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Alberto M. Galaburda, Joseph LoTurco, Franck Ramus, R. Holly Fitch, Glenn D. Rosen, Emily Fisher Landau
La Dislexia del Desarrollo: Gen, Cerebro y Cognición
Psykhe, vol. 15, núm. 2, noviembre, 2006, pp. 3-11,
Pontificia Universidad Católica de Chile
Chile

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=96715201

Psykhe,
ISSN (Versión impresa): 0717-0297
psykhe@uc.cl
Pontificia Universidad Católica de Chile
Chile

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PSYKHE Copyright 2006 by Psykhe
2006,Vol.
15,Nº2,3-11 ISSN 0717-0297

La Dislexia del Desarrollo: Gen, Cerebro y Cognición

Developmental Dyslexia: Gen, Brain, and Cognition


Al
berto M .Gal
aburda,Joseph LoTurco,Franck Ramus,R.Hol
ly Fitch y Gl
ennD.Rosen

Emil
y Fisher Landau
HarvardUniversity

La dislexia deldesarrollo es un trastorno que se caracteriza por dificultades en elaprendizaje de la lectura.


Recientemente se hapodido vincul ar l
adisl exiaacuatro distintos genes candidatos de riesgo:DYX1C1,KIAA0319,
DCDC2 y ROBO1.Estos cuatro genes participan en eldesarrollo cerebral,y anomalías de dicho desarrollo
constituyen los elementos conocidos delcuadro biológico que subyace a la dislexia.En animales experimentales,
la inducción de anomalías deldesarrollo cerebralsimilares produce problemas en elprocesamiento de ciertos
sonidos.En humanos,problemas de procesamiento de sonidos semejantes se asocian a un trastorno de aprendizaje
de la lectura.Por consiguiente,es posible por primera vez,trazar una trayectoria tentativa entre una característica
genética,variaciones deldesarrollo delcerebro,y trastornos conductuales y cognitivos asociados a la dislexia.

Palabras Clave:dislexia, genes, cerebro.

Developmentaldyslexia is a disorder characterized by difficulties in reading acquisition.Recently,dyslexia has


been related to four different genes which are prone-risk candidates:DYX1C1,KIAA0319,DCDC2,and ROBO1.
These four genes participate in brain development,and anomalies in that development comprise the known
elements ofthe biologicalconstellation underlying dyslexia.The induction ofsimilar brain development anomalies
in experimentalanimal s produces problems in the processing ofcertain sounds.In humans,simil ar sound processing
problems are related to a reading acquisition disorder.Consequently,for the first time it is possible to delineate a
tentative path between a genetic characteristic,brain development variations,and behavioraland cognitive
disorders related to dyslexia.

Keywords:dyslexia, genes, brain.

Un objetivo importante de las neurociencias tarea.Enl adislexiadeldesarrol l


o,que es uno de los
cognitivas es elestabl ecimiento de relaciones trans- trastornos delaprendizaj e más frecuentes,paulatina-
parentes entre genes y conducta,y entre variantes o mente se ha l ogrado este tipo de descubrimiento.
mutaciones genéticas y trastornos conductual es.Esta Actual mente podemos proponer unatrayectoria,aun-
tareacomienzacon eldescubrimiento de genes de que seaincompl eta,que rel acionaciertas variantes
susceptibil idado genes determinantes,y debe conti- genéticas conuntrastorno conductualcompl ejoj un-
nuar conelduro trabaj o de demostrar todos l os pa- to aunaserie de anomal í
as deldesarrollo delcerebro.
sos río abaj o,incl uyendo las secuencias deldesarro- A partir delfin delsiglo XIX,después de leer
llo delcerebro y elestabl ecimiento de sistemas y cir- reportes sobre pacientes condaño cerebralque afec-
cuitos que subyacen a los procesos sensoriales, tabal os l
óbulos occipital
,temporaly parietalizquier-
cognoscitivos y conductual es.Se requiere colabora- dos,quienes manifestaban trastornos de lalectura
ciónmul tidisciplinariay esfuerzos integrados atra- adquiridos,investigadores interesados enl adislexia
vés de múl tipl
es niveles de estudio paral ograr esta deldesarrollo buscaron infructuosamente anoma-
lías deldesarrollo de dichas regiones cerebrales
(Hinshel wood,1917).Final mente,afines de los años
Alberto M .Galaburda,Joseph LoTurco,Franck Ramus, 70 delsiglo reciénpasado,se encontrólaevidencia
R.Holly Fitch y Glenn D.Rosen,Emily Fisher Landau,
cuando Galaburda y colaboradores (Galaburda,
Harvard M edicalSchool.
Nuestros trabajos son financiados por elInstituto Nacio- Sherman,Rosen,Aboitiz& Geschwind,1985)publ i-
nalde Salud (USA)através delproyecto HD20806.Agra- caronlos resultados de varios estudios encerebros
decemos los comentarios sobre elmanuscrito de la Dra. disléxicos que indicabanl apresenciade sutiles ano-
Susana Camposano,Departamento de Neuropediatría,
malías delproceso de la migración celular a la
M assachusetts GeneralHospital,Harvard M edicalSchool,
U.S.A.,y de la Dra.Úrsula W yneken,Laboratorio de neocorteza.Estas consistían en nidos de neuronas
Neurociencias,Universidad de los Andes,Santiago,Chile. mallocalizadas enlacapa1de lacortezacerebral,
4 GALABURDA, LOTURCO, RAMUS, FITCH Y ROSEN

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DISLEXIA Y GENÉTICA 5

Figura 1. Dos modelos causales diferentes de la dislexia evolutiva. Las burbujas representan los rasgos

neuronales, cognitivos y conductuales. Las flechas indican relaciones causales entre los rasgos. A. Modelo

hipotético en el cual la debilidad auditiva es la causa subyacente del déficit fonológico. B. Modelo hipotético en

el cual el déficit fonológico aparece independientemente del problema auditivo. Los daños sensoriales-motores

se interpretan como rasgos opcionales (líneas interrumpidas), que aparecen solamente en ciertos individuos

disléxicos con predisposiciones genéticas e influencias ambientales adicionales.


6 GALABURDA, LOTURCO, RAMUS, FITCH Y ROSEN

compartidos entre estos trastornos y que quizás tal 1999). Además, exponer a las ratas hembras a hor-

similitud podría ser demostrada a través de métodos monas masculinas durante el período intrauterino

de imágenes cerebrales. De hecho, se ha dicho que induce cambios que las igualan a los machos en este

ciertas anomalías de la sustancia gris son similares aspecto, lo que significa que parte de la plasticidad

en el SLI y en la dislexia (Leonard et al., 2002). Tam- talámica es resultado de un efecto hormonal. Así la

bién serían esperables factores genéticos subyacen- plasticidad masculina parece ser contraproducente

tes comunes, pero hasta este momento no se han en comparación a la de las hembras, quienes pare-

descubierto genes compartidos. cen tolerar la intervención cortical con mayor venta-

Se han descrito correlatos neuroanatómicos ja (Rosen, Burstein & Galaburda, 2000). Los cambios

relacionados a cada uno de los déficits funciona- plásticos del tálamo masculino, además, resultan ser

les conocidos en la dislexia evolutiva. Entre ellos, relevantes con respecto a las capacidades auditivas

encontramos hallazgos citoarquitectónicos y tam- de los machos.

bién algunos cambios más gruesos que involucran El descubrimiento de que problemas fonológicos

a la sustancia gris y blanca de la corteza en la dislexia suelen ser acompañados de trastornos

perisilviana izquierda, y que afectan a regiones básicos del procesamiento auditivo abrió paso a

que se ocupan de tareas fonológicas, lo que da nuevas avenidas de investigación que utilizan mo-

pie a pensar que corresponden a las bases anató- delos animales. Es así como una serie de trabajos

micas de los trastornos cognitivos (Eckert, 2004; ejecutados por Fitch y colaboradores en la última

Galaburda et al., 1985). Las anomalías adicionales década han reportado que las malformaciones focales

del tálamo y cerebelo podrían corresponder a las de la neocorteza, semejantes a las de los cerebros

bases estructurales de los déficits sensoriales y disléxicos, también se asocian a trastornos del pro-

motores (Galaburda et al., 1994; Nicolson et al., cesamiento auditivo en los roedores (Fitch, Tallal,

2001). En el futuro, investigaciones sobre el Brown, Galaburda & Rosen, 1994; Peiffer, Rosen &

fenotipo cognitivo se enfocarán sin duda alguna Fitch, 2004). Ratas machos con microgirios induci-

sobre el tema de la comorbilidad versus la teoría dos durante el período perinatal parecen incapaces

causal de los síntomas de la dislexia evolutiva y, de realizar una discriminación de dos tonos cuando

mucho más importante, en tratar de diferenciar los la duración del intervalo sonoro es relativamente

distintos cuadros cognitivos sobre la base de las corta. Por el contrario, animales controles y hembras

características genéticas y anatómicas subyacen- con las mismas intervenciones no demuestran nin-

tes. Estos esfuerzos indudablemente se verán re- gún trastorno (Fitch, Brown, Tallal & Rosen, 1997;

compensados si es posible desarrollar formas de Fitch, Tallal et al., 1994). Se obtuvo los mismos resul-

diagnosticar el riesgo de dislexia tempranamente tados en un experimento que usó un método de

a través de pruebas genéticas antes de que la plas- modificación del reflejo de sobresalto (“startle

ticidad cerebral del desarrollo, que es parcialmen- reduction”). En dicho trabajo los machos con

te susceptible a influencias ambientales, logre microgirio no lograron discriminar dos tonos en el

cambiar el cuadro funcional y confunda la experimento tipo “oddball” cuando la duración de

nosología de la dislexia. los tonos fue inferior a los 64 milisegundos (Clark,

Rosen, Tallal & Fitch, 2000). La diferencia entre los

Modelos Anim ales sexos apareció también en este experimento, demos-

trando que las hembras podían detectar tonos de

Se han efectuado experimentos en animales con cualquier duración con o sin malformaciones (Peiffer

el propósito de reproducir las anomalías anatómicas et al., 2004).

de los cerebros disléxicos (Galaburda et al., 1985). En todos los experimentos que usaron la percep-

Estos experimentos en su mayoría han imitado los ción de sonidos los déficits fueron peores en anima-

microgirios focales y trastornos similares de la mi- les juveniles que en ratas adultas, y déficits compa-

gración celular (ectopias) en ratones (véase la Figu- rables ocurrieron en un rango amplio de malforma-

ra 2). De este modo se ha observado que la induc- ciones en varias especies de roedores (Clark et al.,

ción de microgirios en la corteza cerebral de ratas 2000; Fitch, Tallal et al., 1994; Peiffer, Friedman, Rosen

machos, y no en ratas hembras, producen cambios & Fitch, 2004; Peiffer, Rosen & Fitch, 2004). Estu-

secundarios en el tálamo iguales a aquellos que se dios adicionales demostraron además que el umbral

han demostrado en los cerebros disléxicos de detección depende de la dificultad cognitiva del

(Galaburda et al., 1994; Rosen, Herman & Galaburda, estímulo. Por ejemplo, animales jóvenes con malfor-
DISLEXIA Y GENÉTICA 7

Figura 2. Malformaciones neocorticales espontáneas en cerebro humano y animal. A. Ectopia en la capa molecular

(flechas) de la neocorteza de un cerebro disléxico. Barra =100 µm. B. Microgirio inducido en una rata. Esta malfor-

mación, producida tras el congelamiento focal del cráneo de una rata recién nacida, se caracteriza generalmente por

la presencia de un microsurco (flecha) y una lámina dis


secans(puntas de flecha). Barra = 300 µm. C. Ectopia

espontánea de la capa molecular en un ratón autoinmune (flechas). Barra =250 µm. D. Ectopia de la capa molecular

(flechas) inducida en una rata tras electroporación de RNAi dirigido contra el gen Dyx1c1. Barra =250 µm.

maciones corticales demuestran trastornos en prue- las ratas (hallazgos no publicados). Basado en es-

bas simples de detección de intervalo de tiempo, tos hallazgos tras la manipulación genética, los es-

mientras que se necesitan pruebas más difíciles para tudios actuales se enfocan en trastornos del desa-

demostrar déficits en animales adultos (Clark et al., rrollo de la corteza y del tálamo con el fin de com-

2000; Peiffer, Rosen & Fitch, 2004). Es interesante prender mejor la trayectoria entre una disfunción

agregar que las mismas observaciones existen para genética, pasando por el desarrollo del cerebro, y

los trastornos del aprendizaje del lenguaje y la lectu- terminando con una conducta cognitiva. Lo que sí

ra en humanos, donde los niños varones jóvenes parece claro en estos momentos es que en el modelo

demuestran el mayor riesgo de fracaso (Ludlow, animal de microgirio inducido, anormalidades ana-

Cudahy, Bassich & Brown, 1983; Rutter et al., 2004). tómicas y conductuales varían de acuerdo a la edad

Más recientemente, estudios animales han de- y el sexo del sujeto, y que los déficits auditivos se

mostrado que los mecanismos de daño perinatal correlacionan con cambios secundarios en el tálamo

pueden ser muy variados derivando en los mismos en vez de las anomalías corticales propiamente ta-

resultados funcionales. Por ejemplo, la manipulación les. Ya que esta parece ser una característica general

prenatal de funciones genéticas relacionadas a genes de los trastornos del aprendizaje humanos, es razo-

de riesgo para la dislexia puede producir anomalías nable tener la expectativa que en una cantidad de

de la migración celular que a la vez causan trastor- sujetos disléxicos se podrán demostrar trastornos

nos en el procesamiento de estímulos auditivos en fonológicos y auditivos, mientras que en otros los
8 GALABURDA, LOTURCO, RAMUS, FITCH Y ROSEN

trastornos auditivos mejorarán con la edad sin dejar funcional, tanto con procesos implicados en la mi-

más rasgo que déficits fonológicos. Sería más pru- gración de neuronas como en la extensión de pro-

dente a estas alturas del conocimiento decir que los longaciones neuronales durante el establecimiento

diferentes déficits que existen en ciertos disléxicos de las conexiones. Procesos del desarrollo del SNC,

comparten una patogenia común pero no tienen re- como lo son la migración neuronal y la extensión de

lación causal entre ellos. axones, comparten varias características y requeri-

Desde el descubrimiento de genes de riesgo para mientos, incluyendo la dependencia de cambios

la dislexia evolutiva, el enfoque en experimentos coordinados en la adhesión celular y en el re-

animales ha adquirido una nueva capacidad de avan- estructuramiento del citoesqueleto. El gen ROBO1

zar el conocimiento en este trastorno del aprendiza- cumple papeles claros en el crecimiento de los axones

je. Muchos de los hallazgos basados en estudios de y en la migración neuronal, y las proteínas de la fa-

malformaciones corticales producidas por lesiones milia llamada DCX, de la cual es miembro DCDC2,

perinatales –cambios corticales y talámicos, cambios juegan roles importantes en la migración neuronal a

de la conectividad axonal, trastornos del procesa- la neocorteza y pueden además participar en el de-

miento auditivo, efectos de la edad y del sexo del sarrollo del cuerpo calloso. Además, la proteína del

animal– tendrán que ser repetidos en modelos gen KIAA0319 comparte motivos (motifs)

genéticos. En el futuro los experimentos genéticos extracelulares con otras proteínas asociadas a la

deberán responder a preguntas que pueden no ser adhesión de neuronas durante la migración celular.

importantes para explicar modelos de daño perinatal, El gen DCDC2, en el cromosoma 6p22, es miem-

pero que sin duda son importantes para comprender bro de un grupo de 11 genes que codifican para

modelos genéticos. Por ejemplo, será un desafío proteínas que contienen dominios únicos o en tán-

mayor poder demostrar que trastornos o variantes dem del tipo dcx. El gen DCX fue el primero en ser

genéticas que afectan procesos de migración celu- caracterizado en esta familia, tras el descubrimiento

lar aparentemente generalizados son capaces de pro- de mutaciones en un gen que causa el síndrome de

ducir anomalías focales de la corteza, y por consi- la doble corteza o lisencefalia en humanos (Allen,

guiente trastornos específicos de la cognición, como Gleeson, Shoup & Walsh, 1998; des Portes et al.,

es la dislexia. Sin embargo, los daños podrían no ser 1998). El dominio dcx parece ser crítico para unir y

tan localizados al comienzo y la plasticidad cerebral estabilizar los microtúbulos de las neuronas, y se

remodelar al cerebro de tal modo que sólo queden regula a través de la fosforilación (Gleeson, Lin,

ciertas huellas focales. El descubrimiento de genes Flanagan & Walsh, 1999). Recientemente, se ha des-

de riesgo para la dislexia ofrece a la vez desafíos y cubierto otro miembro de la familia DCX, el Dclk, que

oportunidades para un mejor entendimiento de las parece interactuar con Dcx en el ratón. Es necesario

bases fundamentales de la dislexia evolutiva. ¿Cuá- que existan dos copias funcionales de Dcx y Dclk

les son estos descubrimientos recientes? para el crecimiento de axones a través del cuerpo

calloso y para la migración de neuronas hacia la cor-

Mec anismos Celu lares y Molec u lares teza cerebral (Deuel et al., 2006; Koizumi, Tanaka &

Gleeson, 2006). Aún no se ha efectuado una prueba

La ocurrencia familiar y los hallazgos en mellizos directa de las funciones del gen Dcdc2 en el creci-

y gemelos han demostrado desde hace muchos años miento de axones por el cuerpo calloso, pero, como

que la dislexia tiene una base genética. Hace más de es el caso con el Dclk y el Dcx, la pérdida de función

veinte años que han existido datos concretos que del Dcdc2 tras utilizar el método de interferencia de

vinculan a la dislexia evolutiva con regiones sospe- ARN (RNAi) causa una interrupción del proceso de

chosas en varios cromosomas (Cardon et al., 1994; migración celular a la neocorteza del ratón (Figura 3)

Smith, Kimberling, Pennington & Lubs, 1983). En los (Meng et al., 2005). En un estudio reciente, se hizo

últimos tres años se ha publicado la existencia de una comparación entre las funciones bioquímicas y

cuatro genes candidatos que predisponen a la celulares de las proteínas en la familia Dcx y se en-

dislexia (GCPD): DYX1C1, KIAA0319, DCDC2 y contró que Dcdc2 manifiesta las mismas caracterís-

ROBO1 (Cope et al., 2005; Fisher & Francks, en pren- ticas funcionales que las del Dclk y del Dcx (Coquelle

sa; Hannula-Jouppi et al., 2005; Meng et al., 2005; et al., 2006).

Paracchini et al., 2006; Taipale et al., 2003). Las pro- El gen KIAA0319 es el segundo de los dos GCPD

teínas codificadas por estos genes, aunque diver- que se encuentran en el cromosoma 6p (Cope et al.,

sas, pueden estar vinculadas unas con otras a nivel 2005; Paracchini, 2006). Este gen codifica para una
DISLEXIA Y GENÉTICA 9

Figura 3. Resumen de los dominios y funciones posibles de los genes candidatos de riesgo para la dislexia

evolutiva. KIAA0319 y ROBO1 funcionan como moléculas transmembranas de adhesión y como receptores que

guían los axones a sus blancos apropiados. DCDC2, y quizás también DYX1C1, actuarían en la modulación

cambios del citoesqueleto que son necesarios para el movimiento de neuronas durante la migración.

proteína integral de la membrana que contiene un giere que falla la adhesión entre la neurona y la glia.

amplio dominio extracelular, un solo dominio Sin embargo, son necesarias pruebas más definiti-

transmembrana, y un pequeño dominio intracelular vas y directas para identificar las interacciones

en el extemo carboxi-terminal. El dominio extracelular intercelulares en las cuales participaría el gen

se caracteriza por un péptido de señal consenso para KIAA0319.

insertarse en la membrana, un dominio MANSEC, y Los genes ROBO1 y DYX1C1 fueron identifica-

dominios repetidos FN3 y PKD. Una proteína, dos como genes candidatos que predisponen a la

policistina 1, con un dominio extracelular similar aun- dislexia, ya sea por estudios de translocaciones

que con diferentes dominios intracelulares, se ha cromosómicas en pequeños pedigrees o por estu-

catalogado como una molécula de adhesión celular dios de asociación alélica y desequilibrio de enca-

en células de riñón. Mutaciones en los dominios denamiento (Hannula-Jouppi et al., 2005; Taipale et

extracelulares de la policistina 1 causan los riñones al., 2003; Wigg et al., 2004). Los alelos funcionales

poliquísticos. Además, la policistina 1 se asocia con del DYX1C1 que inicialmente fueron implicados en

las integrinas, y las integrinas son necesarias para la dislexia no se han correlacionado con trastornos

que haya adhesión entre neuronas migratorias y glias de la lectura en estudios subsiguientes (Chapman et

radiales en el cerebro en desarrollo (Schmid & Antón, al., 2004; Marino et al., 2005). El dominio estructural

2003). El KIAA0319, o su homólogo en roedores, no del DYX1C1 no lo vincula claramente a ninguna fun-

ha sido estudiado en cuanto a su rol en la adhesión ción en adhesión celular o en la dinámica del

celular. Sin embargo, el fenotipo que produce la inhi- citoesqueleto. Sin embargo, experimentos con RNAi

bición de este gen a través de RNAi parece deberse en vivo demuestran que esta molécula tiene efectos

a un efecto del gen en la migración celular, quizás claros en la migración celular (LoTurco, Wang &

por un mecanismo que cambia la interacción entre Paramasivam, 2006). Luego después de una

las neuronas migratorias y las glias radiales transfección del plásmido inhibitorio, neuronas afec-

(Paracchini et al., 2006). Este cambio de relación su- tadas por el bloqueo detienen su migración en la
10 GALABURDA, LOTURCO, RAMUS, FITCH Y ROSEN

región intermedia, y en la edad adulta se demuestra a la dislexia (DYX1C1, KIAA0319, DCDC2, y ROBO1),

que algunas neuronas logran migrar, pero lo hacen a y seguramente varios más que todavía no han sido

láminas equivocadas. También se observan ectopias descubiertos, puede ser responsables de trastornos

en los cerebros adultos tras RNAi, que son idénti- sutiles de la migración celular y del crecimiento de

cas a las ectopias de los cerebros disléxicos (Figura axones, lo cual lleva a la creación de circuitos anorma-

2; Bai et al., enviado a publicación). les entre la corteza y el tálamo, que a la vez afectan

El rol en el desarrollo neuronal de los genes funciones sensorial-motoras, perceptuales y

homólogos al ROBO1 en vertebrados e invertebra- cognitivas que son críticas para la adquisición y el

dos ha sido detalladamente estudiado y se conoce desempeño de la lectura. La plasticidad del cerebro,

bien. Este gen se descubrió inicialmente en una que es amplia durante el desarrollo, gatillada por va-

búsqueda genética en la mosca drosófila para iden- riaciones en funciones genéticas, varía con respecto

tificar genes que modifican el patrón de crecimieno al sexo y la edad y produce diferencias en el fenotipo

axonal y que regularían el crecimiento de los axones conductual. Nuestros trabajos actuales se enfocan

a través del cuerpo calloso y en la médula espinal en los eventos moleculares iniciales que llevan a tras-

en vertebrados (Erskine et al., 2000; Yuan et al., tornos de la migración y a la formación de circuitos

1999). Los ligandos de las proteinas robo, llama- anómalos, además de sus consecuencias cognitivas

dos “slits”, han sido implicados tanto en el creci- y conductuales.

miento de los axones como en la migración celular.

Por ejemplo, se conoce que slit dirije la migración Referencias


de neuronas a la neocorteza a través de su acción
Allen, K. M., Gleeson, J. G., Shoup, S. M. & Walsh, C. A.
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rom DXS287 t
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es posible que produzcan cambios en el patrón es-
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pacial y temporal de expresión, o cambios de nivel pr
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n dyslexia:Conf
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de expresión, o quizás ningún cambio relevante en on chro mo s o me 15q. Am e ri c an Jo urn al o f M e di c al

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una disminución de un 40% de su expresión en wi
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AA0319 on
nes similares en el cerebro. Un desafío importante
chro mo s o me 6p i
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para estudios futuros, entonces, será establecer de ve l o p me n t
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esta breve exposición, es que una variabilidad en la and sli


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