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糖尿病 (diabetes inspidus = sweet flow or syphon )

H. Y. Yang

簡介
隨著飲食及生活習慣的改變,許多文明病亦相繼產生,新陳代謝相關疾病與肥胖問題日益嚴重,而其中糖尿病是一
種最常見的內分泌引發的代謝性疾病;可預見將導致罹患糖尿病的人數持續增加。目前糖尿病的世界發病率約為3-5
%,位居全世界第七大死因。根據WHO資料統計,已有超過1.9億人罹患糖尿病,估計到西元2010年,糖尿病病患
將增加到1.5-2.2億人口,而到西元2025年則將增加到3億人之多。目前美國約有1,700萬人罹患糖尿病,造成糖尿病
人口遽增的類型,其中95%是第二類型成年型糖尿病,主要是由於胰島素抵抗或是胰島素分泌異常所導致; 預估未
來30年病患人數將成長3倍。而胰島素抵抗(係指人體胰島素效應組織對胰島素不敏感或敏感性降低)被認為是第二
型糖尿病及其併發症發生的主要病因。此外亦有許多證據顯示長期的高脂型肥胖( 中廣身材)與非胰島素依賴的第二
型糖尿病有關聯;在全世界發現亞洲與印度發現此原本在成年人發病的病患的激增並且年齡層下降。

至於國內情形,根據衛生署調查,台灣地區2003年主要死亡原因中,糖尿病排名第四,與前一年死亡人數相比較,
增加1,995人,較惡性腫瘤增加人數859人更多,且其排名已是連續第四年往上竄升,於2004年之統計資料中亦佔據
第四名死亡病因。糖尿病是一種慢性病,雖然疾病的初期少有症狀,但是長期以後所引起的併發症相當多,造成可
觀的醫療費用與社會成本支出。 根據中央健保局資料顯示,台灣地區罹患糖尿病人數約為80萬人,每年與糖尿病
相關之醫療支出達150億元,但若計算整體醫療費用(包括治療糖尿病併發症)則高達350億元之多。另一方面,糖
尿病病患因老年人及肥胖人口的增加而成長,治療用藥市場也將隨之成長,預估2012年將達205億美元,每年成長
率達8%。因此無論從疾病本身、健保支出及藥品市場來看,糖尿病治療藥物的研發為刻不容緩的工作。

糖尿病分原發性及繼發性兩類。常見的有好發於兒童或青少年之胰島素依賴型(IDDM-Ⅰ型)和成年型非胰島素依賴
型(NIDDM-Ⅱ型),糖尿病的病因複雜,一直是世界糖尿病研究的重要課題。已知自體免疫與Ⅰ型糖尿病患者關係密
切,人體抗原產生的抗體針對β細胞發動免疫攻擊,導致β細胞嚴重破壞。周邊組織產生抗藥性對胰島素的調飾不足
而造成Ⅰ型糖尿病。
雖然預防確實可以減少糖尿病所帶來的侵擾,但是絕大多數的病患仍需要依賴口服降低血糖的藥物,或是靠注射胰
島素來控制血糖。 目前在臨床上使用的治療藥物雖可不同程度地降低患者的血糖,於降低心血管疾病等併發症的發
生卻無顯著效果,可耐受性低下,同時會伴隨明顯的副作用,例如胰臟功能衰竭、腎衰竭及腹脹等,因此急切需要
開發出更新一代的口服降低血糖藥物。

疾病分類與症狀
 糖尿病患者由於胰臟胰島素分泌失調或體內吸收葡萄糖的組織對胰島素反應失衡,影響血中葡萄糖進入肝臟、
肌肉及脂肪等組織,進而使血糖上升。

 胰島素依賴( 第一類)型是由於CD4與CD8細胞造成胰臟蘭氏島( islets of Langerhans)胰島素生產的β 細胞破壞( 發炎


自體免疫反應),因而缺乏足量之胰島素所造成;占總數約< 5 %。。此類型糖尿病對日常生活的影響比非胰島
素依賴型糖尿病來得嚴重。胰島素依賴型糖尿病一般比非胰島素依賴型糖尿病發病早且嚴重,經診斷如為胰島
素依賴型糖尿病,就必須注射胰島素以維持生命。
 當血糖高達180 mg/dl 時,超過腎臟再吸收糖的極限,糖分便自尿液中排出且伴隨大量水分和電解質的流失,使
得細胞脫水,所以會出現尿多 ( polyurea )、善渴 (polydipsia)、多吃 ((polyphagia)、疲倦、視力模糊、以及體重下
降等「消渴」典型症狀。嚴重的急性合併症主要有酮酸血症 (因身體無法吸收葡萄糖,體內組織便分解脂肪和
蛋白質作為能量來源,這些異常代謝會產生酮體(Ketone body)和非酮酸性高滲透壓症等;慢性併發症則有視網
膜病變、易感染及肢體末端組織壞死等,主要是由於長期的高血糖,使得組織蛋白及相關大分子的醣化進而氧
化而造成器官受損導致機能障礙及衰竭,尤其是眼睛、腎臟、神經、心臟和血管。
第 1 型和第 2 型糖尿病之特徵

特徵 第一型( Type 1) 第二型( Type 2)


其他名稱 以前稱 Type I﹔ 以前稱 Type II﹔
胰島素依賴型糖尿病(IDDM)﹔年輕發 非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)﹔
作型糖尿病(juvenile-onset) 成人發作型糖尿病(adult-onset)
糖尿病族群 5-10 % 90 %
的比例
發作年齡 通常<30 歲;尖峰在 12-14 歲;6 個月 通常> 40 歲,但在肥胖的小孩中盛行率增加
大前稀少;有些成人在 50 歲左右時
產生第 1 型
胰臟功能 通常無功能;雖然在診斷時有時可 胰島素存在,但可能低、正常、或大量
偵測到一些殘餘的 C-peptide,特別是
在成年人。
致病機轉 和某些 HLA type 有關; 胰島素分泌缺陷,組織對胰島素有抗性;
胰島細胞抗體的出現暗示自體免疫 ↑肝臟葡萄糖輸出
過程
家族史 一般不強烈 強烈
肥胖 不常見, 常見(60-90 %)
除 非 使 用 外 源 性 胰 島 素 (exogenous
insulin)而”過度胰島素化”overinsulinized
酮酸血症病 常常發生 稀少,除非不尋常壓力的狀態下(e.g.感染)

臨床表現 中度至嚴重症狀﹐一般進展相對快速 輕度多尿﹑疲倦﹑常在例行性身體檢查或牙齒檢
(天至週)﹐多尿﹑多喝﹑乏力﹑體重 查中被診斷出來
減輕﹑酮酸血症
治 療 胰島素 飲食
飲食 運動
運動 口 服 抗 糖 尿 病 藥 物 : α-glucosidase inhibitors,,
biguanides,,non-sulfonylurea insulin secretagogues,
sulfonylureas, thiazolidinediones
胰島素

 第一型糖尿病病徵 : 屬於最常見的自體免疫疾病,由於具侵害性表現CD8+ 的T 細胞滲入胰臟的蘭島細胞( islets


of Langerhans ) 而破壞分泌胰島素之細胞。 因此患者絕對須要長期補充胰島素。此類型糖尿病雖兒童最常見
( 青少年最常見之慢性疾病中第二位, 第一位則是氣喘),但可發生於任何年齡。 其中三種自體免疫之生化或
病情指標 ( 5年內惡化形成糖尿病之機率> 25 % )為 insulin, glutamic acid decarboxylase (GAD) 與 islet associated antigen
(IA-2)。 其致病的風險因子有基因異常與環境感染; 近年發現此是屬於至少有6 種以上多重基因的變異,其中
包括活化酵素 glucokinase 及 hepatocyte nuclear factor (HNF)-4, HNF-1a, insulin promoter factor-1 (IPF-1), HNF-1b 及
neurogenic differentiation 1/b-cell E-box transactivator 2 (NeuroD1/BETA2) 等轉譯因子發生突變。其中位於第6 號染色體
的組織不相容複合體( Major histocompatibility complex或稱insulin dependent diabetes mellitus 1) 即是最具危險性之基因
異常因子; 進而發現白血球上之抗原HLA-DR3 / HLA-DQ2 或HLA-DR4 / HLA-DQ8之組態與組織不相容複合體形成
密不可分。 HLA 基因無法表現時免疫細胞便無法偵測病毒、細菌或腫瘤細胞,換言之,HLA 的基因產物失調
可能會增加免疫細胞攻擊自身健康細胞的機率。 至於環境rotaviruses 或 enteroviruses 感染如Coxsackie B4 病毒
亦是受到懷疑的風險因子。故針對侵害性特異抗原之自體免疫T 細胞是未來生技發展的重點標的所在。
HLA, human leukocyte antigen; CTLA4, cytotoxic lymphocyte associated 4; INS, insulin; ZFM, zinc finger protein 162; FADD, Fas-associated
death protein; LRR5, leucine rich repeat 5; GALN, galanin; SOD, superoxide dismutase; DCC, deleted in colorectal carcinoma; ZNF236, zinc
finger DNA binding domain; BCL-2, B-cell lymphoma 2; NEUROD1, neurogenic differentiation 1; IGRP, islet-specific glucose-6-phosphatase
catalytic subunit-related protein; GAD2, glutamic acid decarboxylase; ENSA, endosulfine alpha; CTLA4, cytotoxic T lymphocyte-associated 4;
CD28, antigen CD28; ICOS, inducible costimulator; IGFBP5, insulin-like growth factor-binding protein 5; IGH, IgG heavy chain; ILβ12,
interleukin 12-beta; FOXP3, forkhead box P3; eIF2αK3, eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 3.

 第二型糖尿病病徵 : 糖尿病患中,約90-95 % 是屬於非胰島素依賴型或稱為第二型糖尿病。亦可稱為成年型糖


尿病,此類型糖尿病通常發生在40歲以後,並且大多是在55歲以後(在台灣統計高峰期是59歲 )發生。罹患非胰
島素依賴型糖尿病病人,其胰臟尚可產生胰島素,然而體內骨骼肌、脂肪細胞、肝臟主要作用部位卻對胰島素
的調控失去反應能力,故無法正常吸收及代謝葡萄糖,此情況亦稱為胰島素抗性(insulin resistance)及葡萄糖耐
受性失調(impaired glucose tolerance,IGT),胰島素抗性是構成非胰島素依賴型糖尿病的主要因素之一。 此外,
肥胖亦是導致非胰島素依賴型糖尿病的重要原因之一,乃因肥胖易導致組織對胰島素反應降低。
 此代謝異常( 非自體免疫) 疾病是屬於周邊主要作用標的組織( 肝、脂肪組織、骨骼肌)對胰島素產生抗藥性、
即使調節性胰島素分泌增加亦不足以維持正常的血糖範圍,加上肝臟生產葡萄糖管制失控造成高血糖。

 胰島素產生阻抗力 : 胰島素抗性的形成因素,至今已知至少有兩種機制。第一是代謝葡萄糖組織的胰島素受
體有缺陷,即胰島素受體異常造成胰島素訊號無法傳遞,而受體異常可能因為其表現量不足,或是受體本身構
造出現變異以致無法與胰島素結合。第二個原因是發生在胰島素與受體結合後的訊息傳遞過程,此時胰島素可
正常地與受體結合,但細胞卻無法正常反應以吸收代謝葡萄糖。 故其中的病因牽涉的範圍包括胰島素受體及
其Tyrosine kinase功能、及其胞內傳訊、葡萄糖運送與磷酸化、肝醣合成、葡萄糖氧化、以及脂肪酸代謝等的失
常為發病的早期特徵,甚至於在發病前10 年前此指標已有明顯的徵候。如高血糖, 糖尿性高血脂( diabetic
dyslipidemia), 凝血功能異常, 高血壓等後遺症。每一種均需要醫療上的治療與控制病情。

A. 代謝異常
1. 骨骼肌是葡萄糖利用的主要部位,亦是發生第二型糖尿病發生胰島素阻抗力的源發部位;進而發現位
於骨骼肌的葡萄糖磷酸化( 活化態之Glucose-6-phosphate )及特異葡萄糖運送蛋白第四亞型功能與活性亦
受到損傷。相關的研究指出,在肌肉至少超過150 個以上的基因表現是受到胰島素的調控。這些基因
分別參與不同的代謝途徑,包括葡萄糖、蛋白質與脂質等的代謝,其中也有基因是肌肉細胞的增生及
存活所必須。因此肌肉組織的胰島素作用路徑常成為藥物開發的標的,例如protein tyrosine
phosphatase-1b、glycogen synthase kinase-3 、protein kinase B 、SH2 domain-containing inositol 5-phosphatase
2. 肝臟在維持血糖上是很重要的器官之一,依據生理需求,它可經由吸收血液中的葡萄糖、釋放肝細胞
的肝醣,及進行葡萄糖生合成來維持血糖的恆定。第二型糖尿病禁食時的高血糖主要來自肝細胞所釋
放的葡萄糖,是由於肝細胞的醣質新生能力提高所致。在第二型糖尿病患者由於肝醣濃度增高、
lactate, alanine, and glycerol 等葡萄糖新生之前驅物增加、游離脂肪酸氧化加強、對肝醣敏感度增強而對
胰島素敏感度減弱等因素導致胰島素與高血糖不能如正常人般能防制血糖的上揚。藥物如 biguanide
﹙Metformin﹚便是抑制肝細胞葡萄糖生合成的主要用藥。其他多種藥物研發也是針對調控肝細胞葡萄糖
生合成途徑而進行,現今被鎖定的標的有glucagon receptor 、glycogen phosphorylase 、glucocorticoid
receptor 、fructose-1,6-biphosphatase 、carnitine palmitoyltransferase-1、glycogen synthase kinase-3、
glucose-6-phosphate translocase、adenosine A2B receptor 及11-β-HSD-1 等,而許多相關藥物也已經在進行臨
床前或臨床階段的試驗。此外,在肥胖、糖尿病或有胰島素抗性的狀況下參與肝臟醣原新生,或醣原
分解的主要酵素以及有協同作用的基因,也可能成為藥物研發標的。有些研究也發現糖尿病患者的肝
臟中,許多參與脂肪酸代謝的基因有被不正常地調控,顯示肝臟脂質代謝的基因亦可能成為新藥開發
的另一類標的。
3. 胰島素受體功能與胞內傳訊 : 第二型糖尿病胰島素之胞內傳訊系統IRS-1, 2 ( insulin-receptor substrate
protein, 分子量為160-185 kDa ) 與PI-3K ( Phosphatidyl-inositol-3-OH kinase )失常,導致tyrosine磷酸化、肝醣合
成酵素異常( 參閱 Nature 391: 900-904, ’98 )。
4. 脂肪組織與肥胖: 小腹肥胖者( 中廣身材)有致病的危險。據報導肥胖者24小時的胰島素基礎及總分泌
量為瘦子的3-4倍。長期能量供需失調之結果,導至胰臟的蘭島細胞細胞的負擔加重以維持血糖的衡
定。肥胖導致之失衡亦會促進胰島素所誘導之脂質新生,使過量的脂肪儲存脂質組織外之細胞中,
引發了慢性發炎反應( 所謂stress-induced )。因於第二型糖尿病患者胰島素抑制脂肪分解與及降低游離
脂肪酸的血漿濃度功能受損,進而使葡萄糖的運送與回收受到抑制。 因為脂肪組織並非只具有能量
儲存及供應的功能,脂肪組織也會釋放一些具有活性的聚胺基酸(如adipokines)及代謝產物,這些物
質可參與免疫反應(如補體)、內分泌功能(如leptin)、代謝功能(如adiponectin、resistin)或新血管的
調控(如angiotension plasminogen activator inhibitor-1)。目前對脂肪新生有促進效果之藥物如
thiazolidinediones(TZDs)已被證實選擇性作用之標的是脂肪細胞之PPARγ 接受器。 PPARs (Peroxisome
proliferators-activated receptors)是一群在細胞核內調節脂肪細胞基因表現和分化之主要轉錄因子,在醣類
和脂肪代謝過程中扮演重要角色。Thisazolidinediones(TZDs)是PPARγ活化劑,它能提高胰島素感受性、
增加胰島素活性及降低血脂肪的功能,同時亦具有能將脂肪保留在脂肪細胞,減低脂肪在肌肉堆積的
功效。具有提高胰島素敏感性、治療第二型糖尿病或是具有減肥功效的藥物。 其代表性藥物如已上
市之Actos(Pioglitazone)及Avandia(Rosiglitazone) 即是PPARγ 的agonists,現也是治療第二型糖尿病的
有效藥物之一。 在2002年的銷售額分別為美金1,294百萬美元及美金1,241百萬美元。但服用時亦須監
視體重增加、水腫、脂肪組織激增、骨髓脂肪酸改變等副作用。
近年來的研究顯示,PPARγ活化劑若再加上PPARα 可增加其活性,目前已有一系列化合物(PPARα/γ
dual agonists)可同時活化PPARα和γ,臨床試驗結果顯示此類化合物能提高胰島素感受性和降低三酸甘
脂的生成。 至於PPARδ普遍存在於細胞中,一直很少有此方面的研究,但根據最近研究成果顯示,
合成的PPARδ活化劑具有調節脂肪酸代謝、平衡體內能量、減緩體重降低、促進胰島素抗性等功能。
故結合PPARα、PPARγ 以及PPARδ 的「三合一」活化劑(pan agonists),不但可以藉由活化PPARγ來增
強胰島素感受性,達到調節血糖的功能;又可以藉由活化PPARα來降低三酸甘脂生成,並進一步利用
PPARδ來減緩體重增加的副作用。因此「三合一」活化劑被視為研發抗糖尿病及抗肥胖疾病極具潛力的
藥物,目前美國GlaxoSmithKline藥廠已有一類藥物進入治療第二型糖尿病之第二期臨床試驗,Plexxikon
藥廠亦有一類此藥物於2005年開始第一期臨床試驗。
近年來利用小鼠的3T3-L1 細胞株進行脂肪新生的研究甚多,對於脂肪細胞分化前期及後期的基因表現
差異,已有許多重要的發現,多個基因也被鎖定為新藥開發的標的,例如11-β-hydroxysteroid
dehydrogenase type 1(11-β-HSD-1)、fatty acid binding protein 及hormone-sensitive lipase(HSL)與resistin 等
(59-61)。
B. 胰島素分泌失常 : 胰臟在維持血糖平衡所扮演的角色是最重要也是最直接的,胰臟蘭氏小島中主要的 
細胞是受到血中葡萄糖的濃度增高,刺激了ATP敏感的鉀離子通道引發細胞興奮、造成電壓敏感的鈣離
子通道內流進而使胞內之胰島素分泌。而α 細胞則是負責分泌昇糖素( glucagons ),胰臟可視血糖濃度變
化來調控胰島素或昇糖素的分泌,以隨時維持血糖的平衡。 另外  細胞則是負責分泌somatostatin。
接著由於胰島素分泌而促進周邊組織( 肌肉與脂肪組織) 對葡萄糖的回收,主要是由特異葡萄糖運送蛋
白第四亞型負責此任務,而能維持全身葡萄糖的的動態平衡。 於第二型糖尿病患者其胰島素分泌的第
一線與第二線功能有受損。 除了胰島素外,胰臟其他胜肽如進食引發胰島素分泌的 incretins,其中包括
GLP-1( glucagon-like peptide )、GIP ( gastric inhibitory polypeptide ) 亦有抗藥性的產生以及與胰島素共同分泌的
amylin( islets amyloid polypeptide)類澱粉蛋白含量增加。促進胰島素分泌的藥物有sulfonylureas、glitinides 及
meglitinides 都是目前常用的治療藥物,但是未來藥物的發展可能會針對維持β細胞數量的途徑來進行,
Dor 等人在2004 年自然雜誌(Nature),指出小鼠分化完全的β細胞依然保有自體增生的能力以維持β細胞
的數量,此項研究將會加速新藥研發朝此途徑進行。例如glucagon like peptide(GLP)-1 同功物如exenatide,
其效用主要是改善β細胞的功能及促進其增生的能力,現已進入臨床試驗後期。另外預防內源性GLP-1
分解的藥物,如雙胜肽分解酵素(dipeptidyl peptidase(DPP)IV)的抑制劑也已經在進行臨床試驗。但是直
至目前為止針對β細胞促進其增生能力的藥物標的報告發表尚不多。

圖二、 正常、肥胖與第二型糖尿病的胰臟細胞組織
棕色代表胰臟細胞,而紫色代表類澱粉蛋白。可明顯發現肥胖者的細胞有增生,第二型糖尿病細胞明顯減
少(或凋亡),並且聚集大形的澱粉蛋白顆粒。

C. 肝臟生產葡萄糖管制失控 : 骨骼肌與肝臟是維持正常葡萄糖衡定並參與胰島素反應的關鍵器官。

糖尿病長期併發症
糖尿病除了胰臟為發病元兇外,若胰島素嚴重缺乏則會出現急性酮酸中毒、長期它也牽扯到肝臟( 空腹 C-pepti 值
或注射昇糖素 1mg 後,其第 6 分鐘之血中 C-peptide < 1.8 ng/ml) 、骨幹肌、脂肪與大腦等多重器官併發症。它不但對細
胞膜造成傷害,對胞內能量的的粒腺體、甚至於管控基因的染色體亦造成不可逆的損傷。 其中以腎( 血管硬化、腎
衰竭)、視網膜( 眼底微血管出血、水腫、失明)、神經( 運動神經麻痺、神經變性引發之劇痛、截肢)、血管病變為導
致死亡之主因 ( 而非糖尿引起之昏迷不醒 )。
長期的糖尿病 ( 高血糖) 所引發的代謝失常併發症大約有下列幾種:微血管病變( microangiopathy)、視網膜病變
( retinopathy)、腎病變( nephropathy)、神經病變(neuropathy)。 非酵素性糖化作用 ( nonenzymatic glycosylation)當高血糖正出
現時,葡萄糖單位不需要經由酵素輔助而可直接結合到蛋白質的胺基上。測量糖化血紅素 ( glycosylated hemoglobin ,
HbA1C)對於評估糖尿病人的長期血中葡萄糖的狀態很有用。血管壁的膠原蛋白和蛋白質的糖化作用可能生成不可逆
性末期糖化作用的最終產物( irreversible advanced glycosylation end products, AGE),可解釋糖尿病微血管病變的嚴重性。
所謂 AGE 是指經由非酵素之 Maillard reaction 作用而使還原態之榶類與蛋白質或脂質形成共價鍵分子重排 ( Amadori,
Schiff base, Mailard protein 之鍵結物( adducts , 如下表所列 )。作用於 RAGE 接受器而導致 VEGF, cytokines, eNOS 之活性增
高,破壞腎小管與內皮間質( tubulointerstitial )完整性或造成腎絲球炎(glomerulopathy )。
細胞內高血糖加上多醇途徑障礙( intracellular hyperglycemia with disturbances in polyol pathways)神經、腎臟、血管、眼之水
晶體不需要胰島素就可以吸收葡萄糖。因此高血糖症直接造成細胞內葡萄糖增加。過多的細胞內葡萄糖被代謝成山
梨醇 ( sorbitol)而且最後變成果糖( fructose)。山梨醇和果糖增加引起細胞內滲透壓增加,水分流入細胞內,造成細胞傷
害。這種機制可能是造成 Schwann 細胞和視網膜微血管周細胞 ( pericyte)損傷的機轉,分別會引起末稍神經病變和視
網膜微小動脈瘤(retinal microaneurysm )。葡萄糖代謝失常(metabolic derangements) 葡萄糖代謝失常(metabolic derangements)
的結果,使得肌肉、肝臟和脂肪組織 無法吸收葡萄糖並且發生肝醣分解( glycogenolysis),造成禁食性高血糖症( fasting
hyperglycemia) 。腎臟部分則是發生尿糖(glucosuria)和滲透性尿液增加 (osmotic diuresis),引起多尿( polyuria)和嚴重的脫
水。劇渴( polydypsia),繼發於血液的高滲透壓和細胞內水分的喪失。食慾增加 ( polyphagia),但原因不明。缺乏胰島
素轉變蛋白質和脂肪的合成代謝作用成為分解代謝作用,並在肝臟中引發利用氨基酸作糖質生成( gluconeogenesis),
使高血糖症更形惡化。糖尿病酮酸症 (diabetic ketoacidosis),此症狀幾乎全是第一型糖尿病所有, 嚴重的胰島素缺乏
以及完全性或相對性昇糖激素 ( glucagon)過多,引起脂肪組織分解和脂肪酸釋出。肝臟將脂肪酸氧化( 因昇糖激素刺
激) 造成酮體( acetoacetate 和 beta-hydroxybutyrate)形成,血中濃度超過周圍組織利用酮體的能力,進而造成高滲透壓、
酮尿( ketonuria),以及血中清離子濃度上升,最後造成全身性代謝性酮酸症 ( systemic metabolic ketoacidosis);症狀有噁
心、嘔吐、呼吸困難等。非酮性高滲透性昏迷( nonketotic hyperosmlar coma),則發生於第二型糖尿病,繼發於因為持續
的高血糖性尿液增多以及不適當的水分補充而引起的嚴重脫水。
腎臟是糖尿病的主要攻擊目標,而腎衰竭是僅次於心肌梗塞的糖尿病第二大死因。腎臟主要受到三種損害:
(1) 腎絲球病灶(glomerular lesions):最重要的腎絲球病變包括了微血管基底膜增厚( capillary basement membrane
thickening)、瀰漫性腎絲球硬化( diffuse glomerulosclerosis)、結節性腎絲球硬化( nodular glomerulosclerosis)/(又稱作
Kimmelstiel-Wilson 病)。
(2) 腎臟血管病灶(renal vascular lesions):主要是由動脈硬化(arteriosclerosis)所引起,腎臟是最常受到侵犯影響最為嚴重
的器官,包括腎動脈粥狀硬化(renal atherosclerosis)和小動脈硬化(arteriolosclerosis)。玻質狀小動脈硬化( hyaline
arteriolosclerosis)不但影響入球小動脈亦影響出球小動脈,而出球小動脈的小動脈硬化十分罕見,僅發生於糖尿病
患者。
(3 ) 腎盂腎炎(pyelonephritis):是一種急性或慢性的腎臟發炎,通常起始於間質組織,進而影響腎小管。糖尿病患者較
一般人易於發生腎盂腎炎,影響也較為嚴重。壞死性腎乳頭炎(necrotizing papillitis)是腎盂腎炎一種特別的形式,好
發於糖尿病患者。
眼睛的併發症(diabetic ocular complications) 就長期而言,糖尿病實際上影響所有的糖尿病患者,在美國為於法有據的致
盲原因之第四位。視覺障礙是糖尿病的必然結果,可以因為增殖性視網膜病變( proliferative retinopathy)、白內障形
成( cataract formation)、青光眼( glaucoma)而造成。 神經病變(diabetic neuropathy) 對稱的末稍神經病變影響下肢的運
動和感覺神經。特徵為 Schwann 細胞的傷害,髓鞘退化、軸突受損。自主神經病變(autonomic neuropathy)包含了骨
盆內器官的神經支配被侵犯,可能造成性無能及腸子和膀胱的功能失常。
視網膜病變造成視力喪失的主要原因可分兩方面來說,一種是視網膜黃斑部障礙所造成的稱做背景性視網膜病變
(background retinopathy),又稱非增殖性視網膜病變( nonproliferative retinopathy),黃斑部水腫是失明的主要因素;另一
種情況則是視網膜貧血所導致的增殖性視網膜病變( proliferative retinopathy),而失明則是視網膜新生血管引起的玻
璃體出血和視網膜剝離所引起。糖尿病病人病發視網膜病變之機轉至今尚未有非常確定的說法,從許多實驗研究
所得之證據中認為與組織的缺氧、血管壁的自律調解失常、毛細血管周細胞(pericyte)的減少、血球和血小板的凝
集(aggregation)、生長激素之失調,以及組織中之山梨醇(sorbitol)的沈積等有關。
致病機轉: 視網膜上頻繁的代謝活動有賴於健康的視網膜微血管床,這些微血管在整個視網膜中成網狀分佈,除了
視網膜黃斑部非常中心的部分之外,也就是所謂的「foveal avascular zone」。基本上,各種形式的糖尿病視網膜病
變都是由於視網膜微血管障礙所以引起,而障礙的形式不外乎阻塞( blocked)、無法流灌(non-perfused)、滲漏(leak)幾
種。阻塞和無法流灌造成視網膜貧血,會刺激新的視網膜血管增生。血液中的各種成分都有滲漏的可能,視網膜
出血( retinal haemorrhage )也就是紅血球的滲漏,血漿液的滲漏則造成視網膜水腫( retinal edema)。
糖尿病引起視網膜病變的進行機轉可能與下述變化相關:
1. 早期血管擴張,可能由於血流不正常和網膜代謝間所引起的一種自動調解反應(autoregulation)。
2. 慢性血管擴張,此時血管的構造和功能已不正常,可能由於血液網膜柵( blood-retinal barrier)失調所致,此時葡萄糖
可經由醛醣還原酶( aldose reductase)的作用形成山梨醇(sorbitol)而具基於網膜內影響網膜功能。
3. 血糖升高引起生長激素增加,影響肝臟蛋白質合成使血液中纖維原(fibrinogen)和 α-2 球蛋白增加,促進紅血球凝
集;同時血液中內過氧化物( endoperoxide)、thromboxane A2 和 von-Willebrand 因子增加及內皮細胞 prostacyclin 分泌
減少,可引起血小板凝集,由於紅血球和血小板的凝集而損害微循環,引起網膜缺氧。
4. 網膜缺氧導致血管新生因子( angiogenesis factor)的增加,可促進內皮細胞增殖而形成新生血管( neovascularization),
最後纖維組織形成而造成異常的修護作用;血管新生因子可能包括多種生長因子(growth factor),目前認為鹽基
性纖維母細胞生長因子( basic fibroblast factor)可能是最重要的。

糖尿病所造成的是網膜病變在臨床表現上還可以細分為:
* Background retinopathy(背景性視網膜病變)
* Diabetic maculopathy(糖尿病黃斑病變)
* Pre-proliferative retinopathy(前增殖性視網膜病變)
* Proliferative retinopathy(增殖性視網膜病變)
1. 背景性視網膜病變是一種較輕微的形式,對視力並不構成太大威脅,其特徵為視網膜微血管瘤(retinal capillary
microaneurysm)。要注意的是 microaneurysm 和 macroaneurysm 之間的不同,macroaneurysm 是指視網膜動脈(retinal
arterioles)的囊狀擴張(saccular dilations),並非糖尿病視網膜病變的特徵。其他的特徵還有視網膜出血(small retinal
haemorrhage)、視網膜滲出斑(retinal exudate)、「棉絮狀斑」("cotton wool spots")。然而,若這些症狀發生於黃斑部,
則特別歸類於糖尿病黃斑病變( diabetic maculopathy)。初期的視網膜出血,外觀上為紅色小班點而稍大於微血管
瘤(microaneurysm);視網膜滲出斑(retinal exudate)則呈黃色且輪廓明顯,當網膜水腫逐漸消退時,滲出液中的類脂
質和類蛋白等物質可逐漸沈積於網膜形成黃白色病灶,稱為硬性滲出斑(hard exudates);棉絮狀斑("cotton wool
spots")則代表了局部的缺血(ischemia),受到影響的部位呈現白色,發生魚視網膜表面的神經纖維層,造成了軸
突漿(axoplasma)的局部沈積。Cotton wool spots 過去被稱為軟性滲出斑(soft exudates),但由於並非血管滲漏所造
成,所以現以捨棄這個說法。
2. 糖尿病黃斑病變( diabetic maculopathy )是造成失明的最主要原因,可歸因於兩點:其一,NIDDM 較 IDDM 為普遍;
其二,黃斑病變與年老的 NIDDM 相關而增殖性視網膜病變與年少的 IDDM 相關,前者來得較緩慢而後者常來的
急遽且較嚴重。根據視網膜微血管床所發生的改變,糖尿病黃斑病變有三種形式,而這些形式是可以並存的:
(1) 缺血性黃斑病變( ischemic maculopathy) (2) 滲出性黃斑病變( exudative maculopathy) (3) 黃斑水腫( macula
oedema) 缺血性黃斑病變起因於視網膜中央部位的微血管延伸性封閉,並無滲出物產生,這種形式的黃斑病
變是無法治療的。血管的滲漏可以分為病灶性或擴散性兩種。滲出性黃斑病變則是屬於病灶性的血管滲漏,滲
漏出的血漿脂蛋白(plasma lipoprotein)會造成跟背景性視網膜病變一樣的硬性滲出斑(hard exudates),並對視力產生
影響尤其是在視網膜最薄之處也就是 fovea。早期的滲出性黃斑病變應於不可逆的視力喪失前接受雷射治療。擴
散性的血管滲漏則造成了廣布的黃斑水腫,一旦發展至此時期,視力將無可挽回。
3. 當視網膜微血管的阻塞廣為擴大時,表示病情進一步的惡化,出血所造成的污點變得更大且更為深入視網膜。
與簡單的背景性視網膜病變相較,此時出現大量的棉絮狀斑(cotton wool spots)。有時會出現視網膜內微血管異常
( intraretinal microvascular abnormalities, IRMAS ),尤其是在視網膜微血管阻塞區域的邊緣。較大的血管亦發生改變,
特別是視網膜靜脈(retinal veins),這些靜脈呈現擴張現象,形成梭狀或念珠狀的外觀。前增殖性視網膜病變有 50
%的風險會發展為增殖性視網膜病變( proliferative retinopathy )。
4. 一般認為,若有相當大比例的視網膜微血管發生阻塞( 超過 25%),則會有新生視網膜微血管的增生。明確的機
制至今未明,一般認為視網膜缺血的部位釋放出的血管新生因子,刺激視神經盤及網膜微血管的內皮細胞而形
成新血管。然而新生血管並不能改善視網膜缺氧的狀態。新生的血管在視網膜表面,通常位於視神經盤或沿著
鄰近主要的血管走向成葉脈狀生長。新生血管最初是裸露的,並不像正常網膜血管一般有內皮的緊密連接
(endothelial tight junction),而後血管周圍逐漸出現增殖的纖維組織,當纖維組織增加時,可牽引網膜而形成視網
膜剝離(retinal detachment)。視網膜血管的增生通常是沒有徵候的,發現時多半已有出血的現象。若出血僅限於
小區域則病人會看到少數的「浮游物體」,若出血的範圍擴大到玻璃體,則病人的視力將突發性的急轉直下。

 糖尿引起的慢性腎病變( Diabetic nephropathy )具有下列特徵


1. 發生機率: 第一型糖尿病患者 10-15 年間發生機率約 25-45 %,第二型糖尿病患者的發生機率約 20 %。
2. 組織變異的特徵 : 第一型糖尿病患者引起的慢性腎病變可分為五期 :
第一期 : 對葡萄糖的控管仍可,其特徵是由於高血糖造成腎絲球環間膜基底膜的肥厚,腎絲球過濾率
( GFR )增強
第二期: 腎絲球環間膜基底膜有早期的損傷 ( 約 3.5-5 年後 );但血壓、白蛋白清除率仍維持正常( <
30mg/day )
第三期: 約 7 年後,出現微白蛋白尿( microalbuminuria ),代表腎功能有損,白蛋白清除率為 30-300 mg/ day;
血壓偏高。 若血壓> 130/80 mmHg 需嚴格血糖控制外,務必要服用 angiotensin converting enzyme 的抑
制劑( ACEI : 如 ) 控制腎性高血壓至 125/75mmHg。
第四期: 約 15-20 年後,出現明顯的腎功能缺損,出現明顯的蛋白尿 macroalbuminuria(白蛋白清除率 > 300
mg/ day ), GFR 下降, 75 %血壓偏高。若 GFR 降低 25 %,則意味著腎功能不可逆的減退
第五期( 末期腎炎) : 出現蛋白尿後約 5-15 年後,腎絲球壞死( 顆粒狀 glomerular sclerosis ),組織有 fibroblast
的增生、腎間質發炎、等明顯病徵。須要長期洗腎甚至換腎加以治療。
3. 治療: 雖然低蛋白飲食( 0.8g/kg/ day )有幫助但絕不能有延緩此慢性病的惡化。對腎性高血壓的所有藥物治
療中首推具有保護效果的 ACEI( 如 Captopril, Ramipril , Lisinopril , Fosinopril )或 angiotensin II 接受器的拮抗劑( 如
Lorsartan , Irbesartan , Candesartan )。
4. 糖尿病長期併發症的嫌疑犯 :
 angiotensin II 這生長因子使腎絲球內細胞間質肥厚,其選擇性腎絲球出口動脈收縮作用使 GFR 減退,
亦加速腎傷害。
 Hexosamine 醣化胺經 diacylglycerol( DAG)- Protein kinase C ( PKC)的作用 血管內皮分泌轉型生長因子
( TGF-) 造成增生。
 Aldose reductase 之異常造成胞內 sorbitol, galactitol 的堆積與上皮細胞的傷害 青光眼( cataracts )
 ADH, AVP (arginine vasopressin )於腦下垂體分泌減少,及其運輸蛋白 neurophysin II( 位於第 20 對染色體)
突變  神經性病變
 腎集尿管對 AVP 去敏感性 腎性病變
 治療 : 相關的藥物發展有Neurontin, Lyrica及ruboxistaurin ( PKC 阻斷劑)

臨床上葡萄糖異常之分類
(二) 原發性糖尿病
1. 胰島素依賴型(IDDM,Type 1): 年輕發作型糖尿病,小於 30 歲時,最多在 10 到 14 歲,因為胰臟無功能,
通常不肥胖
2. 非胰島素依賴型(NIDDM,Type 2)– 通常胖胖的
〈1〉 非肥胖型(Non-obese)
◇ Type 1 之過渡型
◇ Type 2 非肥胖型
〈2〉肥胖型(obese)♂BMI≧27,♀BMI≧25,(BMI=kg/m2)
3. 成人型糖尿病年輕發病者(MODY)25 歲內發病
(三) 其他型糖尿病(次發型糖尿病)
◇ 胰臟疾病
◇ 內分泌疾病
◇ 藥劑或化學物質–如附表 1
◇ 胰島素接受體抗體
◇ 特殊遺傳性症候群
(四) 與營養不良有關之糖尿病(MRDM)
◇ Fibrocalculous pancreatic diabetes (FCPD)
◇ Protein-deficient pancreatic diabetes (PDPD)
(五) 妊娠型糖尿病(GDM)
(六) 葡萄糖耐量異常(IGT)
1. 非肥胖型
2. 肥胖型
3. 伴隨其他疾病或症候群

診斷之準則
1. 血漿糖值在 200mg/dl ( 11.1 mM/ L )以上。(註::現今以糖化血紅素 Glycosylated hemoglobin ( HBA1c )代表葡萄糖
與血紅素 HBA1c 之結合量為長期變化指標,< 7 %為糖尿病協會認可之治療指標)。或二次空腹血漿糖值在
140mg/dl 以上(正常人少於 115mg/dl)。
2. 糖化血紅素 Glycosylated hemoglobin ( HBA1c ): 由於 A1C 血糖變動影響最少,所以最常被臨床醫師用來檢測糖尿
病之療程。A1C 是測量在β 鏈的 N 端氨基上不可逆型糖化血色素 A 的百分比,而血漿血糖值與紅血球的壽
命(約 120 天)都與此數值相關。因此 A1C 在血糖控制的前 2~3 個月可作為指標。而且一般而言 A1C 不容
易隨胰島素劑量、運動或飲食上緊急的改變而改變。其標準化可作為是否已恢復正常血糖值的指標。藥物
治療期間至少每半年量一次。依照這些數值來調整飲食或藥物劑量。

◎ A1C 與平均血糖值的相對關係如下︰

Mean plasma glucose


A1C(%) (mg/dL) mmol/l
6 135 7.5
7 170 9.5
8 205 11.5
9 240 13.5
10 275 15.5
11 310 17.5
12 345 19.5
3. 空腹血漿糖值在 > 126 mg/dl ( 7mM/ L ); 則安排口服葡萄糖試驗( 口服葡萄糖試驗:病人每公斤體重給以
1.75 公克葡萄糖(最多不超過 75 公克)溶於 300cc 水中喝下後,在第二小時抽血檢驗血漿糖值。如≧200mg/dl
( 11.1 mM /L )則認定為糖尿病,如介於 140 至 199 mg/dl 則為葡萄糖耐量異常(此為 W.H.O.建議之診斷標準)。
美國方面需加上口服葡萄糖後 0.5 小時.1 小時.1.5 小時任一值≧200mg/dl 方為糖尿病。 [葡萄糖] >腎回收力
葡萄糖(+水)流失 餓、渴  脂肪分解 ketone body  酸中毒
4. 餐後血糖也相當重要。如「以控制空腹血糖爲治療目標」的病人相比較,「以控制餐後血糖爲目標」者其
糖化血紅素(HbA1c)下降得更爲明顯,臨床上的效益也更明顯。越來越多的證據顯示餐後高血糖對於糖尿
病之控制及其微小血管和大血管併發症均有重要的影響。糖尿病人如只控制其空腹血糖,而餐後高血糖控
制不良,其心肌梗塞的發生率及死亡率均較高,而強化全面血糖控制(餐前及餐後)可使第 2 型糖尿病人
心血管事件發生率下降 1/3。因此近年來新藥物的研發及使用均強調其能控制餐後血糖作爲治療的目標,
而近年來國際糖尿病聯盟(IDF)、美國內分泌學院(ACE)、及美國糖尿病協會(ADA)均已將餐後 2 小時
血糖列為糖尿病控制的目標之一(建議控制目標分別為<135 mg/dl、<140、及<180 mg/dl)。

學術研究與展望
 胰島素發現之歷史 :
- 1889 年,德國外科醫師 Joseph von Mering a 與 Oskar Minkowski 發現割除胰臟之狗會引發榶尿病,因而發現胰臟之內
分泌與糖尿鰾有關。.
- 1901 年,, 美國病理學家 Eugene L. Opie 紀錄夾住胰臟蘭氏小島( islets of Langerhans ) 可引發之細胞變性,而證實此
類細胞功能喪失與糖尿病之關聯性。之後 Sharpey-Schafer 亦證實蘭氏小島可分泌一種能控管碳水化合物代謝之物
質。
- 1911 年,芝加哥大學的一位學生 E. L. Scott,用酒精胰臟萃取物治療糖尿病之狗,雖然結果不錯,但並未測定血糖
值,而被指導教授認為無結果。在 1916 年至 1920 間羅馬尼亞的生理學家 Nicolas Paulesco 發現注射胰臟萃取物可以
減少糖尿病狗的尿中糖及酮類,但他的論文的重要性,當年並不被認知。加拿大的一位外科醫師 Frederick Banting
說服在加倫多大學的一位生理學教授 J.J.R. Macleod,容許他在實驗室從事胰臟抗糖尿病成分的研究。Banting 和一
位醫科四年級的學生 Charles Best,但另一方面,有關胰島素之分離過程更是精彩:
 於 1921年夏天Frederick Banting (Canadian town of London, ON. 整形外科醫師,下圖右側穿著實驗服者 )赴享有
研究碳水化合物代謝與糖尿病勝名之多倫多大學生理科主任教授John. J. R. Macleod 實驗室,1921年春天才
被獲准收為研究生, 暑假5月17日時他與醫科四年級助理Charles Best 參照明尼蘇達大學Moses Barron病理教
授之報告進行狗隻胰管結紮實驗,雖會導致acinar組織變性壞死,但不至於使胰臟蘭氏小島( islet of
Langerhans)破壞,再用酒精及酸抽取,而得到降血糖成分, 因而發現胰臟蘭氏小島分泌胰島素之功能,
首次於Journal of Laboratory and Clinical Medicine發表“The Internal Secretion of the Pancreas” (Banting and Best, 1922)。
雖然更早先於1921年有Nicolas Paulesco、Georg Zuelzer等人進行胰臟萃取液之實驗, 但由於的品質不穩定,
故未被開發。 所以藥理學科之Vely ien Henderson教授也資助其研究並提供實驗空間。 藉由主任Macleod之
邀請,Banting也獲得請生化學家James B. Collip 的協助,提取及純化腎上腺素;進而在1922年間,能由豬、
牛大量萃取並獲得品質穩定之胰臟酒精提取物, 並以電泳之等電點加以分離沉澱與純化。 幸好人類與牛
之胰島素相差3個胺基酸, 而與豬僅相差一個胺基酸而使臨床試驗得以成功,造福成千上萬]的糖尿病患
者。於1922年1 月並首度治療一位血糖值高達500mg/d 年僅14歲的病人Leonard Thompson,初期雖無療效,
但數周後接受經Collip 純化後之胰島素而獲顯著效果。隨後於1922年2月對6 位病患進行每日一劑之注射也
獲得滿意之結果。這新藥劑之成功馬上傳遍美洲,證實胰島素能改善糖尿病患者之血糖過高症狀;這也是
20世紀最大之醫學突破。
One of Banting’s private patients of note was Elizabeth Evans Hughes, the teenage daughter of Charles Evans Hughes, the
unsuccessful Republican candidate for U.S. President in 1916, the former U.S. Secretary of State, and later Chief Justice of the
Supreme Court. Her recovery, after weighing only approximately 50 pounds and almost unable to walk, was publicized
throughout the world. As a result, Banting’s standing in the medical community rapidly reached heroic status. This adulation was
not misguided since Elizabeth lived on to the age of 60. The successful treatment of Elizabeth Hughes underscored the
significance of this discovery, because a year earlier the diagnosis of diabetes was a virtual death sentence for this young lady;
with insulin treatment, she would now live a full and productive life.
於1923年Banting及 Macleod獲諾貝爾醫學及生理獎,但更讓人佩服的是但Banting 宣佈其專利以一元之象
徵性酬勞售予多倫多大學並將其獎金與Best 分享; 隨後Macleod 亦同樣宣佈與Collip 共享此獎。 1922年5月
與美國Indianapolis之Eli Lilly ( 禮來藥廠)之研究部主任George Clowes 簽約並與加拿大之Connaught Lab. 開始工
業化生產胰島素。當然可想而知,藥廠上市後一年內已獲利百萬,禮來藥廠也得以轉型成為藥界之 龍頭
之一。
 1926年John Jacob Abel 將胰島素結晶化。1945至1955年之間,胰島素之胺基酸序列被 Frederick Sanger (他亦
是諾貝爾化學獎得主 )定出,1964年P.G. Katsoyannis 成功人工合成胰島素,1967 年其X光質譜立體結構由
Dorothy Crowfoot Hodgkin( 她亦是諾貝爾化學獎得主 ) 鑑定。

Frederick Banting (1891–1941) and Charles Best (1899–


1978) pose with a dog that was rescued through administration of insulin.
Collaborators not shown in the photo include John Macleod (1876–1935)
and James Collip (1892–1965).
 1930 年英國 Harry Himsworth 醫師發現依照對胰島素之敏感度區分糖尿病至少有兩類。
 1936 年Nobel Laureate, Bernardo Houssay 對胰臟胰島素之內分泌與腦下垂體間之交互作用進行生理的探討。之後
Cyril Norman Hugh Long 與Francis Lukens 亦證實腎上腺皮質及腦下垂體荷爾蒙具有拮抗胰島素之作用。
 於 1950s 年在紐約榮民醫院的女性物理學者 Rosalyn S. Yalow ( 1977 年之諾貝爾獎醫學生理學得主,首位美國女性
得獎者) 與內科醫師 Solomon Berson 發現非胰島素依賴型糖尿患者飯後胰島素分泌量更多,而後落的更低 ( 對胰
島素的敏感度缺乏)。 她們利用放射免疫法測量胰島素之微量精確測量方法仍沿用至今
 1960 年英國劍橋大學教授 Frederick Sanger (1958 年之諾貝爾獎化學得主)完成胰島素之胺基酸序列。 而後於 1963
年成功地合成此蛋白。

 1970 年代發現胰島素接受器,1980 年代發現其訊息傳遞路徑是 tyrosine kinase。胰島素接受器的基因是在染色體第


19 對上,分子量為 150 kb,22 個 exons 決定接受器前身的譯碼。胰島素接受器是由兩次單位組成,胰島素與胞
外的次單位結合,透過膜中的次單位引發胞內的 tyrosine kinase 活化
 1980-90 證實胰島素刺激肌肉和脂肪組織對於葡萄糖的利用與代謝能力的下降是第 II 型糖尿病(成人( > 40 歲) 常
見之類型,非胰島素依賴型糖尿病, 佔糖尿病患者之 90-95 % ) 的主要特徵,也是導致周邊對胰島素阻抗性的
重要原因。對於胰島素的作用敏感的肌肉與脂肪組織細胞中含有葡萄糖轉運蛋白(glucose transporters, GLUTs)可
協助葡萄糖通過細胞膜而進入細胞內,其中葡萄糖轉運蛋白 4(glucose transporter 4, GLUT4)是最主要會受胰島素
所調節的葡萄糖轉運蛋白。由於組織(肝臟、骨骼肌、脂肪細胞)對胰島素逐漸產生抵抗性( resistance ),使得組
織對胰島素作用之反應減低 ( 胰島素受體數目減少, 葡萄糖主動回收至肌肉所需之 GLUT-4 運送蛋白之移位功
能失調 )。而穿模 GLUT-4 運送蛋白是所謂肌肉、脂肪細胞反應速率決定因子, 尤其是在脂肪細胞發現在第二
型糖尿病、肥胖症、代謝症候群患者其蛋白表現會降低。
 In 1922, 英國化學家從 Goat’s rue 或 French lilac 分離並合成 Biguanide( 含有兩分子的 guanidine ),由於毒性而停止;
直到 1940s 年用於治療瘧疾致死疾病。In 1995, 法國藥理學家 Marcel Janbon 與 Jean Sterne 醫師於其衍生物中發現
Metformin 之降血糖作用,於 1959 年以 Glucophage ( sugar-eater )於法國上市(直到 1995 年美國 FDA 才核可上市)。
口服藉由減少肝臟釋放糖份至血液、加強肌肉對糖的之利用;可預防非胰島素依賴型病情之發展(10 %患者無
效)。但對胰島素抗藥性、胰島素過度產生及防止後遺症無助益。
 胰島素此荷爾蒙的蛋白質序列首度被解析,它的基因也是第一個被遺遺傳工程選殖。至於它的作用機制也逐漸
明朗化;首先與肌肉或脂肪細胞膜上的接受器結合,胰島素受體是以雙聚合體的形式存在,含有兩個多肽鏈以
雙硫鍵方式結合,每個多肽含有α次單元體(extracellular domain)及β次單元體(transmembrane 及intracellular
domain),若胰島素受體失調會導致Rabson-Mendenhall 症候群,以及type A 的胰島素抗性,是第二型糖尿病的典
型病徵之一,大部分糖尿病患者都有正常的胰島素受體,因此胰島素受體的突變在糖尿病變上是屬於較次要
的,而胰島素是與位於胞外次單體結合;其接受器胰島素受體本身是是屬於protein-tyrosine kinase(PTK)家族的
成員,是一種具酵素活性的受體。 且具有一個重要的錨泊蛋白IRS1(insulin receptor substrate1),胰島素受體與胰
島素結合後,便引導其IRS1 結合到本身的phosphotyrosine 基上,之後啟動兩條主要的訊息傳遞路徑。 第二級傳
訊系統Tyrosine進行磷酸化( 接著與接受器胞內的次單體上之tyrosine進行自我磷酸化,而活化 tyrosine kinase);
接著活化phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3K ) 使含脂質PI之3’端inositol 進行磷酸化而釋出PIP3, 並與胰島素反應
元素( Insulin Response element, IRS ) 結合形成IRS-PI(3)K複合體,而起啟動了胞內第三級傳訊系統使葡萄糖運送蛋
白Glucose transporter 4移位至內膜,進行葡萄糖的回收;;另一方面接受器磷酸化亦使CBL磷酸化與CAP結合形成
複合體Flotillin- Cbl-CAP而調節Glucose transporter 4之活性強度。
 1978s年藉由DNA之轉殖技術而首度開發了更純淨之人類胰島素(Crea et al., 1978),這一成就也奠定了現代生物科
技之蓬勃發展
 1983, 日本 Takeda 藥廠之 Takashi Soda 利用非胰島素依賴型糖尿胖鼠篩選出 Ciglitazone ( 第一代 glitazone )
 1990s, 洛克斐勒大學生化學者比利時後裔 Christian de Duve(諾貝爾獎得主)及英國毒理學者 Isabelle Issemann, 分
生學者 Stephen Green 對非胰島素依賴型治療之突破是對胰島素抗藥性,發現是由於細胞核接受器 PPAR ,
(peroxisome proliferators activated receptor) 活性不足所導致。而於 1995 年 Steven Kliewer 證實 如 Glitazones 類藥物( 雖
然第一個上市的 Troglitazone( Rezulin )發生嚴重的過敏性肝細胞衰竭而於 2002 年 8 月下市; Rosiglitazone ( Avandia) ,
Pioglitazone ( Actos ) 於 1999 年上市即是活化此接受器對抗抗藥性。此藥的機轉為活化 PPAR-γ,增加 insulin 反應基因
的轉錄, 增加標的組織對 insulin 的感應性, 降低肌肉與脂肪組織對 insulin 的阻抗性, 減少肝臟的糖質新生作用。除
了增加胰島素的敏感性外、它可增加 HDL( 13% )、降低三甘油脂( 20 % )、降血糖 ( 25 % );它亦能防止胰臟流失
生產胰島素的細胞。

 1999, 學者報導核內受體超級家族(superfamily)的成員 PPAR 轉錄因子,為脂肪細胞分化的主要調控者之一 。


若其基因突變者具有胰島素抗藥性、糖尿、高血壓、HDL 低、三甘油脂高等代謝異常之共同特徵;與引發肥胖
與第二型糖尿病有關。因此 PPARγ 被認為是研發糖尿病治療新藥的潛力標的。 活化 PPARγ 的藥物 Tesaglitazar
( Galida, AstraZeneca ) 則有增加組織對胰島素的敏感性及降血糖的作用。 此新藥具有治療第二型糖尿病與肥胖引
起的葡萄糖與脂肪代謝異常。
RXR : retinoid X receptor L : ligand
BTFs : basal transcription factors PPRE : PPAR response element
PPARs 有三種已知的subtype,alpha(α)、delta(δ)及gamma(γ),由於PPARs 是受體也是轉錄因子,因此,PPARs
有兩個結合位置,一個是和結合子結合(如脂肪酸),另一個則是與DNA 結合的位置,當PPARγ執行其轉錄因子
的功能時,須先與retinoid X 受體(RXR)形成複合體才會與DNA 結合進而提升該基因的轉錄效率,現今已知被
PPARγ調控的基因有脂蛋白脂解酵素(LPL)、脂肪酸轉換蛋白(fatty acid transport protein,FATP)及acetyl CoA-synthase
(ACS),這些基因的表現主要影響脂肪酸的代謝。市場上TZDs 藥物如rosiglitazone 的作用便是經由活化PPARγ
-RXR 複合體及其接連之轉錄調控來增加細胞對胰島素的敏感性及降低血糖以達到治療第二型糖尿病的效果。
PPARγ基因位於第3 條染色體上,有11 個表現子超過14000 個鹼基,有三種同功物,主要差異在5′端,第二形同
功物PPARγ2 比第一型多了84 個核苷酸,且在脂肪組織及腸道有較高的表現量。現今PPARγ與RXR 複合物的結
構已經被解開,它與rosglitazone 及9-cis-retinoicacid 結合的結構也已得知,這些結構上的研究成果將有助於研發
及設計新藥針對PPARγ的活性做調控以達到治療糖尿病的效果
 2003 年學者發現胰島素反應元素( Insulin Response element, IRS )的 Ser/Thr 磷酸化才是胰島素抗藥性的源頭,S6K1
participates in homeostatic negative feedback mechanisms that can also lead to insulin resistance.
The binding of insulin to its plasma membrane receptor activates a cascade of downstream signaling events. Insulin binding activates
the intrinsic tyrosine kinase activity of the receptor dimer, resulting in the tyrosine phosphorylation (Y-
small number of specific substrates (light blue shapes): the Insulin Receptor Substrate (IRS) proteins, Gab-1 and SHC; within the membrane,
a caveolar pool of insulin receptor phosphorylates caveolin (Cav), APS, and Cbl. These tyrosine-phosphorylated proteins interact with
signaling cascades via SH2 and SH3 domains to mediate the effects of insulin, with specific effects of insulin resulting from each pathway. In
target tissues such as skeletal muscle and adipocytes, a key event is the translocation of the Glut4 glucose transporter from intracellular
vesicles to the plasma membrane; this translocation is stimulated by both the caveolar and non-caveolar pathways. In the non-caveolar
pathway, the activation of PI3K is crucial, and PKB/Akt (anchored at the membrane by PIP3) and/or an atypical form of PKC is involved. In
the caveolar pathway, the caveolar protein flotillin localizes the signaling complex to the caveola; the signaling pathway involves series of
SH2 domain interactions that add the adaptor protein CrkII, the guanine nucleotide exchange protein C3G, and small GTP-binding protein,
TC10. The pathways are inactivated by specific phosphoprotein phosphatases (eg, PTB1B) and possibly by actions of ser/thr protein
kinases. In addition to the actions shown, insulin also stimulates the plasma membrane Na+,K+-ATPase by a mechanism that is still being
elucidated; the result is an increase in pump activity and a net accumulation of K+ in the cell. Abbreviations: APS, adaptor protein with PH
and SH2 domains; CAP, Cbl associated protein; CrkII, chicken tumor virus regulator of kinase II; Glut4, glucose transporter 4; Gab-1, Grb-2
associated binder; MAP kinase, mitogen-activated protein kinase; PDK, phosphoinositide-dependent kinase; PI3 kinase,
phosphatidylinositol-3-kinase; PIP3, phosphatidylinositol trisphosphate; PKB, protein kinase B (also called Akt); aPKC, atypical isoform of
protein kinase C; Y, tyrosine residue; Y-P, phosphorylated tyrosine residue.

糖尿病的藥物治療方式

壹、 非胰島素依賴型糖尿病之降血糖藥:

目前口服的治療藥物分別為下列五種類型;但其作用部位與機轉均不同。
1. Sulfonylurea 類: 第一代 tolbutamide ( Orinase ), 第二代之 glibenclamide ( Euglucon ), glyburide( Glutril, ‘98 );
具有ATP相關鉀離子管道( K +ATP ) 阻斷效應,能促進胰臟 β細胞胰島素之分泌。由於在β 細胞膜上存在著其接受
器(140 kDa, 由SUR1與Kir6.2結合的四合體),它是ATP-依賴性「鉀離子通道」之一部份,是轉譯自ABCC8 基因,
而KCNJ11 基因產物是 K+ 通道的核心蛋白。
此類藥物與接受器結合後,會使鉀離子通道關閉,鉀離子則在細胞內聚積,因而使細胞膜之電位差改變,間
接開啟了細胞膜上之「鈣離子通道」,鈣離子自細胞外湧入細胞內,而使含胰島素之顆粒被釋出 β 細胞外。 此
類降血糖藥物不但在胰臟發揮作用(刺激胰島素及抑制昇糖素分泌),尚可減少肝臟對胰島素之廓清(故較多胰
島素在週邊組織作用),並且增加組織對胰島素之敏感度。此類藥物可直接增加胰島素與接受器之結合,亦可因
其降低血糖(故降低 glucose toxicity)及減少血中 non-esterified fatty acid(NEFA,非脂化脂肪酸,故降低 lipid toxicity)
濃度而間接加強胰島素之週邊作用。
以往常用之第一代此類藥物包括 Tolbutamide(Orinase)、Chlorpropamide(Diabinese)、Acetohexamide(Dimelor)
等。 由於有效劑量高而且 Chlorpropamide 1). 半衰期長,2 ). 引起 ADH 釋放造成低血鈉症及酒後臉部潮紅現象,
3 ). 又因其 20%不經代謝而直接經腎臟排出,因此腎功能稍差者即易產生嚴重而持久之低血糖反應,故目前已
較少採用。 Acetohexamide 因經肝臟代謝後之活性代謝物,其降血糖之效力較 Acetohexamide 本身還強 2.5 倍,因此
有肝疾者劑量宜調整,而腎功能差者也易產生低血糖。不過,Acetohexamide 因兼具排尿酸作用,因此如病人併
有高尿酸血症者使用 Acetohexamide 可有一石二鳥之效。此外,由於第一代 SU 藥物較具極性,因此血中活性「非
離子」濃度較低,易受同樣帶極性之藥物如 Aspirin,NSAID 等影響,可能導致血糖過度下降及控制不穩定。
目前使用為主之第二代此類藥物為 Glibenclamide(Euglucon 優而康),Glipizide(Minidiab 泌樂得)及 Gliclazide
(Diamicron 岱密克龍),使用之劑量較低,於飯前服用其對飯後血糖之降低較佳。 因藥物之交互作用少,故較
安 全。 但仍須注意的是會增加體重。 Glibenclamide 作用時間長且其代謝物仍有降血糖活性,臨床上較易引起
嚴重之低血糖反應,故不宜使用於年長的老人。 Gliclazide 因其無活性代謝物,且有抗血小板凝集及血液凝固作
用,試管試驗並證明其可吞噬自由基(free radicals),升高 HDL3,及降低 LDL-C,因此可能有利於防止血管硬化
之進展,因此對糖尿病併血管病變者如糖尿病視網膜病變之病人可能有較佳療效。此外 Gliclazide 主要作用在 β
細胞上而對心血管影響較小。至於 Glipizide,因其作用時間較 Glibenclamide 短,且其代謝物完全沒有降血糖活
性,臨床上引起嚴重之低血糖反應較 Glibenclamide 少,適用於年長者。 但對胰臟無法分泌胰島素之第一型糖尿
病而言是治療無效。
Glimepiride(Amaryl 瑪爾胰,1996)為此類的新藥,它與接受器結合較具尃一選擇性(與胰島  細胞之結合力
較心肌細胞為強,對心臟血管的影響較少)。 異於以往的具有改善胰島素敏感度,較不會引起病患體重的上
升。 此外它作用快而持久屬於長效型,一天一次較為方便。其發生低血糖機率較低 0.9~1.7% ,代謝物亦無活
性,適用於腎功能不足、或有冠狀動脈疾病的患者。
2. Meglitinide 類衍生物 : 正常人在進食後 β 細胞會在 3 至 10 分鐘(最高峰在 3~5 分鐘間)釋出胰島素的第一個波峰,
並跟著出現第二波峰直至血糖恢復正常為止。第一個波峰的出現對立即飯後血糖的控制相當重要。由於第二型
糖尿病人的胰島素第一個波峰消失,因此導致飯後血糖急速上升,也因而影響往後血糖甚至空腹血糖的控制,
導致 HbA1c 的上升。SU 當中,只有 Glipizide、Gliclazide、及 Glimepiride 有一些報告可部份恢復第二型糖尿病人的 β
細胞胰島素 1st peak 功能。而 Meglitinide 這類藥物在葡萄糖協助下能更「快速」的釋出胰島素,類似常人進食後
釋出胰島素的第一個波峰,因而抑制 glucagon 釋放而降低肝臟葡萄糖的釋出(正常人空腹時每小時釋出 8~10
g),而有效的控制飯後血糖的上升。近年來發現飯後血糖對糖尿病的控制(HbA1c)較空腹血糖更重要,而飯
後血糖與心臟血管疾病的關聯也較空腹血糖密切,因此能讓  細胞恢復正常「生理功能」而快速釋出胰島素第
一個波峰將對糖尿病的控制更形重要。一般來說,此類藥物臨床上報告約可降低空腹血糖 70~80 mg/dl。
臨床上最早發展並使用之 Meglitinide 為 Repaglinide(NovoNorm 諾和隆錠、Prandin,NovoNordisk 公司,1998),它屬
於 Benzoic acid 類之衍生物。這類藥物主要作用是促進胰島素之分泌,其機轉為與 β 細胞膜上一些接受器結合(36
kDa,但不是 SU 接受器),雖然同樣使「鉀離子通道」關閉並進而促進胰島素的分泌,但必須有葡萄糖的存在
方能發揮作用,因此進餐後效果才能發揮。而且它作用較快,藥效較短(不持續),加以它主要是經肝臟代謝
(92%),且代謝物不具活性,因此中、高度腎功能障礙者,甚至接受血液透析之病人也可使用,其發生低血糖
的機率也較 SU 低 50%以上。此藥可在三或四餐前 15 分鐘內服用,每次 0.5~4 mg,每天最大劑量為 12 mg(進食
三餐者)至 16 mg(進食四餐者),所謂「one meal one dose,no meal no dose(一餐一劑,無餐勿吃)」即是它的
特色。 此外,Nateglinide ( Starlix 使糖立釋、Fastis,Novartis/Yamanouchi/Aventis 公司),屬於 D-Phenylalanine 的衍生
物,其作用較 Repaglinide 更快更短,給藥後約 2 小時病人血中胰島素濃度即恢復在基礎狀態(Repaglinide 為 4 小
時),此藥產生低血糖機率極低,一般劑量為 60~120 mg tid,最大劑量為 180 mg tid。 至於法國施維雅(Servier)
公司之 Mitiglinide 目前尚在歐洲進入 Phase II,在日本進入 Phase III 階段,其口服量為 5 mg tid,動物實驗尚發現它
對肝細胞碳水化合物的代謝也有影響。另外,剌激胰島素分泌的其他類藥物正在人體或動物實驗中者包括:
BTS 67582、PMS 812、JTT 608 等。
3. Biguanide 類: 唯一使用的是 Metformin ( glucophage 庫魯化錠 ),它本身不會刺激胰島素之分泌,它的作用部位是
肝臟之粒線體,抑制其胞內呼吸鏈中之 complex 1,加強脂肪酸之氧化與血管內皮之功能 ( 如促進 AMP-activated
protein kinase, endothelial nitric oxide synthease )。其控制血糖機轉為:1) 抑制食慾,因此應優先使用於肥胖之第二
型糖尿病人身上,使其進食減少,體重下降而改善週邊肌肉組織對胰島素之抗藥性。 2) 延緩腸道吸收葡萄
糖。 3) 促進葡萄糖在腸道之厭氧性分解作用而增加葡萄糖在腸道中之利用,但因而產生乳酸鹽 (lactate),極
易造成乳酸中毒而送命,特別在老人(65 歲以上)或併有心、肺、肝、腎功能不佳者由於藥物滯留加上血中氧
氣分壓較低,更易產生乳酸中毒,應為禁忌。4 ) 加強胰島素在肝臟肝醣生合成反應,因此抑制肝臟葡萄糖之
新生作用,減少葡萄糖從肝臟釋出。5 ) 促使貯藏於細胞內的葡萄糖輸送蛋白 GLUT4 跑到細胞表面來參與輸送
工作,使細胞表面之葡萄糖輸送蛋白量顯著增加,因此加強了胰島素之週邊作用,而加速葡萄糖的代謝。此藥
最好與食物一起服用或飯後馬上服用效果更佳並減少腸胃道的副作用。劑量宜由小量慢慢增加。此類藥物之副
作用,初服時可能有腸胃道的不適如厭食,噁心、甚或嘔吐、腹瀉等,少數人可能出現皮疹,唯一般繼續服用
都會消失。偶而也會引起維他命B 12 的吸收不良而導致貧血及週邊神經症狀。 其副作用中以乳酸中毒致命性
較高,故對有乳酸血症傾向之病人應為禁忌,例如有肺、心、肝、或腎病之病人,年老患者、或酗酒者。另外
如果病人要接受 iodinated 顯影劑作 X 光攝影檢查,最好在做檢查前及檢查後兩天停止使用 Metformin。對第一型
糖尿病人,因本身即有酮酸中毒之傾向,使用此類藥物會更增加酸中毒之危險而應禁用。
4. α-glucosidase 的抑制劑以減少在小腸單糖的吸收 : Acarbose (醣祿,Glucobay,Precose,1990)、Voglibose、Miglitol
( Glycet ) 常用於糖尿病患耆飲食控制無效時的輔助療法 : 它能抑制胰臟 α-amylase 及腸內之 α-glucosidase,因而
抑制攝食後碳水化合物在腸道前端之分解及吸收 ( 如以微生物為來源的偽四醣類--Acarbose;其機轉為可逆性
的抑制小腸內 α-glucosidase 酵素之活性,減少多醣及雙醣代謝為單醣而降低血糖 ),導致腸道後端 GLP-1 的釋
放,由於 GLP-1 可延遲胃的排空、抑制食慾、及促進胰島貝他細胞對葡萄糖的敏感度而改善胰島素 1st peak 的釋
放,因此能有效的降低飯後血糖(70 mg/dl)及飯後胰島素濃度,減少動脈硬化之危險,並能輕度的降低空腹血
糖(約 20~30 mg/dl),及降低糖化血色素約 1%,故而減少「葡萄糖毒性作用(glucose toxicity),加上飯後胰島素
濃度之降低而使胰島素敏感性增加,故對早期糖尿病(尤其肥胖者)之療效更佳,同時改善血脂異常及稍降血
壓。它的好處是全身性副作用少(因不到 2%被吸收並由腎排出),而且單獨使用不會引起低血糖反應,但副作
用為腹脹(服藥初期占 80 %)或偶而腹瀉。Acarbose 偶有引起腸阻塞及 GPT 升高的病例報告(0.006%),故不宜使
用於有肝臟病變、腸道病變、或中度腎功能不足(serum creatinine >3.5 mg/dl)的病人身上。此外,如果病人體重
在 60 公斤以下,每天服用劑量也不宜超過 150 mg。其起始劑量為 25 mg~50 mg(用餐前一刻服用),最高劑量最
好不超過 300 mg。須注意的是,雖然它單獨使用不會引起低血糖反應,但與「磺醯尿素類」或胰島素合用時,
一旦發生低血糖反應,最好馬上口服葡萄糖,而不能使用蔗糖或其他碳水化合物,因為 Acarbose 會抑制後者在
腸道內之分解吸收。一般來說,此類藥物臨床上報告約可降低空腹血糖 20~30 mg/dl,飯後血糖 70~80 mg/dl,病
人每天攝取碳水化合物佔總熱量 50%以上者效果才會彰顯。
5. Thiazolindinedione 類 giltazone 衍生物為現今的主流藥物;如 Ciglitazone( ’82)、Englitazone (’90)、Troglitazone (’97)、
Rosiglitazone (Avandia 梵帝雅, SmithKline Beecham, ’99)、Pioglitazone ( Actos, ’99 ): 針對第二型糖尿病患者,可增強
周邊組織對胰島素敏感度而達到降血糖的效能,此類藥物之發現是由於細胞核荷爾蒙接受器中的 PPAR
( peroxisome proliferator-activated receptor ) 活性不足所導致胰島素抗藥性。而 PPAR 中 PPAR 及 PPAR 擔任脂質的
代謝生理中的關鍵調節。PPAR 主要表現於肝, 心, 肌肉,及血管壁。 Fibrates ( 如 fenofibrate, bezafibrate,
ciprofibrate, and gemfibrozil )為其致效劑,能加強脂肪酸的氧化、抗炎及管制脂蛋白相關基因的表現;故能改善動
脈粥狀硬化。而 PPAR 主要表現於脂肪組織、胰島貝他細胞、血管內皮及吞噬球。PPAR 與 retinoid X receptor 之
組合與細胞核荷爾蒙接受器( 包括 48 種成員的大家族 )之 AGGTCA-X-AGGTCA 認知反應部位( response element )結
合,則能活化 histone acetylation 及啟動 RNA polymerase 之轉譯功能 ( 參閱 N Engl J Med. 351: 1106-18, 2004 ) 。
這類藥物主要是藉由 PPAR 的致效劑而加強胰島素的週邊及肝內作用而防止血糖的上升(主要是前者)
一般來說,此類藥物臨床上報告約可降低空腹血糖 30~40 mg/dl。最早期的 Ciglitazone (1982) 及 Englitazone (1990),
及近期之 Troglitazone ( Rezulin, Warner-Lamber; Noscal , 三共, 1997 年 1 月上市,2000 年 3 月下市 ) 因嚴重的突發性
肝毒性己停止生產或使用。目前臨床上普遍被使用者為 PPAR 全效劑 Rosiglitazone(Avandia 梵帝雅, SmithKline
Beecham,Jun. 1999)、PPAR部份致效劑 Pioglitazone(Actos 愛妥糖,武田,Jul. 999)等。

這類藥物主要作用為促進細胞核內 peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)-gamma 轉譯因子之活性,對抗抗藥


性。因而加強了胰島素在胞內訊息傳訊功能,它亦使細胞內葡萄糖運輸蛋白 GLUT1 及 GLUT4 活性增強,將葡萄糖
帶進細胞內代謝。此外,由於 PPAR它能促進脂肪組織的分化與增生,使得脂肪酸運輸蛋白及結合蛋白也增加,
讓脂肪酸進入細胞,雖因此增強胰島素的敏感性,卻也因此使皮下脂肪增加及體重稍為上升,但也有學者認為此
藥使脂肪「重新分布」而不堆積於腹部及內臟,反而可降低心血管病的風險。另外,脂蛋白酶 lipoprotein lipase 的活
性也會增加因而促進三酸甘油脂的代謝及升高 HDL-C,但因 LDL-C 也有報告會上升,故此藥最終對心血管事件的影
響的利弊仍需長期大型臨床試驗報告出爐方可下定論。 最近亦有人發現內皮細胞內也含有 PPAR-,此類藥物降
低內皮素(Endothelin)的合成及分泌,內皮素本身會干擾胰島素的作用及升高血壓,因此綜合上述作用發現此類藥
物可有效的降低胰島素抗阻現象及降低血壓。近年來亦發現此類藥物亦可改善血管內皮細胞功能(例如降低
HS-CRP),可能對心臟血管硬化方面有所幫助,大型的臨床試驗正在進行中。
不過值得注意的是以往 Troglitazone 因引起罕見致命的肝毒性而被禁止使用,因此在使用同類藥物前如果病人有
活動性肝病或肝功能指數(GPT、GOT)已在正常值上限 2.5 倍以上時即不應處方這類藥物,此外在開始使用這類
藥物頭一年內必須每個月定期檢驗 GPT、GOT,連續六個月,而後每二個月驗一次,共三次,此後每年定期檢
驗。一旦肝指數上升至正常值上限的 2.5 倍以上則須注意,如果在三倍以上(二次)即應馬上停止使用。此外,由
於此類藥物能引起水分滯留,有心臟衰竭者不宜服用,2003 年底美國糖尿病學會建議:心衰竭(NYHA class 3 及
class 4)患者為禁忌,class 1、class 2 患者必須十分小心使用(最好不用,要用者必須常量體重及注意是否出現足踝
水腫,有則馬上停藥)。2010 年 2 月, FD 藥物安全流行病學之副主任David Graham (最有名的一例就是撤銷 Rofecoxib
(Vioxx) 執照.)提出 rosiglitazone 相較於 pioglitazone (Actos),會引發更多人心臟衰竭而死亡之案例,建議將此藥撤銷其
上市。 同時眾議院財政委員會對 GlaxoSmithKline 事前知其危險而未理會提出控告,也指責 FDA 對其 99-07 年間發生
83,000 件突發性心臟病不顧,依然進行大規模之臨床試驗。
另一具有PPAR-α 與 PPAR-γ雙重致效劑之研究用新藥 Muraglitazar, 亦在第2, 3期臨床試驗中發現其會增加心
肌梗塞之機率,而不被FDA許可,因而使研發停頓。幕後據FDA之審查組所言,此新PPARs制劑中超過50件已提出
新藥申請案,但於6年內無一能上市。.
進一步發現PPAR致效劑如 rosiglitazone 具有相當複雜的作用,會活化或抑制數十種基因。而相對而言
pioglitazone 似乎會改善脂質,尤其是三甘油脂。故須要更多的臨床與基礎研究數據來釐清事實的真相。.

貳、 胰島素依賴型糖尿病之降血糖藥
胰島素依賴型糖尿病 : 胰島素( 終身必須每天至少 2 次( 早餐前速、睡前中效) 給藥 。
1. 速效型( 0.25- 0.5 小時開始作用,作用時間2-4小時 ) : Lispo ( ’96 年上市), Aspart, Humalog , Novalog, Apidra
( ‘04年核准)
2. 短效型( 0.5- 1 小時開始作用,作用時間3-10小時 ) : Regular ( 6分子胰島素與鋅之聚合物)
3. 中效型( 1- 4 小時開始作用,作用時間10-24小時 ) : NPH ( Neutral Protamine Hagedon含鋅與魚蛋白) , Lente ( 含
鋅與醋酸鹽)
大多數醫師會交替使用 NPH 與 Lente insulin。雖然 Lente 開始作用的時間可能稍微較慢,且可能比 NPH 有稍
微較長的作用時間,但這兩種胰島素的開始作用時間、尖峰效應(peak effect)、和作用時間,基本上是相同
的。有些人支持使用 Lente insulin,因為它不含 protamine,protamine 是一種很少具抗原性(antigenic)的蛋白
質。然而,對 protamine 及 zinc(Lente insulins 所含的鋅)兩者都有過敏反應的情況是很罕見的。
4. 長效型( 5- 10小時開始作用,作用時間18-28小時 ) : Ultralente
註 : 以往胰島素之來源是豬或牛 ( 與人類胰島素相差 1 或 3 個氨基酸)。利用基因轉殖技術的人類胰島
素較不會產生免疫反應

不同類型胰島素之藥物藥效學
胰島素 起始作用(小時) 尖峰(小時) 期間(小時) 外觀
Insulin lispro 1/4 1/2-11/2 4-5 清澈
Insulin aspart 5-10 分 1-3 3-5 清澈
Regular 1/2-1 2-4 5-7 清澈
NPH 1-2 6-14 24% 渾濁
Lente 1-3 6-14 24% 渾濁
Ultralenteb 6 18-24 36% 渾濁
Insulin glargine 1.5 Flat 24 清澈 c
a 胰島素活性的發作,尖峰及時間可能和表中的時間不同。

bHuman ultralente 可能有較短的作用。有些病人需要一日給藥兩次。


c 唯一的延長作用遺島素是清澈的。它不應和其他胰島素混合或靜脈內給藥。

美國上市之各類胰島素
型式/作用時間 動物來源/ 商品名 藥廠
製造過程
Rapid-Acting 速效型
Insulin Lispro 重組 DNA Humalog Lilly
Insulin aspart 重組 DNA NovoLog Novo Nordisk
Short-Acting 短效型
 Regular
純化 豬(Pork) Regular Iletin II Lilly
Humanlin R Lilly
人類 重組 DNA Novolin Ra Novo Nordisk
Velosulin BRb Novo Nordisk
Intermediate-Acting 中效型
 NPH(Isophane 胰島素懸浮液)
純化 豬(Pork) Pork NPH Iletin II Lilly
人類 重組 DNA Humulin N Lilly
Novolin Na Novo Nordisk
 Lente(胰島素鋅懸浮液)
純化 豬(Pork) Lente Iletin II(豬) Lilly
重組 DNA Humulin L Lilly
人類 重組 DNA Novolin La Novo Nordisk
NPH/Regular Mixture (70%/30%) 重組 DNA Humulin 70/30a Lilly
Human insulin 相似物 重組 DNA Novolin 70/30a Novo Nordisk
Insulin Aspart Protaqmine/Insulin Aspart Mixture(70%/30%) Novolog Mix 70/30 Novo Nordisk
Insulin Aspart Lilly
NPH/regular 混合物(50%/50%)
Human insulin 相似物 重組 DNA Humulin 50/50 Lilly
Insulin NPL/ Insulin Lispro 混合物(75%/25%) 重組 DNA Humalog Mix75/25 a Lilly
Long-Acting 長效型
 Ultralente(胰島素鋅懸浮液,長效)
人類 重組 DNA Humulin U Lilly
 Insulin glargine
Insulin 相似物 重組 DNA Lantus Aventis
a 這些產品也有 1.5 和 3mL 墨水管以“筆”傳遞裝置(Novolin Pen 及事先裝填的注射筒)給予。

b 磷酸根緩衝產品。優先使用於胰島素幫浦。
胰島素注射處 (黑點所示): 每次於所選身體區域的真實注射點應不同。注射處至少相隔一吋(諮詢你的醫師或
糖尿病教師 關於那個區域最適合你使用)

5. 現今正在開發的是吸入型胰島素如 Pfizer 與 Aventis , Inhale Therapeutic Systems 合作之吸入型 Exubera (一種


吸入型人類胰島素粉末,由輝瑞藥廠自 Sanofi-Aventis 以美金 13 億購得全球販賣權利), Glaxo 與 Nobex Corp.
合作口服之 Hexyl-Insulin Monoconjugate ( HIM2 )則是在鏈上之 Lys-29 與親兩性的寡體基共價結合,避免分
解。如同皮下注射,可維持作用 4 小時。

表一、 現今使用之糖尿病用藥
作用時間 劑量範圍 機轉 用法 危險性
(hr) (mg)
α-glucosidase inhibitor 150-600 mg/D 抑制碳水化合物之分解為 用餐前或與前數口 <18 歲 孕婦.
Acarbose(Glucobay® ) 4-6 Tid 單糖與延緩小腸的吸收; 食物一起咬碎吞下 Ccr <25ml/min
50mg 不會促進胰島素分泌或引
起低血糖
Miglitol 4-6 150-300 mg/D
Tid
Biguanide <2000mg/D 減少肝臟葡萄糖之生成、 與食物一起服用或 乳酸中毒
Metformin(Glucophage) 6-12 bid-tid 促進肌肉對葡萄糖之回收 餐後馬上服用.不可 Vit B12 吸收不良
降低心血管之後遺症 咀嚼. 對降低空腹
血糖有較佳效果
Sulfonylureas(第二代) 促進胰島素之分泌 最好飯前半小時服 低血糖反應

Glibenclamidde(Euglucon) 18-24 1.25-20mg/day

Glipizide(Minidiab) 16-24 2.5-20mg/day 不可用於幼年型


糖尿病
Glimepiride(Amaryl) 18-28 8mg/D 一天一次早餐前. 服藥後一定要進
不可咬碎 食對心臟血管安
全性較高
Tolbutamide ( Orinase ) 6-12 250-300 mg/D
tid
Meglitinide 促進胰島素之分泌 最好飯前服用1 低血糖反應較弱
Nateglinide ( Starlix) 2-4
180 mg/D
Bid
Repaglinide( Prandin ) 2-4 < 16 mg/D
bid-tid

Thiazolidinediones 促進胰島素之敏感度及肌
肉脂肪對葡萄糖之主動回

Pioglitazone (Actos, > 24 15-45 mg/D qd 每隔 2 月測肝功能
Takeda )
Rosiglitazone ( Avandia, > 24 4-8 mg/D Qd , bid 每隔 2 月測肝功能
Astra Zeneca )
Biguanide(BG)併用 Sulfonylureas(SU)之好處:1. SU 刺激胰島素分泌.BG 促進胰島素作用.

輔助性營養與運動療法
全世界得糖尿病的人越來越多,國際糖尿病協會去年 10 月宣布,這一數字已經達到 2.85 億,到了面臨失控的地
步。中國的糖尿病患病率也在 30 年內翻了兩番,成為世界糖尿病第二大國。造成這种狀況的原因何在?美國《預
防》雜志最近一篇文章指出,是因為大部分人沒有學會在日常生活中控制血糖。建議做到以下 12 點。
1. 吃肉前喝兩勺醋。美國亞利桑那州立大學研究發現,吃大魚大肉等高熱量食物前喝兩勺食醋,可大大降低血糖
水平。如不習慣喝醋,最好飯前吃點放醋的涼拌菜。
2. 每天走路 35 分鐘減輕 5%的体重。哪怕你非常肥胖,而且不鍛煉,但只要体重減輕 5%,患糖尿病的危險就會
降低 70%。
輔助性飲食治療先算出標準體重,成人每天熱量需要減為每公斤標準體重需 20 至 40kcal,每日進食之卡路里分配
為:碳水化合物 50-60%, 蛋白質 15- 20%(或每公斤體重 1-1.5 公克),限制脂肪攝食量為 30%(其中膽固醇<300mg,
飽和脂肪酸<10% ,如病人併有高血脂症則膽固醇<150-200mg,飽和脂肪酸<7%)。含纖維類 25 至 40 公克可以減
少葡萄糖及脂肪之吸收。如病人併有腎病變則蛋白質每天每公斤體重 0.4-0.8 公克),如病人併有高血壓則以低鹽
飲食治療,最多不超過每天 3 公克且維持血壓在 140/90mmHg 以下;抗高血壓藥物以不影響血糖、血脂及干擾低血
糖症狀之出現者為佳,以 ACEI 較理想因 ACEI 尚可減低蛋白尿程度(但必須注意可能之 ADR 如腎功能變化、低血
糖、高血鉀、咳嗽等),其次為鈣離子阻斷劑。其他輔助性療法有戒菸戒酒、定時定量飲食、維持標準體重及運
動等。單獨使用輔助性營養與運動療法對血糖的控制是輔助性,成效僅 10 %,效果有限;故定時服藥是絕對必要
的)。
抑制脂肪吸收的 Xenical ( Orlistat, Roche )及 ciliary neutrotropic factor ( Axokine, Regeneron Pharmaceuticals )等減重藥物在第三
階段臨床試驗發現對第二型糖尿病有幫助。

糖尿病控制指標
良好 可接受 不良
空腹血糖值(mg/dl) 80-120 120-140 >180
飯後血糖值(mg/dl) 80-140 140-180 >235
糖化血色素(%) <6 6-7.5 >9
總血漿膽固醇(mg/dl) <200 200-220 >240
血漿三酸甘油脂(mg/dl) <150 150-200 >240
>40 35-40 <30
血漿高密度脂蛋白(mg/dl)
0 <0.5 >0.5
尿糖(%) <140/90 <160/95 >160/95
血壓(mmHg) <25 25-27 >27
Body mass index(kg/m2)

非胰島素依賴性糖尿病藥物未來研發方向
 近十年來對非胰島素依賴(第二類)型糖尿病之進展神速,成果非凡,且開花結果已有 10 種新藥上市。即使現
今有許多藥物如 insulin, metformin 及 sulfonylureas 類,對第二型糖尿病的病患有不錯的療效,但是 sulfonylureas
仍有相當比例發生嚴重的低血糖,而 biguanides 也有胃腸道的副作用。最近常用之 thiazolidinediones 具有肝毒
性, 而-glucosidase inhibitor 僅是輔助劑;所以開發更具療效、更加安全的藥物依舊有迫切的需要。
 Incretin 為從腸道( 十二指腸與結腸前端之K 細胞)內分泌細胞所分泌之荷爾蒙,可加強葡萄糖引發之胰島
素、glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 及glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) 等的分泌。由於在第二型糖
尿病患者此荷爾蒙會嚴重喪失活性;患者即使GIP分泌正常,但其對胰島素之刺激完全消失。 GLP-1與GIP
之分解酵素為dipeptidyl peptidase IV (DPP IV, 將N端倒數第2之proline或Alanine 切斷),因此抑制DPP IV 酵素活
性能減輕外源性GLP-1的分解。
 Glucagon-like peptide-1 是胰高血糖激素 ( 胰臟的蘭氏小島細胞分泌的一種胰臟激素, 功能為通過促進糖原
分解而提高血糖濃度 ) 基因之產物其作用包括: 1) 加強葡萄糖引發之胰島素分泌; 2) 促進 ß-cell 基因
( 包括胰島素基因) 的表現; 3) 促進 ß-cell 增生與新生 ( 藉由增強管腔內分泌細胞之分化) 並抑制ß-cell
之凋亡; 4) 抑制i胰高血糖激素脂分泌; 5) 抑制腸胃道的分泌與活性, 尤其是胃排空; 及 6) 抑制食
慾與攝食量. 以上GLP-1之令人興奮效果是治療第二型糖尿病之重點開發項目。GLP-1連續皮下給藥六週使
平均血糖減少5 mmol/l 、gbA1c 降低 1.3 %、體重減輕2 Kg; 而且無顯著之副作用。 故臨床治療的策略是
包括: 1) 開發具有代謝穩定之GLP-1衍生物 ; 及 2) 開發DPP-IV之抑制劑. 開發中的GLP-1 致效劑如
Exenatide ( Exentin-4 ), Liraglutide , CJC1131, AVE-0010, BIM-51077;此類長效且具有保護胰臟β細胞的功能,加強
胰島素的敏感度、故對治療第二型糖尿病之好處是不會造成低血糖之危險。可惜GLP-1迅速被體內分解酵
素dipeptidyl-peptidase IV (DPP-IV)分解,半衰期短,僅能以注射方式給藥。2010年1月 25日,FDA獲准上市之
Liraglutide ( Victoza, Novo Nordisk )即是acetyl GLP-1(7-37 )胜肽,屬於GLP-1接受器之長效型致效劑,但是否會如
同型藥物exenatide 及 sitagliptin 引發胰臟炎之疑慮? 亦有報導於實驗動物高劑量服用時有發生甲狀腺髓質C
細胞腺瘤之風險 。 Dipeptidyl Peptidase IV 抑制劑 : 如triazolopiperazine 類之LAF-237, MK-0431, PSN-9301可能
於不久上市。
 Peroxisome-proliferator-activated receptor-gamma ( PPAR )致效劑 : 為一種主要表現於脂肪組織轉譯因子,具有調
節脂肪細胞分化之功能。活化時可加強胰島素於周邊之功能、減少肝臟葡萄糖之產量、降低三甘油脂、低
密度脂質( VLDL )、游離脂肪酸及葡萄糖之含量。
1. PPAR- 致效劑 : Rivoglitazone (CS-011), T-131, MBX-102, R-483, CLX-0921,
2. PPAR 雙效致效劑 : Galida (tesaglitazar), Muraglitazar, Naveglitazar (LY-818), TAK-559, Netoglitazone, GW-677594,
LY-929
 GSK-3 ( glycogen synthase kinase-3 ) inhibitor
 PTP 1B ( protein tyrosine phosphatase 1B ) inhibitor
 AMPK ( cAMP-activated protein kinase ) activator
 其他 :
1. 合成類似 β 細胞 Amylin 之 peptide : Pramlintide ( Symlin , Amylin Pharmaceuticals)
2. 合成類似 exendin-4 之 39 個氨基酸胜肽 : 一月注射一次
3. Na-Glucose cotransporter 抑制劑 : T-1095, AVE-2268, 869682 (KGT-1251)
4. 交感β -3 接受器致效劑 : AJ-9677 ( Dianippon Pharmaceutical & Takeda Chemical Industries )
5. 針對後遺症之藥物治療

 開發中新藥
糖尿病之中藥(消渴)

中醫認為糖尿病之「口渴多飲」是「上消」,要清熱瀉火,所以用天冬、麥冬、天花粉、黃芩、知母、甘草、
等處理之。「消穀善肌」為「中消」,宜養胃止津,滋陰瀉火,而用石膏、地黃、麥冬、知母、牛膝等。「多尿」為
「下消」,要滋腎養陰降火,用生地、山茱萸、山藥、澤瀉、丹皮、茯苓等。甚至有禁食(王濤《外臺秘要》,積飢
乃食),用人尿、乳(聖惠方),用內臟,如雞、豬胃、兔骨、鹿頭、雞腸(咎殷,食醫心鑑)。事實上糖尿病表現
出來的症狀,是一體多面的表現,此種對證用藥以處理糖尿病之上、中、下消的方法,應進一步加以考驗。至於用
桑椹、葡萄以治糖尿病,除非能證明含有糖份以外的抗糖尿病藥效成分,則是違反醫理。
1981 年北京大學之陳可冀(Chen Keji)院士,在美洲中國醫學雜誌(Am.J.Chin.Med.9⑴:93-94)提及 18 種處理糖
尿病之中藥,它們是葫蘆、苦瓜子(含 charantin )、番石榴、地黃、玄參、黃耆、人參、枸杞、天門冬、麥門冬、桑葉
、栝樓、黃連、忍冬、鹽膚木。 其中以栝樓及黃連最常用,如《千金方》中治糖尿病之五十二個中藥方,有二十三
方含栝樓、十二方含黃連。
1989 年 Bailey C.J 及 Day C.在 Diabetes Care 12:553,發表回顧性論文,述及治療糖尿病之中草藥如:生洋蔥球莖
(Allium cepa)。大蒜(Allium sativum),成分 Allylpropyldisulfide,Diallyldisulfide oxide,作用機轉為延遲 insulin 代謝或促進
insulin 功能。長春花(Catharanthus roseus)。成分為 Leurosine,vindoline, vindolinine,catharanthine。黃鐘花/金鐘花(
Tecoma stans)成分為 Tecomine ,tecostanin。羽扁豆植物(Lupinus termis)成分為 Quinolizidine。葫蘆巴植物-⑴Trigonella
foenumgraecum,成分為 Trigonelline 或⑵Coccinia indica。苦瓜(Momordica charantia )或(Momordica foetida),成分為 charantin
。覆盆子(Vaccinium myrtillus),成分為 neomyrtillin,作用機轉為增強 insulin 藥效。榕樹(Ficus benghalensis)樹皮,成
分 bengalenoside。Cyamopsis tetragonolobus 種子,成分為 galactomannan,可降低 glucose 之吸收。草烏頭(Aconitum
carmichaeli)。知母(Ane marrhena asphodeloides)。蒼术(Atractylodes japonica)。風車兒(Dioscorea japonica)。五加皮
(Eleutherococcus senticosus)。山麻黃(Ephedra distachya)。靈芝(Ganoderma lucidum)。紫草(Lithospermum erythrorhizon
)。稻米(Oryza sativa)。人參(Panax ginseng)。西洋參(Panax quinquefolium)。Blighia sapida,含 hypoglycin 可抑制
長鏈脂肪酸氧化。紫花苜蓿(Medicago sativa)含錳,為胰島素受體 β 一次單元經 ATP 磷酸化過程之必要輔酶。蘑菇(
Agaricus blazei)。龍芽草(Agrimonia eupatoria)。尤加利樹(Eucalyptus globulus)。胡荽(Coriandrum sativum)。杜松(
Juniperus communis)。黑莓(Rubus fructicosus)。
而 1995 年 Vray M 與 Attali J.R 在 Diabete & Metabolism(21:433-)發表了大陸與法國醫師合作,在北京、上海、
廣州、成都所進行,口服降血糖藥 Glibenclamide,中藥(黃連、黃耆、金銀花三藥組成之藥方),Glibenclamide 加中藥
,空白對照組之降血糖作用臨床評估,而發現 Glibenclamide 與中藥均有降血糖作用,但中藥可加強 Glibenclamide 之作
用。這是很好的臨床評估。
紫丁香花(Galega officialis, 俗名:French lilac , goat’s rue)含 guanidine 可治療糖尿病,但毒性太大無法臨床應用,其衍
生物 synthalin A, B
洋蔥蒜頭 :揮發油 allylpropyldisulfide, diallyldisulfide oxide 為藥效成份;無直接作用;可當佐料
長春花: 生物鹼 leurosine, vindoline, vindolinine, catharanthine 為藥效成份;但具神經毒性
苦瓜子: charantin
草烏頭、知母、蒼朮、五加皮、山麻黃、靈芝、紫草、人參、西洋參 :多醣體
消渴方劑 ( 效果不盡理想)
消渴平片 : 黃耆、人參、天花粉、知母、葛根、天冬、五味子、砂苑子、丹參
甘露消渴膠囊 : 熟地、生地、黨參、菟絲子、黃耆、麥冬、天冬、元參、山萸肉、當歸、茯苓、澤瀉
白虎加人參湯、大柴胡湯 : 胰島素依賴型糖尿病早期治療用
八味地黃丸

消渴方:
一) 上消
肺熱津傷證 : 口渴多飲,口舌乾燥,尿頻量多,煩熱多汗,舌邊尖紅,苔薄黃,脈洪數。
治法:清熱潤肺,生津止渴。
代表方:消渴方加減、二冬湯。
常用藥:天花粉、葛根、麥冬、生地、藕汁、黃連、黃芩、知母。
變證:上消氣陰兩傷證:若煩渴不止,小便頻數,而脈數乏力者,為肺熱津虧,氣陰兩傷,可選用玉泉丸
或二冬湯。
二)中消
1. 胃熱熾盛證 : 多食易饑,口渴,尿多,形體消瘦,大便乾燥,苔黃,脈滑實有力。
治法:清胃瀉火,養陰增液。
代表方:玉女煎或白虎加人參湯加減、石膏熟地煎。
常用藥:生石膏、知母、黃連、梔子、玄參、生地黃、麥冬、川牛膝。
變證:大便秘結不行,可用增液承氣湯潤燥通腑,“增水行舟”,待大便通後,再轉上方治療。
2. 氣陰虧虛證 : 口渴引飲,能食與便溏並見,或飲食減少,精神不振,四肢乏力,舌質淡,苔白而幹,脈
弱。
治法:益氣健脾,生津止渴。
代表方:七味白朮散加減。
常用藥:黃芪、黨參、白朮、茯苓、懷山藥、甘草、木香、藿香、葛根、天冬、麥冬。
三)下消
1. 腎陰虧虛證 : 尿頻量多,混濁如脂膏,或尿甜,腰膝酸軟,乏力,頭暈耳鳴,口乾唇燥,皮膚乾燥,瘙
癢,舌紅苔少,脈細數。
治法:滋陰固腎。
代表方:六味地黃丸加減。
常用藥:熟地黃、山萸肉、枸杞子、五味子、懷山藥、茯苓、澤瀉、丹皮。
變證:陰虛火旺證:患者煩躁,五心煩熱,盜汗,失眠者,可加知母、黃柏滋陰瀉火;
陰竭陽亡證:若煩渴,頭痛,唇紅舌幹,呼吸深快,陰傷陽浮者,用生脈散加天門冬、鱉甲、龜板等育
陰潛陽;如見神昏、肢厥、脈微細等陰竭陽亡危象者,可合參附龍牡湯益氣斂陰,回陽救脫
2. 陰陽兩虛證 : 小便頻數,混濁如膏,甚至飲一溲一,面容憔悴,耳輪乾枯,腰膝酸軟,四肢欠溫,畏寒
肢冷,陽痿或月經不調,舌苔淡白而幹,脈沉細無力。
治法:滋陰溫陽,補腎固澀。
代表方:金匱腎氣丸加減。
消渴兼瘀血的證治:消渴多伴有瘀血的病變,故對於上述各種證型,尤其是對幹舌質紫暗,或有瘀
點瘀斑,脈澀或結或代,及兼見其他瘀血證候者,均可酌加活血化瘀的方藥,如丹參、川
芎、郁金、紅花、澤蘭、鬼箭羽、山楂等。
渴併發症的證治:消渴容易發生多種併發症,應在治療本病的同時,積極治療併發症。白內障、雀
盲、耳聾,主要病機為肝腎精血不足,不能上承耳目所致,宜滋補肝腎,益精補血,可用杞
菊地黃丸或明目地黃丸。對於併發瘡毒癰疽者,則治宜清熱解毒,消散癰腫,用五味消毒
飲。在癰疽的恢復階段,則治療上要重視脫毒生肌。

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