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BLOQUE: DESARROLLO INMUNITARIO GENERACIÓN DE LA DIVERSIDAD DE CÉLULAS B/ANTICUERPOS

Generación de la diversidad
de células B/anticuerpos
Paul A. Blair & Anneleen Bosma, Centr para el estudios de
reumatología, University College London, Reino Unido
Traducción: Juan R. de los Toyos, Oviedo, ES (SEI)

Uno de los principales papeles que los linfocitos B juegan en la respuesta inmunitaria es la
producción de anticuerpos, que específicamente reconocen y se unen a antígenos de bacterias

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invasoras o de partículas virales. La unión de un anticuerpo específico a su diana puede evitar
que los virus penetren en las células o ayudar a los fagocitos en la identificación y destrucción
de invasores. Dado que cada célula B puede solamente producir anticuerpos de una única
especificidad y de que existe una enorme variedad de patógenos que pueden infectarnos, el
sistema inmunitario necesita generar números muy grandes de células B para que cada una
produzca un anticuerpo diferente.
La especificidad de un anticuerpo, es decir, lo que
reconoce, está determinada por la forma de su región
variable (Figura 1); un anticuerpo particular se unirá a un
antígeno que tiene una región con una estructura
complementaria a la de la región variable del propio
anticuerpo. La diversidad en la especificidad de los
anticuerpos se genera inicialmente en los primeros Cadena ligera

estadios del desarrollo. Cuando todavía están en el


estadio de progenitora de células B en la médula ósea,
las células B reorganizan aleatoriamente sus segmentos
génicos variables (V), de diversidad (D) y de unión (J)
para confeccionar el anteproyecto de las regiones variables Cadena pesada

de sus anticuerpos. La diversidad surge del hecho de que


Figura 1. Diagrama esquemático de
hay múltiples copias de dichos segmentos que pueden ser una molécula de anticuerpo
reunidos en diferentes combinaciones (Figura 2). En la compuesta de dos cadenas pesadas
mayoría de los mamíferos, cada molécula de anticuerpo y de dos cadenas ligeras. Ambas
está compuesta de un tipo de cadena pesada y de cadenas pesada y ligera tienen una
región variable y una región
cadena ligera (Figura 1), cuyas regiones variables son constante. Las regiones variables son
resultado del reordenamiento de unos determinados responsables de la unión a una
segmentos génicos V y J (sólo para la cadena pesada hay molécula específica llamada
segmentos D). antígeno.

También se añade más diversidad a los


genes de la región variable por medio de
un enzima llamado desoxinucleotidil-
transferasa terminal (TdT) que adiciona
nucleótidos extra entre los segmentos gé-
nicos V, D y J, cambiando la estructura de
las regiones variables resultantes.

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Figura 2. Representación esquemática del reordenamiento
de segmentos génicos de la región variable

Revisión: Jesús Gil, Würzburg, DE (SEI)


BLOQUE: DESARROLLO INMUNITARIO GENERACIÓN DE LA DIVERSIDAD DE CÉLULAS B/ANTICUERPOS

Generación de la diversidad
de células B/anticuerpos
Paul A. Blair & Anneleen Bosma, Centre for
Rheumatology Research, University College London, UK
Traducción: Juan R. de los Toyos, Oviedo, ES (SEI)

Durante el curso de una infección, los linfocitos B pueden alterar aún más la afinidad del
anticuerpo que producen. Cuando un linfocito B maduro encuentra un antígeno reconocido por su

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receptor (el receptor antigénico de la célula B incluye el anticuerpo que produce anclado en la
superficie celular), entonces el linfocito B puede experimentar un proceso denominado
hipermutación somática. Un enzima llamado desaminasa de citidina inducida por activación
(AID) produce mutaciones al azar en los genes de la región variable del anticuerpo. Si las
mutaciones resultan en un anticuerpo que se une más fuertemente a sus dianas, esos linfocitos B
sobrevivirán y se diferenciarán en células plasmáticas productoras de anticuerpos con la nueva
afinidad aumentada.

Revisión: Jesús Gil, Würzburg, DE (SEI)


BLOQUE: DESARROLLO INMUNITARIO INMUNOLOGÍA NEONATAL

Inmunología neonatal
John Tregoning, Universidad St. George de Londres,
Reino Unido
Traducción: Juan R. de los Toyos, Oviedo, ES (SEI).
Introducción
Como otros muchos sistemas en el cuerpo, el sistema inmunitario no es totalmente funcional en el
momento del nacimiento y por consiguiente estamos ante un riesgo incrementado de infección. Así, cuando
nacemos -pasando del ambiente estéril en el vientre materno al mundo exterior- nos exponemos a todo
rango de patógenos con los que nunca nos habíamos encontrado y frente a los cuales no tenemos

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protección. Para suplir este período de inmadurez inmunitaria y reducir el riesgo de infección, la madre
transfiere pasivamente protección al bebé, principalmente en forma de anticuerpos.
La respuesta inmunitaria de los recién nacidos es pobre en comparación con la adulta. En parte esto se
debe al ambiente inmunosupresor del vientre materno. Especulativamente también puede ser una
adaptación a la exposición a las grandes cantidades de nuevos antígenos en la vida temprana. La
respuesta inmunitaria está cuidadosamente regulada para asegurar niveles apropiados de respuesta, pero
evitando respuestas inflamatorias a antígenos benignos o inocuos. Puesto que hay más antígenos nuevos
en la vida temprana, puede ser que la respuesta esté sesgada hacia la supresión.
La reducción en la respuesta inmunitaria conduce a una susceptibilidad incrementada a los patógenos y a
respuestas reducidas a las vacunas que son efectivas en los adultos, lo que hace necesaria la investigación
en formulaciones específicas para niños. La función alterada de la respuesta inmunitaria neonatal puede
también influir el desarrollo de asma y de alergia en la vida posterior.

Importancia
Cinco millones de niños mueren en el primer año de vida, millón y medio de estas muertes son debidas a
infecciones. Las más comunes son las del tracto respiratorio y diarrea. Lamentablemente, las vacunas
habituales no son tan efectivas en la vida temprana como en la adulta.

Desarrollo del sistema inmunitario


De muchas maneras el sistema inmunitario con el que nacemos es producto del ambiente inmunitario
durante el embarazo. Con objeto de mantener el feto, la madre necesita ignorar a los aloantígenos fetales
(la mitad de los antígenos son paternos, y por lo tanto extraños). Esto conduce a un escenario de
inmunosupresión/regulación durante el embarazo que tiene consecuencias en la vida temprana. (Para
saber más acerca del desarrollo celular ver: Desarrollo de células T en el timo).

Transferencia de protección de la madre al hijo


El principal componente de protección inmunitaria transferida de la madre al hijo son anticuerpos, bien
desde la placenta (al feto) utilizando el FcRn (receptor Fc neonatal) o a través de la leche materna (al
niño). La principal clase de inmunoglobulina transferida es la IgA, que actúa en las superficies mucosas,
donde es capaz de evitar la entrada de patógenos. No obstante otros factores importantes son también
transferidos, incluyendo complemento y bacterias comensales - que pueden proporcionar protección frente
a asma y alergia en la vida posterior (ver: Sistema del complemento).

Características del sistema inmunitario neonatal


Reconocimiento de patrones: Las respuestas neonatales a patrones moleculares asociados a
patógenos (PAMPs) son reducidas comparadas con las adultas. Sin embargo los niveles de expresión de
los receptores que reconocen patrones (PRR) son similares. Parece que las moléculas que transducen
señales (por ejemplo, el factor 3 de respuesta al intereferón-IRF3) tienen función reducida. Esto conduce a
una producción reducida de mediadores claves en la inflamación, por ejemplo interleucina 12 (IL-12) e
interferón-α (IFNα). La función PRR se incrementa con el tiempo, y este incremento ocurre en proporción
al tiempo desde el nacimiento más que en la edad “gestacional”, lo que sugiere que está controlado por
exposición al ambiente y eliminación de la influencia materna.

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BLOQUE: DESARROLLO INMUNITARIO INMUNOLOGÍA NEONATAL

Inmunología Neonatal
John Tregoning, Universidad St. George de Londres,
Reino Unido
Traducción: Juan R. de los Toyos, Oviedo, ES (SEI).

Respuesta de linfocitos T: Existe un sesgo bien documentado de la respuesta neonatal de linfocitos T


hacia T helper 2 (Th2). Esto está asociado a una reducción en la producción de IL-12 e IFNα por parte de
las células presentadoras de antígeno (APC), lo cual puede afectar a la respuesta inmunitaria hacia los

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antígenos vistos en la vida temprana - induciendo posiblemente una respuesta tipo alergia -.
Respuesta de linfocitos B: La producción de anticuerpos en la vida temprana es reducida, particularmente
a antígenos polisacarídicos. Esto es un problema si nos referimos a infecciones bacterianas, frente a las
cuales los niños recién nacidos son altamente susceptibles. Este defecto para producir anticuerpos está
asociado a varios factores incluyendo una reducida ayuda de linfocitos T, menos células dendríticas
foliculares y centros germinales y señalización reducida a través de miembros de la familia de ligandos de
CD40.
Efectos consecuentes de la respuesta inmunitaria neonatal
La inmadurez de la respuesta inmunitaria neonatal tiene efectos en tres áreas importantes:
1. Susceptibilidad incrementada a la infección. El reconocimiento de agentes infecciosos está reducido en la
vida temprana y ello hace más fácil a un patógeno invadir al hospedador. Los neonatos están también
menos experimentados por lo que no tienen memoria inmunitaria contra la infección.
2. Eficacia disminuida de las vacunas. De modo similar a la infección, el reconocimiento reducido a
antígenos vacunales como extraños significa que la inducción de respuestas de memoria protectoras a las
vacunas está disminuidas. Hay también un efecto de los anticuerpos maternos que pueden enmascarar a
epítopos claves de la vacuna.
3. Desarrollo de asma y alergia. Se hipotetiza que el sesgo Th2 de la respuesta de los linfocitos T conduzca
al desarrollo de respuestas alérgicas a antígenos en la vida temprana.

Señal Antígenos
dañinos Patógenos
Células expuestas a un
gran rango de antígenos
nuevos. Los antígenos
Antígenos Vacunas benignos deben
propios tolerizarse y los
antígenos patogénicos
deben iniciar una
respuesta inmunitaria.
Los PRRs reconocen
PAPMS. APC Neonatal
Transducción Después de reconocer al
patógeno, la señal es
Función adaptadora
reducida..
El reconocimiento de
patógenos por PRRs en
nenonatos está
transducida a través de comprometido.
proteínas adaptadoras.

La función alterada de los


PRRs acarrea efectos de
señalización.

Disminución de Incremento en Asma


Efecto señalizador la eficacia de las la toma de
vacunas. patógenos
Alergia
Autoimunidad

Figura 1. Efectos consecuentes de la función reducida de células presentadoras de antígeno en la vida temprana. El sistema
inmunitario neonatal está expuesto a un gran número de antígenos no vistos con anterioridad. La mayoría de estos antígenos son
benignos y por consiguiente deberían ser tolerados pero algunos son peligrosos y deberían inducir una respuesta inmunitaria. Las
células presentadoras de antígeno (APC) neonatales tienen reducido reconocimiento de antígenos independientemente de su origen
(propio, benigno, patogénico, vacunal). Esto está mediado a nivel de los receptores que reconocen de patrones (PRR) o de sus
moléculas adaptadoras, lo que conduce a respuestas inmunitarias reducidas a estos antígenos y tiene un impacto en la eficacia de
las vacunas, susceptibilidad a enfermedades y, posiblemente debido al sesgo Th2, en el desarrollo de asma y alergia

Revisión: Jesús Gil, Würzburg, DE (SEI)


BLOQUE: DESARROLLO INMUNITARIO DESARROLLO Y MADURACIÓN DE LINFOCITOS T EN EL TIMO

Desarrollo y maduración
de linfocitos T en el timo
Divya K. Shah, Sunnybrook Research Institute,
Toronto, Canada
Traducción: Javier Rodríguez-Carrio, Oviedo, ES (SEI)

© Los derechos de este documento corresponden a su autor.


Los linfocitos T proceden de células madre hematopoyéticas que tienen su origen en la médula
ósea. Estos precursores migran desde la médula ósea y colonizan el timo. Una vez allí, estas
células, denominadas timocitos, experimentan un proceso de maduración en varias etapas que
pueden ser identificadas según la expresión de marcadores de membrana. La mayoría de las
células en el timo darán lugar a los linfocitos T αβ, mientras que aproximadamente un 5%
originarán los linfocitos T γδ. El timo se compone de una corteza externa y una región interna,
llamada médula. A lo largo de las etapas de maduración, los timocitos interaccionan con las
células estromales (no hematopoyéticas) y experimentan los procesos abajo esquematizados en
diferentes regiones.
En su fase más temprana, los timocitos carecen de los correceptores CD4 y CD8, por lo que se
denominan dobles negativos (DN). La población de DN puede ser subdividida en función de la
expresión de CD44 (una molécula de adhesión) y CD25 (cadena α del receptor de la IL-2). La
figura 1 recoge la expresión secuencial de estos marcadores. Aquellas células que carecen de
CD44 pero expresan CD25 (DN3) experimentan un proceso denominado beta-selección. Este
proceso selecciona aquellas células que han reordenado correctamente el segmento génico de
la cadena β del TCR. La cadena β interacciona entonces con el subrogado de cadena α (pre-
Tα), formando el pre-receptor de célula, que formará un complejo con moléculas CD3. Este
complejo activa señales de supervivencia y proliferación, impide posteriores reordenamientos de
la cadena β y promueve la expresión de las moléculas CD4 y CD8. Las células en este estadío
se denominan linfocitos dobles positivos (DP). Aquellas células que no experimentan beta-
selección son eliminadas por apoptosis.

TIMO Reordenamiento TCR Reordenamiento TCRα PERIFERIA

CD4 CD4

LT CD4+
DN1 DN2 DN3 DN4 DP
naïve

CD44+ CD44+ CD44- CD44- CD4+


CD25- CD25+ CD25+ CD25- CD8+ CD8 CD8

Dobles Negativos Dobles Simples LT CD8+


CD4- CD8- Positivos Positivos naïve

Figura 1. Maduración de linfocitos T  . Se muestran los diferentes marcadores de superficie según las diferentes fases de maduración
de los linfocitos T.

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Revisión: Jesús Gil, Würzburg, DE (SEI)


BLOQUE: DESARROLLO INMUNITARIO DESARROLLO Y MADURACIÓN DE LINFOCITOS T EN EL TIMO

Desarrollo y maduración
de linfocitos T en el timo
Divya K. Shah, Sunnybrook Research Institute,
Toronto, Canada
Traducción: Javier Rodríguez-Carrio, Oviedo, ES (SEI)

Los linfocitos DP reordenan la cadena α del TCR dando lugar a receptores TCR αβ. Estas

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células experimentan un fenómeno de selección positiva en la corteza tímica, interaccionando
con autoantígenos presentados en moléculas del complejo principal de histocompatibilidad
(MHC) de clases I o II. Las células que interaccionan con elevada afinidad con un complejo
MHC/péptido, sobreviven; mientras que aquellas que lo hacen con una baja afinidad, son
eliminadas por apoptosis. A continuación, los timocitos migran a la médula, donde experimentan
una fase de selección negativa, en la cual les serán presentados autoantígenos por parte de
células presentadoras de antígenos, tales como macrófagos y células dendríticas. Los
timocitos que interaccionan fuertemente con los antígenos presentados, son eliminados
nuevamente por apoptosis. De este modo, la mayoría de los timocitos en desarrollo son
eliminados a lo largo de las fases de maduración.
Tras los fenómenos de selección, se reduce la expresión de una de las moléculas correceptoras,
originando entonces linfocitos T CD4 o CD8 simples positivos (SP), que abandonan el timo y
pasan a la circulación periférica.

Revisión: Jesús Gil, Würzburg, DE (SEI)