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Lupus eritematoso sistémico

Dr. Anisur Rahman, David A. Isenberg.Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna.

Para el médico clínico el LES es importante debido a que es una enfermedad potencialmente fatal que
puede ser confundida con muchas otras enfermedades. Para el inmunólogo, el lupus es interesante porque
en su mecanismo de producción están involucrados todos los componentes fundamentales del sistema
inmunológico. Esta revisión describe esos mecanismos y muestra que el conocimiento de la patogenia del
LES facilita su tratamiento.

Su prevalencia en países del norte europeo es de aproximadamente 40 casos por 100.000 personas, pero en
las personas de raza negra aumenta a 200 casos por 100.000. En Estados Unidos es de 250.000. La
expectativa de vida de estos pacientes ha mejorado de una tasa del 50% a los 4 años en la década de 1950
hasta un 80% a los 15 años. Aun así, si el LES comienza a los 20 años, el paciente tiene 1 oportunidad en 6 de
morir a los 35 años, por lupus o infección asociada. Más tarde, las causas principales de muerte son el
infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular.
La presentación del LES es muy variada, e incluye desde la erupción y la artritis hasta la anemia y la
trombocitopenia, hasta la serositis, la nefritis, las convulsiones y la psicosis. Esto hace que el diagnóstico
diferencial de LES esté presente en casi todos los pacientes con estos problemas clínicos, especialmente si
son mujeres de 15 a 50 años.

Factores genéticos y epidemiológicos histocompatibilidad (CMH), en particular HLA-A1,


B8 y DR3. Diferentes tipos celulares del sistema
Dado que el 90% de los pacientes son mujeres, inmunológico como las células B, los macrófagos
cobran importancia las hormonas femeninas, y las células dendríticas, pueden funcionar como
pero también es posible que exista una células presentadoras de antígeno, bajo la
protección de las hormonas masculinas o un influencia de la selección celular que depende del
efecto de los genes sobre el cromosoma X. Pero, genotipo CMH. Por esta razón, los genes
no está claro cómo es que las hormonas sexuales particulares del CMH se asocian con el riesgo de
podrían intervenir el lupus. respuesta inmunológica contra los propios
Muchos fármacos causan cuadros símil lupus antígenos y aumenta el riesgo de enfermedades
(lupus farmacológico o inducido por fármacos). como el LES.
Los más conocidos en este aspecto son la
procainamida, la hidralazina y la quinidina. Estos
pacientes suelen presentarse con
manifestaciones cutáneas y articulares siendo
muy raros los cuadros renales y neurológicos.
Inmediatamente antes de su presentación puede
hallarse como antecedente un cuadro seudoviral
por el virus de Epstein-Bar, ya que se han hallado
sus anticuerpos en el 99% de los casos y su ADN
en el 100%. El factor ambiental más relacionado
es la radiación ultravioleta. Para el American
College of Rheumatology, la erupción
fotosensible es un criterio diagnóstico.
Se ha comprobado una tasa de concordancia de
lupus en el 25% de los gemelos monocigotas y en
el 2% de los dicigotas lo que indica una
contribución genética importante, pero sin que
constituya una causa suficiente de enfermedad.
Se han identificado muchos genes en familias que
tienen varios miembros con LES. Con el lupus se
han relacionado los genes del complejo mayor de
Los alelos nulos que causan una deficiencia de uno de los componentes tempranos del complemento—C1q,
C2, o C4— son un factor de riesgo muy importante para lupus. Estudios realizados en miembros de una
misma familia han identificado genes que están en los pacientes con lupus que y no en sus familiares sanos.
Muchos de esos genes codifican los componentes del sistema inmunológico.

Anticuerpos en el lupus
Los órganos afectados en el LES más estudiados son el riñón y la piel. En ambos casos, existe inflamación y
deposición de anticuerpos y complemento. Los riñones de los pacientes con nefritis lúpica contienen
anticuerpos que se unen al ADN de doble hélice nativo. Estos anticuerpos son autoanticuerpos, es decir, que
se unen a un constituyente normal como el ADN de doble hélice, las células y los tejidos del paciente.
Se ha confirmado la importancia de los anticuerpos anti ADN de doble hélice en la patogenia del LES. Estos
anticuerpos son altamente específicos para el lupus y están presentes en el 70% de los pacientes con LES y
en el 0,5% de los sujetos sanos o pacientes con otras enfermedades autoinmunes como la artritis
reumatoidea. En el suero, los niveles tienen relación con la actividad de la enfermedad pero no en todos los
pacientes. A los 5 años de la detección de títulos elevados de anticuerpos anti ADN de doble hélice y la
enfermedad en estado latente, el 80% de los pacientes pasará a la fase activa de la enfermedad.
Un estudio basado en biopsias renales realizadas durante la autopsia de pacientes con LES se comprobó la
presencia de antígenos no ADN, como Ro (un complejo ribonucleoproteico), La (una proteína unida al ARN
C1q (una subunidad del componente C1 del complemento) y Sm (partículas nucleares compuestas por
diferentes polipéptidos). Su presencia en la autopsia no prueba que representen un papel en el desarrollo
de la nefritis lúpica. Más que provocar inflamación, estos autoanticuerpos pueden establecerse en el tejido
solo después de la apoptosis en el tejido celular inflamado expuesto a antígenos nucleares.
La mayor evidencia en cuanto al mecanismo de la nefritis lúpica está relacionada con los anticuerpos anti
ADN de doble hélice, los antinucleosoma y los anti-α-actinina. Aunque los anticuerpos anti ADN de doble
hélice son los más estudiados en el LES, otros participan de las manifestaciones clínicas, en particular la
anemia hemolítica autoinmune, la trombocitopenia, la enfermedad cutánea y el lupus neonatal.
La presencia de anti-Ro, anti-La o ambos durante el embarazo confiere un 1 a 2% de riesgo de bloqueo
cardíaco fetal. Durante la remodelación por apoptosis, los antígenos Ro están expuestos en la superficie de
los miocitos cardíacos fetales (pero no maternos) y los anticuerpos anti-Ro que atraviesan la placenta
interactúan con esos antígenos. Los autoanticuerpos maternos dañan los tejidos de conducción del corazón
fetal. La ausencia de un efecto en el corazón de la madre muestra la importancia tanto de los
autoanticuerpos como de la exposición del antígeno en el tejido cardíaco. Los anticuerpos contra el receptor
N-metil-d-aspartato pueden ser importantes en el lupus del sistema nervioso central.
Los anticuerpos anti-Ro y anti-nucleosoma pueden intervenir en el lupus cutáneo. Los primeros se asocian
con mayor riesgo de desarrollar una erupción fotosensible. El segundo ha sido detectado en las biopsias de
piel de una minoría de pacientes con lupus renal activo, pero estos pacientes no presentan erupción. En la
anemia hemolítica y la trombocitopenia que pueden ocurrir en pacientes con LES, es importante la
destrucción de los eritrocitos y la plaquetas mediada por autoanticuerpos.

Daño tisular por autoanticuerpos del lupus


La mayoría de los estudios sobre el daño tisular por acción de autoanticuerpos en pacientes con lupus
mediado por anticuerpos se ha ocupado del papel que representan los anticuerpos anti ADN de doble hélice
en pacientes con nefritis lúpica. Existen dos teorías principales pero ambas sostienen que es probable que
los anticuerpos contra el ADN de doble hélice no sean los determinantes más importantes del daño tisular.
El ADN de doble hélice extracelular se halla principalmente en la forma de nucleosomas, los cuales son
fragmentos de cromatina que las células liberan cuando sufren la apoptosis.

Berden y col. han propuesto que los autoanticuerpos anti ADN de doble hélice patogénicos de los pacientes
con lupus se unen a los nucleosomas que han entrado en la corriente sanguínea; a su vez, este complejo
anticuerpo-nucleosoma se deposita en la membrana basal glomerular. Estos complejos inmunológicos
activan el complemento, iniciándose la glomerulonefritis. Estos sucesos han sido demostrados en modelos
animales. Por otra parte, mediante la microscopia electrónica se ha demostrado que en la nefritis lúpica de
los seres humanos y el ratón, los anticuerpos IgG se localizan en la cromatina extracelular. También es
importante la detección de anticuerpos antinucleosoma en la sangre y los tejidos inflamados de los
pacientes con lupus.

El segundo modelo propone que los anticuerpos anti-ADN de doble hélice, antinucleosoma, o ambos, hacen
una reacción cruzada con las proteínas del riñón; por lo tanto, tienen un efecto patogénico directo sobre las
células renales. Entre los antígenos blanco posibles del riñón ha cobrado interés la α-actinina. Esta proteína
es importante para el mantenimiento de la función de los podocitos renales, los cuales constituyen la
barrera de filtración. En estudios animales, el potencial patogénico se juzga de acuerdo a si los anticuerpos
causan proteinuria y a los cambios histológicos de la glomerulonefritis luego de la transferencia pasiva al
ratón receptor. Aunque los anticuerpos anti α-actinina no son específicos del lupus, cuando están presentes
en pacientes con lupus pueden servir como un marcador de compromiso renal. Nos se han detectado
anticuerpos anti α-actinina en especimenes obtenidos de la biopsias renales de pacientes con lupus.

El papel de las células T


Los autoanticuerpos pueden estar presentes en personas sanas sin causar daño y pueden tener un rol
protector. Los autoanticuerpos patógenos en los pacientes con lupus tienen propiedades particulares que
los hace causantes de enfermedad. Se ha demostrado que los anticuerpos IgG con gran afinidad por el ADN
de doble hélice tienden a estar más estrechamente asociados con el daño tisular que los anticuerpos IgM o
los IgG de menor afinidad. La producción de los anticuerpos IgG de alta afinidad aparece como respuesta a
los antígenos (antigen-driven).
El término “antigen-driven” se refiere al proceso en el cual el antígeno se une a la inmunoglobulina en la
superficie de los linfocitos B, estimulando la proliferación celular. Cuanto mayor es la afinidad de la
inmunoglobulina de superficie al antígeno, más se estimulan las células y más proliferan. En presencia del
antígeno estimulante, existe una presión selectiva continua que favorece que las células B se dispongan
sobre su superficie y secreten inmunoglobulina con una elevada afinidad por ese antígeno. Pero este
proceso solo tiene lugar si los linfocitos B son además estimulados por los linfocitos T. El concepto linfocitos
T colaboradores (helper) es importante para comprender la patogénesis del lupus.
Cada célula T es portadora de una molécula del receptor de superficie con capacidad para interactuar mejor
con un antígeno, en particular al ser presentada al receptor de células T en un complejo con una molécula
CMH sobre la superficie de una célula presentadora de antígeno. La presentación sola del complejo
antígeno-complejo CMH no es suficiente para estimular a las células T sino que también debe producirse
una segunda interacción molecular con los linfocitos T a través de la coestimulación.
Existen diferentes pares moleculares coestimuladoras, como el lingando CD40 y CD28-B7, los cuales pueden
generar la segunda señal requerida para la activación de las células T. Los agentes que bloquean la
coestimulación pueden inhibir cualquier respuesta inmunológica dependiente de las células T helper. Dado
que en el lupus la ayuda de las células T es muy importante, tanto el ligando anti-CD40 como la proteína 4
IgG1 asociada a los linfocitos T citotóxicos, una molécula que bloquea la interacción CD28-B7, son
tratamientos potenciales del LES. La colaboración de las células T hace posible la producción de
autoanticuerpos IgG de alta afinidad, estrechamente relacionados con el daño tisular lúpico.
Tanto las células B específicas autoantígeno como las células T que interactúan para producir
autoanticuerpos causantes de lesión tisular no se hallan en las personas sanas. Varios son los mecanismos
posibles en ausencia de dichas células: eliminación (deleciòn) de las células B autorreactivas, inactivación de
las células de manera que siguen en el organismo pero son anérgicas o, un cambio en la cadena liviana de
anticuerpos expresado por los linfocitos B autorreactivos (“receptor editing”), de manera que el anticuerpo
pierde la capacidad para unirse al autoantígeno.

Los pacientes con lupus pueden tener un receptor aberrante. Las histonas constituyen el centro proteico de
un nucleosoma, alrededor del cual se enrolla el ADN. Lu y col. comprobaron que ciertos péptidos derivados
de histonas (H2B10-33, H416-39, H471-94, H391-105, H2A34-48, H449-63) estimularon las células de
pacientes con lupus para producir citocinas como así péptidos muy similares estimularon las células T de los
ratones propensos al lupus. Esos investigadores concluyeron que la estimulación de esas células T les
permitirían ayudar a las células B que también responden a los epitopes antigénicos derivados de los
nucleosomas. Por lo tanto, la interacción entre los linfocitos B y los linfocitos T podría facilitar la producción
de autoanticuerpos patógenos de alta afinidad. Los nucleosomas contienen epitopes de células T y B y
anticuerpos antinucleosoma, y representan un papel patogénico en los pacientes con lupus.
En los seres humanos y los ratones, las células T reguladoras suprimen la activación de las células T y B.
Algunos investigadores han reportado una reducción del número, función o ambos, de células T reguladoras
en pacientes con lupus y ratones propensos al lupus. Las células T reguladoras de los pacientes con lupus
activo tienen menor capacidad para suprimir la proliferación de células T helper, comparadas con las mismas
células de pacientes con lupus inactivo o de controles sanos.
Origen de los autoantígenos en el lupus

El origen más evidente de los nucleosomas es el detrito celular producto de la apoptosis, durante la cual se
forman vesículas de material celular sobre la superficie de las células que están muriendo. Los antígenos,
que normalmente están latentes dentro de las células, son expuestos en la superficie de esas vesículas y
pueden desencadenar una respuesta inmunológica. Estos antígenos expuestos incluyen los nucleosomas, Ro
62, Ro 50, La y fosfolípidos aniónicos.
Los anticuerpos para esos antígenos se producen comúnmente en los pacientes con lupus, en quienes la
remoción de los detritos apoptóticos es anormal. Se ha comprobado que los fagocitos de estos engloban
mucho menos material apoptótico que los fagocitos de las personas sanas. C1q es muy importante para la
fagocitosis pues se une a los detritos celulares, para luego ser fagocitado por los macrófagos que tienen
receptores C1q en la superficie. Esto indica que la deficiencia de complemento puede ser una razón
importante para la mala “disposición de los residuos” observada en el lupus.

Citoquinas en el lupus

El papel del factor de necrosis tumoral α (TNF-α) es controvertido. Esta citocina puede ser protectora en los
pacientes con lupus, como se observó en estudios en ratones, pero el mecanismo es desconocido. Algunos
pacientes con artritis reumatoidea tratados con anticuerpos anti TNF-α desarrollaron anticuerpos anti ADN
de doble hélice, y algunos de ellos tuvieron manifestaciones de lupus.
Otros trabajos indican que en el lupus activo hay una alteración del balance entre el TNF-α y sus inhibidores
solubles a favor de estos últimos; esto avala la idea que a menor actividad de TNF-α mayor es la actividad de
la enfermedad. Por el contrario, el nivel del mensajero ARN TNF-α fue elevado en las muestras de biopsias
de riñón de pacientes con nefritis lúpica. En 3 de 6 pacientes con lupus el tratamiento con infliximab (un
anticuerpo anti TNF-α) resolvió la tumefacción articular mientras que en 4 pacientes con lupus renal redujo
la proteinuria al 60%.

La interleucina 10 se halla elevada en los pacientes con lupus y se correlaciona con la actividad de la
enfermedad. Entre sus efectos biológicos se halla la estimulación de poblaciones policlonales de linfocitos B.
El bloqueo de esta citocina podría reducir la producción de autoanticuerpos patógenos.
Los niveles séricos de interferón α también estaban elevados en estos pacientes, habiéndose comprobado
que 13 genes fueron regulados hacia arriba en las células mononucleares de la sangre periférica por la
acción del interferón. Los fármacos anti interferón pueden ser los nuevos agentes anticitocinas a ser
desarrollados para el tratamiento del LES.
El linfocito B estimulador es un miembro de la superfamilia de ligandos TNF; promueve la proliferación y la
supervivencia de los linfocitos B y alcanza niveles elevados en la circulación en ciertas enfermedades como
la artritis reumatoidea y el síndrome de Sjögren, como así el lupus. Asimismo, en algunos pacientes puede
estar en relación con la mayor actividad del lupus por lo que se cree que agentes anti linfocito B estimulador
puede ser un enfoque terapéutico útil.

Implicaciones del tratamiento


Si los autoanticuerpos son los agentes más relacionados con el daño tisular en el LES, entonces los
tratamientos para reducir su nivel podrían ser efectivos. Dos estudios demostraron que las dosis crecientes
de corticosteroides basadas en el aumento especificado de los niveles de anticuerpos anti ADN de doble
hélice lograron disminuir dichos anticuerpos y reducir la frecuencia de recaídas graves de la enfermedad,
pero otro estudio alertó sobre los efectos colaterales que producen.

El rituximab y el abetimus sódico han sido utilizados con la misma finalidad. El primero es inespecífico, es
decir, que es un anticuerpo contra CD20, el cual se encuentra en la superficie de todas las células B maduras.
El abetimus sódico está diseñado para disminuir solamente a los linfocitos B que producen anticuerpos anti
ADN de doble hélice pero no posee epitopes que permitan su unión a las células T colaboradoras. Por lo
tanto, las células B sufren más apoptosis que proliferación, pero no está claro si este mecanismo de
depleción también ocurre en los pacientes. Por otra parte, se cree que también puede formar complejos con
los anticuerpos anti ADN de doble hélice, los cuales disminuyen en la circulación.
Varias series de casos indican que el rituximab es útil para el tratamiento del lupus. El uso de un anticuerpo
monoclonal anti-CD22 (que también actúa sobre las células B) está bajo estudio estudiado en un trabajo
clínico; la supervivencia y la proliferación de las células B también pueden ser moduladas mediante el uso de
un anti linfocito B estimulador. Un estudio importante mostró que el abetimus sódico no superó al placebo
en un análisis inicial de todo el grupo en estudio, pero sí lo hizo en el análisis de un subgrupo de pacientes
con anticuerpos con elevada afinidad por el fármaco.
El ligando anti-CD40 y la CTLA-4–Ig actúan directamente en la interacción entre las células T y las células
presentadoras de antígeno, inhibiendo la coestimulación. Los péptidos derivados de los anticuerpos anti
ADN patógenos pueden ser útiles en la generación de respuestas anti idiotípicas de los autoanticuerpos y
por lo tanto, suprimir sus efectos patógenos.

Resumen
Los autoanticuerpos patógenos son la causa principal de daño tisular en pacientes con LES. La producción de
estos anticuerpos se hace por mecanismos complejos que abarcan cada fase importante del sistema
inmunológico. Muchos elementos diferentes del sistema son un blanco potencial de los fármacos
terapéuticos en pacientes con LES.