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Importancia del cncer

Distribucin mundial
Principal causa de morbilidad y
mortalidad en nios, adultos y animales
Es una proliferacin incontrolada y es
una propagacin de clones de clulas
transformadas
Un tumor es cualquier alteracin de los tejidos
que produzca un aumento de volumen. Es un
agrandamiento anormal de una parte del
cuerpo que aparece, por tanto hinchada o
distendida.
En sentido restringido, un tumor es un aumento
en el nmero de clulas independientemente
de que sean de carcter benigno o maligno.
Cuando un tumor es maligno, tiene
capacidad de invasin o infiltracin y de
metstasis a lugares distantes del tumor
primario, siendo un cncer metastsico
LosLinfocitos T son capaces de
interactuar con otras clulas porque sus
receptores antignicos SOLO pueden
reconocer antgenos que se presentan en
otras clulas
Estaespecificidad de los linf-T contrasta
con la de los linf-B y sus productos
secretados, los Ac, que pueden
reconocer AG TANTO:
SOLUBLES, COMO
ASOCIADOS A CLULAS
La tarea de presentar Ag asociados a cl.
Para que sean reconocidos por los linf-T
corre a cargo de protenas
especializadas que son codificadas por
genes presentes en un locus
denominado:
Complejo Principal de
histocompatibilidad (CPH)
Ahora se sabe que el rol fisiolgico de
las molculas del CPH es la presentacin
de los pptidos a los linf-T.
Existen 2 tipos de CPH:
Molculas del CPH de clase I
Molculas del CPH de clase II
Las Molculas del CPH de clase I
presentan pptidos a los linf-T
citotxicos (LTC) CD8+
Las Molculas del CPH de clase II
presentan pptidos a los linf-T
cooperadores CD4+
1. Lostumores expresan Ag que el sist.
Inm. del husped reconoce como
extraos
Los experimentos en animales han
demostrado que aunque las clulas
tumorales proceden de las propias cl.
del husped, pueden desencadenar
respuestas inmunitarias
Laprimera demostracin experimental
que los tumores pueden desencadenar
respuestas inmunitarias protectoras
proceden de estudios sobre tumores
transplantados. (aos 50)
En un ratn puede inducirse un sarcoma

Singnico: mismo genotipo


Origen de los trminos
Neoformacin: proceso de crecimiento
nuevo
Un crecimiento nuevo es una Neoplasia
Tumor: Originalmente: hinchazn
producida por la inflamacin
Oncologa (gr. oncos: tumor): estudio de
las neoplasias
Cncer: denominacin habitual de todos
los tumores malignos (cangrejo: se
agarra)
Definicin de neoplasia: masa anormal
de tejido cuyo crecimiento excede y no
est coordinado con el de los tejidos
normales y persiste, de la misma manera,
en exceso tras cesar el estmulo que
suscit el cambio
Si
el tumor persiste despus de haber
desaparecido el estmulo provocador:
Es el resultado de alteraciones genticas
Estoscambios genticos permiten una
proliferacin excesiva y no regulada que
se hace autnoma (independientes del
estmulo fisiolgico del crecimiento)
Aunque los tumores siguen dependiendo
del husped para:
Nutricin
Aporte sanguneo
Lostumores son clonales: todas las
clulas dentro de un tumor derivan de
una nica clula en la que ha habido un
cambio gentico
Vigilancia inmunitaria:
Afirma que una funcin fisiolgica es adems
aquella de reconocer y destruir clones de
clulas transformadas
ANTES de que se conviertan en tumores y
Despus que se hayan formado
Para ejercer una vigilancia inmunitaria,
los tumores tiene que expresar
antgenos, para as elaborar estrategias
para la inmunoterapia antineoplsica
Gracias a:
1. observaciones clnicas y
2. experimentacin en animales
Seha establecido que aunque las clulas
tumorales derivan de las clulas del
husped los tumores desencadenan
respuestas inmunitarias
Porlo tanto se constata que los tumores
expresan Ag que son reconocidos como
extraos por el sistema inmunitario del
individuo portador del tumor
Seproduce inmunidad antitumoral
cuando los linfocitos-T reconocen los Ag
tumorales y son activados
Lasmolculas coestimuladoras son una
serie de glucoprotenas ubicadas en la
superficie de los linfocitos T y de las
clulas presentadoras de antgeno.
Cumplen una funcin decisiva en la
activacin de la respuesta inmune
LasClulas presentadoras de Ag (APC)
relacionan los sistemas inmunitarios
innato y adaptativo

Son una poblacin de leucocitos:


Importantes para la inmunidad innata
Fundamentales para la actividad de los
linfocitos T colaboradores (TH)
Existen 2 tipos de clulas APC
Clulas dendrticas (DC) que presentan los Ag
proteicos extraos a las clulas T

Clulas dendrticas foliculares (FDC)


presentan los Ag extraos en forma de
inmunocomplejos a los linfocitos B en los
folculos linfoides
Tambin pueden actuar como clulas
presentadoras de Ag:
Macrfagos
Linfocitos B
Las APC se encuentran en:
Piel
Ganglios linfticos
Bazo
Timo
A. Productos de genes mutados
B. Protenas celulares con expresin
anormal
C. Antgenos de los virus oncgenos
D. Antgenos oncofetales
E. Antgenos glucolipdicos y
glucoprotenicos alterados
F. Antgenos de diferenciacin especfica
de tejido
Algunos Ag tumorales son producidos
por mutantes oncgenos de genes
celulares normales
Muchos tumores expresan genes cuyos
productos son necesarios para la
transformacin maligna.
Estos productos son protenas
sintetizadas en el citoplasma de las
clulas tumorales
Como estos genes alterados no estn en
las clulas normales, los pptidos
derivados de ellos no inducen
autotolerancia y pueden estimular
respuestas mediadas por linfocitos-T
LosAg tumorales pueden ser protenas
celulares normales que se expresan de
forma anormal en las clulas tumorales
provocando respuestas inmunitarias
Seconstat que algunos Ag tumorales
son protenas normales que se producen
en concentraciones bajas en clulas
normales y que se sobreexpresan (mayor
produccin) en clulas tumorales
Unode estos Ag es la tirosinasa, una
enzima que participa en la biosntesis de
la melanina y que se expresa en
pequesimas cantidades en los
melanocitos normales
A primera vista es sorprendente que
estos pacientes puedan responder a un
Ag propio cantidades tan pequeas y en
tan pocas clulas que no es reconocida
por el sistema inmunitario y no induce
tolerancia normal
Explicacin: la tirosinasa es sintetizada
en
Porlo tanto clones de linfocitos
citotxicos (LTC CD8+ y los CD4+) de
pacientes con melanoma reconocen
pptidos derivados de la tirosinasa
Los productos de los virus oncgenos
actan como Ag tumorales y
desencadenan respuestas especficas de
linfocitos T que pueden erradicar los
tumores
Virus implicados: ADN, estn implicados
en la aparicin de diversos tumores en
seres humanos y animales de
experimentacin
En seres humanos:
Virus de Epstein Barr (VEB) que se asocia los
linfomas de linfocitos B y el carcinoma
nasofarngeo
Virus del papiloma humano (VPH) que se asocia
a Carcinoma cervical
Como los pptidos vricos son Ag
extraos, los tumores inducidos por
virus de ADN se encuentran entre los
tumores ms inmungenos que se
conocen.
Porlo tanto un sistema inmunitario
competente puede participar en la
vigilancia frente a los tumores inducidos
por un virus debido a su capacidad de:
Reconocer y
Destruir
las clulas infectadas por el virus.
Son protenas que se expresan en
concentraciones elevadas en las clulas
cancerosas y en los tejidos fetales
normales en desarrollo, pero no en los
tejidos adultos
La mayora de los tumores humanos y
experimentales expresa concentraciones
mayores de lo normal o bien
Formas anormales de glucolipdos y
glucoprotenas de superficie.
Por esta razn se estn considerando
como candidatos para vacunas
antitumorales
Los tumores expresan molculas que
normalmente estn presentes en las
clulas de origen
Ag de diferenciacin se llaman porque
son especficos de linajes particulares o
de determinadas fases de la
diferenciacin de varios tipos celulares
Ejemplo: leucemias de linfocitos B, estos
Ag de diferenciacin son molculas
propias normales y, por lo tanto, no
inducen respuestas inmunitarias en
pacientes portadores de tumores
Respuestas inmunitarias innatas frente a
tumores:
Linfocitos NK
Macrfagos
Pueden destruir a:
clulas infectadas por virus
Ciertas lneas celulares tumorales,
especialmente tumores hematopoyticos
Se desconoce como los macrfagos son
activados por los tumores, se piensa que
sera por:
IFN-alfa, sintetizados por linfocitos-T
especficos del tumor
Mecanismos de los macrfagos
Liberacin de enzimas lisosmicas
Sntesis de TNF (factor de necrosis tumoral)
Las respuestas antitumorales tanto
mediadas por linfocitos-T como
humorales se producen
espontneamente
Linfocitos-T: El principal mecanismo de
la inmunidad antitumoral es la
destruccin por los LTC CD8+
No es eficaz frente a tumores a pesar de
ser sintetizados contra diversos Ag
tumorales
La capacidad ha sido demostrada in vitro
Seproduce inmunidad antitumoral
cuando los linfocitos-T reconocen los Ag
tumorales y son activados
Las clulas tumorales pueden escapar de
las respuestas inmunitarias:
perdiendo la expresin de sus Ag o de las
molculas del CMH (complejo principal de
histocompatibilidad)
O sintetizando citocinas inmunodepresoras
Objetivo importante de la inmunidad
tumoral:
Conocer los mecanismos por los que las clulas
tumorales escapan a su destruccin por el
sistema inmunitario con la esperanza de
Disear intervenciones que aumenten la
inmunogenia de los tumores
Aumentar las respuestas del husped
1. Los Ag tumorales pueden inducir una
tolerancia inmunitaria especfica
Insensibilidad del sistema inmunitario
adaptativo frente a los Ag.
La tolerancia frente a los Ag propios es
un rasgo normal del sistema inmunitario
adaptativo.
Se puede producir tolerancia porque:
Los Ag tumorales son Ag propios
Produccin de tumor
2. Loslinfocitos T reguladores pueden
suprimir las respuestas antitumorales de
los linfocitos T:
En modelos murinos y de pacientes con cncer
indican que el nmero de linfocitos T
reguladores aumenta en los individuos
portadores de tumores y que estos linfocitos T
reguladores se pueden encontrar en los
infiltrados celulares de algunos tumores
Laprdida de los linfocitos T reguladores
en ratones portadores de tumores,
potencia la inmunidad antitumoral y
reduce el crecimiento tumoral.
3. Los tumores pierden la expresin de
los Ag que desencadenan las respuestas
inmunitarias.
Estas variantes con prdidas de Ag son
frecuentes en tumores de crecimiento
rpido.
Tienen un alto ndice mittico y una gran
inestabilidad gentica, por eso es
frecuente que pierdan los genes que
codifican los Ag tumorales
4. Lostumores pueden no inducir la
aparicin de LTC, porque la mayora de
las clulas tumorales no expresa
coestimuladores ni molculas del CPH
de la clase II
Los coestimuladores son necesarios para
el inicio de las respuestas de los
linfocitos T
Las molculas del CPH de la clase II son
necesarias para la activacin de los
linfocitos T cooperadores
5. Los productos de las clulas tumorales
pueden suprimir las respuestas
inmunitarias antitumorales.
Ejemplo de un producto tumoral
inmunodepresor es el factor
transformador del crecimiento-Beta que
es secretado por muchos tumores que
tienen como accin:
Inhibir la proliferacin y las funciones
efectoras de linfocitos y macrfagos

Los Ag de la superficie celular de los


tumores pueden estar ocultos del sistema
inmunitario por molculas de glucocliz,
como los mucopolisacridos que
contiene el cido silico.
Este proceso se llama enmascaramiento
antignico y es consecuencia que las
clulas tumorales expresan ms
molculas de glucocliz que las
normales
Actualmente consiste en frmacos que
destruyen las clulas en divisin,
tratamiento tipo escopeta..

En cambio la Inmunoterapia antitumoral


tiene como
Objetivos:
Potenciar la respuesta inmunitaria dbil del husped
frente a los tumores (inmunidad activa)
Administrar Ac o linfocitos T especficos al tumor
Los primeros intentos se basaban en
estimular la inmunidad inespecfica
Ms recientemente se han administrado
vacunas formadas por:
Clulas tumorales muertas o
Ag tumorales
Y se estn desarrollando estrategias para
potenciar las respuestas inmunitarias
antitumorales
Lainmunizacin de los pacientes
portadores de un tumor con clulas
tumorales muertas o Ag tumorales puede
potenciar las respuestas inmunitarias
antitumorales
Enestos momentos se estudia la
inmunizacin con Ag tumorales
purificados ms adyuvantes
Una limitacin del tratamiento con
vacunas de tumores establecidos es que
estas vacunas deben ser teraputicas y
no simplemente preventivas.
Actualmente es difcil inducir una
respuesta suficientemente intensa que
erradique todas las clulas de los
tumores crecimiento
Latransfeccin consiste en la
introduccin de material gentico
externo en clulas eucariotas mediante
plsmidos, vectores vricos (en este caso
tambin se habla de transduccin) u
otras herramientas para la transferencia.
El trmino transfeccin para mtodos no
virales se usa en referencia a clulas de
mamferos
Latransfeccin de clulas animales
generalmente se lleva a cabo abriendo
poros o "agujeros" transitorios en la
membrana plasmtica de las clulas
mediante electroporacin, para permitir
el paso del material gentico
Losplsmidos son molculas de ADN
extracromosmico circular o lineal que
se replican y transcriben independientes
del ADN cromosmico. Estn presentes
normalmente en bacterias, y en algunas
ocasiones en organismos eucariotas
como las levaduras
Laelectroporacin o
electropermeabilizacin es un
significativo aumento de la
conductividad elctrica y la
permeabilidad de la membrana
plasmtica celular causado por un campo
elctrico aplicado externamente.