.
dida; acredita-se que primeiramente ocorra uma mutao Tecido de eritropoese extramedular pode ocorrer em
somtica na clula hematopotica pluripotente, seguida da qualquer lugar, mas mais comum no bao (esplenomega-
proliferao anmala de fibroblastos, induzida por citoci- lia) e no fgado (hepatomegalia). Tambm pode ser encon-
nas e fatores de crescimento liberados por megacaricitos. trado no pulmo, sistema nervoso central, canal medular
Logo, a fibrose medular uma reao aos megacaricitos (inclusive com sndrome de compresso medular), trato
dismrficos e clonais. gastrintestinal, pleura, pericrdio etc.
Inicialmente, h uma fase hipercelular da patologia, de Ao hemograma, observa-se anemia, em geral normoc-
durao varivel, caracterizada por poliglobulia, leucocito- tica e normocrmica, com anisocitose e poiquilocitose im-
se e/ou plaquetose, sendo o diagnstico definitivo, algumas portantes, alm do achado das hemcias em lgrimas ou
vezes, de difcil realizao. Apenas posteriormente a doen- dacricitos (provenientes da hematopoese extramedular).
a evolui para uma fase hipocelular fibrtica. Podem ser encontrados leucopenia, nmero normal de leu-
Anormalidades cromossmicas podem ser detectadas ccitos ou leucocitose. Desvio esquerda at algumas c-
em 50 a 60% dos casos, nenhuma delas especfica da MF, lulas blsticas, juntamente com a presena de eritroblastos
mas as mais comuns so deleo do 20q, deleo do 13q e (precursores de hemcias), configura o quadro de reao
anormalidades do cromossomo 8. leucoeritroblstica, uma caracterstica marcante da doena.
Plaquetas podem estar normais ou diminudas em nmero,
e a trombocitose rara. Frequentemente, h alterao da
morfologia das plaquetas e de sua funo.

Figura 2 - Dacricito

A - Quadro clnico
Figura 3 - Reao leucoeritroblstica: clulas eritroides e granulo-
A sintomatologia de instalao insidiosa e, em apro- cticas imaturas
ximadamente 20% dos casos, o diagnstico obtido pelo
achado incidental de esplenomegalia ao exame fsico ou A contagem de CD 34 no sangue perifrico (marcadores
pela ultrassonografia. de clulas hematopoticas precursoras) 90 vezes maior

119
HEMAT OLOG I A

que uma pessoa saudvel, sendo utilizada como diagns- Tabela 9 - Escore prognstico para mielofibrose (International
tico diferencial de outras mieloproliferaes crnicas, que Prognostic Scoring System)
no LMC. Alguns estudos mostram que esse achado tem Fatores prognsticos
valor prognstico, ao passo que outros no o conseguem - Hemoglobina <10g/dL;
comprovar. - Leuccitos 25.000/mL;
O aspirado de medula ssea geralmente seco (ou - Blasto circulante 1%;
seja, sem sada de material para anlise, devido ao grau de - Idade >65 anos.
fibrose), com bipsia de medula ssea revelando, comu- Nmero de
Risco Sobrevida (meses)
mente, extremos graus de fibrose ou expressiva hiperplasia fatores
megacarioctica na fase hipercelular. Baixo 0 135
A mutao JAK2 pode ser encontrada em 50% dos casos, Intermedirio - 1 1 95
mas o seu significado clnico quanto ao impacto na evolu- Intermedirio - 2 2 48
o e sobrevida ainda incerto. Alto 3 27
Outras alteraes laboratoriais geralmente presentes
so hiperuricemia, pela alta taxa de renovao celular, C - Tratamento
aumento de DHL, pela eritropoese inefetiva, e aumento
No momento, o nico tratamento considerado poten-
da fosfatase alcalina, pelos comprometimentos heptico
cialmente curador para mielofibrose o transplante de c-
e sseo.
lulas-tronco hematopoticas alognico. Deve ser indicado
A fibrose medular e a reao leucoeritroblstica no a pacientes de alto risco, com idade abaixo de 55 anos.
so patognomnicas de mielofibrose primria, visto que possvel obter sucesso em at 62% dos casos.
podem ocorrer em outras situaes: cncer com metstase O tratamento medicamentoso, por sua vez, paliativo e
medular, doenas autoimunes (LES, esclerodermia), hiper- importante no controle dos sintomas. Terapia convencional
paratireoidismo e osteodistrofia renal. inclui preparaes de andrognios, prednisona, fatores es-
timuladores da eritropoese e danazol (esteroide sinttico),
Tabela 8 - Critrios diagnsticos para mielofibrose, segundo a associao de baixas doses de talidomida e prednisona, al-
OMS 2008 canando doses regulares e resultados no controle de sinto-
Critrios maiores mas sistmicos da anemia, trombocitopenia e esplenome-
galia, com respostas aproximadas de 20%. A lenalidomida,
1 - Proliferao megacarioctica e atipia acompanhada tanto por
um anlogo da talidomida, tambm se tem revelado droga
fibrose reticulnica quanto colgena, ou, na ausncia da primei-
de boa resposta nesses mesmos casos. Por sua vez, a hidro-
ra, as mudanas megacariocticas devem ser acompanhadas por
xiureia ainda a atual droga de escolha para controle de
aumento de celularidade medular, proliferao granuloctica e,
esplenomegalia, leucocitose e trombocitose. Ainda se tem
geralmente, diminuio da eritropoese.
a pesquisa de um 3 componente derivado da talidomida,
2 - Demonstrao da mutao JAK2 ou MPL. a pomalidomida, que, segundo estudos preliminares, pode
3 - Sem critrios diagnsticos para LMC, PV, SMD ou outra neo- ter uma boa resposta na mielofibrose, em especial se com-
plasia mieloide. provadamente positivo para JAK2.
A esplenectomia est indicada aos pacientes que no
Critrios menores
respondem terapia medicamentosa, persistem com es-
1 - Leucoeritroblastose. plenomegalia importante e sintomas mecnicos, infarto
2 - Aumento de DHL. esplnico recorrente, anemia dependente de transfuses
frequentes ou plaquetopenia refratria. A mortalidade rela-
3 - Anemia. cionada ao procedimento chega a 24%, e a morbidade pode
4 - Esplenomegalia palpvel. alcanar taxas de 46%, sendo as principais causas: sangra-
mento de difcil controle no intraoperatrio, infeco ou
Todos os 3 critrios maiores e, ao menos, 2 critrios menores.
eventos trombticos (por trombocitose no ps-operatrio).
Alguns estudos relatam que a transformao leucmica em
B - Prognstico pacientes com MF esplenectomizados pode chegar a 16%.
Irradiao do bao tambm pode ser feita em indivduos
Em comparao com as demais neoplasias mieloproli- que no podem realizar a esplenectomia, com benefcio
ferativas, a mielofibrose tem um prognstico pior, com so- transitrio (3 a 6 meses) quanto a sintomas de compresso
brevida mdia de 6 anos e um risco de 30% de evoluo mecnica ou citopenias.
para leucemia mieloide aguda. Consequentemente, so Locais de eritropoese extramedular com sintomas im-
necessrios ndices prognsticos que orientem a deciso portantes, como derrame pleural, ascite, compresso me-
teraputica. dular, podem ser irradiados para alvio do sintoma.

120
N E O P L A S I A S M I E LO P R O L I F E R AT I V A S ( N O L M C )

Medicamentos ainda em estudo so inibidores do TNF-alfa (etanercepte), inibidores da mutao JAK2 e bortezomibe
(antineoplsico), ao encontro de alguma droga que possa interferir na evoluo natural da doena.

5. Resumo

HEMATOLOGIA
Quadro-resumo
Manifestaes
Neoplasias Complicaes Diagnstico Tratamento Prognstico
clnicas
- Hb >18,5g/dL (ho- - Baixo risco: flebotomia
mem) ou >16,5g/ + AAS; - Baixo risco de trans-
- Eventos trom-
- Prurido aquag- dL (mulher) + JAK2 formao hemato-
boemblicos
Policitemia vera nico, eritrome- positivo + pan-mie- - Alto risco (>60 anos ou lgica (mielofibrose
(raro sangra- trombose prvia): fle- e leucemia aguda),
lalgia. lose + dosagem de
mento). botomia + hidroxiureia sobrevida longa.
EPO diminuda ou
normal. + AAS.
- Plaqueta - Baixo risco: AAS se
>450.000/mm3 sintoma vasomotor ou
+ JAK2 positivo + plaquetas >1 milho,
hipercelularidade aps descartar doena
medular (principal- de von Willebrand; - Bom/baixo risco de
- Evento trom-
Trombocitemia - Sintoma vaso- mente de megaca- transformao hema-
boemblico,
essencial motor. ricitos) + excluso tolgica (MF e leuce-
hemorragia.
de plaquetose - Alto risco (>60 anos ou mia aguda).
reacional, LMC, PV, trombose anterior):
MF, mielodisplasia hidroxiureia + AAS.
ou outra mielopro-
liferao.
- Tratamento curativo:
- Estado hiper- transplante de medula
catablico, ssea;
hepatoespleno- - megacaricitos + - Tratamento paliativo:
megalia macia fibrose medular + andrgeno, danazol,
com hiperten- JAK2 ou MPL posi- eritropoetina e transfu- - Pode ser bastante
- Sintomas sis-
so portal, ou- ti vo + excluso de ses (anemia); talido-
tmicos, de ruim, a depender dos
tros sintomas LMC, PV e SMD; mida com prednisona,
compresso fatores prognsticos,
Mielofibrose de eritropoese - Leucoeritroblasto- lenalidomida (sintomas
mecnica pela com sobrevida de 26
extramedular, se + esplenome- sistmicos, anemia, pla- meses nos pacientes
esplenomegalia e
a depender do galia + DHL + quetopenia); esplenec-
de anemia. de alto risco.
local acome- anemia. tomia ou radioterapia
tido, infeco, esplnica (refratrios);
transformao radioterapia de tecido
leucmica. sintomtico de eritropo-
ese extramedular (ex.:
compresso medular).

121
HEMAT OLOG I A

CAPTULO

11
Linfomas
Fernanda Maria Santos / Marcos Laercio Pontes Reis

1. Introduo - Febre: temperatura >38C, geralmente vespertina,


persistente ou recorrente no ltimo ms;
Os linfomas so tumores slidos com origem no teci- - Sudorese noturna: recorrente no ltimo ms.
do linfoide normal, geralmente em linfonodos, e incluem
vrias apresentaes, que cursam com quadros clnico, Para diagnosticar o tipo de linfoma, utiliza-se o exame
morfolgico e imuno-histoqumico bastante diversos. Apre- histopatolgico da regio acometida, e, para determinar o
sentam cerca de 55.000 casos novos e 25.000 mortes por subtipo, imprescindvel para a deciso teraputica e a deter-
ano nos EUA, e so responsveis por 4% de todas as mortes minao prognstica, necessrio o exame de imuno-histo-
relacionadas a neoplasias malignas. qumica do mesmo material. O exame de puno por agulha
Os linfomas so classicamente divididos em no Hodgkin fina no permite a anlise histolgica, o que muitas vezes
ou Hodgkin, com base em achados clnico-patolgicos. O compromete o diagnstico do tipo e do subtipo de linfoma,
diagnstico do Linfoma de Hodgkin (LH) se baseia no en- no sendo encorajado como exame diagnstico. A deciso
contro da clula de Reed-Sternberg ou suas variantes, o que do local a ser biopsiado difcil, pelo risco de material ina-
no acontece no Linfoma No Hodgkin (LNH). dequado ou resultado no conclusivo. Quando h adenome-
galia palpvel, opta-se por biopsiar o maior gnglio, com a
seguinte ordem de preferncia: supraclavicular, cervical, axi-
2. Abordagem do paciente com linfoma lar ou inguinal. A bipsia excisional recomendada sempre
Independente do tipo de linfoma, a abordagem inicial que possvel. Outras caractersticas dos linfonodos que de-
ao paciente a mesma: vem sugerir a realizao de bipsia para investigao so lin-
fonodos >2cm (em adultos) e 1cm (crianas), e presena de
- Histria clnica detalhada e exame fsico minucioso; linfonodos aderentes aos planos profundos, de crescimento
- Exame diagnstico; progressivo e permanente (a partir de 30 dias).
- Exames de estadiamento; O estadiamento cumpre 3 objetivos principais: auxiliar
na seleo da teraputica, assegurar a identificao de to-
- Estratificao de risco. das as reas acometidas para reavaliao ps-tratamento e
ter valor prognstico. Os exames utilizados para o estadia-
A manifestao clnica mais comum nos linfomas o
mento so:
aparecimento de adenomegalias indolores com consistn-
cia de borracha, que podem ser localizadas (em estadios - Tomografia computadorizada de pescoo, trax, ab-
precoces) ou disseminadas (em estadios avanados). Todos dome e pelve (de sistema nervoso central apenas se
os tecidos do organismo apresentam clulas linfoides, des- houver sintoma que a justifique);
ta forma, pode-se desenvolver linfoma em qualquer rgo - Bipsia de medula ssea: realizada em crista ilaca
(linfoma extranodal), como ovrio, testculo, tireoide, pl- posterior (unilateral em LNH, bilateral em LH), avalia
pebra, fgado, pulmo etc. Por isso, histria e exame fsico se h comprometimento medular por meio da anlise
detalhados so muito importantes. histolgica. O mielograma faz anlise apenas citolgica
Sintomas B so manifestaes sistmicas que podem e no indicado para estadiamento de linfoma;
acompanhar as adenomegalias e tm importncia progns- - Cintilografia com glio ou PET-scan: avaliam a infiltra-
tica. So eles: o tumoral e no s a dimenso dos linfonodos, com-
- Emagrecimento: perda de menos 10% do peso nos l- plementando o estadiamento inicial, e so importan-
timos 6 meses; tes no controle ps-rdio ou quimioterapia;

122
LINFOMAS

Estadios Descrio
Envolvimento de stio extranodal no contguo a
IV linfonodo acometido (exemplos: fgado e medula
ssea).
A Ausncia de sintomas B.

HEMATOLOGIA
Presena de sintomas B.
B
Observao: basta 1 sintoma B presente.
E Envolvimento de stio extranodal contguo.
S Acometimento do bao.
Doena bulky: massa mediastinal acima de 1/3 do
X dimetro intratorcico mximo ou massa de dime-
tro acima de 10cm.

Figura 1 - Imagens de cintilografia com glio, evidenciando capta-


o anmala na regio de coxa esquerda at regio inguinocrural

- Liquor: alguns linfomas agressivos tendem a compro-


meter o sistema nervoso central, estando indicado
esse exame como parte do estadiamento em casos
Figura 2 - Estadiamento de linfoma pelo sistema Cotswolds: os
selecionados, como nos pacientes HIV positivos (pela
pontos em azul-escuro se caracterizam como acometimento lin-
maior chance de infiltrao em SNC) e naqueles em fomatoso
que h acometimento de linha mdia facial (oronaso-
faringe, anel de Waldeyer, cavidades paranasais, olhos, A estratificao de risco feita por meio da pontuao
pela proximidade com SNC); de fatores prognsticos, que variam de acordo com o tipo
- Endoscopia digestiva alta: linfomas de orofaringe (anel de linfoma (Hodgkin ou no Hodgkin), importante no plane-
de Waldeyer) podem tambm acometer o estmago, jamento teraputico.
estando a endoscopia indicada nesse caso;
- Hemograma e bioqumica completa. 3. Linfoma de Hodgkin
Realizados os exames, o paciente pode ser classificado
conforme a extenso da doena em estadios de I a IV (Ta- A - Introduo
bela 1). Esta uma doena proliferativa que tem origem no lin-
Tabela 1 - Estadiamento dos linfomas: sistema Cotswolds
fcito B do centro germinativo e se caracteriza, histopato-
logicamente, pela presena das clulas de Reed-Sternberg,
Estadios Descrio
imersas em substrato celular caracterstico, de aspecto in-
Envolvimento de apenas 1 regio linfonodal ou estru- flamatrio.
I
tura linfoide, ou envolvimento de 1 stio extranodal (IE). Representa 10% de todos os linfomas e 0,6% de todas
Envolvimento de mais de 1 regio linfonodal ou as neoplasias do adulto. Observa-se uma curva bimodal de
estrutura linfoide, ou envolvimento localizado de 1 incidncia, caracterizada por baixa incidncia na infncia,
II
stio extranodal contguo e 1 ou mais regies linfo- rpida elevao com pico em torno dos 20 anos, um plat
nodais (IIE) do mesmo lado do diafragma.
ao longo da meia-idade e novo pico aps a 5 ou 6 dca-
Envolvimento de regies linfonodais acima e abaixo da. H maior incidncia em homens que em mulheres, em
III
do diafragma. brancos que em negros.

123
HEMAT OLOG I A

Figura 3 - Curva bimodal de distribuio dos casos de linfoma de Hodgkin

B - Etiologia
Trs fatores esto relacionados ao desenvolvimento
do LH:
- Agentes infecciosos: o fator etiolgico mais estudado
na doena de Hodgkin o vrus Epstein-Barr. O ante-
cedente de mononucleose infecciosa, confirmado por
testes sorolgicos, confere um risco 3 vezes maior para
o aparecimento do LH. As clulas da doena clssica
contm o EBV em cerca de 50% dos casos;
- Fator gentico: o risco de desenvolver LH maior en-
tre parentes de 1 grau de paciente com a doena, de-
vido suscetibilidade gentica e exposio ambiental Figura 4 - Clula de Reed-Sternberg
comum dos membros da famlia. A ocorrncia de agre-
gao familiar de incidncia 3 a 5 vezes maior em pa- Muitas classificaes diferentes baseadas na morfolo-
rentes de 1 grau quando comparado com a populao gia e no comportamento clnico do LH j foram utilizadas;
geral. Gmeos idnticos tm risco ainda maior; a mais recente a formulada pela Organizao Mundial de
- Imunossupresso: existe uma incidncia bastante au- Sade (OMS/WHO) em 2008, batizada de classificao REAL
mentada do LH na populao imunossuprimida por (Revised European American List). As principais alteraes
transplante de rgo slido, transplante de clulas- em relao classificao de Rye e REAL (at ento, a mais
-tronco hematopoticas, HIV e doena autoimune. aceita) a definio de que, sendo uma neoplasia linfoi-
de, a terminologia correta deve ser LH (e no doena de
Hodgkin); e a definio de 2 tipos principais de LH: a forma
C - Histopatologia, classificao e caractersticas
de predomnio linfoctico nodular e a forma clssica, que
clnicas
inclui os subtipos ricos em linfcitos, celularidade mista, de-
As clulas de Reed-Sternberg (RS) so grandes, binu- pleo linfocitria e esclerose nodular. A subclassificao do
cleadas ou multinucleadas e com nuclolo evidente e eosi- LH clssico baseia-se na diferena da composio do tecido
noflico, e o citoplasma abundante, sendo tambm eosi- inflamatrio que acompanha as clulas RS.
noflico (Figura 4). Tradicionalmente, essa clula descrita
como olho de coruja. A variante da clula RS a clula de Tabela 2 - Classificao do linfoma de Hodgkin
Hodgkin apresenta o mesmo padro de nuclolo evidente - Predominncia linfoctica nodular;
e eosinofilia, mas mononuclear. Tais clulas esto sempre - LH clssico:
localizadas em um fundo de clulas inflamatrias abundan- . Esclerose nodular;
tes, de forma que a massa tumoral constituda de somen- . Rico em linfcitos;
te 1 a 2% de clulas neoplsicas (as clulas RS) com 99% de . Depleo linfocitria;
. Celularidade mista.
reao inflamatria.

124
LINFOMAS

a) Predominncia Linfoctica Nodular (PLN) um fundo celular composto de linfcitos, eosinfilos, clu-
A principal caracterstica morfolgica do subtipo PLN las plasmticas e histicitos.
que no possui a clula RS clssica, mas sim uma variante, d) Depleo linfocitria
conhecida como clula em popcorn com vesculas, n-
H 2 tipos histolgicos descritos: fibrose difusa e fibrose
cleo polilobulado e nuclolo perifrico e pequeno. O tecido

HEMATOLOGIA
reticular. Em qualquer uma delas, as clulas RS so espar-
inflamatrio de fundo contm muitos linfcitos, principal- sas e de difcil achado. Geralmente, so encontrados em
mente linfcitos B, tambm histicitos, eosinfilos, plasm- pacientes idosos e tambm nos HIV positivo, que apresen-
citos e neutrfilos. tam, ao diagnstico, sintomas sistmicos e estadiamento
um tipo distinto do LH clssico inclusive pela epide- avanado, sendo o subtipo mais raro existente (menos de
miologia, pois o pico de incidncia maior em adultos entre 1% dos casos). O envolvimento abdominal bastante co-
30 e 50 anos, predominantemente do sexo masculino. Re- mum, logo ictercia e hepatoesplenomegalia podem ser a
presenta aproximadamente 5% dos casos de LH. apresentao inicial, com envolvimentos linfonodal e me-
Setenta e cinco por cento dos casos so classificados diastinal pouco frequentes.
como estadio I ou II, sendo os linfonodos perifricos as re-
gies mais acometidas. bastante raro o acometimento e) Rico em linfcitos
mediastinal (2 a 7%), esplnico (8%) e, mais ainda, o envol- Corresponde a cerca de 5% do LH clssico, que contm,
vimento medular (1 a 2%). Pouco comum o encontro de em tecido inflamatrio, muitos linfcitos e poucos neutr-
sintomas B ao diagnstico (6 a 15%). Sua evoluo bastan- filos e eosinfilos. A apresentao clnica habitualmente
te lenta e apresenta alta taxa de recidiva, mas tem tima em estadio precoce, raramente acometendo mediastino,
resposta teraputica. com predomnio em homens e em idosos. Trata-se de um
subtipo histolgico de bom prognstico, com baixa taxa de
b) Esclerose nodular recidiva.
Subtipo histolgico mais comum. Corresponde a cerca
de 70% dos casos de LH clssico. Apresenta clulas lacu- D - Manifestaes clnicas e laboratoriais
nares e bandas de colgeno que, caracteristicamente, se-
A apresentao clnica mais comum o aparecimento
param o tecido linfoide em ndulos. Acomete, em geral,
de adenomegalias indolores (em 60% dos casos cervicais ou
adolescentes e adultos jovens. Geralmente, tal subtipo his-
supraclavicular; nos demais casos, axilares ou inguinais), de
tolgico envolve os linfonodos cervicais inferiores, supra-
consistncia de borracha. O paciente pode referir dor na re-
claviculares e mediastinais, e, em cerca de 70% dos casos, gio acometida aps ingesto de lcool, mesmo em peque-
diagnosticado ainda em estgio limitado (estadio I ou II). na quantidade tal queixa bastante rara (<10%), mas, se
presente, bastante especfica de LH. A doena geralmente
progride de forma contgua, isto , cervical, supraclavicular,
axilar e mediastinal, retroperitoneal, inguinal.
A 2 forma de apresentao mais comum a massa
mediastinal, detectada por raio x em virtude de sintomas
respiratrios (tosse seca, dispneia, dor torcica, rouquido,
pneumonite obstrutiva, at sndrome da veia cava superior)
ou durante investigao de prurido intratvel (outra quei-
xa inespecfica que se pode correlacionar com LH). O bao
pode estar envolvido em 25% dos pacientes, e a medula s-
sea, infiltrada em 15% dos casos. reas extraganglionares
raramente so afetadas no LH, incluindo pele, SNC e TGI; se
envolvidos, devem suscitar a associao da doena ao HIV
ou ao diagnstico de LNH.
Um tero dos pacientes apresentar sintomas B ao diag-
Figura 5 - Bandas de colgenos separando nodulaes no linfono-
nstico. H uma particularidade bastante rara, mas espec-
do no subtipo esclerose nodular
fica do LH, que a febre de Pel-Ebstein, caracterizada por
perodos de dias ou semanas de febre alta separados por
c) Celularidade mista intervalos afebris de mesma durao.
Correspondem a at 25% dos casos de LH, os 2 extremos O prurido, apesar de no ter valor prognstico e, por
de idade (crianas e idosos) e mais comumente associado este motivo, no ser considerado sintoma B, um sintoma
a estgios avanados ao diagnstico, sintomas constitucio- importante, pois pode ser precoce ou inclusive preceder
nais e imunodeficincia. A celularidade mista passa a ser o o diagnstico de linfoma em meses, devendo ser sinal de
principal tipo histolgico quando ocorre associao de LH e alerta para pessoas com queixa de prurido difuso sem mo-
HIV. As clssicas clulas RS so facilmente encontradas com tivo aparente.

125
HEMAT OLOG I A

Com relao avaliao laboratorial, podem-se encon- - Estadio precoce favorvel: a proposta de 3 a 4 ciclos
trar alteraes inespecficas: de quimioterapia + RT da regio linfonodal acometida
- Hemograma: anemia de doena crnica, ou seja, (involved field). O uso de radioterapia exclusiva apre-
normoctica/normocrmica; podem estar presentes senta maior taxa de recidiva quando em comparao
anemia hemoltica, leucocitose com neutrofilia e/ou com o da terapia combinada. Alguns estudos em anda-
eosinofilia (sinal indireto de atividade de doena), lin- mento tentam reduzir ainda mais o nmero de ciclos
fopenia, plaquetas em nmero normal, aumentado ou de quimioterapia, enquanto outros tentam mostrar
diminudo; que a quimioterapia exclusiva suficiente, mas ainda
- Hipoalbuminemia; sem concluso publicada;
- DHL aumentado; - Estadio precoce desfavorvel: 4 a 6 ciclos de quimiote-
- VHS aumentado (sendo o principal fator inespecfico rapia + RT involved field;
correlacionado com atividade de doena). - Estadio avanado: atualmente, se preconiza no mxi-
mo 6 ciclos de quimioterapia + RT s na leso bulky,
E - Evoluo e prognstico ou se houver leso residual. A realizao de 8 ciclos
de quimioterapia mostrou resultados semelhantes
Alguns fatores esto diretamente relacionados ao prog- a 6 ciclos, porm, com maior toxicidade, devendo-se
nstico, a depender do estadiamento clnico (Tabelas 1 e delimitar, at o presente momento, como 6 o nmero
3), os quais separam 2 grupos de pacientes: de prognstico mximo de quimioterapias.
favorvel ou desfavorvel. A estratificao de risco impor-
tante para determinar a intensidade do tratamento e reava- Mesmo nos casos refratrios (ou seja, resistentes qui-
liar, aps o trmino, a efetividade da teraputica instituda. mioterapia) ou nas recadas (naqueles que responderam
ao tratamento inicial, no entanto, voltaram a apresentar a
Tabela 3 - Fatores de mau prognstico
doena mais tarde), a chance de cura ainda chega a 50%
Estadios precoces (I e II) com tratamento adequado. A proposta, nesse caso, uma
- Bulky mediastinal; quimioterapia de resgate (com drogas quimioterpicas di-
- 4 regies linfonodais acometidas; ferentes do tratamento anterior) seguida do transplante de
- >50 anos; clulas tronco hematopoticas autlogo.
- VHS >50 ou VHS >30 se associado a sintoma B.
O papel do transplante de clulas-tronco hematopoti-
Estadios avanados (III e IV) cas alognico (de doador) se limita aos casos refratrios a
- Estadio IV; todas as terapias prvias, com resultados bem menos pro-
- Sexo masculino; missores (aproximadamente, 10 a 15% de resposta).
- Idade >45 anos; Como a maior parte dos pacientes com LH PLN apresenta-
- Albumina srica <4g/dL; -se em estadio precoce favorvel e tem evoluo e prognsti-
- Contagem de leuccitos >15.000;
co muito bons, o tratamento pode ser menos agressivo, com
- Contagem de linfcitos <600/L ou 8% do total de leuccitos;
- Hemoglobina <10,5g/dL.
base em RT exclusiva. Para os estadios precoces desfavorveis
e avanados, o tratamento semelhante ao do LH clssico.
Para pacientes em estadio precoce, a presena de ape-
nas 1 fator de mau prognstico o classifica como desfavo-
G - Linfoma de Hodgkin e HIV
rvel. Nos estadios avanados, quanto maior o nmero de Nos pacientes em que ocorre infeco pelo HIV, o LH se
fatores de mau prognstico, pior a sobrevida em 5 anos, apresenta com maior frequncia de sintomas B, diagnstico
variando de 84% para aqueles com nenhum fator a 42% se de doena em estadiamento avanado com maior incidn-
5 ou mais fatores estiverem presentes. cia de infiltrao de medula ssea e/ou extranodal. Quase
Com as opes teraputicas atuais, possvel alcanar universalmente, encontra-se coinfeco com EBV. Os sub-
at 94% de sobrevida em 10 anos, o que torna o LH a doena tipos histolgicos mais incidentes so a celularidade mista
onco-hematolgica com maior taxa de cura da atualidade. e depleo linfocitria, deixando de ser o LH clssico escle-
rose nodular. Apesar da melhora dos resultados da quimio-
F - Tratamento terapia aps uso de terapia antirretroviral de alta potncia
(HAART), o prognstico pior do que nos HIV negativo, de-
O estadiamento clnico correto fundamental para a
notando uma doena extremamente agressiva.
orientao teraputica. O uso da terapia combinada (qui-
mioterapia + radioterapia) tem o objetivo de alcanar a
maior sobrevida global e sobrevida livre de doena, com a 4. Linfoma no Hodgkin
menor toxicidade possvel, pois utiliza menor quantidade
de quimioterapia, menor campo irradiado e menor dose
A - Introduo
de radioterapia o LH um dos tumores mais sensveis Os LNH se caracterizam por proliferaes clonais de c-
radioterapia. lulas do sistema imunolgico (linfcitos T, linfcitos B ou

126
LINFOMAS

clulas reticulares) em diferentes estgios de maturao, Investiga-se ainda a presena de incidncias familiares
geralmente com origem em linfonodos, mas podendo ori- aumentadas de LNH. Doenas imunossupressoras, congni-
ginar-se de qualquer parte do corpo que contenha tais c- tas ou adquiridas tambm so relacionadas ao aumento da
lulas. Apresentam, assim, uma ampla variedade histolgica, incidncia de LNH.
imuno-histoqumica e clnica. Em cerca de 50% dos linfomas de clulas B, podem-se

HEMATOLOGIA
identificar anormalidades cromossmicas, sendo geralmen-
B - Epidemiologia te translocaes. Pelo menos em 3 entidades (linfoma de
Burkitt, linfoma folicular e linfoma do manto), translocaes
a) Do ponto de vista epidemiolgico, os LNHs corres- distintas esto presentes na maioria dos casos, o que parece
pondem a: constituir eventos crticos no desenvolvimento da doena.
- 6 neoplasia mais diagnosticada;
- 6 principal causa de bito por cncer; Tabela 5 - Principais alteraes cromossmicas dos linfomas de
- Homens mais acometidos que mulheres; clulas B
- 150% de aumento da incidncia de 1940 a 1980; Neoplasia Translocao Consequncia
- Aumento anual de 3% na incidncia; Burkitt t(8;14) Ativao do c-myc
- Incidncia aumentando logaritmicamente com a idade; MALT
t(11;18) Reduo da apoptose
- Incidncia dos diversos tipos de LNH diferindo geogra- t(1;14) Doena mais agressiva
ficamente. Por exemplo: linfoma T/NK nasal tem maior Folicular t(14;18) Ativao do bcl-2
incidncia no sul da sia e em partes da America Latina; Difuso de gran-
t(3;14) Doena extranodal
- ATLL (leucemia/linfoma de clulas T do adulto) mais des clulas B
comum no Sul do Japo e Caribe. Linfoblstico t(1;14) Ativao do tal-1/SCL

b) Causas do aumento de incidncia: Manto t(11;14) Ativao do bcl-1 (ciclina D1)

- Melhoria do diagnstico;
- AIDS; D - Quadro clnico
- Exposio ambiental; A manifestao clnica depende muito do tipo de linfo-
- Advento de terapias imunossupressoras. ma e do local acometido. Tipicamente, manifesta-se como
adenomegalia indolor, confluente e de aumento progressi-
C - Etiologia vo; sintomas B esto presentes em 25 a 40% dos pacientes,
principalmente nos linfomas agressivos; outros sintomas
A etiologia multifatorial: exposio ocupacional a pes-
ticidas e herbicidas, alm de radiao ionizante em altas sistmicos so menos comuns (<10%) e sem valor prog-
doses, podem ser fatores etiolgicos. nstico, como fadiga, mal-estar e prurido. O tecido linfoide
Existem alguns agentes infecciosos relacionados ao LNH da orofaringe (anel de Waldeyer) pode estar envolvido, em
j bem definidos (Tabela 4). geral, em associao ao trato gastrintestinal. A hepatoes-
plenomegalia bem mais comum do que no LH, principal-
Tabela 4 - Agentes infecciosos relacionados ao LNH mente nos linfomas indolentes.
Agente infeccioso Tipo de LNH A histria e o exame fsico completos so fundamentais
HTLV-1 (vrus para detectar evidncias de envolvimento extranodal (mais
Leucemia/linfoma de clulas T do adulto
humano linfotr- frequente no trato gastrintestinal, mas tambm no SNC,
(ATLL).
pico T) testculo, pulmo, pele e medula ssea), sendo esta infil-
Linfoma de Burkitt, linfoma primrio do sis- trao extranodal bem mais comum que no LH, com uma
Vrus Epstein-Barr tema nervoso central, linfomas relacionados incidncia em torno de 35% dos casos.
imunossupresso e linfoma T/NK nasal. Performance status de valor prognstico muito im-
Helicobacter portante e influi na deciso teraputica, devendo ser docu-
Linfoma MALT do estmago. mentado. As 2 escalas mais utilizadas so a de Karnofsky e
pylori
Borrelia sp Linfoma B cutneo. o ECOG (Tabela 6).
Chlamydia psittaci Linfoma MALT ocular. Tabela 6 - Escala de performance status do ECOG (Eastern
Linfoma difuso de grandes clulas B e linfo- Cooperative Oncology Group)
HIV
ma de Burkitt. Performance
Definio
Vrus da hepatite C Linfoma da zona marginal esplnico. status
HHV-8 (herpes- 0 Sem restries, assintomtico.
-vrus humano Linfoma efusivo primrio. Exerce as atividades habituais, com restri-
1
tipo 8) o aos grandes esforos.

127
HEMAT OLOG I A

Performance II - Neoplasias de clulas B perifricas


Definio
status 7 - Tricoleucemia.
capaz apenas de autocuidado, no exerce 8 - Plasmocitoma/mieloma mltiplo.
2
atividades habituais.
9 - Linfoma difuso de grandes clulas B.
restrito ao leito >50% do dia, e tem auxlio
3 10 - Linfoma de Burkitt.
para autocuidado.
Neoplasias de clulas T e NK (Natural Killer)
4 limitado ao leito, totalmente dependente.
I - Neoplasias de clulas T precursoras
Complicaes possveis como manifestao inicial do 1 - Linfoma/leucemia linfoblstica.
linfoma, que necessitam de rpida identificao e trata- II - Neoplasias de clulas T perifricas
mento, caracterizando emergncia mdica, so: 1 - Leucemia pr-linfoctica T.
- Sndromes compressivas: compresso medular, sn- 2 - Linfoma de clulas T/ NK.
drome da veia cava superior, obstruo da via area
superior (em geral por massa mediastinal), obstruo 3 - Micose fungoide e sndrome de Szary.
ou intussuscepo intestinal, obstruo ureteral; 4 - Linfoma T perifrico.
- Tamponamento pericrdico; 5 - Linfoma angioimunoblstico.
- Hipercalcemia, particularmente na ATLL; 6 - Linfoma angiocntrico.
- Meningite linfomatosa ou leso com efeito de massa 7 - Linfoma intestinal (associado ou no enteropatia).
no sistema nervoso central; 8 - Linfoma/leucemia de clulas T do adulto (ATLL).
- Lise tumoral em linfomas de alto turnover (Burkitt e 9 - Linfoma de grandes clulas anaplsico.
linfoblstico);
- Hiperviscosidade em linfoma linfoplasmoctico; Alm da classificao histolgica, podem-se agrupar os
pacientes em apresentaes clnicas comuns de sobrevida
- Anemia ou plaquetopenia autoimune severas habi-
semelhante. Assim, os LNH so agrupados em linfomas in-
tualmente, associadas ao linfoma linfoctico.
dolentes, agressivos e muito agressivos, classificao esta
extremamente importante para programao teraputica.
E - Classificao
Os linfomas indolentes tm crescimento lento e acome-
A classificao dos LNH motivo de controvrsia em tem principalmente os idosos. Os pacientes podem apresen-
toda a histria da Medicina, justamente pela ampla varie- tar-se com poucos sintomas por vrios anos, mesmo aps o
dade histolgica que essa patologia oferece. Debates des- diagnstico, sendo comuns, por este motivo, a apresentao
de a dcada de 1970 propuseram 6 novas classificaes, e, em estadios avanados (estadio III ou IV) e o envolvimento do
por um perodo, 4 classificaes chegaram a ser utilizadas sangue e da medula ssea. Como o curso lento, a sobrevida
em todo o mundo ao mesmo tempo. Posteriormente, aps de vrios anos, mesmo se no tratado. Pode-se, inclusive,
uma tentativa de consenso, conseguiu-se uma unificao observar ocasional regresso espontnea em alguns casos.
da classificao chamada Working Formulation que, por Entretanto, a cura em tais situaes menos provvel do que
muitos anos, foi a mais utilizada. Na dcada de 1990, houve nos pacientes com formas agressivas de linfoma, pois a taxa
ainda a classificao REAL. Atualmente, usada a classifica- de recidiva muito alta. Os linfomas indolentes correspon-
o da OMS, que considera aspectos morfolgicos, imuno- dem a, aproximadamente, 40% dos diagnsticos de LNH.
fenotpicos, genticos e clnicos. Por sua vez, os linfomas agressivos atingem qualquer
idade, geralmente adultos, apresentando-se com massa de
Tabela 7 - Classificao da OMS resumida
rpido crescimento. O envolvimento do sangue e da me-
Neoplasias linfoides B dula ssea, ao contrrio, menos comum, e, caso no haja
I - Neoplasias de clulas B precursoras tratamento, a sobrevida curta, com durao de meses.
1 - Linfoma/leucemia linfoblstico. Finalmente, os LNH altamente agressivos acometem
II - Neoplasias de clulas B perifricas crianas e adultos jovens, com um crescimento tumoral
1 - LLC, leucemia pr-linfoctica, linfoma linfoctico. extremamente rpido, consequentemente os estadios ao
diagnstico tambm so avanados. comum o envolvi-
2 - Linfoma linfoplasmoctico.
mento inicial da medula ssea e do SNC, com sobrevida de
3 - Linfoma de clulas do manto. semanas se no tratado.
4 - Linfoma folicular. A seguir, esto descritos os principais representantes de
Graus: I, clulas pequenas; II, misto; III, clulas grandes. cada tipo clnico de linfoma:
5 - Linfoma da zona marginal. - Linfomas indolentes (sobrevida anos): linfoma linfocti-
A. Extranodal (tipo MALT). co, linfoplasmoctico, folicular, MALT, micose fungoide;
B. Nodal.
- Linfomas agressivos (sobrevida meses): linfoma do man-
6 - Linfoma esplnico da zona marginal.
to, grandes clulas B, anaplsico, angiocntrico T/NK;

128
LINFOMAS

- Linfomas altamente agressivos (sobrevida semanas): o antignica crnica por vrus, bactrias ou doena au-
linfoma linfoblstico, Burkitt. toimune.
O linfoma MALT gstrico o principal representante des-
Segue a descrio das formas histopatolgicas mais fre-
sa classe de LNH, associado ao Helicobacter pylori em mais
quentes:
de 90% dos casos. Os sintomas so semelhantes aos da lce-

HEMATOLOGIA
a) LNH difuso de grandes clulas B ra e do adenocarcinoma gstrico (com dispepsia inespecfica,
a neoplasia linfoide mais comum e corresponde a 25% epigastralgia e sndrome consumptiva), e o aspecto endosc-
de todos os linfomas. A incidncia aumenta com a idade, pico pode ser de gastrite inespecfica a lcera pptica, plipo
com mediana de idade ao diagnstico de 64 anos e predo- e adenocarcinoma, localizadas principalmente no antro ou
mnio no sexo masculino. Apresenta-se como massas de de padro multifocal. A bipsia permite fazer o diagnstico.
rpido crescimento, com diagnstico em estadio avanado Alguns linfomas MALT gstricos, quando localizados, curam
em 60% dos casos. O acometimento extralinfonodal ocor- com a erradicao do Helicobacter pylori (60 a 70%); a ra-
re em 40% dos casos, sendo o local mais comum o trato dioterapia reservada aos casos refratrios ao tratamento
gastrintestinal, mas pode acometer qualquer tecido: pele, antimicrobiano, mas com doena localizada, e aos casos em
testculo, sistema nervoso central, ovrios, osso, tireoide, que a pesquisa de H. pylori negativa. A quimioterapia con-
amgdalas etc. A medula ssea pode estar envolvida em at comitante est indicada apenas nos casos de doena avan-
30% dos casos ao diagnstico. agressiva, com taxa de so- ada. A cirurgia indicada apenas quando h complicaes:
brevida em 4 anos variando de 53 a 94% de acordo com os obstruo ou perfurao. O doente com linfoma MALT tem
fatores prognsticos e o tratamento. A associao de po- prognstico, na maior parte das vezes, muito bom.
liquimioterapia ao rituximabe (anticorpo monoclonal anti-
d) Linfoma linfoblstico
-CD20) melhorou em 15% as taxas de remisso completa e
sobrevida. Pode ter origem em clula B ou T. Trata-se de um espec-
tro linfomatoso da leucemia linfoide aguda, ou seja, a clula
b) Linfoma folicular que d origem s 2 doenas a mesma (linfcito imaturo
o linfoma indolente mais comum (20% dos LNH e linfoblasto), mas a manifestao clnica diferente:
70% dos LNH indolentes) de clulas B. Ocorre, sobretudo, - No Linfoma Linfoblstico (LL), h aumento de gnglios
em idosos (mediana de idade ao diagnstico de 60 anos), linfticos, caracteristicamente do mediastino, e na me-
com discreto predomnio nas mulheres, com linfadenopatia dula ssea h menos de 25% de blastos;
generalizada, indolor e, muitas vezes, extensa. O compro- - Na leucemia, podem existir adenomegalias, mas h
metimento de rgos que no linfonodos ou medula ssea mais de 25% de blastos na medula ssea. O LL T (lin-
incomum. Em 60 a 70% dos casos, a medula ssea est fcitos T intratmicos imaturos) ocorre, predominante-
acometida ao diagnstico. Histologicamente, subclassifi- mente, em pacientes adultos jovens, adolescentes e
cado pela OMS em graus I, II ou III (predomnio de clu- crianas. 2 vezes mais frequente em homens e tem,
las pequenas, mistas ou grandes, respectivamente), sendo como caracterstica clnica mais importante, o apare-
essa diviso de importante valor prognstico, pois o grau III cimento de adenomegalia difusa e de massa medias-
de evoluo mais rpida e com menor sobrevida. Podem tinal, muitas vezes com derrame pleural e pericrdico
evoluir para formas rapidamente progressivas (linfoma de associados;
clulas B difuso), de prognstico mais reservado. A sobre-
vida de 8 a 12 anos comum, mesmo em alguns pacientes
- No LL B, menos comum o envolvimento mediastinal,
sendo mais frequente o acometimento extranodal.
sem indicao teraputica.
Juntamente com a LLA-B, perfaz o tipo de cncer mais
c) Linfoma MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) comum da infncia;
um linfoma indolente de clulas B, que pode ser di- - Ambos apresentam alto risco de infiltrao em sistema
vidido em 3 classes: nodal, esplnico e extranodal, sendo nervoso central;
o ltimo o mais comum. O linfoma MALT extranodal pode - Tanto o LL B como o T apresentam envolvimento pre-
se desenvolver em inmeros tecidos: estmago, intestino, coce de medula ssea e evoluem rapidamente para
glndulas salivares, tireoide, pulmes, anexos oculares, LLA, devendo ser tratados como uma leucemia aguda.
pele etc., sendo o quadro clnico dependente do local aco- Os poucos que conseguem manter a doena em fase
metido. linfomatosa alcanam alta taxa de cura.
O linfoma MALT localizado, na maior parte dos casos,
tendo longos perodos de remisso muitas vezes apenas e) Linfoma de Burkitt
com tratamento cirrgico ou radioterpico, mas apresenta Consiste em um linfoma morfologicamente formado
alta taxa de recidiva e possui potencial de disseminao e por pequenas clulas no clivadas. Observam-se 3 formas
transformao em linfoma agressivo ao longo dos anos. clnicas distintas:
Evidncias sugerem que esse linfoma originado de - Endmica: principalmente em crianas africanas, com
prolongada e excessiva proliferao linfoide por estimula- comprometimento mandibular ou intra-abdominal,

129
HEMAT OLOG I A

sendo considerado endmico nessa regio, onde co- do-se como doena indolente, podendo variar at 1 ano, de
mum o encontro de evidncias de infeco pelo vrus acordo com a presena de estadiamentos mais avanados.
Epstein-Barr;
- Espordica: mais frequente em africanos e na Amri-
ca, envolvendo mais comumente o intestino, o retro-
peritnio e os ovrios;
- Em associao imunodeficincia: mais comum em
adultos e em pacientes HIV positivo. Entre estes, aco-
mete aqueles com alto valor de CD4 e sem infeco
oportunstica.

considerado o linfoma de crescimento mais rpido,


podendo dobrar o volume das massas em 24 horas, com
habitual envolvimento extranodal, principalmente intra-
-abdominal, sistema nervoso central e medula ssea. Em
vista da velocidade de crescimento exacerbada, comum
apresentar ao diagnstico sinais de lise tumoral espont-
nea (alto valor de DHL, cido rico e disfuno renal), e o
prognstico pode ser muito comprometido se o tratamento Figura 7 - Placas elevadas e eritematosas, cuja bipsia resultou em
no iniciado o mais rpido possvel. A taxa de cura com as infiltrao difusa por linfcitos T, tpicos de micose fungoide
opes teraputicas atuais chega a 80%.

Figura 6 - Criana com LNH Burkitt


f) Linfoma do manto
Corresponde a 7% dos LNH. O diagnstico feito em
estadio avanado em 70% dos casos, sendo bastante fre- Figura 8 - Eritrodermia difusa em micose fungoide
quente o envolvimento extranodal, como a medula ssea, o
bao e o trato gastrintestinal principalmente o intestino e
o anel de Waldeyer. um subtipo de linfoma de prognstico
ruim, com sobrevida em 5 anos variando entre 25 e 50%, de
acordo com os fatores prognsticos.
g) Micose fungoide
um linfoma de clulas T cutneo que geralmente leva a
um variado quadro clnico dermatolgico, incluindo placas,
ndulos e/ou eritrodermia esfoliativa generalizada. Quan-
do ocorre a leucemizao desse linfoma (pela presena de
clulas de Szary, de ncleos convolutos e cerebriformes),
d-se o nome de sndrome de Szary. A sobrevida mdia
desse tipo de linfoma de cerca de 10 anos, caracterizan- Figura 9 - Clulas de Szary

130
LINFOMAS

h) Leucemia/linfoma de clulas T do adulto (ATLL) Deve-se proceder ao estadiamento anatmico, confor-


Rara nos pases ocidentais, esta a forma mais comum me o sistema de Cotswolds, por meio dos exames comple-
de linfoma na sia e causada pelo vrus HTLV-1. A ATLL mentares. Exames auxiliares:
pode ter um comportamento extremamente agressivo, mas - Hemograma: sinais inespecficos, como anemia de do-
algumas apresentaes clnicas podem ter um curso mais ena crnica, leucopenia e plaquetopenia (por infiltra-

HEMATOLOGIA
indolente. De maneira geral, esta patologia no pode ser o medular da doena);
curada apresentando as seguintes formas clnicas: - Funes: renal e heptica;
- ATLL aguda: apresenta-se na forma leucmica com ele- - DHL: preditor independente de sobrevida;
vada contagem leucocitria s custas de linfcitos cujo - Beta-2-microglobulina: relaciona-se massa tumoral;
ncleo tem aspecto de flor (flower cells), rash cutneo, - Dosagem de clcio srico: pode estar elevado princi-
linfadenomegalia generalizada, visceromegalia, sinto- palmente na ATLL;
mas constitucionais, aumento de DHL e hipercalcemia. - Dosagem de cido rico srico: pode estar elevado em
A sobrevida pode variar de algumas semanas a 1 ano; linfomas de alto turnover e ser indcio de lise tumoral;
- ATLL linfomatosa: caracterizado, como o nome indica, - Eletroforese de protenas: alguns linfomas podem
por proeminente linfonodomegalia, porm sem envol- cursar com sntese de protena monoclonal, inclusive
vimento de sangue perifrico. Hipercalcemia menos com sndrome da hiperviscosidade (particularmente o
frequente que na forma aguda, em contrapartida, o es- linfoma linfoplasmoctico);
tadiamento ao diagnstico usualmente avanado. A - Sorologias de HCV, HBV e HIV: alguns linfomas podem
sobrevida varia no mesmo perodo que na fase aguda; cursar com estas alteraes sorolgicas (Tabela 8),
- ATLL crnica: apresenta um quadro clnico mais protra- que, inclusive, tm implicao teraputica. A sorologia
do, com sobrevida mais longa, podendo, entretanto, positiva para HBV exige cuidados aos pacientes que
transformam-se para a fase aguda agressiva. Pode ha- so submetidos quimioterapia.
ver leses de pele e linfocitose sem linfcitos atpicos no
sangue perifrico. Nesta forma, no h hipercalcemia; Alguns fatores prognsticos so utilizados na tentativa
- ATLL indolente/smoldering: quadro bastante lento, de predizer a sobrevida dos pacientes com LNH agressivos,
caracterizado apenas por imunofenotipagem com c- submetidos ao tratamento convencional.
lulas neoplsicas em pequena quantidade, usualmen-
Tabela 8 - ndice prognstico internacional para LNH
te abaixo de 5%. Como as demais apresentaes, pode
se tornar agressiva. Fatores de mau prognstico
- Idade >60 anos;
- DHL aumentado;
- ECOG 2;
- Estadio clnico III ou IV;
- >1 stio extranodal.
Estratificao Nmero de fatores de mau prog- Sobrevida
de risco nstico presentes em 5 anos
Baixo risco 0a1 73%
Intermedirio
2 51%
baixo
Intermedirio
3 43%
alto
Alto risco 4a5 26%

Figura 10 - Flower cells tpicas de leucemia linfoma de clulas T do Esse ndice pode ser adaptado de acordo com idade (in-
adulto, forma leucmica divduos >60 anos tm sobrevida pior), subtipo histolgico
(o folicular considera a hemoglobina tambm como fator
F - Diagnstico, exames complementares e importante) ou uso de anticorpo monoclonal anti-CD20
prognstico no tratamento do linfoma de grandes clulas B (a estratifi-
possvel diagnosticar alguns linfomas por meio da imu- cao feita em muito bom, bom e ruim, e a sobrevida em
nofenotipagem de sangue, medula ou lquidos cavitrios, 4 anos varia entre 55 e 94%).
quando a doena est leucemizada ou ocupando espaos
como pleura ou pericrdio. Contudo, a distribuio celular
G - LNH e HIV
histolgica com auxlio da imuno-histoqumica ainda tem Nos pacientes HIV positivo, os LNHs ocorrem a uma fre-
funo preponderante na definio diagnstica da doena. quncia 23 a 353 vezes maior que a esperada na populao

131
HEMAT OLOG I A

HIV negativo, constituindo, assim, a 2 neoplasia mais co- te chamada watch and wait (olhe e espere), por meio da
mum nesse grupo, s perdendo para o sarcoma de Kaposi. qual aps o diagnstico de linfoma indolente o paciente
Apesar de o uso de antirretrovirais altamente ativos (HAART) mantido sem tratamento, at a presena de sintomatologia
ter mudado a histria natural da AIDS e a incidncia das neo- (astenia, sintomas B), disfuno orgnica (como compres-
plasias nessa populao, a ocorrncia de LNH ainda se man- so renal por massa provocando insuficincia renal, com-
tm alta quando comparada com a populao HIV negativo. presso medular, hepatopatia etc.), citopenias ou progres-
Em contraste com o sarcoma de Kaposi, que tem maior so da doena (aumento de massas previamente pequenas
incidncia em homossexuais, o LNH no tem predileo por e assintomticas). O tratamento pode ser radioterpico ou
comportamento de risco, acometendo todas as faixas et- cirrgico para linfomas indolentes sintomticos em estadio
rias, especialmente homens. O risco de desenvolvimento do precoce, a depender do tipo de linfoma, ou quimioterpico
linfoma correlaciona-se diretamente com a intensidade e o para aqueles em estadio avanado. Nos linfomas T cutne-
tempo de imunossupresso (CD4 <100/mm3) e com a alta os (micose fungoide), pode-se optar por tratamento tpico
carga viral; configura-se, ento, em um evento tardio na evo- com esteroides ou quimioterapia, bem como quimioterapia
luo da doena. Exceo se faz ao linfoma de Burkitt, que ou radioterapia nos estadiamentos mais avanados.
habitualmente acomete indivduos mais jovens e com conta- Por sua vez, os linfomas agressivos apresentam alta taxa
gem de CD4 relativamente alta (ao redor de 200/mm3). de proliferao celular, tornando-os mais sensveis ao
Esses linfomas so histologicamente heterogneos e qua- quimioterpica e com potencial chance de cura. Em esta-
se sempre derivados de clulas B. Os tipos mais comuns so: dios mais localizados, pode-se optar por poucos ciclos de
- LNH sistmico, com destaque para o difuso de grandes quimioterapia em associao radioterapia de campo aco-
clulas B e suas variantes imunoblstica e plasmobls- metido (3 ciclos de quimioterapia contendo antracclico e,
tica (acomete a cavidade oral) e o linfoma de Burkitt; se linfoma B, rituximabe) ou mais ciclos de quimioterapia e
- Linfoma de efuso primria apresenta-se como der- sem radioterapia apenas para casos que no apresentem
rame pleural, pericrdico ou ascite, sem massa asso- doena bulky. A radioterapia exclusiva apresenta altas taxas
ciada, diagnosticado por imunofenotipagem desses de recidiva, no sendo encorajada. Nos estadios avanados,
lquidos; faz-se imperioso o tratamento quimioterpico completo 6
- Linfoma primrio de sistema nervoso central. a 8 ciclos contendo antracclico e, se linfoma B, rituximabe,
sendo associada radioterapia apenas em situaes espe-
Em quaisquer de suas formas, o curso extremamente ciais. A taxa de remisso completa e a sobrevida livre de do-
agressivo e com acometimento extranodal frequente. O tra- ena dependem do tipo de linfoma, do escore prognstico
tamento do linfoma concomitante com esquema antirretro- e do tratamento utilizado.
viral HAART fundamental. Finalmente, os linfomas altamente agressivos tm ex-
trema sensibilidade ao tratamento quimioterpico pela
H - Tratamento altssima taxa de proliferao celular, sendo neoplasias po-
A orientao teraputica depende mais do tipo histol- tencialmente curveis. Destaca-se que esses linfomas tm
gico que do estadiamento clnico e baseia-se em esquemas uma incidncia importante de infiltrao extranodal no
de poliquimioterapia associados ou no a anticorpos mono- SNC, necessitando, na grande maioria dos protocolos, de
clonais ou radioterapia. quimioterapia profiltica ou teraputica intratecal.
Para algumas formas especficas de linfoma (difuso de Por fim, no tratamento de recidivas destas doenas, o
grandes clulas B e folicular), um dos anticorpos monoclo- raciocnio semelhante ao LH: deve-se proceder terapia
nais j desenvolvidos, denominado rituximabe (anticorpo de salvamento com protocolos de quimioterapia no utili-
monoclonal anti-CD20 marcador de linfcito B), mostra zados, com preferncia ao TCTH autlogo (agressivos) e alo-
resultados comprovadamente benficos, quando associa- gnico (indolentes e muito agressivos).
do quimioterapia, com aumento da taxa de resposta, da
sobrevida livre de doena e da sobrevida global. Outros I - Evoluo e prognstico
anticorpos monoclonais vm sendo estudados para o trata- De modo geral, os linfomas com melhor prognstico so
mento de linfomas B e linfomas T. aqueles com:
Nos linfomas indolentes, observa-se baixa frao de - Histologia favorvel;
proliferao celular neoplsica; logo, apesar do curso len- - Menor volume de massa tumoral;
to, na grande maioria das vezes, so doenas incurveis - Nenhum comprometimento extranodal;
(formando, assim, o clssico paradoxo dos linfomas no
Hodgkin embora sejam doenas indolentes e de curso
- Ausncia de leucocitose no sangue perifrico;
arrastado, dificilmente respondem ao tratamento de forma - Idade abaixo de 60 anos;
definitiva). Mesmo aps o tratamento e a aparente remis- - Estadios menos avanados (I ou II);
so, as chances de recidivas repetidas so enormes. Por - Bom performance status;
isso, muitas vezes possvel adotar uma conduta expectan- - DHL normal.
132
LINFOMAS

5. Diferenas clnicas entre LH e LNH Estadios Descrio


Envolvimento de stio extranodal no contguo a
Tabela 9 - Diferenas entre linfoma Hodgkin e no Hodgkin IV linfonodo acometido (exemplos: fgado e medula
Linfoma no ssea).
Caracterstica Linfoma Hodgkin A Ausncia de sintomas B.
Hodgkin

HEMATOLOGIA
Processo localizado, Presena de sintomas B.
Sistmico desde B
expanso contgua; Observao: basta 1 sintoma B presente.
Estgio e grau o incio; grau tem
estadiamento im- E Envolvimento de stio extranodal contguo.
maior importncia
portante S Acometimento do bao.
Clulas neoplsicas Doena bulky: massa mediastinal acima de 1/3
Clulas neoplsicas
so <1%, maioria X do dimetro intratorcico mximo ou massa de
Massa tumoral so a maioria das
clulas inflamat- dimetro acima de 10cm.
clulas
rias Linfoma de Hodgkin
Deficincia imuno- Imunidade humoral - Predominncia linfoctica: acomete mais crianas e adultos
Imunidade celular
lgica (bacteriana) jovens;
Envolvimento TGI e - Diagnstico geralmente em estadio precoce tratamento
Raro Comum
anel de Waldeyer exclusivo com radioterapia nos estadios precoces.
Envolvimento MO 5 a 15% At 50% - LH clssico:
Envolvimento extra- Esclerose nodular: subtipo mais comum;
10% 40%
nodal Rico em linfcitos: comum em idosos;
Envolvimento me- 50% (70% mulheres Depleo linfocitria: comum em idosos e HIV positivo,
10 a 20%
diastinal jovens) comum acometimento abdominal;
Incomum (exceto Celularidade mista: principal tipo associado ao HIV.
Envolvimento infra- Linfoma no Hodgkin
idosos com sinto- Comum
diafragmtico - Fatores de mau prognstico dos LNH:
mas B)
Comum (linfomas Idade >60anos;
Infiltrao heptica Incomum DHL aumentado;
foliculares)
ECOG 2;
Estadio clnico III ou IV;
6. Resumo 1 stio extranodal.

Quadro-resumo
- Diagnstico de linfoma:
Histologia da regio acometida (bipsia) + exame de imuno-
histoqumica.
- Sintomas B:
Febre: >38C;
Perda de peso: >10% do peso em 6 meses;
Sudorese noturna.
- Exames para estadiamento:
Tomografias;
Bipsia de medula ssea;
Cintilografia com glio;
PET-scan;
Hemograma e bioqumica completa;
Para casos selecionados: liquor, endoscopia digestiva alta.
Estadiamento dos linfomas Cotswolds (simplificado)
Estadios Descrio
Envolvimento de apenas 1 regio linfonodal ou
I estrutura linfoide, ou envolvimento de 1 stio
extranodal (IE).
Envolvimento de mais de 1 regio linfonodal ou
estrutura linfoide, ou envolvimento localizado de
II
1 stio extranodal contguo e 1 ou mais regies
linfonodais (IIE) do mesmo lado do diafragma.
Envolvimento de regies linfonodais acima e abaixo
III
do diafragma.

133
HEMAT OLOG I A

CAPTULO

12
Mieloma mltiplo
Fernanda Maria Santos / Marcos Laercio Pontes Reis

quncia, como trissomias (cromossomos 3, 5, 7, 9, 11, 15,


1. Introduo 18, 19, 21), monossomias (8, 13, 16, 20, 22), translocaes
O Mieloma Mltiplo (MM) uma neoplasia maligna das dos tipos t(11;14), t(8;14) e t(14;18), hipodiploidias e de-
clulas plasmticas, ou plasmcitos. Essas clulas so linf- lees determinam rearranjos genticos que aumentam a
citos B maduros destinados a produzir imunoglobulinas (an- expresso de certos genes (proto-oncogenes que se tornam
ticorpos), normalmente presentes na medula ssea, mas oncogenes) e diminuem a atividade de outros (como as mu-
que podem ser encontrados em todo o corpo, em qualquer taes do gene supressor p53).
lugar que exista uma resposta imune. Dentre as principais alteraes determinadas por muta-
Os plasmcitos produzem diferentes anticorpos de es encontradas no MM, tm-se:
acordo com os estmulos antignicos (ou seja, levam ao au- - Aumento da expresso do oncogene bcl-2, causando a
mento policlonal de imunoglobulinas). No MM, entretanto, inibio do fenmeno da apoptose;
ocorre a proliferao de um nico tipo de plasmcito neo- - Justaposio do oncogene c-myc ao gene das imuno-
plsico, produtor de um nico tipo de imunoglobulina (ou globulinas (principalmente no mieloma IgA);
de fragmentos desta), sem necessidade de estmulo antig- - Mutaes dos oncogenes da famlia ras (Ki, H-ras);
nico, levando ao chamado aumento monoclonal de tal pro- - Deleo 6q-, associada presena de leses osteolti-
tena, resultando no pico monoclonal de protena (protena cas no MM;
M), detectados no sangue e/ou na urina. - Deleo 7q-, associada resistncia ao quimioterpico
O MM corresponde a 1% de todos os tipos de cncer, adriamicina, por maior expresso da glicoprotena P na
e, a 10% das neoplasias hematolgicas. A incidncia de clula mielomatosa;
aproximadamente 4 casos por 100.000 habitantes/ano nos - Mutaes do antgeno Fas (receptor da famlia TNF),
pases industrializados, sendo mais comuns em negros que relacionado apoptose e associado a algumas condi-
em brancos e acomete mais homens que mulheres, segun- es de autoimunizao que ocorrem no MM, como a
do trabalhos norte-americanos. A doena arremete, prin- formao de anticorpos antieritrocitrios (que resulta
cipalmente, indivduos mais velhos, com idade mdia de em anemia tipo hemoltica) e antiplaquetrios.
65 anos, entretanto 10 e 2% dos casos so de indivduos
A translocao mais comumente encontrada envolve os
com menos de 50 e 40 anos, respectivamente, denotando a cromossomos 11 e 14; vale destacar que a deleo 13q e
tendncia atual de aumento de incidncia em faixas etrias 17p, quando detectada, confere mau prognstico doena.
mais precoces. At o momento, uma doena incurvel,
responsvel por 20% de todas as mortes por neoplasia he-
matolgica. 2. Fisiopatologia
A etiologia do MM bastante questionvel. H traba- Aps uma anormalidade gentica, origina-se um clone
lhos relatando que exposio a benzeno, inseticidas, her- de plasmcitos anmalos, produtores de protena mono-
bicidas e radiao pode estar relacionada ao desenvolvi- clonal, resultando numa condio clnica chamada Gamo-
mento dessa doena, mas todos com nmero pequeno de patia Monoclonal de Significado Indeterminado (GMSI).
casos, no conclusivos. Outros estudos tentam ainda mos- necessrio que novas anormalidades citogenticas acon-
trar associao a herpes-vrus e sarcoma de Kaposi (HSV-8), team, para que o plasmcito anmalo interaja com as
mas sem sucesso. O papel da herana gentica tambm clulas do estroma medular e protenas da matriz extra-
incerto, porm h raros relatos de casos de doena familiar. celular por meio de molculas de adeso, desencadeando
Entretanto, h um consenso de que anormalidades cro- vias produtoras de citocinas (IL-6, IGF-1, VEGF, SDF-1alfa),
mossmicas tm importncia na patognese do mieloma. responsveis pelo crescimento e sobrevida da clula tumo-
Essas anormalidades citogenticas, encontradas com fre- ral, efeito antiapopttico e inclusive de droga-resistncia. O

134
M I E LO M A M LT I P LO

crescimento descontrolado dos plasmcitos, a inibio de - Quadro de hiperviscosidade: a depender da quanti-


sua apoptose e o aumento da sntese de protena M tm dade e do tipo da imunoglobulina quanto maior em
vrias consequncias clnicas, incluindo destruio ssea, tamanho e quantidade, maior o risco de desenvolver
anemia, aumento da viscosidade plasmtica, supresso da sintomas relacionados ao aumento da viscosidade san-
sntese das imunoglobulinas normais e insuficincia renal gunea (maior risco com a IgM);

HEMATOLOGIA
responsveis pelo quadro clnico do MM. - Ligao a fatores de coagulao com disfuno destes,
Algumas alteraes no microambiente celular tm sido ocasionando quadros de sangramento;
relacionadas progresso do GMSI para MM, como au- - Pseudo-hiponatremia;
mento da angiognese, supresso da imunidade celular e
produo excessiva de citocinas como IL-6 e VEGF (fator de
- Reduo do nion-gap;
crescimento do endotlio vascular).
- Ligao a hormnios circulantes, resultando em dis-
Em alguns casos, a doena pode permanecer assinto- funes endcrinas variadas;
mtica por anos, pois o crescimento tumoral pode ser mui- - Disfuno renal por depsito de cadeias leves.
to lento.
Em cerca de 30% dos casos, a protena monoclonal
A - Protena M produzida no uma imunoglobulina inteira, somente
fragmentos desta; quando essa protena uma cadeia
As imunoglobulinas so protenas formadas por 4 ca- leve (seja ela kappa ou lambda), pode passar pelos glo-
deias polipeptdicas: 2 cadeias pesadas e 2 leves (Figura 1). mrulos renais e ser excretada na urina, sendo chamada
As cadeias pesadas podem ser de 5 tipos, e so elas que do protena de Bence-Jones. Em outros casos, ainda mais ra-
nome ao tipo de imunoglobulina (M, G, A, D e E), enquanto ros, a protena M formada apenas por cadeias pesadas
as cadeias leves so de 2 tipos: lambda e kappa. (ocasionando a chamada doena das cadeias pesadas).
Existem ainda rarssimos casos em que o MM, apesar da
proliferao excessiva de plasmcitos, no capaz de pro-
duzir cadeias de imunoglobulina, sendo ento chamado
mieloma no secretor.
A eletroforese de protenas o exame laboratorial ca-
paz de avaliar a concentrao das protenas sricas e a
proporo das diferentes fraes, permitindo quantificar
as imunoglobulinas que se movem de forma heterognea
pelo campo eltrico, e, quando h componente monoclo-
nal, este se move de maneira homognea, formando um
pico na regio gama (menos comum na regio beta ou alfa
2, Figuras 2 e 3). A quantidade de anticorpo deve ser de,
no mnimo, 0,5g/dL para ser detectada por esse mtodo,
podendo passar despercebida em pacientes com neoplasia
pouco secretora.

Figura 1 - Estrutura de uma molcula de imunoglobulina

As imunoglobulinas formadas normalmente tm dife-


rentes cadeias pesadas e ambas, as cadeias leves, sendo,
portanto, policlonais, enquanto as protenas sintetizadas
por plasmcitos e linfcitos B neoplsicos ou monoclonais
tm sempre o mesmo tipo de cadeias pesadas e/ou leves,
sendo ento chamadas de protena M (protena monoclo-
nal). A sntese excessiva da protena M geralmente resulta
em:
- Dficit de produo e do funcionamento normal das
imunoglobulinas normais; Figura 2 - Eletroforese de protenas: padro normal

135
HEMAT OLOG I A

absoro ssea. Tambm contribuem para a ativao dos


osteoclastos a produo anmala de interleucinas de ao
local (IL-6, TNF-beta, IL-1) e a maior expresso das chama-
das beta-3 integrinas.
Paralelamente, ocorre inibio de osteoblastos por ao
das mesmas citocinas locais, resultando, desse desequil-
brio entre osteoblastos e osteoclastos, a presena de hiper-
calcemia, osteoporose difusa, leses lticas, diminuio da
estatura e suscetibilidade a fraturas patolgicas.

Figura 3 - Eletroforese de protenas: padro monoclonal na regio


gama

A imunoeletroforese de protenas ou a imunofixao


so exames que confirmam a monoclonalidade da protena,
mesmo em pequenas quantidades, sendo exame comple-
mentar eletroforese.
O encontro da protena monoclonal no exclusivo do
mieloma e pode ser detectado em outras situaes: outras
doenas dos plasmcitos (amiloidose primria, macroglo-
bulinemia de Waldenstrm), linfoproliferaes malignas
(leucemia linfoide crnica, linfomas B ou T), outras neopla-
sias (leucemia mieloide crnica, cncer de mama, cncer Figura 4 - Achatamento de vrtebras por fraturas patolgicas
de clon), outras doenas no neoplsicas (cirrose, sarcoi-
dose), doenas autoimunes (artrite reumatoide, miastenia
gravis) e raras doenas de pele (lquen mixedematoso, xan-
togranuloma necrobitico).

B - Doena ssea
A dor ssea o sintoma mais comum do mieloma e
acomete 70% dos pacientes. Existe intensa inter-relao
entre os plasmcitos anmalos e as outras clulas do es-
troma medular, incluindo osteoclastos e osteoblastos. O
acoplamento normal entre a funo dos osteoclastos e
osteoblastos responsvel pelo reparo e remodelamento
sseos. No MM, observa-se um aumento da ativao de os-
teoclastos pelo desequilbrio entre osteoprotegerina (OPG)
e RANKL, com diminuio do 1 e aumento do 2. A identi-
ficao da interao entre o fator ativador NFKb (RANK) e o
seu ligand RANKL mostrou-se crtica para ocorrer a forma-
o de osteoclastos.
Alm disso, a identificao da OPG, um receptor sol-
vel que se liga ao RANKL, impede a conexo RANK/RANKL
e, consequentemente, a formao de osteoclastos e a re- Figura 5 - Leso ltica no crnio

136
M I E LO M A M LT I P LO

C - Anemia E - Efeitos neurolgicos


A anemia no MM resulta da substituio de precursores A radiculopatia configura-se como a principal complica-
eritroides por clulas neoplsicas, da liberao de citocinas o neurolgica do MM, resultante, em geral, de plasmo-
(em especial o TNF Fator de Necrose Tumoral) que ini- citoma paravertebral compressivo ou colapso vertebral.

HEMATOLOGIA
bem a eritropoese normal, e da disfuno renal que acome- Compresso da medula espinhal por plasmocitoma ou
te grande parte dos pacientes. Pequena porcentagem dos fragmento sseo uma emergncia mdica e necessita de
pacientes apresenta anemia megaloblstica secundria interveno imediata, seja com radioterapia e/ou com cor-
deficincia de vitamina B12 ou folato, de etiologia no es- ticoterapia em altas doses.
clarecida. Neutropenia e plaquetopenia so extremamente Plasmocitoma em SNC raro e, quando ocorre, geral-
raras. mente por extenso de leso na calota craniana ou base
de crnio.
D - Disfuno renal A hipercalcemia pode ser responsvel por sintomas
A creatinina srica est aumentada em 50% dos pacien- como letargia, fraqueza, depresso e confuso mental.
tes ao diagnstico (>2mg/dL em 20%), e pode-se estabele- A hiperviscosidade pode causar cefaleia, fadiga, distr-
cer uma correlao entre presena e severidade da disfun- bio visual ou at sinais e sintomas de isquemia cerebral.
o renal ao diagnstico e sobrevida do paciente (80% de Neuropatia perifrica, pouco comum, acontece como
sobrevida em 1 ano para creatinina 1,5mg/dL x 50% para resultado do depsito de substncia amiloide ou efeito ad-
creatinina >2,3mg/dL). Existem 2 fatores principais que verso de medicamento (talidomida, bortezomibe).
contribuem para a insuficincia renal: Finalmente, as infeces (em especial a varicela-zster)
- Acmulo tubular de protenas monoclonais de ca- podem levar a quadros neurolgicos, como a paralisia de
deias leves, resultando em nefropatia obstrutiva (rim Bell.
do mieloma): caracterizada por atrofia dos tbulos
proximais, obstruo dos tbulos distais e coletores, F - Infeces
inflamao e fibrose intersticial; esta se caracteriza
As infeces so causadas por:
como a 1 causa de insuficincia renal no MM;
- Diminuio da produo e aumento da destruio das
- Hipercalcemia: esta a 2 principal causa de nefropa- imunoglobulinas normais (por aumento do catabolis-
tia, ocasionando diminuio da capacidade de concen- mo);
trao urinria por induzir resistncia ao ADH, levando
poliria e desidratao; causa vmito e anorexia,
- Diminuio dos linfcitos T CD4+;
provocando tambm a desidratao, com vasoconstri- - Diminuio de plasmcitos normais;
o renal, aumentando a toxicidade das cadeias leves. - Comprometimento da funo de neutrfilos, monci-
Pode ocorrer ainda depsito de clcio nos tbulos re- tos/macrfagos e do sistema complemento;
nais, evoluindo para nefrite intersticial. - Uso de medicamentos imunossupressores, como a de-
xametasona.
Outros fatores que tambm so importantes:
- Depsito glomerular de cadeia leve: se manifesta Todos esses fatores levam maior suscetibilidade a
como sndrome nefrtica. Pode ser custa de dep- infeces, principalmente por bactrias encapsuladas
sito de amiloide (estrutura fibrilar composta de cadeia (em especial, o S. pneumoniae). As principais manifesta-
leve) ou s de cadeia leve (estrutura no fibrilar); es clnicas so pneumonia e pielonefrite, e os principais
- Sndrome de Fanconi adquirida: por disfuno tubular agentes, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae e
proximal causada por toxicidade direta da cadeia leve Escherichia coli. Infeco viral como o herpes-zster tam-
caracterizada por glicosria, aminoacidria, uricos- bm comum.
ria e fosfatria, alm da perda urinria de bicarbonato
(acidose tubular renal tipo 2). G - Hiperviscosidade
Outros fatores associados, como o uso de drogas nefro- Trata-se de uma complicao que acontece em menos
txicas (anti-inflamatrios no esteroides e contrastes ra- de 10% dos pacientes com diagnstico de mieloma, mais
diogrficos), infeces, hiperuricemia, podem contribuir na comum nos casos de IgA e IgM. As altas concentraes
evoluo dos pacientes para a falncia renal. de protena M plasmtica levam ao aumento da viscosi-
Cinquenta por cento dos pacientes que apresentam dade do plasma responsvel por distrbio circulatrio,
creatinina <4g/dL manifestam reverso completa da fun- que se manifesta principalmente por disfunes cerebral,
o renal aps o incio do tratamento. Tambm tem valor pulmonar, cardaca e renal. Geralmente, est associada
prognstico a recuperao completa da funo renal aps o manifestao hemorrgica pela associao coagulopatia +
tratamento: sobrevida de 28 meses para aqueles que recu- distrbio circulatrio, provocados pelo excesso de imuno-
peram e 4 meses para aquelas que no recuperam. globulina.

137
HEMAT OLOG I A

Tabela 1 - Fisiopatologia do MM em 24% dos casos, ao passo que febre ocorre em menos de
Achado clnico Mecanismo patognico 1% dos pacientes e, quando presente, provavelmente diz
Alteraes sseas, Expanso tumoral, ativao de osteo- respeito manifestao de quadro infeccioso.
hipercalcemia clasto, inibio de osteoblasto. A hipercalcemia, presente em 30% dos pacientes ao
Depsito de cadeia leve, hipercalcemia, diagnstico, pode ser assintomtica, apresentar sintomas
amiloidose, nefropatia pelo urato, leso inespecficos como astenia, obstipao e depresso, ou sin-
Insuficincia renal
tubular pela cadeia leve, toxicidade por
tomas mais severos como poliria, polidipsia, desidratao,
AINH ou contraste.
nusea e vmito, confuso mental, rebaixamento do nvel
Infiltrao da medula ssea, inibio da
Anemia, fadiga eritropoese, diminuio da eritropoeti- de conscincia ou at coma. A precipitao tubular de sais
na, citocinas. de clcio piora a funo renal desses indivduos.
Hipogamaglobulinemia, baixa contagem O risco de infeco bastante alto, devido aos fatores
de CD4, diminuio de plasmcitos nor- j mencionados. Apesar de a pneumonia por pneumococos
Infeco recorrente mais, alterao da funo dos neutrfi- ser a infeco clssica associada ao MM, outras bactrias,
los, moncitos, macrfagos e comple-
mento. como hemfilos e estafilococos, so encontradas habitu-
almente. Tambm ocorrem infeces por herpes-zster. A
Sintomas neurol- Hiperviscosidade, hipercalcemia, com-
gicos presso, depsito de amiloide. infeco bacteriana responsvel por 45% dos bitos nos
Disfuno de plaquetas, interferncia do primeiros 60 dias do diagnstico.
Sangramento excesso de imunoglobulinas nos fatores Na sndrome de hiperviscosidade, o quadro clnico pode
de coagulao. ser bastante severo, com sangramento de mucosas (epis-
taxe frequente), distrbios visuais, hipoacusia, cefaleia,
3. Tipos de mieloma sonolncia (at coma), infarto agudo do miocrdio e uma
grande quantidade de sintomas neurolgicos isqumicos,
As diferentes imunoglobulinas produzidas pelas vrias causados pela reduo da oxigenao tecidual.
formas do MM caracterizam padres de doena variados.
O risco aumentado de sangramento causado pela
A mais comum imunoglobulina produzida no MM a IgG,
ligao das protenas monoclonais aos fatores de coagu-
e a mais rara, a IgE. O MM IgA aquele associado mono-
lao e s plaquetas, e muito raramente h trombocito-
clonalidade de imunoglobulina A, sendo comumente ligado
penia. A uremia, quando presente, piora os quadros he-
ao envolvimento extrasseo, conferindo pior prognstico.
O MM IgD (produo exacerbada e exclusiva de imunoglo- morrgicos.
bulina D) est frequentemente ligado leucemia de clulas Deve-se suspeitar da compresso da medula espinhal
plasmticas e s leses renais mais severas. por plasmocitoma ou fragmento sseo quando h dor in-
tensa, fraqueza e parestesia de membros, disfuno ou in-
Tabela 2 - Distribuio dos diferentes tipos de MMs continncia urinria ou fecal. Compreende uma emergn-
Tipos de protenas monoclonais (protena Percentuais (%) cia mdica.
M)
IgG 52 5. Exames laboratoriais
IgA 21
IgD 2
As manifestaes laboratoriais incluem:
IgE <0,01 - Hemograma:
Apenas cadeia leve kappa ou lambda 16
Anemia normoctica e normocrmica em 75% dos
Apenas cadeia pesada (G ou A) <1 casos;
2 ou mais paraprotenas 2
Leucopenia (<4.000/mm3) e plaquetopenia (<100.000/
Ausncia de paraprotenas 3
mm3) so bastante raras, ocorrendo em 20 e 5% dos
IgM 0,5 casos, respectivamente;
Leucemia de clulas plasmticas: definida como
4. Quadro clnico plasmocitose em sangue perifrico >2.000/mm3,
A maior parte dos pacientes de MM (cerca de 70%) apre- bastante rara (15% dos casos) e de prognstico mui-
senta dor de intensidade varivel, mais frequentemente no to ruim.
dorso ou nas costelas, que piora ao movimento e melhora
ao repouso. Dor sbita e severa sugere fratura patolgica - Anlise do sangue perifrico: formao do chamado
ou colapso de corpo vertebral. rouleaux de hemcias (glbulos vermelhos empilha-
Mal-estar geral, fraqueza e queixas vagas so frequentes dos empilhamento de moedas, em virtude do ex-
e comumente associadas anemia. Perda ponderal ocorre cesso de paraprotenas sricas).

138
M I E LO M A M LT I P LO

- Citogentica: no h alterao citogentica tpica ou


diagnstica do MM, mas pode-se investigar, por meio
do exame de caritipo convencional ou preferen-
cialmente por tcnicas mais sensveis, como o FISH,
procura de alteraes que tenham valor progns-

HEMATOLOGIA
tico e possam ter influncia na conduta teraputica;
o caritipo convencional, por sua vez, de extrema
dificuldade nesta doena pelo baixo ndice mittico
plasmocitrio, com pobres resultados e ausncia de
metfases;
- ndice de replicao plasmocitria na medula ssea:
pouco utilizado na prtica clnica, mas de valor prog-
nstico importante: ndice 1% apresenta pior prog-
nstico quando comparado com ndice <1%;
- Identificao da imunoglobulina monoclonal: poss-
vel em 97% dos casos com o arsenal diagnstico atual:
Sangue: eletroforese de protenas revela, de forma
quantitativa, a presena de um pico de protena
monoclonal; imunoeletroforese de protenas ou
Figura 6 - Hemcias em rouleaux imunofixao so importantes no esclarecimento
da monoclonalidade de forma qualitativa;
- Mielograma ou bipsia de medula ssea: evidencia
>10% de plasmcitos monoclonais maduros, pr-plas- Urina proteinria de 24h e eletroforese de pro-
mcitos ou plasmoblastos; tenas: quantifica a perda proteica e diferencia a
perda de albumina (sndrome nefrtica) da perda
- Imunofenotipagem ou imuno-histoqumica: impor- de protena monoclonal (de Bence-Jones) alm de
tante para comprovar a monoclonalidade do plasmci-
to: detecta cadeia kappa ou lambda, nunca ambas a fazer anlise quantitativa.
relao kappa:lambda >4:1 ou <1:2 preenche a defini- - Imunofixao de protenas: determinao qualitati-
o de monoclonalidade kappa ou lambda, respectiva- va da protena M; pesquisa de cadeias leves livres em
mente. Desta forma, possvel diferenciar de quadros pacientes oligossecretores, nos quais no se identifica
com plasmocitose reacional. alterao na eletroforese de protenas ou na imunofi-
xao.

Ateno:
Urina I detecta aumento de protena custa de albumina, mas
no protena monoclonal, portanto no pode ser utilizada para
triagem de mieloma.
Devem-se solicitar imunoeletroforese ou imunofixao para de-
teco da protena monoclonal e eletroforese para quantificao.

Em 3% dos casos, no possvel identificar protena


monoclonal (mesmo com a pesquisa de cadeia leve livre no
sangue ou urina), ao que se d o nome de mieloma no
secretor. Os pacientes no tm risco de desenvolver doena
renal e apresentam prognstico semelhante ao do mieloma
secretor.
- Dosagem das imunoglobulinas sricas: importante
para detectar reduo das imunoglobulinas normais;
- Clcio srico, ureia e creatinina geralmente elevados;
- Diminuio do nion-gap, secundrio hipercalcemia
e pela presena de IgG aumentada (catinica);
- cido rico e coagulograma eventualmente alterados.
Figura 7 - Clulas plasmticas Estudo radiolgico por meio de:

139
HEMAT OLOG I A

- Raio x de esqueleto: espera-se encontrar osteoporo- Tabela 4 - Sistema de estadiamento de Durie e Salmon
se difusa, leses lticas e/ou fraturas patolgicas em Medida da mas-
aproximadamente 80% dos pacientes ao diagnstico. sa de clulas do
Estadio Critrios
Os locais mais acometidos so corpos vertebrais, calo- mieloma (clulas x
ta craniana, caixa torcica, pelve, mero e fmur; 1012/M2)
Todos os itens a seguir:
- Ressonncia nuclear magntica ou tomografia com- - Valor de hemoglobina
putadorizada: importante para os pacientes que refe- >10g/dL;
rem dor, mas no apresentam alteraes ao raio x, e - Valor de clcio srico nor-
para avaliar os casos de sndrome compressiva; mal ou <12mg/dL;
Estadio I - Na radiografia, estrutura
- Cintilografia com tecncio sestamibi e PET-scan: ne- (A ou B): ssea normal (escala 0) ou
cessitam de mais estudos para determinar sua utilida- massa apenas plasmocitoma sseo <0,6
de na prtica clnica; celular solitrio;
baixa - Baixa taxa de produo de
- Dosagem de beta-2-microglobulina: elevada em 75% componente M com valor
dos pacientes ao diagnstico, indica bastante valor de IgG <5g/dL e de IgA <3g/
prognstico. dL;
- Protena de Bence-Jones
<4g/24h.
6. Critrios de diagnstico Estadio II
Para o diagnstico de mieloma, novos critrios foram (A ou B):
- No atende aos critrios de
institudos pela Clnica Mayo e pelo Grupo Internacional de massa ce- 0,6 a 1,2
estadio I nem de estadio III.
lular inter-
Mieloma, sendo necessria a presena destes 3 fatores:
mediria
- Presena de protena monoclonal srica ou urinria: - Um ou mais dos seguintes
no estipulado nenhum valor mnimo, visto que 40% itens:
dos pacientes apresentam <3g/dL dessa protena; Valor de hemoglobina
<8,5g/dL;
- Presena de >10% de plasmcitos monoclonais na me- Estadio
Valor de clcio srico
dula ssea ou plasmocitoma; >12mg/dL;
III (A ou
Leses sseas lticas avan-
- Presena de sintomas, ou seja, alterao em tecidos/ B): massa
adas (escala 3);
>1,2
celular
rgos-alvos (pelo menos 1 dos 4 sintomas): calcemia Alta taxa de produo de
elevada
elevada, insuficincia renal, anemia, leso ssea ltica componente M com valor
(bone lesion) conhecido pelo acrnimo CRAB. de IgG >7g/dL e de IgA
>5g/dL;
Tabela 3 - Sintomas para diagnstico do MM: acrnimo CRAB Protena de Bence-Jones
>12g/24h.
C Clcio >1mg/dL do limite superior da normalidade.
R Renal creatina >2mg/dL. Tabela 5 - Subclassificao do mieloma mltiplo
A Anemia HB <10g/dL ou 2g/dL abaixo do normal. Funo renal relativamente normal
Subclassificao A
B Bone leses sseas (lticas ou osteopenia). (valor de creatinina srica <2mg/dL).
Funo renal anormal (valor de crea-
A diferena entre mieloma indolente (ou smoldering) e Subclassificao B
tinina srica >2mg/dL).
mieloma sintomtico se faz exatamente pela presena de
leses de rgo-alvo (ausentes no indolente, presentes no Tabela 6 - ISS: International Staging System
MM sintomtico). Estadiamento Critrios Sobrevida (meses)
Beta-2-microglobuli-
7. Estadiamento e prognstico I
na srica <3,5mg/dL
62
Albumina srica
O sistema de estadiamento de Durie e Salmon vem sen- >3,5g/dL
do utilizado desde 1975, porm diversos novos parmetros II Nem I ou II 44
vm sendo adicionados na avaliao prognstica dos pa- Beta-2-microglobuli-
cientes com MM, com especial destaque para o ISS (Inter- III 29
na srica >5,5
national Staging System), que utiliza o beta-2-microglobu-
lina e a albumina como fatores prognsticos, sendo mais Outros fatores de prognstico so anormalidade cito-
usado atualmente. gentica [hipodiploidia, deleo do 13q ou 17p, t(4;14) e

140
M I E LO M A M LT I P LO

t(4;16)], ndice de replicao plasmocitria 3%, DHL au- Ambas as situaes cursam com ausncia de plasmo-
mentado, VHS aumentado, clula plasmtica circulante e citose medular e de leso de rgo-alvo (CRAB), e apenas
escala de performance status. 30% dos casos apresentam protena M no sangue ou urina.
Ambos so altamente responsivos radioterapia local.
8. Variantes de importncia clnica da do- A evoluo varivel: cerca de 50% dos pacientes vi-

HEMATOLOGIA
vem aproximadamente 10 anos, entretanto cerca de 2/3 do
ena dos plasmcitos plasmocitoma sseo desenvolvem MM nos 3 anos subse-
quentes ao diagnstico. O plasmocitoma extramedular ra-
A - Gamopatia monoclonal de significado inde- ramente recidiva ou progride para mieloma.
terminado
D - Macroglobulinemia de Waldenstrm
A chamada gamopatia monoclonal de significado in-
determinado (MGUS, correspondendo sigla em ingls) Trata-se da proliferao neoplsica desordenada de pe-
uma patologia em que o pico monoclonal aparece, mas no quenos linfcitos que maturam at plasmcitos, evidencia-
se evidencia mieloma ativo, ou seja, h protena monoclo- do na medula ssea como linfoma linfoplasmoctico, com
nal em pequena quantidade (<3g/dL), plasmocitose medu- produo excessiva de IgM, cujas caractersticas biolgicas
lar discreta (<10%) e ausncia de alterao em rgo-alvo provocam a maioria das manifestaes clnicas. Acomete,
(ausncia de CRAB). Tambm devem ser excludas doenas principalmente, indivduos de idade mdia de 63 anos,
sendo caracterizado clinicamente por hiperviscosidade,
autoimunes e outras linfoproliferaes, visto que a MGUS
crioglobulinemia, coagulopatia, polineuropatia e deposio
pode estar associada a essas doenas.
tecidual de amiloide.
A MGUS pode evoluir para doena sintomtica de
Em contraste com o mieloma, tal doena cursa com
proliferao plasmocitria (MM, amiloidose primria) ou
linfadenomegalia e hepatoesplenomegalia. A principal ma-
para linfoproliferao (linfoma no Hodgkin, leucemia
nifestao clnica de hiperviscosidade, visto que a IgM
linfoide crnica, macroglobulinemia de Waldenstrm). O
uma molcula grande. No apresenta leso ltica nem hi-
risco de progresso pequeno, em torno de 1% ao ano.
percalcemia. Deve-se evidenciar o pico monoclonal cor-
bastante comum permanecer estvel ou sofrer mnimas
respondendo a IgM, com mielograma usualmente seco e
alteraes nos nveis de protena monoclonal por muitos
maior necessidade de bipsia de medula ssea.
anos. Se a MGUS permanecer estvel por 2 anos, apenas
30% dos pacientes desenvolvero MM aps 10 anos de Observao:
evoluo. Mieloma IgM cursa com leso ltica, ao contrrio da macroglobu-
linemia de Waldenstrm.
B - Mieloma indolente
E - Mieloma osteoesclertico/sndrome de POEMS
Tambm conhecido como mieloma assintomtico ou
smoldering. Nesse tipo de mieloma, h protena monoclo- Esta sndrome rara corresponde ao acrnico: polineuro-
nal 3g/dL, plasmocitose >10%, porm no se detectam le- patia, organomegalia, endocrinopatia, monoclonal (presen-
ses de rgos-alvos, que devem ser lembrados pelo acr- a de protena monoclonal) e skin (leses de pele). No
nimo CRAB. necessria a presena de todos os sintomas para se pensar
- C: Clcio >10mg/dL; em POEMS: a polineuropatia perifrica crnica desmielini-
- R: disfuno Renal (creatinina >2mg/dL); zante a principal manifestao clnica em conjunto com a
protena monoclonal (que usualmente cadeia leve lamb-
- A: Anemia (hemoglobina <10g/dL); da). Presume-se que o plasmcito produza substncia txi-
- B: Bone (leses lticas ou osteoporose) realizar RNM ca aos nervos perifricos, resultando na polineuropatia.
de coluna e bacia, mesmo que assintomtico, para ex- doena cuja mediana de idade est em torno de 50 anos.
cluir leses lticas, nos casos de mieloma indolente. Em contraste com o MM, no se observa plasmocitose na
medula (usualmente menos de 5%), alm da ausncia de
C - Plasmocitoma alteraes no hemograma e bioqumica. Outros possveis
Trata-se do acmulo de clulas do mieloma de forma achados so hepatoesplenomegalia, hiperpigmentao de
localizada. Existem 2 tipos: pele, ginecomastia, edema, baqueteamento digital, hiper-
- Plasmocitoma solitrio sseo: leso ltica nica; tricose, testculos atrficos e impotncia.
- Plasmocitoma extramedular: forma massas tumorais
nos tecidos moles, nas mais variadas localizaes, sen- F - Amiloidose primria
do mais comum no tecido submucoso, nasofaringe e Situao em que plasmcitos monoclonais sintetizam
seio paranasal. Quando ocorre na medula espinhal, cadeias leves monoclonais, que se depositam em estrutu-
pode ocasionar compresso e deslocamento de ner- ra fibrilar em virtualmente qualquer tecido (menos SNC),
vos, situao que configura emergncia mdica. tornando-os mais rgidos e aumentados de tamanho. Ca-

141
HEMAT OLOG I A

racteriza-se principalmente por aumento da lngua (macro- Os objetivos gerais do tratamento so resolver os sin-
glossia), disfagia, sensao de empachamento, neuropatia tomas especficos e controlar a doena de um modo geral:
perifrica e autonmica, disfuno renal com aumento do - Determinar se o paciente candidato ou no ao trans-
volume dos rins, insuficincia cardaca congestiva e hepa- plante de clulas-tronco hematopoticas (idade, per-
tomegalia. formance status e comorbidades so responsveis por
Os sintomas gerais so extremamente vagos, como fadi- essa deciso).
ga e perda de peso.
Nos exames laboratoriais encontra-se plasmocitose Tabela 7 - Elegibilidade ao transplante de medula ssea
<10% e protena monoclonal <3g/dL, alm da alterao de- Pacientes no candidatos ao transplante de medula ssea
corrente de cada tecido acometido. - Idade >70 anos;
Vale destacar que pode existir superposio de patolo- - Disfuno heptica (bilirrubina >2mg/dL);
gias, ou seja, h possibilidade de o paciente apresentar MM - Disfuno renal (creatinina >2,5mg/dL);
(preenchendo os critrios diagnsticos para tal) e ainda a
- Insuficincia cardaca classe III ou IV da NYHA;
presena de depsito amiloide tecidual, caracterizando
- Performance status ruim (ECOG 3 ou4).
amiloidose.
De uma forma geral, deve-se suspeitar de amiloidose - Estratificao de risco: pacientes com anormalidade
quando houver: citogentica de mau prognstico so estratificados
- Proteinria intensa (usualmente em nveis de sndro- como de alto risco, os demais, so risco standard.
me nefrtica), com ou sem insuficincia renal; - Alteraes citogenticas de alto risco: t(4;11), t(14;16),
- Insuficincia cardaca ou suspeita de cardiomiopatia Del 17p, Del 13, hipodiploidia.
restritiva;
- Hepatomegalia inexplicada; - Pacientes candidatos
- Neuropatia perifrica idioptica. No recomendado o uso de alquilantes (melfala-
na), pois este quimioterpico resulta em pobre cole-
ta de clulas-tronco para posterior transplante;
9. Tratamento Os pacientes de alto risco devem receber esque-
ma quimioterpico que contenha bortezomibe, um
A - Tratamento da doena de base novo agente, inibidor de proteassoma;
A 1 e mais importante deciso certificar-se de que Pacientes de risco standard devem receber com-
a terapia necessria. Os pacientes com MGUS e mielo- binaes quimioterpicas que contenham dexa-
ma indolente (assintomtico) no devem ser tratados, mas metasona em altas doses (associado a talidomida,
atentamente observados. Atualmente, no existem tera- lenalidomida, e, mais antigamente, vincristina +
pias capazes de intensificar a regulao imunolgica do adriamicina VAD). Aps o alcance de resposta m-
mieloma inicial ou de reduzir a probabilidade de ativao xima, o paciente encaminhado para o transplante
da doena, logo, ainda no se pode falar em cura para tais de clulas-tronco hematopoticas autlogo. Deve-
pacientes. -se deixar claro, porm, que este tipo de transplante
Entretanto, j existem vrios esquemas quimioterpi- no tem fim curativo, mas sim proporcionar maior
cos que induziro remisso prolongada, em especial se sobrevida livre de doena e maior sobrevida global.
essa remisso for seguida de 1 ou 2 transplantes de medula - Pacientes no candidatos
ssea autlogos (ou seja, com clulas-tronco colhidas do
O tratamento consiste em pulsos de alquilante as-
prprio paciente). H ainda opes disponveis em fase de
sociado a corticoide. A combinao mais usada
pesquisa, como vacinas anti-idiotpicas.
melfalana + prednisona, associados ou no talido-
O tratamento antimieloma especfico recomendado
mida. Pacientes de alto risco devem receber alqui-
quando o mieloma sintomtico, sendo refletido por um lante associado prednisona e bortezomibe;
aumento no componente M e/ou leses de rgos-alvo
A radioterapia reservada para tratamento de plas-
(CRAB).
mocitoma, tratamento de dor por leso ssea no
Os problemas que justificam o tratamento incluem:
controlada com quimioterapia, ou para alguns qua-
- Leses osteolticas, osteoporose intensa; dros compressivos (exemplo: sndrome da cauda
- Anemia: Hb <10g/dL ou queda de 2g/dL do valor basal; equina);
- Creatinina >2mg/dL; A terapia de manuteno usualmente se faz com
- Clcio srico >11,5mg/dL; talidomida, por no mximo 2 anos, observando-se
- Plasmocitoma; acuradamente a presena de efeitos colaterais, es-
- Dano neural ou outro dano significativo ao tecido ou pecialmente a neuropatia perifrica, que contrain-
rgo, causado pelo mieloma ou pela protena deste. diquem seu uso;

142
M I E LO M A M LT I P LO

Terapia de suporte (em que se incluem eritropoe- coterapia o mais precocemente possvel. O uso de antibio-
tina, uso de bifosfonados para combater a doena ticoterapia profiltica com sulfametoxazol/trimetoprim ou
ssea do mieloma e antibioticoterapia profiltica). quinolona durante os 3 primeiros meses de tratamento
- Recidivas recomendado, apesar de ainda no ser consensual. O trata-
mento com imunoglobulina indicado para pacientes com
Em casos de recidiva, se em menos de 6 meses,

HEMATOLOGIA
infeco bacteriana recorrente e hipogamaglobulinemia. O
deve-se proceder a novo protocolo quimioterpi-
uso de aciclovir ou valaciclovir para profilaxia de herpes-
co; se ocorrer aps 6 meses de remisso, pode-se
-zster recomendado queles que utilizam bortezomibe.
tentar o mesmo protocolo quimioterpico utilizado
e) Insuficincia renal: a deteco precoce da leso re-
previamente. De qualquer uma das formas h ne-
nal auxilia no tratamento. Medidas gerais de suporte de-
cessidade de consolidao com TCTH, que pode ser
vem ser instaladas (hidratao volumosa, alcalinizao), e
novamente autlogo ou ainda, preferencialmente,
os casos em que haja indicao, manejados com hemodi-
um transplante alognico de intensidade reduzida.
lise. Plasmafrese tem seu papel bastante controverso na
Em pacientes que inicialmente j possuem risco
reverso da insuficincia renal, no sendo ainda indicada
alto, a fim de evitar recidivas, pode-se ainda optar
rotineiramente.
pelo tandem TCTH autlogo (2 autlogos no inter-
f) Compresso medular: indicao de cirurgia des-
valo de 6 meses) ou ainda pelo tandem autoallo (ou
compressiva de urgncia, radioterapia e/ou corticoterapia.
seja, um TCTH autlogo e posterior TCTH alognico
de intensidade reduzida, tambm com intervalo de
6 meses). 10. Resumo
- Tratamentos novos e emergentes Quadro-resumo
Anlogos da talidomida: Revlimid/Actimid (Lena- Quando suspeitar de mieloma
lidomida); - Quadro tpico: idosos, com sintomas vagos, anemia inexplicada,
Denosumabe: anticorpo monoclonal contra RANKL dor ssea com leso ltica identificada em exame de imagem,
alterao da funo renal, elevao da calcemia e identificao
ativador de osteoclasto;
de protena monoclonal no sangue ou urina.
Holmium (radiao com alvo em leses do esqueleto).
Trade diagnstica
- Plasmocitose medular >10% ou plasmocitoma;
B - Tratamento das complicaes - Protena monoclonal no sangue ou urina;
a) Hiperviscosidade: manejado com plasmafrese, para - CRAB (principalmente, leses sseas lticas).
reduo da paraproteinemia e reposio do volume com Leso em rgo-alvo
albumina. - C: Clcio >10mg/dL;
b) Hipercalcemia: hidratao intensa (observar o status - R: disfuno Renal;
hemodinmico do paciente) com soluo salina (3.000mL/ - A: Anemia;
m2/24h) associada a diurtico (furosemida, 20 a 40mg) e - B: Bone (leses lticas ou osteoporose).
corticoide. Hipercalcemia extrema (>18mg/dL) pode exigir Diagnstico diferencial
hemodilise de urgncia, associada s medidas anteriores. - Leso de rgo-alvo: hipercalcemia, insuficincia renal, anemia
Alm disso, devem ser utilizados os bisfosfonatos (pa- ou leso ssea ltica;
midronato ou cido zoledrnico). Essas drogas ligam-se avi- - Para cada diagnstico: necessria a presena dos 3 fatores.
damente s lacunas de absoro ssea, e, por no serem Tratamento
metabolizadas, altas concentraes so mantidas nos ossos Bisfosfonato (pamidronato, cido zoledrnico)
por longos perodos e internalizadas pelos osteoclastos, - Tratamento importante para doena ssea: diminui eventos
inibindo a reabsoro ssea e reduzindo drasticamente os de fratura, hipercalcemia e dor. Investiga-se tambm impacto
nveis de clcio. O mecanismo exato de inibio dos osteo- na progresso de doena;
clastos ainda no foi completamente elucidado, mas o bis- - Complicao em uso prolongado: insuficincia renal e necrose
fosfonato parece ter tambm um efeito antiangiognico. O de mandbula.
uso dos bisfosfonatos reduz eventos sseos como fratura - Importantes fatores prognsticos:
patolgica, cirurgia ssea, compresso medular. Albumina;
c) Anemia: pode ser manejada com eritropoetina re- -2-microglobulina;
combinante (Eprex; Hemax), 150 a 250U/kg, 2x/semana Citogentica: hipodiploidia, Del 13q, Del 17p, t(4;11), t(4;16);
ou, se extremamente sintomtica, com transfuses (nunca Performance status;
transfundir hemcias em paciente com sintomas de hiper- ndice de replicao plasmocitria 3%.
viscosidade antes da plasmafrese alto risco de complica- Sugesto teraputica
o pela piora da viscosidade). - GMSI e mieloma estadio IA no devem ser tratados!
d) Infeces: as infeces mais comuns so do trato
urinrio e do respiratrio, e deve ser instituda a antibioti-

143
HEMAT OLOG I A

CAPTULO

13
Hemoterapia
Fernanda Maria Santos / Marcos Laercio Pontes Reis

1. Introduo - Discutir o risco-benefcio da transfuso, visto que 10%


delas apresentam reaes, algumas vezes fatais.
Em uma breve anlise histrica das transfuses san-
guneas, h registros de que, em 1667, Jean Baptiste Denis A indicao da transfuso deve basear-se principalmen-
transfundira sangue de animais em humanos com resultados te em critrios clnicos, evitando-se, sempre que possvel,
trgicos, levando proibio dos experimentos com transfu- adotar limites exclusivamente laboratoriais (exemplo: nvel
ses pela Faculdade de Medicina de Paris e determinando o de hemoglobina abaixo de 10g/dL).
abandono dessa prtica por cerca de 130 anos. Em 1818, Ja-
mes Blundell retomou os estudos, realizando a 1 transfuso A - Sangue total
de humanos com sangue humano. S em 1907 ocorreu a 1
a) Rendimento
transfuso ABO compatvel, com a descoberta desses grupos
sanguneos por Karl Landsteiner, em 1901. O sistema Rhesus - Adultos: uma unidade de sangue total eleva os nveis
s foi descoberto em 1940, por Levine e Landsteiner. de hemoglobina em 1g/dL e o hematcrito em 3%,
O advento da AIDS, nos anos 1980, iniciou um perodo como o concentrado de hemcias;
de intenso desenvolvimento e crescimento da disciplina de - Crianas: dose de 8mL/kg eleva a hemoglobina em 1g/dL.
hemoterapia em ritmo acelerado em todo o mundo, pro- b) Indicaes
porcionando grandes investimentos em pesquisas e desen-
Atualmente, o sangue total raramente utilizado, pois,
volvimento de infraestrutura para a segurana transfusio-
com a necessidade de aguardar o resultado dos testes soro-
nal, a ponto de torn-la, hoje, uma especialidade mdica
lgicos, no possvel utiliz-lo de imediato. Desta forma,
autnoma. os fatores de coagulao no esto viveis, principalmente
os de meia-vida mais curta e lbeis (VII, V, VIII) e as plaque-
2. Indicaes de transfuses tas ficam agrupadas e inativadas pelo frio (2 a 6C).
Antigamente, o uso era indicado em transfuso de subs-
A coleta de sangue pode ser feita de forma manual ou
tituio (exsanguineotransfuso) em Recm-Nascidos (RN)
automatizada. Na forma manual, a bolsa de sangue total
e transfuso macia. Hoje no feito o uso do sangue total,
coletada fracionada por meio de centrifugao e separa- mas sim do sangue reconstitudo (concentrado de hemcias
da em concentrado de hemcias, plaquetas, plasma e crio- misturado com Plasma Fresco Congelado PFC) no RN e
precipitado. A coleta automatizada utiliza-se da mquina concentrados de hemcias na transfuso macia, com PFC
de afrese para realizar coleta seletiva de concentrado de e plaquetas conforme a necessidade.
hemcias ou plaquetas. O uso do sangue total deve ser evitado, uma vez que no
Na deciso clnica de transfundir um paciente, recomen- costuma trazer vantagens em relao utilizao de concen-
da-se considerar os seguintes princpios: trados de hemcias na correo das anemias, e o seu fracio-
- Considerar a natureza da anemia: aguda ou crnica, namento possibilita um melhor aproveitamento das doaes
uma vez que os pacientes crnicos se adaptam melhor de sangue e o uso racional dos componentes sanguneos.
aos estados anmicos;
- Determinar quais sintomas seriam atenuados pela B - Concentrado de hemcias
transfuso e considerar a possibilidade de indicar te-
raputicas alternativas (exemplo: eritropoetina, ferro, a) Rendimento
cido flico e vitamina B12); - Adultos: 1 unidade de concentrado de hemcias eleva
- Planejar programas de autotransfuso sempre que os nveis de Hb em 1 a 1,5g/dL, e os de Ht, em 3 a 4%;
possvel; - Crianas: dose de 10 a 15mL/kg.
144
HEMOTERAPIA

b) Indicaes associada, para que no haja comprometimento do


No existe valor ideal de hemoglobina para indicao crescimento e desenvolvimento.
transfusional. A indicao depende dos sintomas de anemia
(fadiga fcil, taquicardia, tontura postural, dispneia aos es-
- Crianas
foros, cefaleia, dor torcica). Indivduos jovens geralmen- Sintomas associados anemia do recm-nascido: ta-

HEMATOLOGIA
te apresentam sintoma com hemoglobina inferior a 7g/dL quipneia, taquicardia, dispneia, perodos de apneia, pero-
(hematcrito = 21%), e idosos com doena cardiovascular dos de hipoatividade, diminuio do ganho de peso.
geralmente toleram bem nveis de at 8g/dL. Tabela 2 - Indicao de concentrado de hemcias em crianas
Anemias carenciais necessitam de transfuso apenas
Recm-nascidos e lactentes com idade inferior a 4 meses
em casos excepcionais, pois possvel recuperar a massa
eritrocitria com reposio vitamnica, e maior a tolern- - Perda aguda de sangue >15% da volemia;
cia a baixos valores de hemoglobina. - Hb <7g/dL (Ht = 20%) em neonatos estveis, mas com sintomas
Em situaes de perda sangunea aguda, como em po- de anemia;
litrauma, acidentes por armas ou cirurgias, por exemplo, a - Hb <10g/dL, sintoma de anemia e necessidade de O2 <35% em
indicao transfusional depende estritamente dos sintomas mscara ou cateter; ou CPAP ou VM com presso area mdia de
da hipovolemia e hipofluxo (taquicardia, hipotenso, confu- 6cmH2O;
so mental, diminuio da diurese). - Hb <12g/dL e necessidade de maior quantidade de O2 que o men-
So aceitveis as transfuses de concentrado de hem- cionado anteriormente;
cias tambm nas seguintes situaes de anemia crnica: - Hb <15g/dL em pacientes com doena cardaca ciantica ou
doena pulmonar severa ou sob oxigenao de membrana ex-
- Adultos tracorprea.
Tabela 1 - Indicao de concentrado de hemcias em adultos Crianas acima de 4 meses
Valor de hemoglobina Indicao de transfuso - Sangramento intraoperatrio >15% da volemia;
Hb >10g/dL Transfuso no indicada. - Perda aguda no responsiva a outras teraputicas;
Geralmente indicada, de acordo - Hb <8g/dL:
Hb <7g/dL No perioperatrio;
com sintomas.
Anemia crnica com sintoma.
Transfuso indicada de acordo com
Hb 7 a 10g/dL idade, performance cardiorrespira- - Hb <13g/dL: em doena pulmonar grave ou oxigenao de
tria e sintomas. membrana extracorprea;
Quanto a pacientes >65 anos ou com doena cardiorrespirat- - Programas de transfuso crnica, como beta-talassemia major,
ria, considerar transfuso quando Hb <8g/dL. anemia de Blackfan-Diamond.

Situaes especiais: Pacientes com anemia falciforme seguem as orienta-


Pacientes em perioperatrio: alm das orientaes es dos adultos.
anteriores, deve-se considerar a perda cirrgica - Uso no indicado
prevista;
As transfuses no devem ser indicadas para:
Pacientes crticos: obedecem s orientaes ante-
Aumentar a sensao de bem-estar dos pacientes;
riores, utilizando parmetros mais objetivos para
Promover melhor cicatrizao de feridas cirrgicas;
caracterizar sintoma ou baixa oxigenao tecidu-
al, como lactato, taxa de extrao de oxignio (indi- Expandir o volume intravascular quando a capacida-
cado se >0,3) e oferta de O2 (se <10 a 12/kg/min); de de oxigenao estiver adequada;
Pacientes com anemia falciforme: raramente in- Profilaticamente (na ausncia de sintomas).
dicada transfuso quando Hb >7 g/dL, exceto no
caso de pacientes em esquema de hipertransfuso C - Plaquetas
para profilaxia secundria de AVC; crise de seques-
tro esplnico, crise aplstica, sndrome torcica a) Rendimento
aguda, priapismo recorrente e preparo cirrgico Uma unidade de concentrado de plaquetas randmicas
com anestesia geral. usualmente aumenta a contagem plaquetria de um adulto
de 70kg em 5x109/L (5.000/mL). Pessoas com febre, esple-
As transfuses para manuteno do nvel de hemoglobi- nomegalia, sangramento e uso de determinados medica-
na acima de 9g/dL e/ou do hematcrito de 27% so aceit- mentos apresentam menor rendimento plaquetrio.
veis nas seguintes situaes: A dose utilizada de 1 unidade a cada 10kg de peso do
- Portadores de coronariopatia instvel; paciente, esperando-se um aumento plaquetrio em torno
- Pacientes com talassemia major, em que est indicado de 30.000 a 50.000. Nesta modalidade de transfuso cada
esquema de hipertransfuso com quelao de ferro plaqueta randmica provm de um doador de sangue, ha-

145
HEMAT OLOG I A

vendo possibilidades de exposio antignica e formao c) Refratariedade plaquetria


de aloanticorpos, associado ao maior risco de reao trans- O termo designa uma situao na qual as transfuses
fusional. plaquetrias deixam de ser eficazes, traduzidas pela ausn-
Pode-se ainda obter plaquetas por afrese, em que, por cia de resposta clnica nos pacientes que recebem as trans-
meio da mquina de afrese, centrifuga-se o sangue do fuses e/ou que no aumentam a contagem de plaquetas
paciente, separando as plaquetas em concentrao eleva- no sangue perifrico, sendo uma complicao apresentada
da, formando a bolsa de afrese plaquetria. A vantagem por 5 a 15% dos receptores crnicos de plaquetas.
deste hemocomponente o alto rendimento plaquetrio As causas que levam refratariedade podem ser imu-
por meio de nica doao, associado menor exposio do nolgicas (40%) e no imunolgicas (60%). As principais
receptor a antgenos de outros doadores e menor chance causas no imunes so infeces graves e septicemias,
de reao transfusional. A dose de plaquetas por afrese sobretudo se acompanhadas de febre, uso de antibiticos
de 1 unidade, tendo em vista que esta equivale de 6 a 8 (vancomicina) e antifngicos (anfotericina B), grandes es-
plaquetas randmicas. plenomegalias, hemorragias ativas e coagulao intravascu-
lar disseminada.
b) Indicao A refratariedade imunolgica causada pela aloimuni-
- Uso profiltico zao contra antgenos HLA de classe I, presentes em todas
as clulas nucleadas e nas plaquetas, ou contra antgenos
Tabela 3 - Uso profiltico de plaquetas plaquetrios especficos (HPA). Decorre da transfuso repe-
Contagem pla- tida de concentrado de plaquetas ou de outros hemocom-
Situao ponentes. A refratariedade tambm pode resultar do uso
quetria (/mm3)
Deficincia de produo (aplasia, ps-qui- de plaquetas ABO-incompatveis.
<10.000 Uma vez estabelecida a causa das transfuses inefica-
mioterapia ou radioterapia)
Paciente com febre, outra coagulopatia ou
zes, as condutas a serem adotadas baseiam-se no trata-
<20.000 mento da causa clnica ou na transfuso de plaquetas HLA
medicamentos que levem plaquetopatia
compatveis com o receptor.
RN de termo com instabilidade ou com fator
<50.000
de risco para sangramento ou RN prematuro
D - Plasma Fresco Congelado (PFC)
RN de termo clinicamente estvel <20.000
Pr-cirrgico ou procedimento invasivo <50.000 a) Posologia
Cirurgia do SNC, oftalmolgica <100.000 A dose teraputica de plasma a ser administrada nas
Plaquetopatia congnita ou adquirida pr-
Independente da coagulopatias de 10 a 20mL/kg, levando-se em conta o
contagem pla- quadro clnico e a doena de base do paciente. A frequncia
-cirrgica ou procedimento invasivo
quetria da administrao depende da vida mdia de cada fator a
ser reposto.
- Uso teraputico O Tempo de Protrombina (TP) e o Tempo de Trombo-
Contagem plaquetria <50.000/mm3 em pacientes plastina Parcial ativada (TTPa) devem ser realizados antes e
com sangramento ativo; depois da transfuso.
Contagem plaquetria <100.000/mm3 em RNs do- b) Indicaes
entes e com sangramento ativo;
O PFC administrado para corrigir sangramentos decor-
Prpura trombocitopnica imunolgica associada a rentes de anormalidades nos fatores de coagulao, quan-
sangramento com risco de vida; do a terapia especfica no est disponvel. Os critrios acei-
Suspeita ou presena de defeitos qualitativos pla- tveis para indicao so:
quetrios na existncia de sangramento ativo. - Sangramento ativo ou necessidade de procedimentos
invasivos em pacientes com deficincia de fatores de
- Uso no indicado coagulao, documentados por TP ou TTPa prolonga-
A transfuso de plaquetas contraindicada profilati- do (desde que no haja o fator deficiente liofilizado);
camente na Prpura Trombocitopnica Idioptica (PTI), - Protocolos de suporte transfusional em transfuso
na Prpura Trombocitopnica Trombtica (PTT), na Sn- macia;
drome Hemoltico-Urmica (SHU), na sndrome HELLP - Reverso em carter de emergncia (sangramento ati-
e na trombocitopenia associada heparina. Em todas vo, pr-operatrio ou procedimento invasivo) do efei-
essas situaes deve ser utilizada apenas se h sangra- to de anticoagulantes orais;
mento com risco de vida. Tambm no utilizada profila- - Plasmafrese para PTT ou SHU;
ticamente na CIVD ou na transfuso macia de sangue e - Em alguns casos de deficincia de antitrombina III, na
no bypass cardiopulmonar (na ausncia de sangramento vigncia de fenmenos trombticos com necessidade
ativo). de heparinizao.

146
HEMOTERAPIA

c) Uso no indicado Hemo-


O PFC no deve ser utilizado meramente como expan- compo- Volume Validade Armazenamento
sor de volume, pois as solues coloides ou cristaloides nente
so produtos mais seguros para expanso volumtrica. Rand- Por
Concen-
No deve ser usado para reverter coagulopatia provoca- mica: afrese: 20 a 24C sob agi-

HEMATOLOGIA
trado de 3 a 5 dias
50 a 200 a tao constante
da por dicumarnicos, quando no h sangramento ativo plaquetas
70mL 400mL
ou programao cirrgica de emergncia, independente
PFC 200 a 250mL 1 a 2 anos -20 a -30C
do INR. Tambm no deve ser utilizado como fonte pro-
teica. Criopreci-
10 a 15mL 1 a 2 anos -20 a -30C
pitado
- Plasma comum (plasma normal ou plasma simples):
o plasma cujo congelamento ocorreu mais de 8 horas
depois da coleta do sangue total que lhe deu origem. F - Hemoderivados
Pode resultar tambm de um PFC cujo perodo de vali-
a) Concentrados de fator VIII e fator IX
dade expirou. utilizado pela indstria para sntese de
hemoderivados (exemplo: albumina, fator VIII liofiliza- Podem ser provenientes do plasma ou por tecnologia
do, fator IX liofilizado); recombinante de linhagem de clulas de hamster, estabi-
- Plasma isento do crioprecipitado: o plasma do qual lizado com albumina humana. Por serem altamente purifi-
foi retirado, em sistema fechado, o crioprecipitado. cados e sem risco de transmisso de doenas, so o trata-
Utilizado de forma controversa, em casos de PTT refra- mento de escolha para hemofilia A (fator VIII) e hemofilia
tria plasmafrese convencional. B (fator IX). A meia vida do fator VIII de 12 horas, e a do
fator IX, 24 horas. O grande risco destes hemoderivados,
E - Crioprecipitado aps exposio crnica, a formao de autoanticorpos
(inibidores), bem mais comuns contra o fator VIII que quan-
a) Posologia to ao fator IX.
Uma unidade de crioprecipitado para cada 10kg de peso
b) Concentrado de Complexo Protrombnico (CCP)
do paciente.
Este produto contm fatores II, VII, IX e X, alm de pro-
b) Indicaes tenas C e S. Faz parte do arsenal teraputico para pacien-
- Coagulao intravascular disseminada com nvel de fi- tes com inibidor de fator VIII; porm, pela quantidade de
brinognio inferior a 100mg/dL e sangramento ativo fatores de coagulao, tem o importante risco de induzir
(coagulopatias de consumo); trombose, especialmente em pacientes no ps-operatrio,
- Hipofibrinogenemia (<100mg/dL) ou disfibrino- imobilizados ou com disfuno hepatocelular. Existe ainda
genemia congnita nos sangramentos ativos ou nos o complexo protrombnico ativado, que deve ser utilizado
procedimentos invasivos/cirrgicos; para os mesmos fins.
- Reposio teraputica da deficincia do fator XIII, em c) Concentrado de fator VIIa recombinante
situaes clinicamente significativas;
- Apenas em rarssimas situaes, nas quais no h dis- Licenciado para tratar pacientes com hemofilia A com
ponibilidade de fatores liofilizados, o crioprecipitado inibidor ou pacientes com inibidor adquirido de fator VIII.
pode ser utilizado como forma de reposio de fator Pode ainda ser utilizado em sangramentos nos pacientes
VIII ou do fator de von Willebrand. com doena heptica ou tromboastenia de Glanzmann.

c) Uso no indicado
3. Autotransfuso
O crioprecipitado no deve ser usado no tratamento de
pacientes com deficincias de outros fatores que no fator
VIII, fibrinognio, fator von Willebrand ou fator XIII. A - Recuperao intraoperatria de sangue
Tabela 4 - Descrio dos hemocomponentes Trata-se de um procedimento que possibilita, com o uso
Hemo-
de mquinas especiais (cell savers), a aspirao do sangue
compo- Volume Validade Armazenamento perdido no campo operatrio ou nos drenos cirrgicos, sua
nente lavagem e reinfuso no paciente, minimizando e, muitas
35 a 42 dias vezes, eliminando o uso de transfuses alognicas. Est in-
Concen-
(depende dicado para cirurgias que apresentam grande perda sangu-
trado de 200 a 250mL 2 a 6C
do conser- nea (como cirurgia cardaca, transplante heptico, aneuris-
hemcias
vante)
ma de aorta torcica).

147
HEMAT OLOG I A

No permitida a recuperao intraoperatria quando Tabela 5 - Indicao de procedimentos especiais


existem riscos de veicular ou disseminar agentes infeccio- Procedi-
Mtodo Indicao
sos e/ou clulas neoplsicas. O sangue resgatado no intrao- mento
peratrio no pode ser transfundido em outros pacientes e - Receptores de unidades
deve ser utilizado em at 4h da coleta. doadas por parentes de 1
Exposio ao csio grau;
137 na dose de 25Gy - Pacientes submetidos ao
B - Hemodiluio normovolmica Irradia- (inviabiliza linfcitos, transplante de clulas-tron-
A hemodiluio normovolmica a coleta de sangue do o prevenindo a reao cos hematopoticas;
do enxerto x hospe-
paciente antes ou imediatamente aps a induo anest- - RNs prematuros de peso
deiro transfusional).
sica com reposio simultnea de volume com cristaloides <1.200g;
e/ou coloides. O volume de sangue colhido depender do - Transfuso intrauterina.
hematcrito inicial do paciente e da perda estimada no in- Centrifugao com 1 - Histria de reao alrgica
traoperatrio. a 3L de soluo fisio- grave ou no responsiva
As unidades obtidas devem permanecer na sala de ci- Lavagem lgica para retirada pr-medicao com anti-
rurgia em que o paciente est sendo operado durante todo de protenas plasm- -histamnico;
ticas. - Transfuso intrauterina.
o transcorrer do ato cirrgico e devem ser transfundidas
antes de completarem 8 horas da coleta. Reduo de 70 a
Hemcia
80% dos leuccitos
Qualquer paciente pode beneficiar-se dessa tcnica, ex- pobre
por meio do filtro de
- Preveno de reao febril
ceto aqueles com incapacidade de compensar a perda do em leu- no hemoltica.
microagregados ou
ccito
hematcrito com aumento do dbito cardaco (insuficin- lavagem.
cias cardaca e renal graves, por exemplo). - Preveno de reao febril
no hemoltica;
C - Autotransfuso pr-depsito (doao autloga) - Preveno de aloimunizao
leucocitria e refratariedade
O procedimento de doao autloga pr-operatria re- plaquetria em pacientes
quer a aprovao do mdico hemoterapeuta e do mdico Hem- Reduo de 99% dos politransfundidos;
do paciente. O paciente coleta bolsa de sangue total dias cia/ leuccitos por meio - Preveno de transmisso
antes da cirurgia e esta fica estocada para seu uso exclusivo. plaqueta de filtros de leuc- de doenas que utilizam
Est indicado para cirurgias com perda sangunea que, inva- leucode- citos (filtros de 3 o leuccito como vetor
riavelmente, resulta em transfuso sangunea, como: pletada gerao). (exemplo: citomegalovrus
em pacientes com sorologia
- Prostatectomia; anti-CMV negativa prin-
- Mastectomias; cipalmente prematuros e
transplantados);
- Cirurgias ortopdicas; - Transfuso intrauterina.
- Cirurgias vasculares de mdio porte. Observao: componentes acelulares (plasma e crioprecipitado)
no necessitam ser irradiados; quanto a pacientes oncolgicos,
No autorizada a coleta de sangue de pacientes com transplantados de rgos slidos, pacientes medicados com
quadro clnico instvel, doenas cardacas como angina ins- anlogos de purina (fludarabina) e com imunodeficincia celular
congnita, a irradiao no mandatria pela legislao brasi-
tvel, hipertenso no controlada, insuficincia cardaca
leira, mas recomendada pela literatura internacional; por sua
descompensada e cardiopatias restritivas, processos infla- vez, pacientes HIV positivo no necessitam receber componente
matrios presentes, existncia de infeco ativa ou trata- irradiado.
mento antimicrobiano, anemia com hemoglobina inferior a
11g/dL. 5. Procedimentos especiais
4. Manipulao de hemocomponentes A - Sangria teraputica
Visando a um melhor rendimento na transfuso e com Consiste em extraes de sangue com fins teraputicos,
menor risco de reaes transfusionais, pode-se lanar mo visando reduo da massa eritrocitria ou da sobrecarga
de alguns procedimentos, conforme listado na Tabela 5. de ferro no paciente. O sangue extrado no pode ser utili-
Ratifica-se que os procedimentos no so mutuamente ex- zado para transfuso alognica, e o volume a ser retirado
clusivos (por exemplo, um mesmo hemocomponente, se determinado pelo mdico do paciente, de acordo com a
necessrio, pode ser irradiado e filtrado). finalidade teraputica.

148
HEMOTERAPIA

- Indicaes: Classe I Classe II Classe III Classe IV

Pacientes no anmicos com sobrecarga de ferro e Presso


Normal Normal Diminuda Diminuda
arterial
hemossiderose/hemocromatose;
Frequn-
Pacientes com poliglobulia (eritrocitose secundria) cia card- At 100 De 100 a 120 120 >120

HEMATOLOGIA
sintomtica; aca
Frequn-
Pacientes com policitemia vera com hematcrito cia respi- Normal Normal >20 >20
acima de 55%. ratria
Diurese
B - Exsanguineotransfuso (mL/h)
>30 De 20 a 30 De 10 a 20 De 0 a 10

A Doena Hemoltica do Recm-Nascido (DHRN) uma Extremi-


Normais Plidas Plidas Frias
patologia em que ocorre hemlise do feto ou neonato por dades
anticorpos maternos. A causa mais comum a incompati- Nvel de
bilidade Rh ou ABO, podendo haver incompatibilidade tam- conscin- Alerta Ansioso Sonolento Confuso
bm com outros grupos sanguneos. cia
No tratamento, utiliza-se de 1 linha a fototerapia, sen-
A 1 conduta frente perda sangunea macia garan-
do a exsanguineotransfuso (EST) reservada para casos sem
tir acesso venoso calibroso, manter o paciente aquecido e
resposta fototerapia ou nos quais j existam sinais da en-
colher exames: hemograma, TP, TTPA, TT, fibrinognio, ti-
cefalopatia pela hiperbilirrubinemia.
pagem sangunea, bioqumica e gasometria. Inicia-se a res-
A EST feita por cateterismo da veia umbilical, por onde
suscitao volmica com cristaloides ou coloides aquecidos
realizada troca de 2 volemias, com reposio de sangue
a 40C, sendo a transfuso sangunea indicada quando h
total reconstitudo (hemcias compatveis com a me e PFC
perda estimada superior a 30 a 40% da volemia ou quando
compatvel com o beb), preferencialmente colhido h me-
no h resposta ressuscitao com cristaloides. O restabe-
nos de 5 dias. Com esse procedimento, retiram-se de 25 a
lecimento urgente da volemia essencial para a preveno
45% do valor da bilirrubina e trocam-se cerca de 85% dos
da falncia de mltiplos rgos que, depois de instalada,
eritrcitos do beb. As hemcias devem ser irradiadas, la-
dificilmente reversvel. A mortalidade de pacientes sub-
vadas e leucodepletadas.
metidos transfuso macia de 45 a 50%.
As complicaes relacionadas ao procedimento so
Deve-se preferir a transfuso ABO compatvel, visto que
infeco, enterocolite necrosante, trombose de veia um-
a tipagem sangunea demora de 10 a 15 minutos para ser
bilical, arritmia, coagulopatia dilucional, plaquetopenia,
feita. Em urgncia extrema, os primeiros 2 a 4 concentrados
hipocalcemia e hipercalemia, sobrecarga volmica, hipovo-
de hemcias devem ser do tipo O, at que se obtenha a
lemia, embolia gasosa.
tipagem do paciente. O grupo Rh negativo deve ser reser-
C - Transfuso macia vado a mulheres em idade frtil e crianas. Mulheres em
menopausa e homens podem receber tipo O+, em razo da
Transfuso macia definida como transfuso de 1 vo- dificuldade em obter sangue do tipo O-.
lemia ou mais, num intervalo de 24 horas. Ocorre em situa-
es de trauma (principalmente de bacia, sistema nervoso D - Complicaes da transfuso macia
central, pescoo e ferimentos mltiplos), grandes cirurgias
(transplante heptico e aneurisma de aorta), complicao a) Coagulopatia dilucional
obsttrica e hemorragia digestiva alta. A ressuscitao inicial com 5 concentrados de hemcias
A principal manifestao clnica diante da perda san- suficiente para desencadear a coagulopatia dilucional,
gunea macia a hipovolemia. A depender do volume da que consiste na diminuio de fatores de coagulao em
perda, tm-se diferentes sinais do choque hipovolmico. virtude da perda e diluio sangunea com hemcias, au-
Tentando padronizar o volume de perda e a conduta a ser mentando a suscetibilidade ao sangramento. Desta forma,
tomada perante a hipovolemia, o Comit do Trauma da deve-se monitorizar o coagulograma frequentemente (de
Sociedade Americana de Cirurgies criou a classificao a preferncia, a cada 5 a 7 unidades de hemcias transfundi-
seguir: das). Para INR >1,5, iniciar a reposio de PFC ou, se a velo-
Tabela 6 - Classificao do choque hipovolmico cidade de infuso de hemcias for muito rpida, 1 unidade
de PFC a cada 1 a 2 de hemcias.
Classe I Classe II Classe III Classe IV
A plaquetopenia acontece geralmente aps a troca de
Perda De 800 a De 1.500 a
At 750 >2.000 2 volemias, devendo-se monitorizar e transfundir sempre
(mL) 1.500 2.000
que o nmero de plaquetas for inferior a 75.000/mm3 ou,
Perda (%) At 15 De 15 a 30 De 30 a 40 >40
se a velocidade de infuso de hemcias for muito rpida,

149
HEMAT OLOG I A

transfundir 1 unidade de plaquetas para cada 10kg de peso, pocalemia, que se manifesta com arritmia e vasodilatao
a cada 10 a 15 concentrados de hemcias transfundidas. com piora do sangramento e da hipotenso.
Os pacientes com politrauma grave devem ser condu- Para corrigir essas complicaes, so recomendadas a
zidos de forma diferente: em estudos recentes, observou- monitorizao frequente do clcio inico, pH e potssio, e
-se grande impacto na mortalidade com a introduo pre- deve ser feita a reposio com cloreto ou gluconato de cl-
coce de concentrado de hemcia, PFC e plaquetas. Isso se cio, para manter nveis acima de 1,13mmol/L e com cloreto
deve ao fato de que esses pacientes j chegam ao centro de potssio nos casos de hipocalemia.
de atendimento hospitalar com coagulopatia grave, em
e) Hipercalemia e acidose
consequncia da hipotermia, leso tecidual extensa, leso
muscular, consumo de fatores de coagulao e fibrinog- A acidose/hipercalemia, nas situaes de perda san-
nio. Desta forma, recomenda-se, j no incio da ressusci- gunea macia, decorre da m perfuso perifrica. A trans-
tao volmica, a transfuso de concentrado de hemcia, fuso de hemocomponentes com mais de 14 a 21 dias de
PFC e plaquetas, proporo 1:1:1. estocagem tem maior quantidade de K+ consequente lise
celular, porm pode ser realizada sem gerar impacto clnico
b) Coagulao intravascular disseminada (CIVD) negativo, uma vez que o excesso de K+ perdido pela urina,
Complicao que acontece em razo do excesso de ex- entra nas clulas e diludo com a reposio de cristaloi-
posio do fator tecidual, a depender do local (principal- des. Deve-se ter cuidado apenas nos casos de exsanguine-
mente, sistema nervoso central), da extenso da leso e da otransfuso em RNs ou em transfuso macia de pacientes
estase sangunea (durao do choque). A CIVD resulta em com insuficincia renal grave, nos quais se devem utilizar
trombose microvascular, levando falncia de mltiplos r- hemcias com menos de 5 dias de estocagem ou hemcias
gos e ao sangramento difuso (em razo da hiperfibrinlise lavadas, para retirar o excesso de K+.
e do consumo dos fatores de coagulao). Aps sua instala- Para o sucesso teraputico nas transfuses macias so
o, a mortalidade de 70%. fundamentais o restabelecimento rpido da perfuso peri-
Para o diagnstico, adotam-se como parmetros o alar- frica, a preveno da coagulopatia e a resoluo rpida da
gamento excessivo de TP e TTPA, a diminuio excessiva da causa do sangramento.
contagem plaquetria e o consumo de fibrinognio. O trata-
mento feito com transfuso de crioprecipitado, plaquetas 6. Reaes transfusionais
e PFC, em caso de sangramento.
c) Hipotermia A - Reaes imediatas
Em virtude da perda sangunea e do choque, h dimi- Ocorrem dentro das primeiras 24 horas aps a transfu-
nuio importante da temperatura corporal que, associada so, mas, em geral, durante o procedimento ou nas primei-
infuso de grande quantidade de cristaloides e hemo- ras 4 horas. As condutas a serem tomadas so:
componentes, pode gerar hipotermia grave, com arritmia e - Interrupo imediata da transfuso, se esta ainda esti-
bito. A hipotermia tambm diminui a atividade de fatores ver ocorrendo;
de coagulao e da funo plaquetria, contribuindo para
- Exame dos rtulos das bolsas e de todos os registros
a coagulopatia. Deve-se manter o paciente aquecido com pertinentes, para verificar se houve algum erro na
manta trmica e infundir soluo cristaloide, soluo coloi- identificao do paciente ou das bolsas transfundidas;
de e hemcias aquecidas a 40C em aquecedores especiais
para esse fim.
- Coleta de novas amostras de sangue do receptor, as
quais, apropriadamente rotuladas, devem ser rapida-
d) Toxicidade do citrato mente remetidas ao servio de hemoterapia, junto com
Os hemocomponentes contm o citrato como soluo a bolsa que estava sendo transfundida, ainda que esta
anticoagulante, um quelante do clcio, impedindo a coagu- j esteja vazia. Sero repetidas as provas pr-transfusio-
lao do sangue aps sua coleta e durante sua conservao. nais do receptor e da bolsa, prova antiglobulina direta,
Infuso de grande volume de hemocomponente, principal- prova cruzada maior com o resduo da unidade, pesqui-
mente em pacientes com dificuldade de metabolizar o citra- sa de anticorpos irregulares e de sinais de hemlise e
to (hepatopatia aguda ou crnica, hipotermia e hipotenso cultura para bactrias da bolsa e do paciente.
severa e prolongada) pode resultar em quadro de intoxica- Todas as informaes relativas reao devem ser re-
o pelo excesso de citrato, com hipocalcemia e alcalose gistradas no pronturio, e toda unidade envolvida numa
metablica. reao transfusional deve ser descartada.
A alcalose metablica decorre do fato de que, no me-
tabolismo heptico, cada mmol/L de citrato gera 3mEq de a) Reao hemoltica aguda
bicarbonato. Desta forma, em pacientes com insuficincia - Definio: presena de aloanticorpos no soro do re-
heptica ou renal (no h eliminao adequada do excesso ceptor que reagem contra os antgenos das hemcias
de bicarbonato), pode ocorrer alcalose metablica, com hi- do doador, provocando hemlise;

150
HEMOTERAPIA

- Incompatibilidade ABO: esse o quadro mais grave, - Preveno: recomenda-se pr-medicao com anti-
que ocorre em 1 a cada 12.000 transfuses, por er- pirticos (paracetamol ou dipirona), ou a transfuso
ros logsticos (troca de bolsas ou de amostras). Como de hemcias pobres em leuccitos (hemcias leuco-
os anticorpos anti-A e anti-B so IgM e tm um alto depletadas).
potencial de ativao do sistema complemento, o re-

HEMATOLOGIA
sultado uma intensa hemlise intravascular que se c) Contaminao bacteriana
inicia logo aps a transfuso. Os primeiros 30mL de - Definio: uma complicao potencialmente grave
sangue transfundidos j so suficientes para desenca- que pode ocorrer em razo da contaminao do san-
dear reao hemoltica, com repercusso clnica grave, gue doado no momento da coleta, da manipulao ou
inclusive bito. Quase todas as hemcias infundidas da estocagem. O sistema fechado de bolsa dupla ou
so imediatamente hemolisadas. O sistema comple- tripla reduziu drasticamente essa complicao.
mento hiperativado, produzindo fatores quimiotti-
cos para neutrfilos (C3a, C5a), que liberam citoquinas A maioria das bactrias no resiste temperatura de
pr-inflamatrias e ativam o sistema de coagulao, armazenamento do concentrado de hemcias (4C), exceto
provocando CIVD; a Yersinia enterocolitica. Por isso, essa bactria o agente
- Sinais e sintomas: febre (elevao da temperatura em etiolgico mais comum da sepse por transfuso de hem-
pelo menos 1C em relao temperatura pr-trans- cias. No concentrado de plaquetas, a chance de contami-
fuso), calafrio, mal-estar, ansiedade, taquidispneia, nao bem maior, por ser armazenado em temperaturas
dor lombar, taquicardia, flush facial, hemoglobinria, mais prximas da temperatura ambiente (22C).
choque, oligria e insuficincia renal aguda (necrose
- Sinais e sintomas: calafrios, febre (elevao da tempe-
ratura em pelo menos 1C em relao temperatura
tubular aguda por hemoglobinria + ao de cito-
pr-transfuso), hipotenso e choque;
quinas) e sinais de CIVD (sangramento microvascular e
falncia de mltiplos rgos), com letalidade em torno - Conduta: interrupo imediata da transfuso, coleta
de 40%. Os sintomas geralmente acontecem no incio da amostra do receptor e da bolsa para hemocultura,
da transfuso; introduo de antibitico e suporte clnico;
- Conduta: suspenso imediata da transfuso, hidrata- - Preveno: assepsia adequada na coleta, esterilidade
o vigorosa para manter o dbito urinrio >100mL/h, na manipulao e cuidados na estocagem.
com o objetivo de reduzir a leso renal, terapia de su- d) Injria pulmonar relacionada transfuso (TRALI)
porte respiratrio e hemodinmico; - Definio: complicao grave, presente em 1 a cada
- Preveno: pronta identificao aps coleta de amos- 5.000 transfuses, sendo a principal causa de mor-
tra para tipagem sangunea do receptor, dupla checa- talidade relacionada transfuso no Reino Unido. A
gem de bolsa e identificao do receptor. patognese depende de aloanticorpos do plasma do
b) Reao febril no hemoltica doador que reagem contra os leuccitos do receptor,
induzindo-os agregao e adeso no endotlio alve-
- Definio: a mais frequente das complicaes ps- olar, liberando citocinas e aumentando a permeabili-
-transfusionais, ocorrendo de 1 a cada 30 ou 100 trans- dade vascular. Pode ocorrer tambm reao entre an-
fuses (0,3 a 1%), ainda mais comum aps a transfuso ticorpo do doador e mediador lipdico de neutrfilo do
de plaquetas. So 2 os mecanismos principais: receptor e, raramente, anticorpo do receptor contra
- Aloimunizao contra antgenos HLA de leuccitos leuccitos do doador;
(presentes no concentrado de hemcias ou plaquetas); - Sinais e sintomas: febre, calafrios, taquidispneia, hi-
- Formao de citocinas pelos leuccitos da bolsa infun- pxia, cianose, hipotenso arterial, edema pulmonar e
dida (eventualmente, essa produo tambm pode ser aparecimento de infiltrados difusos ao raio x de trax.
feita pelas plaquetas), entre elas o pirognio endge- O quadro pode agravar-se e transformar-se em SARA,
no e a interleucina l. com hipoxemia grave e bito (o diagnstico diferencial
- Sinais e sintomas: calafrios, evoluindo com hiperter- com sobrecarga volmica feito pela presso capilar
mia (elevao da temperatura em pelo menos 1C em pulmonar normal);
relao temperatura pr-transfuso) e mal-estar. Em - Conduta: suporte ventilatrio e hemodinmico, mui-
geral, a manifestao acontece ao final da transfuso tas vezes com necessidade de ventilao mecnica.
ou at 4 horas aps o trmino; Evitar uso de diurtico, pois o paciente hipovolmico
- Conduta: embora a evoluo seja benigna, recomen- e geralmente hipotenso. A administrao de corticoide
da-se a suspenso imediata da transfuso para ave- no apresenta benefcio comprovado. Contudo, com
riguar a possibilidade de estar diante de uma reao suporte intensivo adequado, a maioria se recupera
hemoltica aguda ou contaminao bacteriana. Antipi- bem aps 48 a 96 horas;
rticos devem ser prescritos para febre, e meperidina - Preveno: ainda no h consenso sobre a melhor
25 a 50mg para os tremores; forma de preveno do TRALI. Sugere-se utilizar com-

151
HEMAT OLOG I A

ponentes plasmticos apenas de indivduos do sexo f) Sobrecarga volmica


masculino, pois as mulheres so expostas a diferentes - Definio: hipervolemia que acontece quando o pa-
antgenos HLA durante a gestao, com maior chance ciente incapaz de compensar a expanso do volume
de formao de anticorpos antileuccitos. sanguneo infundido geralmente, pacientes com in-
suficincia cardaca e insuficincia renal;
e) Reao alrgica
- Sinais e sintomas: cefaleia, dispneia, hipoxemia, taqui-
- Definio: alergia aos componentes (protenas) do cardia, edema pulmonar e hipertenso arterial sistlica;
plasma. Apresenta incidncia relativamente alta, com- - Conduta: interromper a transfuso, elevar decbito,
parvel da reao febril no hemoltica. Obviamente, suporte ventilatrio e diurticos;
mais comum na transfuso de PFC e plaquetas, mas - Preveno: infundir o concentrado de hemcias len-
tambm pode acontecer com a transfuso de concen- tamente na velocidade de 2 a 4mL/kg/h (com cuidado
trado de hemcia. Os pacientes com quadros alrgicos para no exceder 4 horas).
mais graves so aqueles que apresentam deficincia g) Hipotenso
hereditria de IgA (1 a cada 900 brasileiros). Esses in- - Definio: aps a transfuso de plaquetas e hemcias
divduos geralmente possuem anticorpos anti-IgA que ocorre a gerao de bradicinina pela ativao das vias
reagem com a IgA do plasma transfundido; das cininas secundria ao contato do plasma com su-
- Sinais e sintomas: manifestao alrgica de intensi- perfcies artificiais (filtro de leuccitos). Pacientes me-
dicados com inibidores da enzima conversora da an-
dade varivel, desde prurido, urticria, angioedema e
giotensina j tm nveis mais elevados de bradicinina
broncoespasmo leve at choque anafiltico (raro, com e, quando transfundidos com filtro de leuccitos bed-
uma incidncia de 1 a cada 150.000 transfuses); side, podem desenvolver essa reao;
- Conduta: interromper a transfuso, se ainda estiver - Sinais e sintomas: hipotenso, dor abdominal e erite-
ocorrendo, e administrar anti-histamnicos associados ma facial;
ou no a corticoide; em caso de choque anafiltico, as- - Conduta: cessar transfuso, infundir cristaloides e
sociar adrenalina. a nica reao transfusional que adotar posio de Trendelemburg;
permite continuar a transfuso aps o controle do sin- - Preveno: evitar filtro de leuccitos bedside e preferir
toma (em caso de manifestao alrgica leve). filtragem pr-estocagem, quando o filtro estiver indicado.

B - Reaes tardias

Tabela 7 - Reaes tardias


Reao Mecanismo Quadro clnico Tratamento Preveno
Hemlise extravascular por
Anemia hemoltica 2 a 10 dias
antgeno incompatvel, num Transfuso de hemcias
Reao aps a transfuso, de leve a mo- Monitorizao do hema-
indivduo previamente sensi- fenotipadas (negativas
hemoltica derada intensidade, com febre, tcrito. Nova transfuso,
bilizado. Antgenos mais co- para o antgeno em
tardia ictercia, reticulocitose e Coom- se necessrio.
muns: Rh D, outros antgenos questo).
bs direto positivo.
Rh, Kell, Duy.
Enxertia do linfcito do do-
ador num receptor com imu- Depende do tecido lesado:
nodeficincia celular ou com rash cutneo (pele), diarreia, Irradiao de hemo-
DECH transfu- Imunossupresso (morta-
HLA semelhante (parente de aumento de bilirrubina direta componentes celulares
sional lidade de 90%).
1 ou 2 grau), resultando em (trato gastrintestinal), aplasia (hemcias e plaquetas).
agresso tecidual pelo linfci- (medula ssea).
to enxertado.
Triagem clnica e so-
Utilizao de sangue conta- rolgica, uso racional
minado com hepatites B e C, do sangue, transfuso
Doenas HIV, HTLV, sfilis, doena de A depender do agente transmi- de hemocomponente
Da doena adquirida.
infecciosas* Chagas, malria, doena de tido. filtrado para prevenir
Creutzfeldt-Jakob, citomega- infeces que utilizam
lovirose, parvovrus B19. o leuccito como vetor
(CMV).

152
HEMOTERAPIA

Reao Mecanismo Quadro clnico Tratamento Preveno


Reao do anticorpo do
Plaquetopenia importante 5 Uso de hemcias lava-
receptor contra antgeno Se plaquetopenia severa
a 10 dias aps a transfuso, das e plaquetas HPA1
Prpura ps- plaquetrio do doador. Pode ou sangramento ativo,
com ou sem manifestao de negativas (antgeno
-transfusional decorrer da transfuso de administrar imunoglo-

HEMATOLOGIA
sangramento e durao autoli- plaquetrio mais comu-
qualquer hemocomponente bulina.
mitada de 1 a 3 semanas. mente envolvido).
(principalmente hemcia).
Produo de aloanticorpos
contra antgenos presentes
Aloimuniza- na membrana das hemcias Refratariedade plaquetria, Transfuso de hemocom- Uso de hemcia/pla-
o e/ou leuccitos e/ou plaque- hemlise tardia. ponentes compatveis. queta leucodepletada.
tas, principalmente
antgenos HLA.
Depende da quantidade de
Acmulo de ferro nos teci-
ferro acumulado e do rgo Quelao de ferro em
Hemosside- dos decorrente de mltiplas
acometido: escurecimento da pacientes cronicamente Uso racional do sangue.
rose transfuses (1mL de hemcia
pele; insuficincias heptica, transfundidos.
contm 1mg de ferro).
cardaca, pancretica.
* A triagem sorolgica nas bolsas de sangue coletadas so feitas para HIV, HCV, HBV (anti-Hbc e Ag Hbs), sfilis (teste treponmico e no
treponmico), HTLV e Chagas. A pesquisa de malria feita apenas nas regies endmicas.

A triagem sorolgica dos vrus HIV, HCV e HBV pode ser feita pelo mtodo ELISA, para pesquisa de anticorpos ou pelo
NAT, que realiza a deteco molecular de cidos nucleicos. A tcnica do NAT ainda no uma realidade no SUS do Brasil.
Tabela 8 - Janela imunolgica e risco residual por doena
Janela imunolgica (dias)* Risco residual (por doao)**
Agente
ELISA NAT ELISA NAT
HCV 70 10 1:230.000 1:2.300.000
HIV 16 11 1:1.200.000 1:2.400.000
HBV 45 39 1:220.000 1:500.000
* Janela imunolgica: perodo em que o agente infeccioso est presente na corrente sangunea, mas os testes convencionais no o
detectam.
** Risco residual: risco de transmisso de um agente infeccioso por transfuso sangunea no perodo de janela imunolgica.

7. Resumo
Quadro-resumo
Indicao de plaqueta profiltica
- Se <10.000: pacientes estveis, com plaquetopenia por deficincia de produo (aplasia, ps-quimioterapia, radioterapia);
- Se <20.000: pacientes com plaquetopenia por deficincia de produo, mas com febre, outra coagulopatia ou medicamento que leve
plaquetopatia; RN de termo clinicamente estvel;
- Se <50.000: pr-cirrgico ou pr-procedimento invasivo; RN prematuro; RN de termo com instabilidade ou risco de sangramento;
- Se <100.000: cirurgia de SNC ou oftalmolgica;
- Independente da contagem de plaquetas: plaquetopatia congnita ou adquirida pr-cirrgico ou procedimento invasivo.
Indicao de plasma fresco congelado
- Sangramento ativo ou necessidade de procedimentos invasivos em pacientes com deficincia de fatores de coagulao (desde que no
haja o fator deficiente liofilizado);
- Tratamento da coagulopatia dilucional da transfuso macia;
- Reverso em carter de emergncia (sangramento ativo, pr-operatrio ou procedimento invasivo) do efeito de anticoagulantes orais;
- Plasmafrese para PTT ou SHU;
- Em alguns casos de deficincia de antitrombina III e necessidade de heparinizao.
Uso no indicado do plasma fresco congelado
- Como expansor de volume;

153
HEMAT OLOG I A

Uso no indicado do plasma fresco congelado


- Para reverter coagulopatia provocada por dicumarnico quando no h sangramento ativo ou programao cirrgica de emergncia,
independente do INR;
- Como fonte proteica.
Composio do crioprecipitado
- Fibrinognio;
- Fator XIII;
- Fator VIII;
- Fator de von Willebrand;
- Fibronectina.
Complicaes da transfuso macia
- Coagulopatia dilucional;
- CIVD;
- Hipotermia;
- Toxicidade provocada pelo citrato: hipocalcemia, alcalose;
- Hipercalemia, acidose.

154
14 Transplante de clulas-tronco
hematopoticas
Fernanda Maria Santos / Marcos Laercio Pontes Reis

a) Transplante alognico: o paciente recebe as CPH de ou-


1. Introduo tra pessoa, que pode ser algum familiar (doador aparentado,
O Transplante de Clulas-Tronco Hematopoticas (TCTH) tambm chamado transplante alognico relacionado) ou no
consiste na infuso intravenosa de clulas progenitoras he- (doador no aparentado, chamado transplante alognico no
matopoticas, com o objetivo de restabelecer a funo me- relacionado, selecionado por meio de banco de doadores).
dular, aps a administrao de altas doses de quimioterapia b) Transplante singnico: o doador um irmo gmeo
ou radioterapia corporal total. O restabelecimento da fun- idntico. a modalidade mais rara de transplante, em razo
da pouca frequncia de gmeos idnticos na populao.
o medular ocorre porque as Clulas Progenitoras Hema-
c) Transplante autognico: utiliza as clulas do prprio
topoticas (CPH) produzem todas as clulas maduras que
paciente, coletadas previamente quimioterapia. Foi em-
circulam no sangue: glbulos vermelhos, glbulos brancos pregado pela 1 vez no final da dcada de 1970 para tratar
e plaquetas. pacientes adultos com linfoma. Ainda muito utilizado em
O 1 relato de infuso intravenosa de medula ssea data nosso meio o termo autlogo, no lugar de autognico, da
de 1939, quando um paciente recebeu 18mL de medula de denominao original em ingls autologous.
seu irmo como tentativa de tratamento para aplasia de
medula ssea. Porm, o desenvolvimento das bases cien- 3. Fontes de clulas
tficas atuais do TCTH iniciou-se por meio de experincias
com roedores que, aps serem submetidos radiao em As CPH podem ser coletadas de:
doses letais, sobreviviam ao receber infuso posterior intra- - Medula ssea: diretamente na crista ilaca posterior,
por meio de mltiplas punes e aspiraes da medula
venosa de medula ssea.
ssea procedimento realizado em centro cirrgico,
A identificao e a compreenso do sistema de histo-
sob anestesia geral;
compatibilidade humano, que est codificado no cromos-
somo 6, contriburam de forma decisiva para o sucesso dos
- Sangue perifrico: por meio de mquinas de afrese
capazes de retirar somente as clulas necessrias para
transplantes. o transplante, retornando para o paciente os demais
Em 1968, 3 transplantes de clula-tronco em que os do- constituintes sanguneos;
adores eram irmos com tipagem HLA idntica ao do re- - Sangue de cordo umbilical: tcnica mais recente, em
ceptor foram realizados em crianas com imunodeficincia, que se retira, imediatamente aps o parto, o sangue
porm, estas no receberam radioterapia ou quimioterapia do cordo umbilical, rico em clulas progenitoras.
prvia, somente a infuso de medula ssea. Em maro de
1969, o Dr. Donnall Thomas e seu grupo realizaram, em
Seattle, EUA, o 1 TCTH alognico bem-sucedido, dentro
4. Tcnicas de coleta
de um modelo utilizado at hoje, em um paciente com
leucemia que recebeu doses letais de irradiao corporal A - Aspirao de medula ssea
total, seguidas da infuso de medula do irmo.
Por meio das cristas ilacas posteriores so realizadas
Atualmente, o termo transplante de medula ssea no
punes para a retirada de medula ssea necessria para o
deve ser mais utilizado, tendo em vista que a medula ssea transplante. O volume estimado de 10 a 15mL/kg de peso
atualmente se configura em apenas uma das fontes de c- do receptor. O ndice de complicaes graves baixo, as quais
lulas-tronco hematopoticas; assim, a nomenclatura correta
ocorrem, em sua maioria, em doadores com histria de do-
deve ser transplante de clulas-tronco hematopoticas.
ena prvia, e metade delas pode ser atribuda anestesia. A
queixa mais frequente de dor no local da puno, que cede
2. Modalidades de transplante com analgsicos comuns. Os doadores necessitam ser hospi-
So 3 as modalidades de TCTH: talizados, mas a maioria recebe alta 24 horas aps a coleta.

155
HEMAT OLOG I A

B - Clulas progenitoras hematopoticas perifricas C - Clulas do sangue do cordo umbilical


So coletadas com o auxlio de equipamentos de af- A 1 experincia bem-sucedida no uso do Sangue de
rese, aps a mobilizao das CPH da medula ssea para o Cordo Umbilical (SCU) como fonte de clulas para a re-
sangue perifrico, com a utilizao de fatores estimuladores constituio de medula ssea aconteceu em 1988, quan-
de colnias de granulcitos (GCSF); no caso de pacientes do a Dra. Eliane Gluckman, na Frana, tratou com sucesso
submetidos a transplante autognico, o fator de crescimen- um paciente portador de anemia de Fanconi, utilizando o
SCU de seu irmo para reconstituir a funo medular aps
to pode ser combinado quimioterapia prvia.
quimioterapia mieloablativa. O SCU coletado logo aps o
necessrio um acesso venoso com bom calibre para
nascimento da criana, posteriormente processado e man-
coletas adequadas. A maioria dos pacientes necessita de
tido congelado at a infuso. Apresenta como principal van-
um cateter de duplo lmen. tagem a pronta disponibilidade do material, que se encon-
As complicaes mais frequentes da coleta de CPH perif- tra criopreservado; alm disso, pela imaturidade das clulas
ricas so relacionadas passagem do cateter (pneumotrax) e de sangue de cordo, a compatibilidade HLA total no se faz
ao efeito colateral das medicaes utilizadas para a mobiliza- necessria (termo designado como mismatch). Entretanto,
o (GCSF pode provocar dor ssea, mialgia, cefaleia e febre). a recuperao medular com esta fonte de clulas mais de-
O uso de CPH perifricas acelera a recuperao de leu- morada, associada necessidade de uso de duplos cordes
ccitos e plaquetas, sendo economicamente mais vantajo- pela pequena quantidade de clulas disponveis.
so que o uso da medula ssea, diminuindo nmero de dias Para um TCTH ser realizado, necessrio que:
de neutropenia, de uso de antibitico, de suporte transfu- - O paciente esteja em condies clnicas adequadas,
sional e dos dias de internao. Por outro lado, alguns tra- sem disfuno grave de rgos ou sistemas;
balhos apontaram um aumento da incidncia da Doena - Existam clulas disponveis para a realizao do proce-
Enxerto Contra Hospedeiro (DECH) crnica ao usarem essa dimento (medula, SCU, clulas perifricas previamente
fonte de clulas. Ainda no h estudo que comprove bene- congeladas ou doador compatvel);
fcio na sobrevida global entre as 2 fontes de CPH. - O TCTH seja reconhecido como o melhor tratamento
para a doena de base. No caso de a doena ser ne-
oplsica, deve estar preferencialmente em remisso;
- Haja condies familiares, psicolgicas e socioecon-
micas para seguir o acompanhamento recomendado
ps-transplante.

5. Triagem do doador
Diferente do que acontece na maioria dos transplantes
de rgos slidos, o grau de compatibilidade imunolgica
entre o doador e o paciente crucial para o sucesso dos
transplantes de medula ssea. O HLA (Human Leukocyte
Antigen) est codificado no brao curto do cromossomo 6,
sendo ele o responsvel por nossa identidade imunolgica.
O HLA segue as regras da herana mendeliana simples.
Assim, algum que tenha um irmo tem 25% de chance
de ter um doador HLA idntico. Quanto maior a quantida-
de de irmos, maior a chance. Atualmente, os casais tm
um nmero cada vez menor de filhos, por isso a chance de
encontrar um doador com tipagem HLA compatvel aparen-
tado tambm vem diminuindo. Outros fatores que devem
ser considerados na procura de um doador so a idade,
evitando doadores muito jovens ou idosos; o peso, que de
preferncia deve ser igual ou maior que o do receptor; o
histrico mdico; a condio clnica geral; o sexo e a pari-
dade (quanto maior a paridade, menos indicado o doador
para transplante). Realizam-se exame clnico completo no
doador, exame laboratorial, assim como tipagem sangu-
nea, e prefere-se que esta seja igual do receptor, embora
Figura 1 - Mquina de afrese a diferena entre os grupos sanguneos no seja contraindi-

156
TRANSPLANTE DE CLULAS-TRONCO HEMATOPOTICAS

cao doao. A investigao de doenas infecciosas por TCTH autognico tornar factvel a administrao de qui-
intermdio de exame sorolgico imprescindvel, devendo mioterapia em altas doses, em doenas que mostram sen-
o doador ser negativo para as doenas virais investigadas, sibilidade ao aumento da dose dos quimioterpicos. Como
principalmente o HIV, e, de forma ideal, mas nem sempre a toxicidade limitante da dose dessas medicaes a mie-
possvel, para o CMV. lossupresso, a reinfuso de CPH permite doses que jamais

HEMATOLOGIA
importante uma avaliao cuidadosa em doenas liga- poderiam ser administradas se no houvesse esse recurso.
das herana gentica. A anemia de Fanconi, por exemplo, A complexidade e as complicaes do transplante autogni-
pode ter manifestaes muito discretas em alguns pacientes. co so menores quando comparadas s do TCTH alognico.
Os candidatos ao transplante autognico precisam ter A utilizao da CPH perifrica diminuiu bastante o tempo
suas clulas previamente colhidas e congeladas. da enxertia (pega medular) nesse procedimento, levando
Caso um doador HLA aparentado completamente com- a menor nmero de dias de neutropenia, de mucosite, de
patvel no seja encontrado, as alternativas so: uso de antibitico e de internao hospitalar.
- Busca por doadores no relacionados totalmente com- Atualmente, h evidncias de que o TCTH autognico
patveis (full match): possvel no Brasil, pelo Registro seja eficaz no tratamento das seguintes doenas:
Nacional de Doadores de Medula ssea (REDOME); - Linfoma Hodgkin em 2 remisso;
- Busca por doadores parcialmente compatveis (mis- - Linfoma no Hodgkin agressivo em 2 remisso;
match): familiar com incompatibilidade em um nico - Mieloma mltiplo aps tratamento inicial, em resposta
locus HLA; completa ou parcial;
- Busca por doadores haploidnticos: familiares 50% - Neuroblastoma de alto risco;
compatveis com o receptor; - LMA: aps a 1 ou a 2 remisso, especificamente em
- Busca por SCU. pacientes sem doadores compatveis;
- Tumor de clulas germinativas em 2 remisso.
6. Indicaes
7. Condicionamento pr-transplante
A - Indicaes para TCTH alognico e singnico
O condicionamento pr-transplante o tratamento que
O TCTH alognico e o singnico podem ser utilizados se faz antes de infundir a CPH, que pode ser quimioterapia
para o tratamento de vrias doenas. As principais so lis- em altas doses e/ou irradiao corporal total, com o objeti-
tadas a seguir: vo de erradicar a doena residual do paciente e induzir uma
Tabela 1 - Doenas no neoplsicas e neoplsicas imunossupresso que permita a pega das clulas infun-
didas. A irradiao corporal total foi utilizada isoladamen-
Doenas no neoplsicas
te como agente de condicionamento para o TCTH e, logo
- Anemia Aplstica Grave (AAG);
depois, a ciclofosfamida foi associada. Essa combinao
- Anemia de Fanconi; utilizada at hoje.
- Imunodeficincias primrias (Chediak-Higashi, Wiskott-Aldrich, No caso dos transplantes autognicos, a finalidade nica
imunodeficincia combinada severa);
do condicionamento erradicar a doena residual. A esco-
- Osteopetrose; lha do melhor regime de condicionamento feita conforme
- Doenas de acmulo (adrenoleucodistrofia, leucodistrofia me- a doena de base do paciente.
tacromtica infantil);
O regime de condicionamento escolhido pode ser mie-
- Talassemia major; loablativo ou no mieloablativo (atualmente melhor deno-
- Anemia falciforme com manifestaes graves e doador aparen- minado transplante de intensidade reduzida). O 1 utiliza-
tado disponvel.
-se de esquema quimioterpico ou radioterpico intenso,
Doenas neoplsicas aps o qual, se no h infuso de clulas progenitoras, o
- Leucemia Mieloide Crnica (LMC); paciente no capaz de recuperar a funo medular; o 2
- Leucemia Mieloide Aguda (LMA) em 1 remisso com fatores utiliza protocolo quimioterpico menos intenso, sendo bas-
de mau prognstico ou em 2 remisso;
tante estudado em populao mais idosa ou com comorbi-
- Leucemia Linfoctica Aguda (LLA) em 1 remisso com fatores dades que limitam o transplante mieloablativo.
de mau prognstico ou em remisses subsequentes;
- Sndromes mielodisplsicas;
- Mielofibrose.
8. Infuso das clulas progenitoras hema-
topoticas
B - Indicaes e particularidades do transplante
Na maioria dos servios que realizam TCTH alognico
autognico relacionado e singnico, a medula ssea ou as clulas pro-
O transplante autognico tem sido pesquisado como genitoras de sangue perifrico so infundidas logo aps a
forma de tratamento de vrias neoplasias. A finalidade do coleta, por meio do cateter venoso central. Em caso de in-

157
HEMAT OLOG I A

compatibilidade ABO entre o doador e o receptor, procede- Geralmente, as contagens de leuccitos ficam abaixo de
-se remoo das hemcias da medula ssea antes de sua 100 clulas/mm3 por volta do D+7, dependendo do tipo de
infuso e, algumas vezes, realiza-se plasmafrese no recep- condicionamento utilizado e da doena de base.
tor, a fim de evitar reaes transfusionais graves. Considera-se que a medula pegou quando as conta-
Quando o transplante autognico ou de SCU, as c- gens de leuccitos neutrfilos se mantm acima de 500 c-
lulas so congeladas, utilizando-se crioprotetores como o lulas/mm3 por 3 dias consecutivos, o que ocorre em mdia
dimetilsulfxido (DMSO). Para ocorrer a infuso, essas c- entre os dias +15 e +19 aps um TCTH alognico relacionado.
lulas so descongeladas beira do leito do paciente, em As contagens de plaquetas tambm costumam ficar
banho-maria, e ento, administradas. Rotineiramente, abaixo de 10.000 clulas/mm3; considera-se a sua recupe-
utilizam-se hidrocortisona e prometazina ou difenidramina rao quando contagens acima de 20.000 clulas/mm3 so
previamente, pois o DMSO pode causar reao anafiltica. atingidas, sem a necessidade de transfuses, por mais de 7
As complicaes mais comuns durante e aps a infuso dias. Isso acontece em torno dos dias +19 a +25.
das clulas so nuseas, vmitos, hematria e dor abdomi- A recuperao da funo medular influenciada pelo
nal, as quais so relacionadas presena do DMSO no pro- tipo de transplante, nmero de clulas infundidas, tipo de
duto da infuso. Raramente, pode haver arritmia cardaca e condicionamento, doena de base e infeces.
sintomas neurolgicos, como crise convulsiva. Quando as contagens de plaquetas ficam abaixo de
Pacientes que recebem medula no congelada esto 10.000 clulas/mm3, ou quando h sinal de sangramento
sujeitos a desenvolver reaes transfusionais comuns aos ativo, est indicada a transfuso de plaquetas. A hemoglo-
outros hemocomponentes e sintomas de sobrecarga vol- bina mantida acima de 7 a 8g/dL, tambm com o auxlio
mica. de transfuses. Concentrados de hemcias e de plaquetas
As clulas infundidas so quantificadas pelo marcador devem ser irradiados, para inativar os linfcitos, e filtrados,
de superfcie denominado CD34. Aconselha-se que as con- para diminuir o nmero de leuccitos com isso, reduz-se
tagens infundidas sejam acima de 3 x 106 clulas CD34 posi- a incidncia de DECH transfusional, infeco por citomega-
tivas por kg de peso do paciente, quando a fonte de clulas lovrus (CMV) e reaes pirognicas.
o sangue perifrico, e 5 x 106 clulas CD34 positivas por kg Os fatores de estimulao de colnias de granulcitos e
de peso do paciente, quando a fonte medula ssea. macrfagos tambm devem ser utilizados no perodo ps
A quantificao de clulas CD34 tem pouco valor nos TCTH, para acelerar a recuperao da srie branca.
transplantes com SCU, utilizando-se o nmero absoluto de
clulas nucleadas como melhor parmetro, que deve ser B - Doena enxerto contra hospedeiro
acima de 2 x 107 clulas por kg de peso do receptor. Todos os pacientes que receberam CPH alognicas pro-
Tcnicas que ainda precisam de mais estudos para com- venientes da medula ssea, do sangue perifrico ou do san-
provar o benefcio e ampliar o uso na prtica clnica so: gue de cordo umbilical esto sujeitos a desenvolver DECH.
- Depleo de linfcitos T com o intuito de diminuir a possvel DECH nos transplantes singnicos e, mais rara-
incidncia da DECH; mente, nos autognicos.
- Uso de quimioterpicos ou anticorpos monoclonais in A DECH o resultado da principal funo do sistema
vitro, o chamado purging ex vivo, na tentativa de dimi- imunolgico: o reconhecimento do prprio e do no pr-
nuir clulas residuais e a recidiva de doena no trans- prio. Mesmo quando a compatibilidade do HLA comple-
plante autognico; ta, a presena de antgenos menores incompatveis e que
- Mobilizao de maior quantidade de clula dendrtica, no so detectados pelos mtodos tradicionais de tipagem
juntamente com a CPH; pode ser responsvel pelo aparecimento da DECH, pois os
- Expanso ex vivo das CPH, principalmente aquelas ob- linfcitos T do doador identificam os antgenos do receptor
tidas de cordo umbilical. como no prprio.
A ocorrncia ou no da DECH depende do tipo de lin-
fcito T do doador infundido, grau de incompatibilidade
9. Complicaes ps-TCTH doador x receptor, interao entre linfcito T do doador e
clulas do receptor, citocinas pr-inflamatrias e dose de
A - Aplasia da medula ssea progenitor de clula B do doador.
Pacientes com doadores relacionados tm um risco de
O dia da infuso da medula ssea denominado dia cerca de 20% de desenvolver DECH, enquanto os submeti-
zero. Os dias anteriores, quando realizado o condiciona- dos a transplante com doadores no relacionados tm risco
mento, so denominados como negativos (-2, -1), e os pos- de at 80%.
teriores, como positivos (+2, +3 etc.).
Aps a infuso, a medula ssea de um transplantado a) ECH aguda
fica em aplasia por um perodo aproximado de 2 a 3 sema- - Linfcitos T do doador reagem com aloantgenos do
nas, no qual maior o risco de infeces, anemia e sangra- hospedeiro. Citocinas so importantes tanto na ativa-
mentos. o dos linfcitos quanto na leso tecidual;

158
TRANSPLANTE DE CLULAS-TRONCO HEMATOPOTICAS

- Manifesta-se a partir da pega do enxerto, podendo Funciona como doena autoimune, envolvendo vrios
ocorrer por definio at o dia +100 ps-transplante; rgos e sistemas;
- Fatores de risco para a DECH aguda so: doadoras do - Manifesta-se geralmente aps os 100 dias de trans-
sexo feminino, com gestaes prvias, doadores ido- plante. Envolve principalmente a pele, o fgado, o trato
sos, utilizao de esquemas inadequados de imuno- gastrintestinal e os pulmes, mas tambm pode aco-

HEMATOLOGIA
profilaxia, incompatibilidade HLA, positividade para meter os olhos, a mucosa oral, o sistema neuromus-
sorologia de CMV no doador e/ou receptor, intensida- cular, o sistema renal, clulas sanguneas (plaquetope-
de do condicionamento e o uso de CPH perifricas; nia) etc. O aspecto das leses de pele lembra o lquen
- Os rgos mais afetados so pele, fgado, trato gastrin- plano com atrofia da epiderme e fibrose focal na der-
testinal e sistema hematopotico;