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Introducción:

Los salicilatos, químicos derivados del ácido salicílico, han sido usados desde la
edad antigua. Hipócrates, Galeno y los herboristas medievales los utilizaban por sus
propiedades analgésicas y antipiréticas. Actualmente, a pesar del desarrollo de
numerosos compuestos farmacológicos, el ácido acetilsalicílico (AAS o aspirina)
continúa siendo el analgésico, antipirético y antiinflamatorio de mayor consumo en
el mundo. La aspirina se encuentra en cientos de preparaciones de fácil acceso, por
lo que su potencial abuso y toxicidad grave son altos y posiblemente subestimados.
La intoxicación por AAS es común en los servicios de emergencias, no obstante, en
ocasiones no es oportunamente reconocida. Con la finalidad de un diagnóstico
temprano, el médico debe dominar el espectro de presentaciones clínicas que
puede tener esta intoxicación. El entendimiento de la fisiopatología y alteraciones
metabólicas que acompañan al cuadro es fundamental para brindar un manejo
adecuado, prevenir complicaciones y disminuir la mortalidad.
Farmacocinética
Absorción
La velocidad de absorción del AAS está determinada por múltiples factores. La
forma farmacéutica es fundamental, aunque indudablemente, casi la totalidad de
casos de intoxicación se dan por la vía oral. Para las distintas formas farmacéuticas
son determinantes la dosis, tasa de desintegración-disolución, el pH de la superficie
mucosa y tiempo de vaciado gástrico. A dosis terapéuticas, el AAS es rápidamente
absorbido, a los 15-30 minutos de su ingesta se pueden detectar niveles en sangre
y las concentraciones séricas máximas se alcanzan en 1-2 horas. Caso contrario,
en sobredosis, las concentraciones pico pueden ser alcanzadas en 18-24 o hasta
60 horas. Se ha propuesto que la sobredosis de AAS puede causar prolongación
del tiempo de vaciamiento gástrico y espasmo del esfínter pilórico,
consecuentemente retrasando el paso y absorción en intestino delgado. A la vez, la
absorción se puede retrasar por la congestión de agentes que disminuyan el
vaciamiento gástrico y motilidad intestinal. La absorción del AAS se ve modificada
por la presencia de comida, la cual retrasa el proceso. Dentro otros posibles
determinantes de una absorción retardada, se menciona: anticolinérgicos,
narcóticos, bloqueadores gangliónicos, hidróxido de aluminio, dolor, migraña,
isoniazida, úlceras pépticas, íleo paralítico, abdomen agudo, trauma, infarto al
miocardio.
Una distinción se describe con las tabletas de cubierta entérica, las cuales pueden
crear bezoares que prolongan el tiempo de absorción y se comportan como un
medicamento de liberación sostenida.
En este caso, los niveles séricos pueden encontrarse elevados de 60-70 horas
posterior a la ingestión y no pueden ser utilizados como guía pronostica. La ruptura
de un bezoar suele ser catastrófica, especialmente si el mismo contiene también
acetaminofén. El AAS es un ácido débil (pKa= 3,5), en el ambiente de acidez
estomacal, su equilibrio ácido base se desplaza hacia su forma no ionizada. Por sus
características eléctricas, puede atravesar pasivamente la membrana celular
lipídica en la mucosa gastrointestinal, alcanzar el nivel intracelular y pasar hacia la
circulación sistémica. Conforme aumenta el pH en intestino delgado, este salicilato
se encontrará más ionizado. No obstante, el medio más alcalino favorece la
solubilidad y por tanto la disolución de tabletas. Lo anterior, sumado a la mayor
superficie de absorción en el intestino delgado, determina que este sea el sitio de
mayor absorción.
Distribución
El salicilato se distribuye a los tejidos y fluidos transcelulares por un proceso pasivo.
El volumen de distribución (VD) depende de las concentraciones séricas del
fármaco, de los niveles de albúmina y de la competencia con otras drogas por los
sitios de unión a proteínas. El VD a dosis terapéuticas en sujetos sanos es de ~0,2
mL/kg. A dosis mayores, aumenta por la saturación de los sitios de unión a proteínas
.El VD puede verse aumentado en la acidemia, la cual aumenta la internalización
celular de la droga. La unión a proteínas es dosis dependiente y no lineal. La
proporción total de unión, sobre todo a la albúmina, disminuye a medida que
aumenta la dosis. A concentraciones bajas de salicilato (<100 ug/mL) ~90% se une
a albúmina, en concentraciones más altas (>400 ug/mL) sólo ~75% se encuentra
unido. En pacientes hipoalbuminémicos, un nivel desproporcionado de salicilato
libre se encontrará en plasma. Los salicilatos compiten por su sitio de unión a las
proteínas plasmáticas con otros fármacos como la tiroxina, triyodotironina,
penicilina, fenitoína, bilirrubina, ácido úrico y otros AINEs como el naproxeno. En un
menor grado, el AAS acetil a la albúmina y puede cambiar el sitio de unión de otras
drogas a la albúmina. Las concentraciones más altas de salicilato se encuentran en
el plasma, hígado, corteza renal, corazón y pulmones. Los salicilatos son
transportados activamente por un sistema saturable de baja capacidad fuera del
líquido cefalorraquídeo a través del plexo coroideo y fácilmente cruzan la barrera
placentaria. Dada la pKa, a pH fisiológico casi todas las moléculas están ionizadas.
Si el pH sistémico disminuye, se produce un equilibrio hacia una mayor proporción
de moléculas no ionizadas, que pueden cruzar las membranas plasmáticas, como
la barrera hematoencefálica.
Metabolismo
El AAS es absorbido principalmente como tal, pero una porción es hidrolizada por
esterasas en la mucosa gastrointestinal y entra a la circulación como ácido salicílico.
Rápidamente, el AAS restante es hidrolizado en plasma, hígado y eritrocitos y solo
una pequeña fracción se mantiene en la forma acetilada. Las esterasas del AAS son
dos enzimas plasmáticas, la “enzima C” similar a la colinesterasa plasmática y la
“enzima A”, una albúmina-esterasa de menor actividad. Este es un proceso de
primer orden, con una vida media de 15-20 minutos. La biotransformación de los
salicilatos se da en muchos tejidos, particularmente en el hígado, a nivel de retículo
endoplásmico y mitocondria. A dosis terapéuticas, el ácido salicílico sufre una
biotransformación hepática, en un proceso de primer orden. Se describen tres
reacciones principales
1. Glucoronización. Produce gluorónido fenólico salicílico y glucoronidoacil salicílico.
2. Oxidación. Produce ácido gentísico.
3. Oxidación microsomal o conjugación con glicina. Produce ácido salicilúrico (75%)
Las vías metabólicas principales (ácido salicilúrico y gluorónido fenólico salicílico)
se saturan cuando las concentraciones séricas de salicilato exceden los 20-30
mg/dL. En este escenario, la biotransformación se convierte de un proceso dosis-
dependiente de primer orden a un proceso de orden cero. En adelante, una cantidad
fija de AAS se metabolizará por unidad de tiempo, independientemente de la dosis,
favoreciendo la toxicidad. Pequeños aumentos en la dosis pueden producir un
aumento significativo de la concentración plasmática. El metabolismo hepático tiene
una gran variabilidad inter-sujeto, debido a la contribución de las distintas vías
metabólicas. Las mujeres usualmente exhiben mayores concentraciones
plasmáticas, posiblemente por una menor actividad esterasa intrínseca y diferencias
de género en el metabolismo hepático.
Eliminación
El ácido salicílico y sus metabolitos se eliminan principalmente por vía renal y su
vida media (t½) varía dependiendo de la concentración plasmática y pH urinario.
Aproximadamente un 75% es eliminado como ácido salicilúrico, 10% como ácido
salicílico, 10% como gluorónido fenólico salicílico, 5% como glucorónidoacílico y
<1% como ácido gentísico. Como se discutió, en sobredosis, la capacidad del
hígado para metabolizar la droga se satura y la excreción de salicilato inalterado a
nivel renal consiste en una ruta de eliminación importante. En dosis usuales, la t½
del salicilato en plasma es de 2-3 horas. En casos de intoxicación puede extenderse
hasta 15-30 horas. Los cambios en el pH urinario tienen un efecto significativo en
la excreción de salicilatos. El aclaramiento es 4 veces mayor a un pH de 8 que a un
pH de 6(2) (mayor que la tasa de filtración glomerular). Si el pH urinario es >7,5,
más moléculas en la orina se encontrarán ionizadas, lo que limita la reabsorción
tubular. Esto explica porque se puede conseguir un aumento de la excreción al
alcalinizar la orina. Flujos renales altos disminuyen la reabsorción tubular y lo
contrario suceden en oliguria.
Nomograma de Done
El conocimiento de la cinética de eliminación del fármaco es esencial para
comprender la t½ prolongada de los salicilatos en las condiciones de intoxicación y
la consecuente duración de las manifestaciones tóxicas. El nomograma de Done
plotea el nivel sérico de salicilato respecto al tiempo de ingestión. El ploteo se realiza
6 horas después de la ingestión y es útil sólo en caso de ingestiones agudas y
únicas. Sin embargo, a pesar de que fue ampliamente utilizado durante varias
décadas, el nomograma de Done no es útil ni adecuado, dado que no considera el
cambio de primer orden a orden cero que ocurre cuando los niveles séricos exceden
la capacidad de los sistemas de eliminación enzimática.
Terapéuticamente, la esterificación del hidroxilo del ácido benzoico confiere a los
acetil salicilatos el potencial de inhibir irreversiblemente la formación de
Prostanoides. La hidrólisis del ácido araquidónico de la membrana plasmática es
mediada por la enzima Fosfolipasa A2. A continuación la enzima COX media una
reacción de oxigenación y otra de hidroperoxidación, en la que se forma PGH2.
Secuencialmente se generan prostanoides de actividad biológica: PGE2, PGF2α,
TXA2 y PGI2.
El mecanismo de acción de la AAS depende de la dosis ingerida. A dosis bajas (75-
81 mg/día) se presenta una acetilación irreversible de la serina 530 de la COX-1,
con lo que se consigue un efecto antitrombótico.
A dosis medias (2-4 g/día), se inhibe tanto la COX-1 como la COX-2, asociando
efectos antipiréticos y analgésicos.
En dosis altas (6-8 g/día) asocian un mecanismo poco conocido y son utilizadas con
fines antiinflamatorios, siendo tan eficaces como el cortisol y presentando efectos
tanto dependientes como independientes de prostaglandinas, sin embargo, el uso
de dosis altas está condicionado por su toxicidad.
Fisiopatología y manifestaciones clínicas
Las múltiples alteraciones metabólicas inducidas por el AAS son complejas y no
comprendidas totalmente. El principal mecanismo fisiopatológico de la intoxicación
por salicilatos es la interferencia con el metabolismo aerobio, mediante el desacople
de la fosforilación oxidativa mitocondrial, por lo que todos los órganos se ven
involucrados. La fisiopatología involucra la inhibición del ciclo del ácido
tricarboxílico, inhibición del metabolismo de aminoácidos, estimulación de la
glicolisis, gluconeogénesis, catabolismo de grasas y proteínas y estimulación
directa e indirecta del centro respiratorio. También existe un mecanismo de
interacción con el sistema homeostático. Si bien son varios los mecanismos
involucrados, se ha descrito que los efectos producidos son dependientes de la
concentración plasmática del AAS. Los síntomas de intoxicación se presentan
cuando los niveles séricos sobrepasan los 40 mg/dL.
La dosis letal media en adultos es de 10-30 g, es decir 20-60 pastillas de 500 mg.
De forma general, se ha descrito que la ingesta aguda de 150-200 mg/kg tiene el
potencial de producir una intoxicación leve y una dosis de 200-300 mg/kg una
moderada.
Mientras que, una dosis de 300-500 mg/kg implica una intoxicación severa. Más de
500 mg/kg representan una toxicidad potencialmente mortal. En dosis tóxicas el
ácido salicílico se comporta como un veneno metabólico, cuya fisiopatología se
explicará a continuación.
Manifestaciones gastrointestinales
A nivel de la mucosa gastrointestinal, en el ambiente celular de baja acidez, el ácido
débil se ioniza, liberando un hidrogenión que tiende a acidificar el ambiente
intracelular. En la intoxicación, al entrar una mayor cantidad del AAS, la acidez
puede elevarse lo suficiente como para lesionar la célula. Debido a esto es que el
cuadro clínico clásico presenta síntomas de irritación gastrointestinal e inclusive en
algunos casos sangrado, según el grado de lesión. Comúnmente la sobredosis de
AAS se acompaña de dolor abdominal, náuseas y vómitos. Los vómitos prominentes
pueden llevar a la depleción de volumen. La hipovolemia reduce la perfusión renal
y el flujo urinario, afectado negativamente la eliminación del salicilato y favoreciendo
las alteraciones ácido-base y electrolíticas, sobretodo mediante la alcalosis
metabólica
Ototoxicidad
Es un fenómeno bien descrito en el salicilismo, que usualmente se presenta como
tinitus, que puede progresar incluso a la sordera (principalmente afectándose los
tonos bajos). Se ha relacionado el consumo agudo con un efecto de reversibilidad,
mientras que el consumo crónico puede presentar afección de manera permanente
de las neuronas del ganglio ciliado. A pesar de que el mecanismo fisiopatológico no
se conoce con certeza, se ha planteado que el efecto es secundario a la
interferencia con los canales de cloruro a nivel de las células ciliadas cocleares, que
transmiten el sonido. Otros mecanismos propuestos son el aumento de la presión
laberíntica, bloqueo metabólico de la interfase celular neural, alteración en la
actividad gabaérgica mediada por serotonina y vasoconstricción de la
microvasculatura auditiva
Hipertermia
En el desacople de la cadena respiratoria mitocondrial, la energía que no se
transformará ya en ATP se pierde en forma de calor, lo cual aumenta la temperatura
corporal. La ausencia de hipertermia no descarta el diagnóstico y puede estar
ausente en etapas iniciales.
Manifestaciones respiratorias
El salicilato tiene un efecto de estimulación directa en el centro respiratorio medular
a nivel del sistema nervioso central. Este mecanismo explica la hiperpnea con que
se presenta el paciente.
Típicamente la frecuencia respiratoria se encontrará aumentada, sin embargo, el
clínico debe observar cuidadosamente el patrón ventilatorio, dado que la frecuencia
puede ser normal y estar acompañada de un aumento del volumen tidal.
El salicilato también aumenta el metabolismo del músculo esquelético, con lo cual
aumenta el consumo de oxígeno y la producción de dióxido de carbono (CO 2). El
aumento en la producción de CO2 constituye también un estímulo respiratorio. De
forma contraria, concentraciones muy elevadas de salicilato deprimen la
respiración, este es un hallazgo tardío en intoxicaciones severas. También se puede
presentar edema pulmonar. Se ha propuesto que el estímulo al sistema nervioso
central, produce una liberación masiva de catecolaminas. Esto produce elevación
de la presión del atrio izquierdo y retrógradamente de los capilares pulmonares, por
lo que típicamente se puede encontrar un paciente con taquicardia y un estado
hiperdinámico. Esta condición puede conducir a espasmos neurogénicos de los
esfínteres postcapilares, lo que resulta finalmente en edema pulmonar. Además, se
ha documentado lesión del endotelio pulmonar por el aumento de la permeabilidad
vascular. La causa del cuadro mencionado anteriormente es no-cardiogénica, la
presión vascular pulmonar y la función cardiaca no se encuentran afectadas.
Renal
La presencia de proteinuria de Novo suele correlacionarse con una intoxicación
seria. Se considera que el mecanismo de afección renal es similar al que se
presenta a nivel pulmonar (discutido anteriormente).
Estado ácido-base
A nivel ácido-base, el paciente inicialmente presentará una alcalosis respiratoria
pura, resultado del estímulo respiratorio directo e indirecto (discutido previamente).
Si el aumento ventilatorio no es capaz de compensar el aumento en la producción
de CO2, se desarrollará a la vez acidosis respiratoria. La ingestión concomitante de
depresores del SNC (alcohol y benzodiacepinas) puede aumentar el efecto tóxico
del salicilato al reducir el estímulo central para la hiperventilación. La alteración
mitocondrial conlleva a la interrupción de una serie de funciones enzimáticas y a un
aumento del metabolismo anaerobio, con conversión celular de piruvato a lactato y
el desarrollo rápido de acidosis láctica. Debido a la interrupción en la producción de
energía a través de la fosforilación oxidativa, también se estimula el catabolismo
lipídico y proteico. Este mecanismo favorece la producción y acumulación de
cuerpos cetónicos (β-hidroxibutarato, acetoacetato y acetona) y de aminoácidos.
Además, se presenta una inhibición concomitante de aminotrasferasas, lo cual
aumenta aún más la acumulación de aminoácidos
Homeostasis de la glucosa
El salicilismo tiene efectos tanto a nivel central como periférico del manejo de la
glucosa. Es posible encontrar hiperglicemia debido a que el salicilato aumenta la
movilización de las reservas de glicógeno. Pero, también el salicilato es un potente
inhibidor de la gluconeogénesis, por lo que se puede presentar hipoglicemia. En
estas condiciones la normo glicemia también es una posibilidad. Sistema nervioso
central El mecanismo fisiopatológico de las alteraciones a este nivel es
desconocido, sin embargo, clínicamente varía desde confusión hasta estados
comatosos. Se ha descrito en animales la presencia de neuroglucopenia a pesar de
normo glicemia periférica. Esto sugiere que la entrega de glucosa a tejidos en el
salicilismo es inadecuada, pero se desconoce el mecanismo exacto de este
hallazgo. La alteración del estado mental es común en intoxicaciones severas y el
desarrollo de edema cerebral puede ser un evento fatal pero infrecuente. Se plantea
que hay una afección más prominente en casos severos porque habrá una mayor
acidosis y el ácido salicílico se encontrará más en su forma no-ionizada, por lo que
es capaz de atravesar en mayor mediada la barrera hematoencefálica. A parte de
los mecanismos ya descritos, se ha propuesto que los salicilatos pueden inducir a
nivel cerebral la liberación de factor inductor de apoptosis o del citocromo c, que a
su vez son capaces de activar la cascada de las caspasas.
Anormalidades hidro-electrolíticas
Estos cambios son comunes y multifactoriales. El vómito, disminución del aporte
oral, diaforesis, hiperventilación, diuresis osmótica (por la presencia de bicarbonato,
glucosa y ácidos orgánicos en la orina), aumento del metabolismo e hipertermia,
son factores que contribuyen a la pérdida de fluidos y electrolitos.
La pérdida de fluidos puede alcanzar los 4-6 L/m2. En la fase alcalótica temprana,
la pérdida de bicarbonato condiciona un aumento en la excreción renal de potasio y
sodio, como medida para aumentar la reabsorción de hidrogeniones. La diuresis
alcalina forzada también llevar a hipocalemia. La hipernatremia es común y puede
deberse a la deshidratación.
Anormalidades hematológicas
Se ha descrito una disminución de la protrombina y factores V, VII y X. Rara vez
esta alteración es clínicamente significativa y los sangrados son muy poco
frecuentes.
Intoxicación por Paracetamol
El Paracetamol se ha convertido en el analgésico y antipirético más utilizado
alrededor del mundo. Se comercializa libremente sin necesidad de prescripción
médica.
Desde su introducción al mercado en 1955, forma parte de gran cantidad de
formulaciones y tiene diversas presentaciones. Aunque su ventana terapéutica es
bastante amplia, lo que lo califica como un fármaco seguro, la sobredosis es un
evento común y se ha demostrado que conduce a necrosis hepática que puede ser
fatal. Se sospecha que esto se da con mayor frecuencia con dosis repetidas que
con una dosis única y se observa que existen ciertos factores que predisponen a la
injuria en el hepatocito. Las manifestaciones clínicas constan de ciertas etapas
según el momento de la presentación. Un diagnóstico y tratamiento oportuno
modifica favorablemente el pronóstico en la mayoría de los casos.
Epidemiologia
Por su amplia disponibilidad, las personas en general subestiman la toxicidad del
acetaminofén. Esto ocurre en gran parte por una incomprensión en la dosis
terapéutica o porque no se reconoce que este fármaco viene en conjunto con otras
formulaciones. La toxicidad afecta con mayor proporción a pacientes de mediana
edad y es más frecuente en mujeres. La sobredosis por acetaminofén es la causa
principal de insuficiencia hepática aguda. En una revisión retrospectiva sobre los
casos de intoxicación por acetaminofén realizada por 10 años en Canadá se obtuvo
que de 1543 pacientes, un 4.5% desarrollaron hepatoxicidad y que 15 pacientes
murieron durante la admisión. Se observó además que factores de riesgo para la
toxicidad incluye la sobredosis no intencional, el abuso del alcohol y la enfermedad
hepática subyacente.
Farmacología:
El acetaminofén es un metabolito activo de la fenacetina, analgésico derivado de la
anilina. Comprende efectos analgésicos y antipiréticos, sin embargo, su mecanismo
de acción no está completamente definido. Presenta una acción antiinflamatoria
débil y no interactúa en la activación de los neutrófilos.
Se absorbe rápidamente en el tracto digestivo y alcanza su concentración máxima
en 1 a 2 horas posterior a su administración. Tiene una vida media de 2 horas y se
distribuye uniformemente en los líquidos corporales. La dosis terapéutica es de 10
a 15 mg/kg en niños y de 325 a 1000 mg en adultos. Se administra cada 4-6 horas
con una dosis máxima recomendada de 80 mg/kg en niños y 4 g en adultos.
La dosis tóxica varía en cada individuo y se basa en los niveles basales de glutatión
y en otros factores como: la ingestión crónica de alcohol, el uso concomitante de
fármacos como anticonvulsivantes, drogas antituberculosas, la malnutrición,
algunos polimorfismos genéticos, los ancianos y los niños pequeños son grupos
que, por lo general, son más susceptibles a la sobredosis.
Toxicidad química
A dosis terapéuticas, de un 85-90% del paracetamol se metaboliza en el hígado por
medio de la fase II de conjugación a metabolitos glucoronidados y sulfatados los
cuales se excretarán por la orina. El resto del fármaco se metaboliza vía fase I de
oxidación a su intermediario tóxico y reactivo, N-acetil p-benzoquinoneimina
(NAPQI) por medio del citocromo p450, siendo el citocromo CYP2E1 la principal
enzima responsable del proceso.
Este intermediario interacciona con los grupos sulfidrilos del glutatión formando
cisteína no tóxica y metabolitos de mercapturato que se excretan vía renal.
A dosis supraterapéuticas del fármaco, las vías de sulfatación y glucoronización se
saturan y más paracetamol se metaboliza vía NAPQ1. Cuando se depletan las
reservas del glutatión en un 70 a 80%, el NAPQI reacciona con los hepatocitos y se
une covalentemente a los grupos de cisteína produciendo lesión celular.
Este proceso es irreversible y conlleva a injuria oxidativa. La región más susceptible
es la Zona 3 de Rappaport, rica en CYP2E1, esto resulta en un patrón de necrosis
centrolobulillar característico. Aparentemente la peroxidación lipídica y la disfunción
mitocondrial juega un rol en la progresión de la injuria celular. Además, la liberación
de citoquinas, como respuesta inflamatoria secundaria, induce la formación de
especies reactivas de oxígeno y nitrógeno y extienden la lesión del hepatocito.
Manifestaciones clínicas
La toxicidad por paracetamol suele dividirse en 4 etapas:
Fase I. Durante las primeras 24 horas el paciente manifiesta síntomas inespecíficos
como malestar general, palidez, letargia, náuseas, vómitos y diaforesis. Algunos se
encuentran asintomáticos. En esta etapa, las pruebas de laboratorio no presentan
alteraciones.
Fase II. Entre las 24 y 72 horas post-ingestión, merman los síntomas de la fase I e
inicia el dolor en hipocondrio derecho y puede existir hepatomegalia. Comienza la
elevación de las transaminasas hepáticas a las 24 horas y todos presentan
elevaciones a las 36 horas. Puede elevarse la bilirrubina total y alargarse el tiempo
de protrombina, además se pueden observar anormalidades en la función renal.
Fase III. Alrededor de las 72 a 96 horas, las anormalidades en la función hepática
llegan al pico máximo. Los síntomas de la fase I reaparecen y asocian ictericia,
encefalopatía y diátesis hemorrágica. Ocurre una marcada elevación de las
transaminasas pudiendo mostrar valores hasta de 30.000 UI/L además de
hiperamonemia, prolongación de PT y del INR, hipoglicemia, acidosis láctica y una
concentración total de la bilirrubina mayor a 4 con predominio de la indirecta. En
esta etapa se produce el mayor daño hepático. Esta entidad es potencialmente
reversible. Sin embargo, la mayoría de las muertes ocurren en esta fase por
disfunción multiorgánica.
Fase IV. Los pacientes que sobreviven hasta este período inician la fase de
recuperación clínica que inicia en el día 4 y se completa al 7mo día posterior a la
intoxicación. El proceso se puede prolongar por tres semanas o más. Se pueden
observar cambios histológicos que varían desde citólisis a necrosis centrolobulillar.
La recuperación histológica puede tomar hasta tres meses. La insuficiencia hepática
crónica no es una secuela de intoxicación por paracetamol.
La incidencia de la disfunción renal está relacionada con la gravedad de la
intoxicación. La injuria renal aguda se debe principalmente a necrosis tubular aguda
y se manifiesta por elevaciones de nitrógeno ureico y creatinina junto con
proteinuria, hematuria y cilindros granulares epiteliales. La función renal
espontáneamente se resuelve en un plazo de una a cuatro semanas, aunque la
diálisis puede ser necesaria durante el episodio agudo. Actualmente, no hay
evidencia de que la N-Acetilcisteína tenga un efecto nefroprotector.

Diagnóstico
Todo paciente con sospecha de sobredosis de acetaminofén, se debe obtener una
historia clínica detallada donde se evalúe: la dosis ingerida, la intención de su uso,
ingestión única o repetida, la hora de su administración, presencia de otros fármacos
y condiciones comórbidas que pueden predisponer a la hepatoxicidad.
Aquellos con una toxicidad establecida o que según la historia y concentración
sérica basal son candidatos a desarrollar hepatotoxicidad, se deben realizar
pruebas adicionales de laboratorio incluyendo electrolitos, BUN y creatinina, el nivel
de bilirrubina sérica total, tiempo de protrombina INR, AST, ALT, amilasa y análisis
de orina. Se debe realizar un diagnóstico diferencial con otras causas de injuria
hepática como las hepatitis virales, la hepatitis alcohólica, síndrome de Reye y otros
hepatotóxicos. Existe una relación directa entre la concentración plasmática de
paracetamol y el desarrollo de hepatotoxicidad.
La concentración sérica debe ser evaluada 4 horas posterior a la ingesta y
contemplada en el nomograma de Rumack-Matthews (figura 1) que sirve como
parámetro para determinar la necesidad de N-Acetilcisteína (NAC). Utilizando este
enfoque, pacientes con concentraciones séricas sobre la línea que conecta los 150
mcg/mL a las 4 horas y 18.8 mcg/mL a las 16 horas se consideran que están en un
riesgo posible de hepatoxicidad y que se debe iniciar el tratamiento estándar con
NAC. La línea de tratamiento de este nuevo nomograma es un 25% menor que el
original. Esto ha permitido la protección hepática a sujetos susceptibles por factores
ya antes descritos.
Ingestión de 7.5 a 10 g o más de paracetamol en 24 horas o ingestión de más de 4
g en 24 horas y una mayor susceptibilidad a la toxicidad (consumo crónico de
alcohol, ayuno, uso de fármacos que inducen el CYP450).
Tratamiento
Como cualquier intoxicación, se deben establecer todas las medidas generales con
el algoritmo del ABCDE. El manejo se determina por la presentación inicial del
paciente. La mayoría de los individuos tienen síntomas leves o están asintomáticos
en las primeras 24 horas. Es importante añadir que no existen síntomas específicos
que permitan predecir la toxicidad del acetaminofén. Razón por la cual es importante
trazar las concentraciones séricas en el grafico antes descrito si existe sospecha.
Pacientes que se presentan rápidamente posterior a la ingestión (antes de 4 horas)
se recomienda la descontaminación gastrointestinal utilizando carbón activado a
1g/kg (máximo 50g) ya que limita la absorción del fármaco.16 n-Acetilcisteína.
El NAC es el antídoto por excelencia de la intoxicación por acetaminofén y se debe
otorgar a todo paciente en riesgo de hepatoxicidad. La N-acetilcisteína previene la
hepatoxicidad restaurando las reservas hepáticas de glutatión. La clave para la
efectividad del tratamiento es iniciarlo en las primeras 8 horas de la ingestión
aguda.17-18 Actualmente se utilizan dos tipos de protocolos: el de 20 horas vía
intravenosa y el de 70 horas vía oral y existen debates que discuten la vía más
apropiada. La vía IV se favorece en pacientes que se presentan con: emesis,
contraindicaciones para la administración oral y/o fallo hepático. Los protocolos en
Estados Unidos se calculan basándose en el peso del paciente. Un 10-20% pueden
presentar una reacción de hipersensibilidad al utilizarse la vía IV, por lo tanto, estos
pacientes requieren un monitoreo estricto.
Un 33% de pacientes con NAC oral desarrollan náuseas y vómitos y si esto ocurre,
se deben repetir la dosis, por esta razón se recomienda considerar la administración
conjunta de un antiemético. Muchos autores indican que la duración del tratamiento
debe ser individualizada. Se recomienda revalorar las enzimas hepáticas y la
concentración sérica del acetaminofén a las 18 horas de haber iniciado el antídoto.
Si están alterados, se debe continuar el tratamiento y revalorar nuevamente a las
12 horas. Si el ALT continúa elevado, valorar el INR también. Cuando el ALT este
claramente disminuyendo o la concentración sérica del acetaminofén sea
indetectable o que el INR sea menor a dos, el tratamiento se puede suspender. Si
el paciente desarrolla un ALT mayor de 1000, coagulopatía o encefalopatía, se debe
medir la concentración de bicarbonato, creatinina y glucosa cada 12 horas y se debe
trasladar el paciente a una unidad de cuidados intensivos para un monitoreo aún
más estricto. El trasplante hepático y los dispositivos de soporte hepático transitorio
son una opción terapéutica para algunos pacientes seleccionados.
Pronóstico
Algunos estudios han mostrado que en los casos de hepatotoxicidad por
acetaminofén, algunas variables de laboratorio pueden predecir el pronóstico en
estos pacientes: si tienen un INR > 6,5 (o tiempo de protrombina > 1,8 veces del
control), creatinina sérica mayor a 3,3 mg/dl, acidosis metabólica importante (pH<
7,3) o encefalopatía grado III o IV (King’s College Criteria), el pronóstico es
desfavorable.25 La morbilidad aumenta proporcionalmente con el tiempo que
transcurre para la administración de la N-acetilcisteína. Si el tratamiento se inicia en
las primeras ocho horas, el desarrollo de hepatotoxicidad es extremadamente raro
(<5%); si se inicia en las primeras 16 a 24 horas, la toxicidad se presenta en
aproximadamente el 41% de los casos.
Discusión

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