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En 1535, tras haber sido embajador en Hungría, fue designado primer virrey
de Nueva España. Con el objetivo de reforzar el poder real, amenazado por
los abusos de la Audiencia, se trasladó a México y se enfrentó a Hernán Cortés,
que hasta entonces había actuado de manera independiente, forzándole a
regresar a España.
A continuación emprendió una serie de reformas que Carlos V consideraba
necesarias para asentar el gobierno de España, como el censo de la
población, la reorganización de la Administración, la reducción de los tributos
a la población indígena, etc. En el campo cultural se ha de destacar la
creación del Colegio Imperial de Santa Cruz en Tlatelolco, la Univeridad de
México (1545) y la introducción de la imprenta.