You are on page 1of 12

Salud Pública de México

ISSN: 0036-3634
spm@insp.mx
Instituto Nacional de Salud Pública
México

Solano, Abelardo; Playán, Ana; López, Manuel J.; Montoya, Julio
Enfermedades genéticas del ADN mitocondrial humano
Salud Pública de México, vol. 43, núm. 2, marzo-abri, 2001
Instituto Nacional de Salud Pública
Cuernavaca, México

Available in: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=10643212

How to cite
Complete issue
Scientific Information System
More information about this article Network of Scientific Journals from Latin America, the Caribbean, Spain and Portugal
Journal's homepage in redalyc.org Non-profit academic project, developed under the open access initiative

Mitochondrial diseases are a group of disorders produced tornos que están producidos por un fallo en el sistema de by defects in the oxidative phosphorylation system (Ox- fosforilación oxidativa (sistema Oxphos). mutations in this genetic system have been xirribonucleico (DNA) mitocondrial y. Key words: DNA. The clinical features of these disorders are very heteroge- dromes clínicos bien definidos. confieren a estas enfermedades pro.. marzo-abril de 2001 151 . por sus siglas en inglés). Ph. Salud Publica Mex 2001. neous affecting. cuya función principal es la producción de la genético propio con toda la maquinaria necesaria energía celular en forma de trifosfato de adenosina para su expresión. In the last years. así como por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (Conacyt) de México.2. no. España Spain L asencuentran mitocondrias son organelos subcelulares que se en el citoplasma de las células euca- (ATP. herencia materna.html Palabras clave: ADN mitocóndrico. Las manifestaciones clínicas de genetic characteristics of the mitochondrial DNA (mater- estas enfermedades son muy heterogéneas y afectan a dis. Las características genéti. Fecha de recibido: 22 de mayo de 2000 • Fecha de aprobado: 13 de noviembre de 2000 Solicitud de sobretiros: Dr.mx/salud/ químicos y genéticos. nal inheritance.insp. España. en los últimos años. mitochondrial. E-50013 Zaragoza. El texto completo en inglés de este index. transcribir y Este trabajo ha sido subvencionado por la Dirección General de Enseñanza Superior e Investigación Científica (PB97-1019). morfológicos. of the mitochondrial DNA. es decir.es salud pública de méxico / vol. Zaragoza. resulting in a deficiency of the biosynthesis deficiencia en la biosíntesis del trifosfato de adenosina (ATP.insp.D.mx/salud/ index.. The English implica la obtención de datos clínicos.html is available at: http://www.43:151-161. la Diputación General de Aragón (P24/97) de España. bio.unizar. Correo electrónico: jmontoya@posta. Ph. F. condriales. mitochondrial diseases. Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular. Solano A.insp. segregación mitótica. España.. Part of the polypeptide subunits involved in the por sus siglas en inglés). se han descrito mutaciones que se han asociado con sín. Playán A. Parte de los polipéptidos que Oxphos system are codified by the mitochondrial DNA. Montoya J. (1) Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular. la ruta final del phos system).43. Miguel Servet 177.Enfermedades del mtDNA ARTÍCULO DE REVISIÓN Enfermedades genéticas del ADN mitocondrial humano Abelardo Solano. Universidad de Zaragoza. polyplasmia and mitotic segregation) give tintos órganos y tejidos por lo que su correcto diagnóstico to these disorders very distinctive properties. con la consiguiente getic metabolism.html artículo está disponible en: http://www. López-Pérez.mx/salud/index. Ph. Salud Publica Mex 2001. Julio Montoya. López-Pérez MJ. Q. Universidad de Zaragoza. morphological. biochemical and genetic data. enfermedades mito.D. of ATP. Enfermedades genéticas Genetic diseases del ADN mitocondrial humano. para replicar. Montoya J. componen este sistema están codificados en el ácido deso.html Resumen Abstract Las enfermedades mitocondriales son un grupo de tras. El texto completo en inglés de este artículo está The English version of this paper disponible en: http://www.insp. el Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS 98-0049-01).(1) Ana Playán. Playán A. Una de las particulari- dades de estos organelos es la de poseer un sistema riotas. described and associated to well defined clinical syndromes.mx/salud/index. version of this paper is available at: http://www. López-Pérez MJ. to different organs and tis- cas del DNA mitocondrial. The peculiar piedades muy particulares.(1) Julio Montoya. in most cases.D. the final pathway of the mitochondrial ener- metabolismo energético mitocondrial.43:151-161.(1) Solano A. B. poliplasmia y sues and their correct diagnosis require precise clinical. Facultad de Veterinaria.(1) Manuel J.

componentes de los ribosomas nada de los dos sistemas genéticos. 4. por sus de estos complejos. frecuentemente este término se aplica a dos subunidades de la ATP sintetasa (complejo V)2 trastornos producidos por daños en el sistema Ox- phos. 22 de transferencia (tRNA). TRNA. Y SECUENCIAS CODIFICADORAS DE PROTEÍ- na con un patrón vertical no mendeliano. pasando por unos cuantos cientos en los espermatozoides y hasta F IGURA 1. III) de la citocromo c oxidasa (complejo IV). Cada célula contiene entre unas 1 000 y 10 000 copias de mtDNA dependiendo del tejido. marzo-abril de 2001 . Se designa con el nombre de enfermedades mi- una subunidad (cyt b) de la ubiquinol: citocromo c tocondriales a un grupo de trastornos cuya caracte- óxido-reductasa (complejo III). traducir la información genética que contiene.10. OH Y O L SIMBOLIZAN LOS ORÍGENES DE que existe en los óvulos (entre 100 000 y 200 000 co- REPLICACIÓN DE LA CADENA PESADA Y LIGERA pias) en comparación con unos pocos cientos que hay en los espermatozoides. El resto de los polipéptidos componentes do desoxirribonucleico mitocondrial (mtDNA. OL Ser su localización en un organelo citoplasmático. lle •• F-met • Gln ••• Leu Caracteres específicos de la genética Ser ND 2 Ala Asn His mitocondrial • Cys •• Tyr Cadena • Trp > • Ligera ND 4 El tipo de herencia del sistema genético mitocondrial. ron las primeras mutaciones asociadas a enferme- rilación oxidativa (sistema Oxphos).43. 2. la dis- CO • ND 4L posición contínua de los genes sin nucleótidos inter- • Arg • I medios ni intrones y la poliplasmia (alto número de • Gly ND 3 • Asp CO II copias en cada célula) proporcionan caracteres gené- Lys ATPasa 6 ticos que los diferencian claramente de los del DNA CO III ATPasa 8 nuclear. CYT B: trasmite su genoma mitocondrial a todos sus hijos. se debe al elevado número de moléculas de mtDNA RESPECTIVAMENTE. así como el complejo II completo. En este trabajo nos limitaremos • • rARN pesada 16S Pro • a describir las enfermedades debidas a daños en el sis- Leu • Glu tema genético mitocondrial por ser las más conocidas ND 1 ND 6 ND 5 y por presentar un modo de herencia muy particular.3-6 y en 1988 se encontra- complejos multienzimáticos del sistema de fosfo. II.2. el número de mutaciones la ruta de producción de ATP. LOS GENES QUE CODIFICAN : RRNA (12S Y 16S). S E REPRESENTA LAS DOS HEBRAS DEL DNA CON entre 2 y 10 moléculas. Esto DE LA TRANSCRIPCIÓN DE LAS HEBRAS PESADA Y LIGERA. M APA GENÉTICO DEL DNA MITOCONDRIAL unas 100 000 en el oocito. en el mtDNA y de enfermedades asociadas ha creci- ponden a siete subunidades (ND1. etapa terminal de dades. I.1. debido a que durante muchos años sólo se habían encontrado mutaciones en el mtDNA relacio- OH nados con los mismos.7-9 Desde entonces. 6) del do de modo espectacular y ha generado lo que hoy se dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido podría llamar como una “medicina mitocondrial”. b • Cadena bles de su ensamblaje.11 (NADH): ubiquinona óxido-reductasa (complejo I). 3. y Sin embargo. (figura 1). Hoy en día. SEÑALADOS CON LA ABREVIATURA DEL AMINOÁCIDO QUE Herencia materna. tres subunidades (CO rística común es un defecto en la producción de ATP. La madre NAS (CO: SUBUNIDADES CITOCROMO C OXIDASA. y 13 del sistema genético mitocondrial se descubrieron al polipéptidos que forman parte de cuatro de los cinco inicio de los años ochenta. H 2 Y L INDICAN LOS LUGARES DE INICIACIÓN de la siguiente generación y así sucesivamente. Además. El áci. pero CITOCROMO B YND: SUBUNIDADES DE NADH DESHIDRO- solamente las hijas lo pasarán a todos los miembros GENASA). siglas en inglés) humano es una molécula circular están codificados en el DNA nuclear. Estos péptidos corres. La biogénesis de compuesta por 16 569 pares de bases1 que contiene este sistema constituye un caso único en la célula ya información para 37 genes: dos ácidos ribonucleicos que para su formación se requiere la expresión coordi- ribosómicos (rRNA). Cada mitocondria contiene HUMANO . se han comenzado BUCLE-D rARN Phe Thr a identificar genes nucleares codificantes de proteí- > Val 12S nas de los complejos del sistema Oxphos o responsa- • Cyt. 4L. Los caracteres moleculares básicos y peculiares que son capaces de leer todo el código genético. El mtDNA se hereda por vía mater- TRANSPORTAN. H 1. 5. las mitocondrias 152 salud pública de méxico / vol. ARTÍCULO DE REVISIÓN Solano A y col. no. específicos mitocondriales.

13 y en un mis.2. Debido a este hecho. acidosis metabó- radicales de oxígeno. músculo esquelético. la variación de se. de aumento de ácido láctico y de otros síntomas clíni- se produce la aparición de la enfermedad. anemia sideroblástica. no. y una alteración del funcionamiento del secuencia existentes entre diferentes individuos han ciclo de Krebs debido al exceso de NADH. piruvato o una teoría tiene su primera evidencia en un trabajo del aminoaciduria generalizada causados por una dis- grupo de Attardi. 14 Esta tabólicos con elevación de lactato. El fenotipo de una línea celular puede variar durante la división celular debido a que Enfermedades genéticas del DNA las mitocondrias se distribuyen al azar entre las célu. voca una acumulación de piruvato y su posterior nológicos y forenses. función de la cadena respiratoria que conlleva un au- drias se deterioran con la edad como consecuencia mento de equivalentes reductores en la mitocondria de la acumulación de mutaciones. lo que pro- resultado muy útiles para estudios antropológicos. demencia. defec- del DNA nuclear. ejercicio. pseudo porque en la mitocondria se producen continuamente obstrucción intestinal. clínicas más comunes se encuentran una o varias de mente se afectan son la visión.12 Africa hace unos 250 000 años (“Eva mitocondrial”). una pequeña heterogeneidad en el mtDNA. el fenotipo la síntesis de proteínas componentes del sistema de una célula con heteroplasmia dependerá del por. si la producción de ATP principalmente en edad pediátrica.43. como consecuencia de la oxi.17 Entre las manifestaciones funcionamiento. micos muy concretos que dan lugar a síndromes bien bral determinado se manifestará un fenotipo patogé.15 Las variaciones de y citoplasma. oftalmoplejia. Estas pueden presentar las de DNA normal y no se manifestará el defecto una serie de aspectos clínicos. Oxphos. anormalidades neurológicas. encuentran: fibras rojo-rasgadas (acumulación de mi- mo individuo se estará generando. islotes pancreáticos. lo que de moléculas de DNA es diferente en cada órgano y da alguna orientación en el diagnóstico de una en- tejido según la cantidad de energía requerida para su fermedad mitocondrial. atrofia óptica. con mucha frecuencia se muy grande. Cuando el DNA mutado sobrepasa un um. tasa de mutación espontánea 10 veces superior a la disfunciones hepáticas y pancreáticas. retinopatía pigmenta- Alta velocidad de mutación. los síntomas son llega a estar por debajo de los mínimos necesarios para muy poco informativos y es sólo la presencia de el funcionamiento de los tejidos. ya que toda la el DNA mitocondrial normal. defectos en uno o varios com- tiene lugar en el envejecimiento pueda ser debida a plejos de la cadena respiratoria. ptosis. diabetes. morfológicos y bioquí- genético.Enfermedades del mtDNA ARTÍCULO DE REVISIÓN que puedan entrar en el óvulo fecundado se eliminan que el hombre desciende de una mujer que vivió en por un proceso activo. dación final de los compuestos carbonados. en la mayor parte de los casos. que documenta que las mitocon. que La presencia de uno o más de estos síntomas re- pueden dañar a un DNA que no está protegido por quiere a continuación de un estudio morfológico. nico (efecto umbral). todos ellos y a cualquier edad. marzo-abril de 2001 153 . Si el número son muy variadas y pueden afectar a todos los órga- de moléculas de mtDNA dañado es relativamente nos y tejidos. Las manifestaciones de estas enfermedades centaje de DNA mutado que contenga. et. y desarreglos me- una acumulación de este daño mitocondrial. una normal y otra mutada Las enfermedades originadas por daños en el genoma (heteroplasmia).16 Segregación mitótica. accidentes cere- tral. El número cos secundarios que afectan a diversos órganos. nefropatías. ceguera. mitocondrial las hijas por lo que si en una célula coexisten dos po- blaciones de mtDNA. lica y otras más secundarias. Por ello. El mtDNA presenta una ria. corazón. Sin em- salud pública de méxico / vol. De sias musculares teñidas con tricromo de Gomori y este modo. fibras no reactivas a la tinción histoquímica de la ción en la capacidad respiratoria de los tejidos que citocromo c oxidasa. los tejidos que preferente. las siguientes: desórdenes motores. caracterizados pero. debido a la produc. a veces acompañadas ción defectuosa de proteínas codificadas en el mtDNA. Este fenómeno puede estar causado tos de crecimiento. es decir. hasta unos 70 nucleótidos. brovasculares. a lo largo de la tocondrias anormales en tamaño y número) en biop- vida. convulsiones. cardiomiopatía. se ha llegado a proponer que la disminu. intolerancia al riñón e hígado. a lo largo de las divisiones se podrán mitocondrial tienen en común el estar producidas por originar tres genotipos diferentes: homoplásmico para una deficiencia en la biosíntesis de ATP. y es la base de la hipótesis de conversión a lactato que difunde a la sangre. sordera. ya que la síntesis de ATP se produce en bajo se produce una complementación con las molécu. homoplásmico para el información que contiene este DNA está dirigida a DNA mutado y heteroplásmico. toquímico y bioquímico para asegurar la naturaleza cuencias entre individuos de una misma especie es de estas enfermedades. his- proteínas. Por tanto. Así. el sistema nervioso cen.

hoy en día. Estos números. han permitido comprobar que la prevalencia de las néticas. las enfermedades del mtDNA primeros datos epidemiológicos de las enfermeda- des del mtDNA.7-9 se Huntington y la esclerosis amiotrófica lateral (6. El estudio genético del pa. patológicas. los pacientes remitidos para el estudio genético pre- taciones se trasmiten por línea materna. (3. bioquímicas y ge.57 de cada 100 000 debe descartar la posibilidad de enfermedad mito. a pesar de que. ARTÍCULO DE REVISIÓN Solano A y col.2 por cada 100 000 individuos). y que. larmente en cuanto a su atención y consejo genético. lo que hace que el diagnós. muchas de estas mu. pueden asegurar finalmente que nos encontramos Estos datos representan un mínimo de prevalencia ante este tipo de trastornos. 6. respectivamente). ciones y unas 50 mutaciones puntuales) asociadas a y superior a la de otras enfermedades neuromus- enfermedades humanas. y no en clínicas neurológicas. Zaragoza: rra. etcétera. el grupo del doctor Turnbull. frecuentemente en las características genéticas de dos. * Solano A. a pesar de todas estas difi. Además. En total. consi- especialistas de muy diverso origen. hasta ahora de todos los posibles implicados y se detecten nue- no se han realizado estudios exhaustivos sobre su vas mutaciones. 7. De hecho. y a que en su diagnóstico estén implicados enfermedades debidas a daños en el mtDNA. y que hayan podido pruebas anteriormente citadas. no. Así. 12.59 por cada 100 000 adultos y niños no afectados trica. como se ha sentan una deleción o mutación puntual. en ocasiones. hace que su clasificación se base muy pacientes al no ser atendidos en centros especializa.* No he- indicado anteriormente. En realización. medades como diabetes o ptosis. pero. 2000. diagnóstico erróneo de muchos del mtDNA. La heterogeneidad de las manifestaciones clíni- blemas éticos para realizar análisis genéticos presin. morfológicas y bioquímicas de las enfermedades tomáticos en niños. Las razones son que no exista una terapia eficaz. mos realizado ningún estudio de lo que este número tico en un individuo pueda tener implicaciones en representa entre la población general española. el número de pacientes mitocondriales tienen últimamente y de ser respon. necesidad de biopsias musculares para su lizarse a lo largo de su curso.2.43. una cultades. el porque. cada 8 000) tienen o presentan un riesgo de padecer ciente y familiares relacionados por vía materna una enfermedad causada por daños en el mtDNA. será muy superior cuando se secuencie el mtDNA sables de una considerable morbilidad.19. individuos de la población adulta trabajadora y que condrial. necesidad de se. muy probablemente. deradas en su conjunto. es equivalente a la de otras Desde que en 1988 se describieran las primeras enfermedades neurológicas como la enfermedad de enfermedades causadas por daños en el mtDNA.18 Así. en Newcastle.18 cientes diagnosticados con estos trastornos y a que se La experiencia de nuestro servicio de diagnós- presentan desde en recién nacidos hasta en adultos tico en la Universidad de Zaragoza es que un 16% de de todas las edades. en algunos casos. centrados en la población blanca de Europa del Norte residente en el noreste de Inglate. una confirmación de ber sido atendidos por médicos de asistencia prima- la enfemedad antes de haber realizado muchas de las ria. metabólicas. marzo-abril de 2001 . que tienen en relación con la salud pública. cuenciar todo el genoma mitocondrial para poder pues la mayoría tiene un desenlace fatal.20. Sin embargo. especialmente en pacientes en edad pediá. Enfermedades del mtDNA (tesis doctoral). 154 salud pública de méxico / vol. que han quedado sin diagnosticar es elevado por ha- lecular permiten. cializados donde se pueda llevar a cabo evaluaciones Los datos obtenidos por el grupo de Newcastle clínicas. aunque algu- múltiples:18 complejidad de las manifestaciones clí. pro. junto al hecho de prevalencia en la población general.48 por 100 000 individuos (1 de materna de la enfermedad. particu- taciones en muestras de sangre). ha publicado muy recientemente los cos muy diversos. Además. localizar mutaciones no detectadas hasta ahora. El interés por su estudio ha culares hereditarias como la distrofia de Duchenne crecido enormemente debido al gran aumento de pa. seguro que tanto en el estudio realizado en Inglaterra A pesar de la importancia que las enfermedades como en nuestro laboratorio.2 por cada 100 000 individuos. La complejidad del pasar desapercibidos por presentar solamente algu- diagnóstico de estas enfermedades hace preciso que nos de los síntomas acompañantes de estas enfer- los pacientes tengan que acudir a centros muy espe.4 y han encontrado más de 150 mutaciones (más 100 dele. misma mutación pueda dar lugar a fenotipos clíni- Reino Unido. muchas generaciones de una familia. nas de estas enfermedades puedan mejorar o estabi- nicas. la ausencia de algunos de estos caracteres no son la causa de enfermedad en 6. las mutaciones. bargo. cas. los estudios familiares pueden ser corren el riesgo de desarrollar una de estas enfer- decisivos si se comprueba la existencia de herencia medades. el número de pacientes desarrollo y rapidez de las técnicas de genética mo. ilustran la importancia diagnóstico (no siempre se pueden detectar las mu. ha mostrado que los defectos en el mtDNA Universidad de Zaragoza.

originada por ciada a diferentes tipos de herencia. ma por la presencia de lesiones necróticas cerebrales taciones puntuales (cuadro I). La neuropatía óp. * Timina por citosina. ataxia y retinitis pigmentosa. DNA mutado y la severidad de la enfermedad. pero con un porcentaje de la mu- togénicas verdaderas. tallo cerebral y núcleo dentado. degenerativos multisistémicos que aparecen en el tornos en la conducción cardiaca. que se hereda por vía ron en primarias. salud pública de méxico / vol. La prevalencia de la enfermedad en hombres ha ción. de leucocitos. gran número de mutaciones puntuales. recesiva.Enfermedades del mtDNA ARTÍCULO DE REVISIÓN se pueden dividir en tres grandes grupos según estén derada como intermedia por algunos autores.21 no se ha podido confirmar en fa- ciadas a estos tipos de mutaciones. neuropatía periférica. T8993G.2. neuropatía. Síndrome de neuropatía. Sin embargo. Es una enfer- mujeres. está ca- taciones se suele hacer en células sanguíneas donde se racterizado por epilepsia mioclónica. La forma de la enfermedad. A continuación se presenta el locus (DXS7) situado en el cromosoma X en fami- un resumen de las enfermedades más comunes aso. El síndrome de Neuropatía óptica hereditaria de Leber. (MERRF). G3 460A. T8993G. se ha asociadas a mutaciones puntuales. últimamente sólo tres. retraso en el desarrollo. milias de otro origen. convulsiones encuentran tanto en forma homo como heteroplás. y aunque energéticos del tejido y la capacidad del tejido para se ha descrito un ligamiento de la enfermedad con compensar el daño celular. Aunque normalmente sólo la visión está medad devastadora que se caracteriza por trastornos afectada. localizadas todas ellas focales en el tálamo. Las tres se encuentran T→C* en la misma posición del mtDNA. Después se llegó a asociar hasta con 16 mu. psicomotora. están consideradas como primarias o pa. presenta una herencia ha indicado anteriormente. Otros síntomas clínicos que pueden acompa- secundarias. Entre estas últimas vale la pena mencionar que la mutación G15257A. es posible encontrar un materna y se ha asociado a una mutación puntual. como en los codificantes de proteínas. la subunidad 6 de la ATPasa. ataxia y retinopatía pigmenta- Enfermedades asociadas a mutaciones puntuales ria. y res. marzo-abril de 2001 155 . neuropatía perifé.43. Las mutaciones patológicas se ma heteroplásmica y en todos los tejidos estudiados: pueden encontrar tanto en los genes de tRNA. la misma que bargo. en el gen de la subunidad 6 de la ATPasa la mayoría son mutaciones silenciosas que no causan (cuadro I). Este síndrome está caracterizado por debilidad en el mtDNA muscular neurogénica. lias finlandesas. desmielinización. Suele ir acompañado de demencia. ataxia y retino- T14 484C. el grado de heteroplasmia. patía pigmentaria. de los ganglios basales. forma homoplásmica y se desconoce su relación di- recta con la enfermedad. Síndrome de Leigh de herencia materna. tervienen varios factores: la naturaleza de la muta. hay casos en los que también aparecen tras. como se neuropatía sensorial axonal. Leigh de herencia materna (MILS) es una enferme- tica hereditaria de Leber (LHON) se caracteriza por la dad muy heterogénea que se puede presentar aso- pérdida bilateral de la visión central. La detección de estas mu. fibroblastos. Aparece en la segunda o ter. El diagnóstico se confir- mtDNA. ligada al cromosoma X o materna (mitocon- cera década de la vida y afecta a más hombres que a drial) según el gen que esté dañado. ataxia. de forma decisiva a la aparición de la enfermedad. autosómica atrofia del nervio óptico. sordera. Existe una alta correlación entre la proporción del ponden siempre a un tipo de herencia materna. rRNA. Síndrome de epilepsia mioclónica con fibras rojo-rasgadas plejo I del sistema Oxphos. En laboratorio por lo que pensamos que puede contribuir la severidad de la manifestación de la enfermedad in. los requerimientos sugerido la influencia de un gen nuclear. La mutación aparece normalmente en for- ningún tipo de defecto. convulsiones y Dado el alto índice de mutación del mtDNA. El resto de las mutaciones se consideran como rasgadas. tación superior a 90%. riñón y cerebro. G11 778A y produce el síndrome de neuropatía. en genes que codifican algún polipéptido del com. disfunciones del tallo cerebral y rica y ataxia cerebelar. regresión Esta fue la primera enfermedad humana de he. primer año de vida. suelen acompañar a las anteriores en ñar a los anteriores son demencia. Sin em. no. Otras formas menos severas sable en 50% de los casos y la que provoca la forma de esta enfermedad se han asociado con un cambio más severa de la enfermedad. secundarias o intermedias según su materna. Este síndrome de herencia materna. y que se clasifica. está producida por la mutación en el gen de relación con la aparición de la enfermedad. músculo. convul- rencia materna que se asoció a una mutación en el siones. generalizadas y miopatía con presencia de fibras rojo- mica. en genes codificantes de proteínas. siendo la G11 778A la respon. a reorganizaciones encontrado en varias familias analizadas en nuestro o a disminución de número de copias del mtDNA. consi.

Está asociado a la presencia de mu. El porcentaje de heteroplasmia nece- curso progresivo. MICM: Cardiomiopatía de herencia materna. MILS: sín- drome de Leigh de herencia materna. ciones en tRNA daña la síntesis de proteínas. MERRF: epilepsia mioclónica con fibras rojo-rasgadas. Cuadro I MUTACIONES EN EL MTDNA Y ENFERMEDADES ASOCIADAS Enfermedad Mutación Gen Mutación Gen en el mtDNA afectado Referencias Enfermedad en el mtDNA afectado Referencias LHON Miopatía mitocondrial T3250C tRNALeu(uur) 53 22. En la nes (95%) e individuos por encima de los 60-70 años mayoría de los casos (80%-90%) se debe a una mutación (60%) del DNA mutado. marzo-abril de 2001 .43. LHON: neuropatía óptica hereditaria de Leber. sario para la afectación varía entre individuos jóve- taciones en el gen del mtDNA para el tRNALys. noritarias como T8356C (cuadro I). PEO: oftalmoplejia progresiva externa 156 salud pública de méxico / vol. atrofia óptica. todas en forma rece tanto en la infancia como en edad adulta y es de heteroplásmica.35 Leigh (MILS) T8993G ATPasa 6 LIMM A15923G tRNAThr 65 36 T8993C ATPasa 6 Muerte súbita A3251G tRNALeu(uur) 66 MELAS A3243G tRNALeu(uur) 37 Necrosis bilateral C3256T tRNALeu(uur) 38 del estriado T9176C ATPase 6 67 T3271C tRNALeu(uur) 39 T8851C ATPase 6 68 T3291C tRNALeu(uur) 40 Multisistémicas A3251G tRNALeu(uur) 66 41 T9957C COIII A3252G tRNALeu(uur) 69 MERRF A8344G tRNALys 42 C3256T tRNALeu(uur) 63 T8356C tRNALys 43 Corea y demencia G5549A tRNATrp 70 Diabetes y sordera A3243G tRNALeu(uur) 44 LHON y distonía G14459A ND6 32 Cardiomiopatía (MICM) A3260G tRNALeu(uur) 45 Diabetes y miopatía T14709C ND6 71 C3303T tRNALeu(uur) 46 Pearson Deleción única 72 A4269G tRNAIle 47 Kearns-Sayre Deleción única 73 A4300G tRNAIle 48 A4317G tRNAIle 49 C4320T tRNAIle 50 G8363A tRNALys 51 T9997C tRNAGly 52 LIMM: miopatía mitocondrial infantil letal. MELAS: encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios de accidentes cerebrovasculares.23 Mutaciones primarias G3460A ND1 A3302G tRNALeu(uur) 54 7 G11778A ND4 C15990T tRNAPro 55 24 T14484C ND6 Sordera inducida por 25 56 Mutaciones intermedias G5244A ND2 aminoglicósidos A1555G 12S rRNA 25 G15257A Citocromo b Sordera sensoneural T7445C tRNASer(ucn) 57 24 Mutaciones secundarias T3394C ND1 Anemia sideroblástica G12301A tRNALeu(cun) 58 26 T4160C ND1 Lipomatosis múltiple 27 T4216C ND1 simétrica A8344G tRNALys 59 27 60 A4917G ND2 CPEO Deleción única 28 G7444A CO I A3243G tRNALeu(uur) 61 29 T9101C ATPasa 6 A5692G tRNAAsn 62 30 G9438A CO III G5703A tRNAAsn 63 30 G9804A CO III C3256T tRNALeu(uur) 63 27 64 G13708A ND5 Intolerancia al ejercicio G15084A Citocromo b 31 64 G13730A ND5 G15168A Citocromo b 32 64 G14459A ND6 G15723A Citocromo b 25 64 G15812A cyt b G14846A Citocromo b 33 64 NARP T8993G ATPasa 6 delecion de 24pb Citocromo b 34. fallo respiratorio y cardiomiopatía. no. pero también se han encontrado otras mi.13 La presencia de estas muta- A8344G.2. Apa. ARTÍCULO DE REVISIÓN Solano A y col.

dolor de cabeza. lación con la de tamaño normal. En la actua- dades que se han descrito asociadas a otros síndromes lidad hay descritos más de 100 tipos de deleciones y mitocondriales como la encefalomiopatía mitocon. tiva de estas moléculas de DNA más pequeñas en re- hay otras muchas que se han asociado a otras muta. se pueden citar Los tres tipos de síndromes más comunes en los las cardiomiopatías de herencia materna relacionadas que se presentan deleciones son los de Pearson. de herencia materna. está producida Además de las mutaciones puntuales. vas como Parkinson y Alzheimer.243G en el gen del tRNALeu(UUR) de sufrir otro tipo de daños como son la pérdida de (cuadro I). se han descrito provocan una disfunción cerebral subaguda y cam. no. Las características clínicas más comunes tRNAPro. Entre ellas. Además de los ción del mtDNA en enfermedades neurodegenerati- dos tipos clásicos de diabetes dependiente y no de. a la síntesis de ATP. miopatías de he. La frecuencia de diabetes y sordera es apro. teínas mitocondriales.75 Se presentan siempre en forma Otras enfermedades del mtDNA asociadas a mutaciones heteroplásmica. (MELAS). se ha relacionado la intolerancia al drial. las mutaciones en el tRNA dañan la síntesis de pro. el mtDNA pue- por la mutación A3. tRNAAsn. diabetes mellitus. Oxphos y. como en los ximadamente de un 1. Asimismo. ciones puntuales y.243G. afectan a la biogénesis del sistema total.43. y se sabe que la gravedad de los casos aumenta con la edad debido a la ventaja replica- Además de las enfermedades descritas anteriormente. una Estos caracteres suelen ir acompañados de convul. marzo-abril de 2001 157 . se estudia la posible implica- Diabetes de herencia materna con sordera. deficiencia cursores de la médula ósea que se manifiesta con una fatal de la cadena respiratoria infantil. sólo unos cuantos casos de inserciones. éstos y otros síndromes que se han asociado a muta- cia y. presenta fibras rojo-rasgadas. como la A3. oftalmoplejia progresiva son anemia sideroblástica con vacuolización de pre- externa crónica. Se trata de una encefalomiopatía mitocon. lipomatosis si. la diabetes es una de las enferme. La mayor parte de los casos (80%) está asocia.5% de la población diabética casos anteriores. respectivamente). nación. Kearns. incluso. da a la mutación A3. mitocondrial sificación de la Organización Mundial de la Salud. y Síndrome de médula ósea-páncreas de Pearson. Este tipo de drial. nar que alguna de las mutaciones. demen. cabe mencio- mtDNA. ya que la homoplasmia sería incom- puntuales patible con la vida. deleción de 24 pares de bases. Es una en- otros tipos de sordera sindrómica o no sindrómica de fermedad que aparece en los primeros años de vida y herencia materna. pendiente de insulina (tipo 1 y 2. anemia sideroblástica. aunque hay descritos casos de herencia materna. oftalmoplejia progresiva externa crónica. que no encuadra dentro de la cla. sin ninguna duda. se ha descrito recientemente un nuevo tipo de diabetes Enfermedades asociadas a reorganizaciones en el DNA asociada a sordera. puede estar relacionada con muy diversos fenotipos trado otras con menor incidencia y alguna en genes clínicos como sindromes de encefalopatía mitocon- codificantes de proteínas (cuadro I). que cambian un aminoácido o. por tanto. pero también se han encon.344G del sis láctica y episodios de accidentes cerebro-vasculares gen del tRNALys (descrita en nuestro laboratorio) y. tRNATyr. salud pública de méxico / vol. cardiomiopatías. causadas por daños en genes nucleares que controlan atrofia óptica y sordera (DIDMOAD). caracterizada por accidentes ejercicio. la misma descrita para el síndrome de parte del mismo (deleciones) o la adición de un nuevo (MELAS). y por acidosis láctica. la replicación del mtDNA. que afecta a la hematopoyesis y a la función pancreá- rencia materna unidas a mutaciones en tRNA Leu. rojo-rasgadas y solapados. etcétera.Enfermedades del mtDNA ARTÍCULO DE REVISIÓN Síndrome de encefalomiopatía mitocondrial con acido. de herencia materna. métrica múltiple asociada a la mutación A8. fragmento del DNA (duplicaciones). oftal- fundamentalmente con mutaciones en el tRNAIle: la moplejia progresiva externa crónica y Kearns-Sayre. todas en forma drial con acidosis láctica y episodios de accidentes heteroplásmica. recientemente. a mutaciones pun- cerebrovasculares producidos a edad temprana que tuales en el gen del citocromo b. Así. Pearson y diabetes insípida. tica exocrina.2.243G. a veces. Al igual que en la epilepsia mioclóni. cerebrovasculares de epilepsia mioclónica con fibras ca. que. CPEO. mutaciones suelen ser espontáneas. En el cuadro I se citan siones generalizadas. ciones puntuales (cuadro I). anemia macrocítica. trombocitopenia y neutropenia. como entidad propia. sordera inducida por aminoglicósidos que está pro- ducida por una mutación en el rRNA 12S (A1555G). probablemente Sayre. el espectro de Esta enfermedad ha sido asociada fundamental. LHON y distonía. Actualmente.74 Por otra parte. mutaciones en este gen que crean un codón de termi- bios en la estructura cerebral. fenotipos relacionados con mutaciones en el mtDNA mente con mutaciones en el gen del tRNALeu(UUR) del aumentará más en un futuro. Esta diabetes. sordera.

Aparece antes de los 20 puede causar enfermedades no se debe a mutaciones años de edad. En el músculo se encuentran fibras rojo-rasga. además relación entre el fenotipo y el tipo. como ya hemos visto. mtDNA. y por mu- duce por errores sucedidos en el proceso de replica. etcétera. un trastorno de herencia men- pre las secuencias requeridas para la replicación del deliana que afecta a la coordinación núcleo-mito- DNA y los promotores de la transcripción. naciones variables de miopatía. el teral de los párpados y miopatía. condria y al ensamblaje de los complejos. genes nucleares que codifican proteínas mitocon- yor parte de las deleciones encontradas están flan. benigna que suele aparecer en la adolescencia o en Como se ha mencionado anteriormente. La deple- centaje de DNA mutado en el individuo. por tanto. que elimina un tramo de DNA de 4 977 pares de bases (entre los nucleótidos 8 483 a 13 460). algún otro con implicación multisistémica. años de edad y los que sobreviven suelen desarrollar La pérdida de genes. la deleción es única. Estas pueden ser también esporádicas o de adelante). Asimismo. Este hecho sugiere que la delección se pro. miopatías en general.43. que sean dependientes de complementación ciones grandes únicas del mtDNA. propiamente dichas sino a una disminución de los ni- veles del mtDNA. mitocondrial queo de la conducción cardiaca. tanto. centaje de moléculas delecionadas supera 60%. Se ha asociado fundamentalmente a duplicaciones en pacientes con defectos en el sistema deleciones grandes y únicas en el mtDNA (ver más Oxphos. topatía. retinopatía pig. Estos pacientes presentan dele. La gravedad de la enfermedad depende del por. Enfermedades asociadas a depleciones de DNA mentaria atípica. herencia materna. que están das COX negativas. la llamada deleción Regreso a la genética mendeliana común. por mutaciones en puede dar lugar a varios fenotipos diferentes. En general. por sus siglas en El tercer tipo de daños en el genoma mitocondrial que inglés). El umbral se suele alcanzar cuando el por- rencia materna. Pearson. posteriormente el fenotipo de Kearns-Sayre. tocondria. Se han encontrado en pacientes mas de CPEO con mutaciones puntuales de herencia de Kearns-Sayre. hay una que aparece con más frecuencia (hasta en 50%). Entre to. gastrointestinal. Oftalmoplejia progresiva externa crónica. al importe de proteínas por la mito- (3-13 nt). por mutaciones que afecten al procesamiento queadas por repeticiones directas de longitud variable postraduccional. Los niños afectados suelen morir antes de los tres ción dependientes de la presencia de estas repeticiones. reorganizaciones del mtDNA se pueden encontrar toria familiar. das las deleciones conocidas. con sordera y atrofia óptica. miopatía infantil fatal por fallo respiratorio y tiples. driales. el de diabetes mellitus. hace que estos genomas no se puedan traducir y. ptosis bila. Aparece de forma esporádica sin his. sípida. y que parece ser autosómico recesivo. tubu- materna (cuadro I) o con deleciones múltiples de he. En general. Los casos descritos hasta ciones (de 2 a 9 kb) en el mtDNA que suelen aparecer ahora afectan fundamentalmente a niños con combi- de forma espontánea. El espectro clínico que produce la Estas tres enfermedades están causadas por dele. condria. parte. que Debido al doble origen genético nuclear y mitocon- comprende los genes localizados entre la subunidad drial del sistema Oxphos las enfermedades genéti- 8 de la ATPasa y ND5 (figura 1). por otra causar la patogenicidad no está nada claro todavía. ARTÍCULO DE REVISIÓN Solano A y col. taciones que afecten al control nuclear del genoma 158 salud pública de méxico / vol. ataxia. En general ción puede estar producida por mutaciones en genes están localizadas en el arco grande comprendido entre nucleares que controlan el número de copias del los orígenes de replicación del DNA y mantienen siem. en general son con moléculas de mtDNA normales en la misma mi- esporádicas aunque se ha descrito algún caso de he. sordera y demencia. No existe una clara cas mitocondriales pueden estar originadas. se han encontrado otras for. elevados niveles de proteína CSF (fluido cerebro espinal. nefropatía o hepa- pero también se han descrito casos de deleciones múl. una enfermedad multisistémica progresiva caracterizada clinicamente por CPEO. por remos más adelante. diabetes in- cular. miopatía mitocondrial. blo. atrofia óptica y sordera. que ve. depleción es muy variado. de por mutaciones en genes del mtDNA con herencia taje del DNA delecionado ya que la misma deleción materna. diabetes mellitus. tamaño o porcen. El mecanismo por el cual pueden Síndrome de Kearns-Sayre. La ma. es una enfermedad asociadas a la presencia de deleciones en el mtDNA. especialmente la de los tRNA. lopatía renal y miopatía mitocondrial e incluso en in- rencia autosómica recesiva o dominante. entre las adultos jóvenes.2. Existen otras enfermedades como una diabetes dad está caracterizada por oftalmoplejia. no. Este síndrome es. dividuos normales. marzo-abril de 2001 . Es. Esta enferme. Suele ir acompañada síndrome de encefalomiopatía mitocondrial neuro- también de intolerancia al ejercicio y debilidad mus.

A mitochondrial mutation at nt 9101 in the ATP synthase 6 gene salud pública de méxico / vol. Nikoskelainen EK. tRNA punctuation model of RNA pro. drial DNA in patients with mitochondrial myopathies. 187:1551-1557. Howell N. ed. Houponen K. Vilkki J. 48:486-491. Munnich A. an intragenic suppressor mutation. Christianson T. taciones en el DNA nuclear. Science 1988. Torroni A. Stoneking M. Berman J. Kubaccka I. Am J Hum Genet 1991. Mitochondrial DNA mutations and bioenergetic defects esperar que la mayoría de las enfermedades causadas in aging and degenerative diseases. Neurology secuenciado y.Enfermedades del mtDNA ARTÍCULO DE REVISIÓN mitocondrial. Bonnefont JP ensamblaje. Functional assignment of the products of the unidentified 24. Beltrán B. patías mitocondriales. 402:371. Prusiner SB. Genetics 1992. a pesar 12. Nikoskelainen neuropathy. identified in Leber hereditary optic neuropathy units. mitochondrial DNA mutation associated with Leber hereditary optic neu- 2. J In- herited Metab Dis 1996. Mitochondrial encephalomyopathies. Ojala D.77 y en el 15.49: 1. 1998:201-235. Nature 1999. Biochem human mitochondrial DNA. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber’s hereditary optic 29. chondrial DNA complex I and III mutations associated with Leber’s he- nal sequences of the human mitochondrial mRNAs. DiMauro S. Majander A. Asimismo. Brown MD. 20. 1985:259-275. Bankier AT. Attardi G. Annu Rev Biochem una mutación en el mtDNA de herencia materna. Singh G. . Mccullough DA. Poulton J. phys Res Commun 1992. Montoya J. la mayor parte de los genes que compo. Aula P.Voljavec AS. Así.79. Schurr TG. Hayes C.Yang C. Attardi G. la genética men.Torrini A. 33:113-126. neuropathy: Involvement of the mitochondrial NDI gene and evidence for cessing in human mitochondria. se han localizado mutaciones en un gen 16 Cann RL. 22. 61:1175-1212. Scarlato G. Moraes CT. 290: reditary optic neuropathy. nen el sistema Oxphos es de origen nuclear y cabe 11. An ND-6 mitochondrial DNA muta- reading frames of human mitochondrial DNA. 48:1147-1153. Miquel J. Diseases of the mitochondrial DNA. Doolittle RF. Cormier V. en la mitocondria existen muchas otras 18. Mitochondrial DNA and human nuclear (SURF 1) que codifica una proteína que. 290:470-474. The pattern of transcription of the 28. patients. Barchi RL. Cell 1983. 1995.290:427-465. Biophys Res Commun 1991. 34:151-159.80 et al. El primer caso ha sido hasta ahora el más estudia. codificadas por el DNA nuclear76. Schon E et al. ed. Chomyn A. Matsuno. Plamieri F. aunque evolution. 25.2. which extends the aminoacid sequence of cytochrome c oxidase 7. Mauro S. Science 1999. Vilkki J. Nature 1988. Wallace DC. Wallace DC. se 1992. Mariottini P. DiMauro S. por tanto. Montoya J. Deletions of muscle mitochon- deliana. Lott MT. Amsterdam: Elsevier Sciences. Morgan-Hughes JA. 1998:237.19:521-527. McCullogh DA. The epidemiology of pathogenic mitochondrial DNA mutations. 51:378-385. Kroon AM. Optic atrophy in Leber hereditary optic neuroretinopathy is probably determined by an X-chromosomal gene closely linked to DXS7. Barrell BG. 9. de-Bruijn MHL. Slater tion associated with Leber hereditary optic neurtopathy. control region for replication. Johns DR. Lezza AMS et al. J et al. Hodge JA. 1999. 23. Brown MD. ropathy. todavía prácticamente por descubrir y nos proporcio. Exp Gerontol 1998. Ott J. 174:1324-1330. Zaragoza: Universidad de Zara- goza. 38:1339-1346. 8. Diagnóstico molecular de enfermedades del DNA mitocon- nará mucha información sobre estos trastornos. subunit 1. Montoya J. Wallace DC. Proc Natl Acad Sci USA 1982. An update of the oxygen stress-mitochondrial mutation the- autosómica recesiva. Park RD. Cleeter MWJ. 6. 331:717-719. Biochem Bio- EC. Identifi. Xu M. es necesaria para su 17. Savontaus ML. 465-470. 13. Holt IJ. Nikoskelainen EK. Am J Hum Genet 1991. Attardi G. Moreno RD Schatten G. 325:31-36. Neufeld MJ. Levens D. A mito- human mitochondrial rRNA genes reveals two overlaping transcription chondrial DNA variant. no forma parte del complejo IV. Prusiner SB. Chretien D. Gaines GL. En: Quagliarello E. 48:935-942. Nature 1981. Sequence and organization of the human mitochondrial genome. Barchi RL. ed. Zaragoza: Universidad de Zaragoza. 130:163-173.Yang CC. Coulson AR. plejo I. por la facilidad de encontrar 1988. Mazzucchelli F. Wikstrom M. Boston: Butterworth-Heinemann. por ejemplo. Zeviani M. Ann Neurol 2000. En: Rosenberg RN. Trounce I. y se han encontrado e identifi. marzo-abril de 2001 159 . En: Ro- embargo. Boston: Butterworth- Heinemann. Rotig A. Mito- 3. Además. Aula P. simultaneous complex I mitochon- cation of initiation sites for heavy strand and light strand trascription in drial DNA mutations in Leber´s hereditary optic neuropathy. Lott MT. Leber hereditary optic neuropathy: Identification of the same mitochondrial NDI mutation in six pedigrees. Aula P. Savontaus ML. 27. no. Por todo ello. Distinctive features of the 5‘-termi. 48:188-193. Wardell TM. Wallace DC. Am J HumGenet 1992. Aging- dependent large accumulation of point mutations in the human mtDNA complejo II. Leber hereditary optic 4.78 codificado enteramente en el núcleo. Kubacka I. Yagi A et al.43. Bindoff LA. SinghKler R. Am J Hum Genet 1991. 242:1427-1430. Harding AE. Clinical presentation of mitochondrial disorders in childhood. Johnson MA. Bonilla E. Bourgeron T. Ragan CI. Ubiquitin tag for sperm mito- de que una de las causas del síndrome de Leigh sea chondria. Chinnery PF. 79:7195-7199. Wallace DC. Howell N. Lamminen T. Sutovsky P. Ojala D. Bresolin N. senberg RN. do por estar el genoma mitocondrial completamente Deletions of mitochondrial DNA in Kearns-Sayre syndrome. sabe que se transmite con más frecuencia por herencia 14. 5. Playán A. Michikawa Y. DiMauro S. Johns DR. Juvonen V. drial (tesis Doctoral). Nakase H. Montoya J. Rabinowitz M. Análisis molecular de enfermedades del DNA mitocondrial: deliana de las enfermedades mitocondriales está aplicación al diagnóstico (tesis doctoral).269. Saccone C. 286:774-779. Lott MT. 26. mutaciones que afecten a los genes que codifica. Sin 10. Anderson S. Am J Hum Genet 1991. Nature 1987. E et al. Bonilla E. Drouin 939-950. todas ellas con un tipo de herencia men. mtDNA y cuya deficiencia puede causar encefalomio. Nature 1981. Attardi G. 19. cado mutaciones en genes de subunidades del com. Brown rutas metabólicas en las que no participa para nada el DT et al. A new Nature 1981. Wilson AC. 21. Alternative. Di- por la deficiencia de este sistema sean debidas a mu. Attardi G. Mackey Referencias D et al. ory of aging: Genetic and evolutionary implications.

Biochem Biophys Res Commun mun 1992. Ernst SG. DiMauro S. Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated with both antibiotic- sodes (MELAS). encephalopathy. Reichmann H. Lancet 1991.43. Gerbitz KD. Am J Hum Genet 1994. Vanengelen BGM. 348:651-653. 192:124-128. 30. Horai S. 58:933-939. Abnormal RNA processing associated with a novel transfer Leigh’s syndrome. Retzlaff S. Tanabe Y. Nat Genet 1993. A new mitochon. Howell N. Morganhugh- 43. Tanaka M. Wlaschek at nucleotide pair 3291 of the mitochondrial tRNA(Leu(uur)) gene in a M et al. Biochem Biophys Res Commun 1993. Cytochrome-c oxidase mutations in Leber Biochem Biophys Res Commun 1995. Nihei K. Santorelli FM. Dimauro S.336:1452. A new mtDNA mutation in the tRNA(Leu(uur)) gene associated Exercise intolerance due to mutations in the cytochrome b gene of mito- with maternally inherited cardiomyopathy. Santorelli FM. 60. 4:284-288. A 2nd missense mutation in the mitochondrial ATPase-6 gene in ers RN et al. Schimmenti LA. drial mutation in fatal infantile cardiomyopathy. 63. Penn AS. Cell 1990. Mi- 35. Bohlman MC. 51:258-260. Goto YI. 39. Moraes CT. 4:289-294. 61:931-937. Oztas S. J 37. 176:1112-1115. lactic acidosis. Silvestri G. 34:410-412. Heinisch J. Howell N. Shanske S Miranda AF. Bruno C. Shanske S. 65. Elschahawi M. Lott MT. Zeviani M. chondrial DNA mutation.Yoon KL. 56:1238-1240. 46. ciated with the MELAS subgroup of mitochondrial encephaloyopathies. 338:143-147. Devries DD. Halvorson S. Fukushima H. 36. and stroke-like sociated with NARP Slows the rate of ATP synthesis in isolated lymphob. Gattermann N. 186:47-53. 216:835-840. A new mtDNA mutation associated with 57. Mitochondrial tRNAThr mutation in fatal drial tRNAIle mutation in fatal cardiomypathy. Bonilla E. Lombes A. Prezant TR. A novel mitochondrial point muta- mitochondrial myopathy. Brown MD. Bio- 32. Casali C. Bruno C. Hirano M. Nonaka I. When does 50. Brockington M. Rao N et al. Shoffner JM. Hum Mutat 1994. ARTÍCULO DE REVISIÓN Solano A y col. 40. 33:1055-1061. 3:243-247. Agapian JV. 41. Jun AS. DNA polypeptide-coding gene. Moraes CT. Taniike M. 204:482-489. Cervera C et al. RNA mutation in mitochondrial DNA . 53. Two 45. Sladky JT et al. chondrial myopathy. and stroke-like epi. Poulton J. Lightowl- BA. Vernham GA. Merante F. hereditary optic neuropathy. Moraes CT. Moraes CT. idiopathic sideroblastic anaemia. Goto YI. The muta. Mak SC. Jacobs HT. Zeviani M. Bindoff LA. Morgan-Hughes JA. Wallace DC.A potential disease mechanism. 320:1293-1299. Van den Ouweland JMW. Am J Hum Genet 1995. Takada G. Mitochondrial DNA deletions in progressive external ophtalmoplegia and Myoclonic epelipsy and ragged-red fiber desease (MERRF) is associated Kearns-Sayre syndrome. mutation associated with mitochondrial encephalocardiomyopathy. Nonaka I. Hum Genet 1996. Yoga Y. Yanagihara I. Hanna MG. Takahashi T. encephalopathy. encephalopathy. Biol Chem 1993. with a mitochondrial DNA tRNALYS mutation. Playán A. Devivo DC. Seibel P. Macaya A. Kobayashi M et al. Morandi L. 118:721-734. novel mtDNA point mutation in maternally inherited cardiomyopathy. nucleotide pair 14459 of the NADH dehydrogenase subunit 6 gene asso. Aprile JR. tion. 31. Smith 64. Hattoti K. Hayasaka K. Ballinger SW Wallace DC. Neuromuscular Disord 1995. Schon EA Dimauro S. Damati G. Petty RKH. Lezza AMS. Hum Mutat 1994. 341:1037-1044. lactic acidosis. Burns J. 62. associated with deficient oxidative phosphorylation in a family with Leber 48. Mak SC. a novel mutation in the mitochondrial tRNA(Lys) gene (G8363A). Proc Natl Acad Sci USA 1994. Harding AE. marzo-abril de 2001 . Neufeld MJ. A Nature 1990. DiMauro S. 91:6206-6210. Navarro C. Biochem Biophys Res Commun 1994. McCullough DA Poulton J. Qiu WQ et al. 59. Gonzalezhalphen D et al. 268:19559-19564. lactic acidosis. 1097:238-240. Tsugane K. 93:845-855. infantile respiratory enzyme deficiency. A novel mitochondrial DNA point J Hum Genet 1994. A hereditary optic neuroretinopathy. Ohno K. Familial multiple symmetric lipomatosis associated with the A8344G mu- A new mutation associated with MELAS is located in a mitochondrial tation of mitochondrial DNA. 160 salud pública de méxico / vol. Berry GT. 5:391-398. Hanna MG. A disease. Santorelli FM. 51. 46:428-433. Mitochon- 810-815. tion at Nt 8993 of mitochondrial DNA is a common cause of Leighs 55:437-446. and in non-lymphoid haemopoietic cell lineages from a patient with acquired stroke-like episodes (MELAS). Sato W. Bernucci P. 92:2906-2915. 61. Shanske S.Whitley CB. Klopstock T. Br J Haematol 1996. lactic acidosis. Goto YI. 53:959-963. Benson L Robinson BH. Ma. syndrome. Biochem Biophys Res diabetes associated with mitochondrial tRNA (Leu(uur) gene point muta. Rimoldi M. 42:545-550. Goto YI. Gabreels FJM. Ann Neurol 1993. Ino H. 34:827-834. 55. Manfredi G. spot? J Clin Invest 1993. A new mtDNA es JA. Morten KJ. Tanaka J. Biochem Biophys Res Com. SA et al. Lancet 1990. Mccullough DA. Am J Hum Genet 1992. drial disease associated with mitochondrial DNA heteroplasmy. 213:588-593. 42. N Engl J Med 1989. Ridau- bilateral optical atrophy become Leber hereditary optic neuropathy? Am rasanz C. Jansen C. The Mitochondrial DNA Mutation at 8993 As. and ragged-red fibers (MERRF). 44. episodes (MELAS): A correlative study of the clinical features and mito- last mitochondria. Holt IJ. and protein synthesis-Is the transfer RNA(Leu(uur) gene an etiologic hot tation in mitochondrial DNA tRNA (Leu(uur). 1991. Schon EA. 56. Johns DR. A mitochondrial DNA mutation at chem Biophys Res Commun 1995. Bonilla E. Andreu AL. Antozzi C. DiMauro S. Saito M et al. Gonzalezastiazaran A. chondrial DNA. Horai S. tochondrial myopathy. Tanji K et al. Tsukamoto H. A heteroplasmic point mutation of mitochondrial tRNA(Leu)(CUN) patient with mitochondrial myopathy. 47. mitochondrial transfer RNA anticodon swap associated with a muscle 38. Santorelli FM. Commun 1994. S3:S124-S130. Nonaka I. Reid FM. Am J Hum 52. Am J 33. Sweeney MG. 51:1213-1217.Vazquezacevedo M. Ciacci F. Brain 1995. Kadenbach B. Andreu AL. Nat Genet 1993. Lemkes HHPJ. Tein I. Tatuch Y Robinson BH. Biochem Biophys Res Commun 1993. Ozawa T et al. Chronic progressive external ophthalmoplegia is associated with a novel ternally inherited diabetes and deafness (MIDD): A distinct subtype of mutation in the mitochondrial tRNA(Asn) gene. A mutation in the tRNALeu (UUR) gene asso. N Engl J Med 1999. Ruitenbeek W. Ann Neurol 1993. Marsac C.196: 49. The mitochondrial DNA transfer RNA(Leu(uur)) A- mutation in the trans-RNA(Lys) gene associated with myoclonic epilepsy >G(3243) mutation-A clinical and genetic study. Shanske S. Lauber J. Neurology 1992. Ionasescu V. Harding AE. Shanske S. Matsuoka T. Bonilla E. Horai S. Ciacci F. Villani F et al. 202:1624-1630. Mitocon. Maternally inherited cardiomyopathy and hearing loss associated with dystonia. 9997 in the mitochondrial tRNA(glycine) gene. Horai S. Gamez J. and stroke-like tion in a maternal pedigree with sensorineural deafness. Debiase L. Silvestri G. Biochim Biophys Acta 1991. Neurology 1998. induced and non-syndromic deafness. Hammans SR. Maassen JA. novel pathogenic mitochondrial DNA mutations affecting organelle number Maternal inherited myopathy and cardiomyopathy: Association with mu. Shoji Y. encephalopathy. Gellera C. mitochondrial tRNA(Leu(uur) mutation at 3 256 associated with mito. Berneburg M. Bu XD. Maternally inherited hyper- Genet 1990. Santorelli FM.2. Seibel P. Sato W. no. 3:37-43. Oh SJ. Casali C. A new point mutation 58. episodes (MELAS). trophic cardiomyopathy due to a novel T-to-C transition at nucleotide 34. Reichmann H. Vanoost 54. Moraes CT. Muscle & Nerve 1995. Baram TZ et ciated with maternally inherited Leber hereditary optic neuropathy and al. Wang YL. Biochem Mol Biol Int 1994.

Enfermedades del mtDNA ARTÍCULO DE REVISIÓN 66. Rustin P. Morten KJ. salud pública de méxico / vol. Smeets RJ. 13:242-246. 70. Loeffen JL. 1995. Triepels R. Maternally inherited diabetes and deafness: AE. 45:787-790. Alsanjari N. Hard. 68. Vazquezmemije M. Hanna MG. A anemia and mitochondrial myopathy and in their asymptomatic mother. A new mitochondrial DNA mutation associated with progressive gas-Pequignot E et al. tiero M et al.2. Fu K. Mutation of a nuclear succinate dehydrogenase gene dementia and chorea: A clinical. 63:1598-1608. Ann Neurol 1995. Sengers R et al. 1999. 39:375-382. Bundey S. Birch-Machin M. pathological. Schoentjes E. novel mitochondrial ATPase 6 point mutation in familial bilateral striatal Hum Mol Genet 1994. Shanske S. Hum Mol Genet 1993. DiMauro S. Desprechins B. Bourgeois M. Zeviani M. Johns T. Dimauro S. 56:1017-1025. SURF 1. Leigh syndrome associated with a mutation in ral striatal necrosis with a novel point mutation in the mitochondrial AT. Mutations of SURF-1 in Leigh disease associated with cyto- Lancet 1989. Bourgerom T. and a novel mutation in the mitochondrial DNA leucine transfer RNA(uur) 75. marzo-abril de 2001 161 . Sweeney MG. Schon EA et al. Kadowaki T. A 77. Montoya J gene. 63:1609-1621. Demeirleir L. Fischer A. Devivo D Dimauro S. no. Bonnefont JP. Nat Genet 1998. Pediatr Neurol 1995. chrome c oxidase deficiency. Smeets R. Bonilla E. patterns of a novel mutation in the mitochondrial tRNA glutamic acid encoding a factor involved in the biogenesis of cytochrome c oxidase. Hao HL. Moraes CT. van den Heuvel LP. new point mutation associated with mitochondrial encephalomyopa.43. Rotig A. 3:1945-1949. Hoertnagel K. the NDUFS7 (PSST) nuclear encoded subunit of complex I. Bilate. 51:1525. Munaro M. Scaravilli F. Bonilla E. 76.. Nat Genet 1995. Galimberti C. Tiranti V. Q J Med 1993. Ann Neurol 1995. Brockington M. Triepels RH. necrosis. Saudubray JM et 79.Winer JB. Mitochondria DNA deletion in Pearson’s marrow/pancreas sindrome. Ann Neurol Pase 6 gene. Cardellach F. Blanche S. Schuelke M. 78. Lake BD. Pike D Poulton J.Nelson I. 20:337-343. Rubio-Gozalbo ME et al. and molecular genetic study. 72. drome. Neurology 1998. Chretien D. Poulton KR. results in mitochondrial respiratory chain deficiency. Morganhughes JA. Loeffen J. Segregation 80. Barrientos A. Brown GK. Multiple deletions of mtDNA in two brothers with sideroblastic 67. Rotig A. Carrozzo R. et al. Am J Hum Genet 1998. Am J Hum Genet mutated in Leigh syndrome. Deletions of mitochondrial DNA in Kearns-Sayre syndrome. 38:468-472. Mitochondrial myopathy associated with sudden death in young adults A new diabetes subtype. 11:144-149. Am J Hum Genet 1998. 73. 69. Grau JM. Yao JB. Grana- al. Buskens CA. Casademont J. Moraes CT. 86:709-713. Vie- ing AE. Cooper JM. Nakase H. Colonna M. Smeitink A. Zhu ZQ. Manfredi G. The first nuclear-encoded complex I mutation in a patient with Leigh syn- thy. MacMillan C et al. Diabetologia 1996. Thyagarajan D. 2:2081-2087. 37:400-403. 902-903. is gene associated with myopathy and diabetes mellitus. 71. Harding 74. Maassen JA. Lissens W. DeBie I. Seneca S.