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Introducción

El asma es un síndrome que incluye diversos fenotipos clínicos que comparten manifestaciones
clínicas similares, pero de etiologías probablemente diferentes. Ello condiciona la propuesta de
una definición precisa, las habitualmente utilizadas son meramente descriptivas de sus
características clínicas y fisiopatológicas. Desde un punto de vista pragmático, se la podría definir
como una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, en cuya patogenia intervienen
diversas células y mediadores de la inflamación, condicionada en parte por factores genéticos y
que cursa con hiperrespuesta bronquial (HRB) y una obstrucción variable del flujo aéreo, total o
parcialmente reversible, ya sea por la acción medicamentosa o espontáneamente

Definición

Es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, que predispone a


la hiperreactividad
bronquial y provoca episodios recurrentes de obstrucción reversible de las vías
aéreas. Se caracteriza por
episodios recurrentes de sibilancias, a menudo con tos, que responden al
tratamiento con
broncodilatadores y medicamentos antiinflamatorios. Los antibióticos deben
administrarse sólo cuando hay
signos de neumonía.

Epidemiologiaa

En Nicaragua el ASMA según algunos estudios epidemiológicos de enfermedades alérgicas y asma


en niños, se encontró que entre el 30% y el 35% de niños de 6 a 7 años y los de 13 a 14 años, con
un 17%, es decir que de cada 100 niños 17 sufren de asma

Factores predisponentes
Genetica. En el 70% de los casos existen antecedentes de familiares
afectos de diversas enfermedades alergicas, apoyando el papel de la herencia,
no en cuanto a padecer asma, sino como predisposicion alergica.
La predisposicion alergica o atopica es un defecto poligenico en el que
intervienen genes de diversos cromosomas entre los que destacan el 5q31-
q33 (produccion de IL-4 e influencia en la reactividad bronquial), el 17q21,
fuertemente asociado con el inicio del asma en el nino, el 12q14-q24.23,
el 6p21.1-p23 y otros, siendo mas dudosa la participacion del par 13q
que, en un principio, parecio el mas implicado.

Atopia. La IgE tiene unas funciones fisiologicas no totalmente conocidas,


aunque es indudable su intervencion en la defensa antiparasitaria.
Su produccion esta regulada por mecanismos mas complejos que los de
las demas inmunoglobulinas. Recientemente se ha comprobado la fundamental
intervencion de los linfocitos T reguladores (Treg). Se trata de un
subtipo de linfocitos CD4 con funcion inmunosupresora y un especifico
perfil de citocinas (IL-10, TGF-). De los distintos tipos de Treg identificados
hasta ahora, el CD4+CD25+ es critico para el mantenimiento de
la inmunotolerancia en una variedad de procesos patologicos. En la actualidad
se especula si un reducido numero o funcion de estos linfocitos
puede ser responsable de la condicion atopica y la consiguiente aparicion
de la patologia alergica. En los linfocitos T cooperadores (Th) se distingue
la subclase Th1, productora de interferon gamma (IFN), que actua
frente a agentes infecciosos, y la Th2, que produce interleucinas 4 y 5
(IL-4) (IL-5). La IL-4 provoca la produccion de IgE por los linfocitos B
especificos, mientras que la IL-5 se comporta como quimiotactica para
los eosinofilos. Por el contrario, el IFNsuprime la accion de los linfocitos
Th2, reduciendo la produccion de IgE. De ahi que la produccion de
esta inmunoglobulina dependa del equilibrio entre los linfocitos Th1 y
Th2. La IgE se acopla por receptores especificos a las celulas cebadas,
representadas por los basofilos circulantes y por los mastocitos, que se
encuentran abundantemente en diversos organos (piel, bronquios, mucosa
digestiva) y en el musculo liso bronquial de los asmaticos, lo que hace
que la reaccion bronquial sea mas acusada. La union de una molecula de
la proteina antigenica procedente del alergeno (polen, acaro, etc.) sobre
dos moleculas de IgE da lugar a la liberacion, por parte de los mastocitos,
de una serie de sustancias, que se conocen como mediadores de la
reaccion alergica. Unas son preformadas, como la histamina y la triptasa;
otras proceden del metabolismo del acido araquidonico, de la membrana
celular, principalmente los cisteinil-leucotrienos LTC4, LTE4 y LTD4
(antes conocidos como sustancias de reaccion lenta: SRL-A), prostaglandinas,
tromboxanos, etc. Entre los mediadores existen diversos quimiotacticos
que atraen a los eosinofilos a la mucosa bronquial, donde ejer-cen una accion nociva, mediante
diversas enzimas proteoliticas (proteina
mayor basica, proteina cationica), que lesionan las celulas del epitelio y
asi contribuyen a la agravacion de la crisis asmatica en su fase tardia. El
musculo liso bronquial posee receptores para los diversos mediadores
citados, ademas de otros especificos sobre los que actuan los mediadores
colinergicos (broncoconstrictores) y adrenergicos: 2 (broncodilatador)
y (constrictor). Se han conocido diversas mutaciones en los codones
del gen 5q31-q33, que intervienen en la produccion de los receptores 2-
adrenergicos (16: ArgGly; 27: GlnGlu; 164: ThrIle), que parecen
responsables de la hiperreactividad primaria, predisposicion fundamental
en la patogenia del asma en la primera infancia.
Broncolabilidad. El tono del musculo liso se mantiene sobre todo
por la accion del vago y su mediador quimico, la acetilcolina, que tiene
actividad broncoconstrictora. El sistema simpatico y el mediador adrenergico
son broncodilatadores. Los estimulos colinergicos se reciben a
nivel del propio arbol traqueobronquial, donde hay receptores especificos,
dando lugar a determinados reflejos, que se transmiten a traves de
fibras aferentes hasta el bulbo y, por vias efereferentes, desde el bulbo a
formaciones ganglionares situadas en la pared bronquial; desde estos ganglios
parten finas fibras que se ramifican por todo el musculo liso. La actividad
broncodilatadora adrenergica es menos acusada. La via nerviosa
simpatica tiene una estructura distinta a la parasimpatica, las fibras preganglionares
son cortas y las postganglionares, largas, habiendose demostrado
su contacto con los capilares bronquiales, pero es dudoso que se
encuentren en contacto con el musculo liso. La adrenalina llega, sobre
todo por via hematica, despues de su produccion en la medula suprarrenal.
En el musculo liso bronquial estan los citados receptores -adrenergicos

Inflamacion. Excepto en el asma leve, tanto en ninos como en adultos,


en las biopsias se encuentran areas con metaplasia y lesion, engrosamiento
de la lamina basal epitelial, aumento de miofibroblastos, hipertrofia
e hiperplasia del musculo liso (como en la remodelacion), hiperplasia
de las glandulas mucosas, angiogenesis y deposicion y composicion alterada
de las proteinas y proteoglicanos de la matriz extracelular. La inflamacion
del epitelio bronquial es fundamental en la patogenesis del asma.
La union hermetica (tight junction) intercelular hace casi impermeable al
epitelio. En el asma el epitelio es mas fragil por la disrupcion de esas uniones
intercelulares, con la perdida facil de celulas columnares. Por todo
esto, en el asma la permeabilidad esta afectada en gran manera. Un numero
de genes codificados en el cromosoma 1q, incluyendo la filagrina y las
proteinas S100, estan implicadas en la integridad epitelial, tanto de la piel
como de las vias aereas. Esto hace pensar que el origen del asma este mas relacionado con el
epitelio y los elementos que lo integran, que con la
sola respuesta inmune (Holgate).
La inflamacion contribuye a la hiperreactividad bronquial secundaria:
los distintos agentes quimiotacticos que se liberan en la reaccion alergica
(eosinofilos, neutrofilos y plaquetas) hace que esas celulas ejerzan
su actividad, con destruccion del epitelio bronquial, lo que deja desprotegidas
las terminaciones nerviosas vagales. De este modo reciben estimulos
que, en definitiva, favorecen la broncoconstriccion.
El lavado broncoalveolar ha servido para mejorar los conocimientos
sobre la reaccion inflamatoria de la mucosa en asmaticos. Mas facil es elmetodo del esputo
inducido, mediante inhalacion de solucion salina hipertonica,
que permite realizar estudios similares en ninos. Se encuentran
acumulos de eosinofilos (inflamación eosinofílica), cuyas enzimas proteoliticas
contribuyen a la alteracion del epitelio, asi como macrofagos,
neutrofilos, linfocitos y numerosos mastocitos degranulados.

Factores asociados
Obesidad. Ultimamente se ha observado un aumento de ninos asmaticos
obesos. El incremento de la prevalencia del asma en los ultimos anos
se ha relacionado con la disminucion de las enfermedades infecciosas
gracias a las vacunaciones masivas en los paises desarrollados (hipotesis
higienica) al disminuir la actividad de los linfocitos Th1 (accion antiinfecciosa)
e incrementarse la de los Th2. En cierto modo ese incremento
de la prevalencia es paralelo al aumento de la obesidad, ambos hechos se
han relacionado con la mejoria del nivel socioeconomico. La obesidad
puede ocasionar la reduccion del volumen pulmonar que da lugar a un
estrechamiento de las vias aereas, facilitando o agravando el asma, a lo
que ademas pueden contribuir otras alteraciones en el metabolismo lipidico
y hormonal (leptina, adiponectina) o la dislipemia.

Psiquismo. Si bien hace anos, cuando se disponia de menos recursos


terapeuticos, no era infrecuente la repercusion de la enfermedad, cronica
o de larga duracion, en el estado animico del nino e, incluso, en los familiares
mas proximos, padres y hermanos, en la actualidad, el mejor y mas
facil control del proceso ha conseguido mejorar el estado psiquico del
paciente y su entorno. Ciertamente, la edad y la personalidad del nino,
los temores familiares, la incidencia y gravedad de las crisis o la frecuencia
de sintomas leves o las alteraciones del sueno, van a condicionar la
calidad de vida del nino y de su familia. Las repercusiones en la escolaridad,
relacion con los companeros, participacion en juegos, etc., en los
casos graves, que a veces requieren visitas a urgencias u hospitalizaciones,
naturalmente van a influir en esa calidad de vida, de ahi que muchos
clinicos encuentren mas bien rasgos de alteracion psicologica secundaria
a la enfermedad, haciendose progresivamente mas evidente: en las
fases iniciales, los ninos suelen ser mas bien agresivos, insociales, alborotadores,
y cuando la enfermedad evoluciona mal (la conducta psicologica
tiene cierto valor pronostico), se hacen reprimidos, introvertidos,
inseguros, con sintomas de ansiedad y angustia.
Farmacoterapia. Parece demostrado que el abuso de antibioticos
favorece la aparicion de asma y posiblemente ocurre lo mismo con el
paracetamol (Marra et al).

DESENCADENANTES INESPECÍFICOS
Infeccion. Es discutido el papel de la infeccion en el origen, mantenimiento
o desencadenante de crisis en estos pacientes. En el lactante la
inmadurez inmunitaria favorece las infecciones, sobre todo por virus, y
el deficit selectivo de IgA, mas comun en los pacientes asmaticos (1/200
frente al 1/700 de la poblacion general), tambien contribuye a ello a cualquier
edad. El papel de los virus parece destacado, sobre todo en lactantes
y parvulos, pero menos las infecciones bacterianas, con especial atencion
actual a Chlamydia pneumoniae. La sinusitis maxilar bacteriana
(estreptococo tipo A, estafilococo, Branhamella catarrhalis y Klebsiella
pneumoniae) no participa directamente en la etiopatogenia del asma, pero
es causa de tos intensa, de predominio nocturno que, por un mecanismo
reflejo, puede aumentar la broncoconstriccion, de ahi que su curacion
repercuta favorablemente en los sintomas del asmatico.
El asma se inicia en el lactante a veces tras sufrir una infeccion por
el virus respiratorio sincitial, habiendose detectado IgE especifica frente
al mismo. Otros virus causantes de cuadros de bronquiolitis pueden comportarse
de manera similar, aunque no den lugar a reaginas especificas
frente a ellos, debido a diversos factores patogenicos: lesion del epitelio
respiratorio y la inflamacion, que dejan al descubierto terminaciones vagales,
lo que favorece su irritacion, y el consiguiente broncoespasmo o el
estimulo inmunologico (elevacion de IgE) (vease cap. 16.12).
Clima y estacion. El asma infantil tiene mas incidencia en las regiones
de clima humedo y, en igualdad de condiciones de humedad, en las regiones mas frias y, sobre
todo, en las proximas al mar. Ademas del frio,
son factores favorecedores los cambios bruscos de temperatura, a traves
de mecanismos inespecificos, al motivar en el arbol respiratorio estados
de edema bronquial o reactivando procesos infecciosos de vias respiratorias
altas. En especial las modificaciones bruscas de presion atmosferica,
humedad ambiente y direccion e intensidad del viento, intervienen
de forma desfavorable. La enfermedad suele experimentar cambios desfavorables
en el paso de una estacion a otra, sobre todo en primavera y
otono. Existen, asimismo, crisis de asma predominantes en primavera,
como en el asma por polen y otras, en el otono, como las relacionadas
con acaros y hongos.

Contaminantes ambientales. Su papel es evidente sobre todo en las


grandes poblaciones industriales, pero tambien actua en igual sentido la
vivienda con polvo, mala ventilacion, ciertas industrias o profesiones
caseras (maquinas de tricotar, trabajos con pieles, peluquerias, tapicerias).
No hay que olvidar la evidente accion nociva del humo del tabaco.
Sobreesfuerzo fisico. Existe un asma inducida por ejercicio que, en
ocasiones, es la unica forma de manifestarse el proceso asmatico (asma
por ejercicio). Requiere ejercicio intenso, continuado (carrera, sprint) y
su mecanismo difiere del asma atopica, ocasionandose la obstruccion
bronquial por un aumento de osmolaridad por la deshidratacion de las
mucosas que da lugar a la liberacion de mediadores y broncoconstriccion.
Los ninos con asma atopica tambien pueden tener episodios de disnea por
ejercicio, sobre todo cuando esta disminuida la capacidad respiratoria evidenciada
por la espirometria.
Reflujo gastroesofagico. Actua Actua por un mecanismo reflejo, por estimulo
de receptores vagales en el tercio inferior del esofago y, rara vez,
por aspiracion de contenido gastrico. Aparte del reflujo frecuente en el
lactante, algunos medicamentos broncodilatadores (-mimeticos y teofilina)
relajan el esfinter esofagico y favorecen el reflujo, de ahi que haya
bajado su incidencia al no ser la teofilina medicamento de eleccion actualmente
(vease cap. 15.11).

Patogenia

1.4 Patogenia
Aunque el espectro clínico del asma es muy variable, la presencia de inflamación de la vía respiratoria
es una característica patológica común, que está presente aun cuando los síntomas sean episódicos y
afecta a toda la vía respiratoria, incluida la mucosa nasal. Sin embargo, la relación entre la gravedad del
asma y la intensidad de la inflamación no se ha establecido de forma consistente 36. En la mayoría de los
pacientes asmáticos, el patrón inflamatorio característico incluye un aumento del número de mastocitos,
eosinófilos activados, células natural Killer y linfocitos T helper tipo 2, que liberan mediadores que
ocasionan los síntomas de la enfermedad (tabla 1.4)37.
1. CÉLULAS INFLAMATORIAS IMPLICADAS EN EL ASMA
1.1 Linfocitos T (LT): están elevados en la vía aérea, con un desequilibrio en la relación LTh1/Th2,
con predominio de los Th2, que liberan citoquinas específicas, incluidas IL 4, 5, 9, y 13, que
orquestan la inflamación eosinofílica y la producción de IgE por los linfocitos B. Los LT
reguladores están disminuidos y los LT NK elevados40.
1.2 Mastocitos: están aumentados en el epitelio bronquial e infiltran el músculo liso de la pared.
Su activación libera mediadores con efecto broncoconstrictor y proinflamatorio, como
histamina, leucotrienos y prostaglandina D241. Se activan por alérgenos, estímulos
osmóticos (como en la broncoconstricción inducida por ejercicio) y conexiones neuronales.
1.3 Eosinófilos: están elevados en la vía aérea y su número se relaciona con la gravedad. Están
activados y su apoptosis inhibida. Liberan enzimas inflamatorias que dañan las células
epiteliales y generan mediadores que amplifican la respuesta inflamatoria42.
1.4 Neutrófilos: están elevados en la vía aérea en algunos pacientes con asma grave, durante
exacerbaciones y en asmáticos fumadores. Su papel fisiopatológico no está bien establecido
y su aumento puede ser debido al tratamiento glucocorticoideo43.
1.5 Células dendríticas: son presentadoras de antígeno que interactúan con células reguladoras
de los ganglios linfáticos y estimulan la producción de Linfocitos Th244.
1.6 Macrófagos: pueden ser activados por alérgenos a través de receptores de baja afinidad
para la IgE y liberar mediadores que amplifican la respuesta inflamatoria, especialmente en
el asma grave45.

Las células estructurales de la vía respiratoria también producen mediadores inflamatorios que facilitan
la persistencia de la inflamación por varios mecanismos (tabla 1.5).

2. CÉLULAS Y ELEMENTOS ESTRUCTURALES DE LA VÍA AÉREA IMPLICADAS EN EL ASMA


2.1 Epitelio bronquial: está dañado, con pérdida de células ciliadas y secretoras. Las células
epiteliales son sensibles a los cambios de su microambiente, expresan múltiples proteínas
inflamatorias y liberan citoquinas, quimiocinas y mediadores lipídicos en respuesta a
modificaciones físicas. También pueden estimular su producción agentes contaminantes e
infecciones víricas. El proceso de reparación que sigue al daño epitelial puede ser anormal,
promoviendo la obstrucción bronquial que acompaña al asma46.
2.2 Musculatura lisa bronquial: sus células muestran un aumento de proliferación (hiperplasia) y
crecimiento (hipertrofia) expresando mediadores pro-inflamatorios, similares a los de las
células epiteliales47.
2.3 Células endoteliales: participan en el reclutamiento de células inflamatorias desde los vasos
a la vía aérea, mediante la expresión de moléculas de adhesión.
2.4 Fibroblastos y miofibroblastos: estimulados por mediadores inflamatorios y de crecimiento,
producen componentes del tejido conectivo, como colágeno y proteoglicanos, que están
implicados en la remodelación de la vía aérea.
2.5 Nervios colinérgicos de la vía aérea: se pueden activar por reflejos nerviosos y causar
broncoconstricción y secreción de moco. Los nervios sensoriales pueden provocar síntomas
como la tos y la opresión torácica, y pueden liberar neuropéptidos inflamatorios

Las interacciones celulares que hacen posible este proceso inflamatorio se realizan a través de
mediadores celulares y moléculas con funciones muy variadas (tabla 1.6).

3. Moléculas más relevantes implicadas en el proceso inflamatorio del asma


1. Quimiocinas. Fundamentalmente expresadas por las células epiteliales, son importantes
en el reclutamiento de las células inflamatorias en la vía aérea.
2. Cisteinileucotrienos. Potentes broncoconstrictores liberados por mastocitos y eosinófilos.
3. Citoquinas. Dirigen y modifican la respuesta inflamatoria en el asma y determinan su
gravedad37. Las más relevantes:
 IL-1βy TNFα: amplifican la respuesta inflamatoria.
 Citoquinas derivadas de células Th2, que incluyen:
o IL-4: Importante para la diferenciación de célulasTh2 y la síntesis de IgE.
o IL-5: necesaria para la diferenciación y supervivencia de los eosinófilos
o IL-13: importante para la síntesis de la IgE.
4. Histamina. Liberada por los mastocitos, contribuye a la broncoconstricción y la respuesta
inflamatoria.
5. Óxido Nítrico: Potente vasodilatador producido predominantemente en las células
epiteliales por la enzima óxido nítrico sintetasa inducible.
6. Prostaglandina D2: Broncoconstrictor derivado fundamentalmente de los mastocitos, está
implicada en el reclutamiento de células Th2 en las vías respiratorias

Además de la respuesta inflamatoria, los pacientes asmáticos presentan con frecuencia cambios
estructurales característicos, conocidos como remodelación de las vías respiratorias que incluyen:
engrosamiento de la capa reticular de la membrana basal, fibrosis subepitelial, hipertrofia e hiperplasia
de la musculatura lisa bronquial, proliferación y dilatación de los vasos, hiperplasia de las glándulas
mucosas e hipersecreción de moco, que se asocian con una progresiva pérdida de la función pulmo-
nar38. Algunos de estos fenómenos se relacionan con la gravedad de la enfermedad y pueden conducir a
una obstrucción bronquial en ocasiones irreversible38. Estos cambios pueden ser consecuencia de una
respuesta reparadora a la inflamación crónica o pueden aparecer independientemente del proceso
inflamatorio39.

La obstrucción bronquial es el final común al que conducen los cambios fisiopatológicos en el asma y
el origen de la mayoría de los síntomas asmáticos. Sin embargo, la limitación al flujo aéreo y los
síntomas que desencadena pueden resolverse de forma espontánea o en respuesta a la medicación e
incluso permanecer ausentes durante algún tiempo en un paciente determinado. Se han descrito
diversos factores que contribuyen a la aparición de la obstrucción (tabla 1.7).

4. MECANISMOS DE OBSTRUCCIÓN DE LA VÍA AÉREA EN EL ASMA


1. Contracción del músculo liso bronquial: ocurre como respuesta a múltiples mediadores y
neurotransmisores con efecto broncoconstrictor y es el mecanismo principal en el
estrechamiento de las vías respiratorias. Es en gran parte reversible con medicamentos
broncodilatadores.
2. Edema de la vía aérea: debido al exudado microvascular en respuesta a mediadores
inflamatorios. Es particularmente importante durante las exacerbaciones agudas.
3. Hipersecreción de moco: por aumento en el número de las células caliciformes en el epitelio
y aumento en el tamaño de las glándulas submucosas. Puede producir oclusión de la luz de
las vías respiratorias.
4. Cambios estructurales de la vía aérea: fibrosis subepitelial, por depósito de fibras de
colágeno y proteoglicanos bajo la membrana basal; hipertrofia e hiperplasia del músculo liso
y aumento de circulación en los vasos sanguíneos de la pared bronquial, con aumento de la
permeabilidad.

Diversos agentes desencadenantes pueden ocasionar, por diferentes mecanismos, estrechamiento


intenso de la vía respiratoria, produciendo los síntomas característicos de la exacerbación asmática. Los
episodios más graves ocurren generalmente en relación con infecciones víricas de la vía respiratoria
superior (fundamentalmente por rinovirus y virus respiratorio sincitial) o por exposición alergénica 48.
También pueden producir exacerbaciones asmáticas los fármacos antinflamatorios no esteroideos
(AINE), el ejercicio, aire frío o ciertos irritantes inespecíficos. La intensidad de la respuesta a estos
estímulos se relaciona con la inflamación subyacente.
La hiperrrespuesta bronquial (HRB) es otra característica de la fisiopatología del asma, ocasiona un
estrechamiento de las vías respiratorias en respuesta a estímulos que son inocuos en personas sin
asma. Conduce a una limitación variable al flujo aéreo y a la aparición de síntomas intermitentes. La
HRB está vinculada con la inflamación y la reparación de las vías respiratorias y es reversible
parcialmente con el tratamiento. Se han implicado diversos mecanismos en su aparición (tabla 1.8). El
grado de HRB se correlaciona parcialmente con la gravedad clínica del asma y con marcadores de la
inflamación49. El tratamiento antinflamatorio mejora el control del asma y reduce la HRB, pero no la
elimina totalmente50.

5. MECANISMOS DE HIPERRESPUESTA BRONQUIAL


1. Contracción excesiva del músculo liso de la vía respiratoria. Puede resultar del aumento del volumen
y/o de la contractilidad de las células del músculo liso bronquial.
2. Desacoplamiento de la contracción de la vía respiratoria. Como resultado de los cambios inflamatorios
en la pared de las vías respiratorias que pueden conducir a su estrechamiento, y a una pérdida del nivel
máximo de contracción que puede encontrarse en las vías respiratorias sanas cuando se inhala una
sustancia broncoconstrictora.
3. Engrosamiento de la pared de la vía respiratoria. El edema y los cambios estructurales amplifican el
estrechamiento de la pared bronquial debido a la contracción de la musculatura de las vías respiratorias 38.
4. Nervios sensoriales sensibilizados. Pueden aumentar su sensibilidad por la inflamación, produciendo
una broncoconstricción exagerada en respuesta a estímulos sensoriales