Percobaan Terkontrol Multisenter pada Terapeutik

Hypothermia dengan Magnesium Sulfate Versus Therapeutic Hipotermia dengan Placebo

dalam Pengelolaan Jangka Panjang dan Jangka Pendek pada Bayi dengan Hipoksik
Iskemik Encephalopathy (Studi Mag Cool): Studi Percontohan

ABSTRAK

Latar Belakang: Terapi hipotermia memberikan manfaat sekitar 30% yaitu sebagai
neuroprotektif pada hipoksik iskemik ensefalopati sedang sampai dengan berat (HIE).
Neuroproteksi tambahan dapat dicapai dengan menggunakan agen neuroprotektif farmakologis
secara bersamaan.
Tujuan: Tujuan penelitian yaitu untuk mengevaluasi keamanan terapi neuroprotektif bersamaan
dengan terapi hipotermia serta mengevaluasi magnesium sulfat (MgSO4) dalam pengelolaan
jangka panjang maupun jangka pendek pada bayi dengan hipoksik iskemik ensefalopati sedang
sampai dengan berat.
Desain studi: Multisenter double-blind acak terkontrol.

Metodologi: Bayi baru lahir (umur kehamilan ≥35 minggu) dengan diagnosis klinis HIE sedang
atau berat diacak dan terbagi atas kelompok A (hipotermia terapeutik ditambah MgSO 4) atau
kelompok B (hipotermia terapeutik dengan plasebo) dengan menggunakan sistem pengacakan
berbasis jaringan. Kedua kelompok menerima terapi dalam waktu 6 jam setelah kelahiran, Terapi
hipotermia standar (72 jam pendinginan menjadi 33,5 ° C diikuti oleh rewarming lambat selama
8 jam) ditambah dengan MgSO4 (250 mg/kg/dosis × 3 dosis) atau plasebo (normal saline).
Kelompok tersebut dibandingkan untuk memprediksi hasil buruk dalam jangka pendek.
Hasil: Sebanyak 60 sampel diacak (29 sampel di Kelompok A dan 31 sampel di Kelompok B).
Kedua kelompok memiliki karakteristik dasar yang sama (P> 0,05) termasuk derajat HIE. Tidak
ada perbedaan antara hasil buruk dalam jangka pendek (kematian, kejang, trombositopenia,
koagulopati, gagal ginjal, peningkatan fungsi hati, hipotensi, Pendarahan intrakranial,
enterocolitis necrotizing, perdarahan paru, hipertensi pulmonal persisten, dan sindrom kebocoran
udara paru) antara kedua kelompok (P> 0,05).
Kesimpulan: Penggunaan bersamaan terapeutik hipotermia dan MgSO 4 menunjukkan hasil
yang aman khususnya sehubungan dengan menjaga tekanan darah normal dan koagulopati. Hasil
bertahan jangka panjang dan perkembangan saraf masih harus dievaluasi.
Kata kunci: Ensefalopati iskemik hipoksia, magnesium sulfat, neuroproteksi, bayi baru lahir,
hipotermia terapeutik
 PENDAHULUAN

Ada bukti meyakinkan bahwa moderat terapeutik Hipotermia (33-34 ° C selama 72 jam), saat
dimulai dalam waktu 6 jam Setelah lahir di antara bayi term dan dekat (≥35 minggu) Dengan
ensefalopati hipoksia-iskemik sedang sampai parah (HIE) mengurangi risiko kematian atau
kecacatan utama [1-4] dan Meningkatkan tingkat ketahanan hidup bebas kecacatan pada usia 6-7
tahun umur. [5,6] The National Institute of Clinical Excellence Mendukung hipotermia terapeutik
untuk klinis rutin praktek di Inggris pada tahun 2010. [7] Serupa nasional Pedoman telah
dikeluarkan di banyak negara lain Dengan hasil hipotetis terapeutik sekarang Menjadi standar
perawatan untuk HIE sedang sampai berat di Indonesia Bayi jangka pendek dan jangka pendek
di Neonatal Intensive Care Unit (NICU's) di seluruh dunia. [8]

Meski luar biasa Efek menguntungkan terapi hipotermia, hasil Meta-analisis telah menunjukkan
bahwa hipotermia terapeutik Menyediakan rata-rata 25% neuroproteksi. [1-4] Namun, ada
kemungkinan bahwa neuroprotektif farmakologis Terapi dapat menambahkan secara bertahap ke
manfaat yang telah terbukti hipotermia. [9] ini pendekatan menambahkan farmakologis sebuah
Agen neuroprotektif untuk melengkapi neuroprotektif Peran hypothermia terapeutik telah
membawa era global baru Penelitian neuroprotektif dalam praktik neonatal yang disebut "the
Hipotermia plus terapi. "Potensi neuroprotective Agen farmakologis meliputi eritropoietin,
melatonin, magnesium sulfat (MgSO4), topiramate, xenon, dan Allopurinol [9]

Magnesium sulfat adalah obat dengan biaya rendah yang tersedia Di seluruh dunia. The
Cochrane meta-analisis 2009 [10] menyimpulkan yang MgSO 4 memiliki manfaat saraf terbukti
di prematur Bayi baru lahir saat diberikan kepada ibu hamil mereka Antenatal Kesimpulan ini
didukung oleh sebagian besar kajian terbaru oleh Tataranno et al. [11] Meskipun postnatal yang
penggunaan neuroprotektif dari MgSO 4 pada bayi manusia dengan HIE, Tanpa terapi
hipotermia bersamaan, telah dikonfirmasi keselamatan serta khasiat, [12-15] studi praklinis baru
pada model hewan HIE jangka, [16] telah gagal untuk menemukan konsisten Peran
neuroprotektif dari MgSO 4. Karena kombinasi dari hipotermia terapeutik dan MgSO 4 belum
pernah diuji Untuk keamanan terapeutik dan keampuhan neuroprotective di Bayi manusia jangka
panjang dengan HIE; Kami melakukan pilot ini Belajar untuk membandingkan dan menganalisis
mortalitas di rumah sakit Dan hasil morbiditas predisposisi jangka pendek ini Terapi gabungan
dibandingkan dengan terapi hipotermia sendirian.
METODOLOGI

Desain studi

Penelitian ini disusun sebagai calon, buta ganda (untuk MgSO 4), plasebo (0,9% saline)
dikendalikan multi-pusat Uji coba terkontrol secara acak (randomised controlled trial / MRCT)
dan multinasional Uji coba terkontrol secara acak, yang dilakukan di Perawatan tersier NICU di
Qatar, Turki, Arab Saudi, Mesir, Malaysia, dan Abu Dhabi antara bulan September 2012 dan
Agustus 2013. Populasi penelitian mencakup semua istilah dan Bayi baru lahir (≥35 minggu
selesai) dengan moderat Untuk HIE yang berat. Tingkat keparahan HIE ditentukan dengan
menggunakan Kriteria Sarnat dan Sarnat. [17] hipotermia Terapi Dimulai sebagai standar
perawatan di semua bayi dalam waktu 6 jam setelahnya Kelahiran menggunakan metode
pendinginan total tubuh (Teicotherm Neo Insp Inc., Inggris) atau pendinginan kepala (Olympic
Cool-Cal Sistem) tergantung pada kebijakan unit individu. Itu Bayi didinginkan sampai suhu
tubuh inti (rektal) 33,5 ° C (kisaran: 33.0-34.0 ° C) untuk jangka waktu 72 jam diikuti oleh
Pemanasan kembali lambat selama 8 jam dengan kecepatan tidak melebihi 0,5 ° C / jam. Setiap
bayi yang baru lahir diberi standar Perawatan intensif sesuai protokol per unit individu.
Diberitahukan Izin orang tua diperoleh dari orang tua yang memenuhi syarat Bayi yang
memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi yang diberikan Di Panel 1.

Pengacakan ke magnesium sulfat atau plasebo dan Belajar administrasi obat

Setelah izin orang tua, bayi-bayi itu diacak Menggunakan sistem pengacakan berbasis net yang
disediakan oleh Pengacakan percobaan klinis independen berbasis di London Perusahaan
(amplop tertutup). [18] Setiap pusat perekrutan Memiliki kata sandi dan kode PIN unik untuk
menggunakan sistem. Setiap pengacakan segera diberitahu Melalui E-mail langsung dari situs
pengacakan Ke pusat koordinasi data di Doha, Qatar. Setiap

Panel 1

Kriteria inklusi

Bayi akan dinilai secara berurutan untuk kriteria A dan B yang tercantum di bawah ini
 A. Kondisi saat lahir: Bayi ≥35 selesai kehamilan minggu yang diterima Ke NICU dengan
setidaknya satu dari yang berikut Skor Apgar <5 pada 10 menit setelah lahir karena
asfiksia lahir / perinatal depresi Kebutuhan resusitasi lanjutan, termasuk endotrakeal atau
topeng Ventilasi, pada 10 menit setelah kelahiran Asidosis dalam 60 menit kelahiran
(didefinisikan sebagai kejadian umbilikalis Tali pusat, pH arterial atau kapiler <7,00)
Defisit dasar (≥ -16 mmol / L) pada tali pusar atau darah apapun Sampel (arterial, vena
atau kapiler) yang diambil dalam waktu 60 menit setelah kelahiran Bayi yang memenuhi
kriteria A akan dinilai oleh neonatologist yang hadir Untuk kriteria B

B. Penilaian Neurologis

Bukti ensefalopati sedang sampai berat, terdiri dari perubahan Keadaan kesadaran
(kelesuan, pingsan atau koma) dan setidaknya salah satu dari berikut :

 Hipotonia

 Abnormal refleks termasuk oculomotor atau refleks pupil

 Absen atau lemah mengisap

 Kejang klinis

Bayi yang memenuhi kriteria A dan B dan tidak memenuhi kriteria eksklusi. Di bawah ini akan
diacak untuk penelitian Jika unit memiliki fasilitas pemantauan fungsi serebral dan dilatih Ahli
neonatologis / ahli saraf untuk menerapkan dan menafsirkan aEEG, yang diberikan di bawah ini
Kriteria C akan digunakan sebagai bantuan tambahan untuk merekrut bayi ke dalam belajar

A. EEG: Setidaknya 30 menit durasi rekaman aEEG yang menunjukkan abnormal Latar
belakang aktivitas aEEG atau kejang. Harus ada salah satu dari berikut ini Latar belakang
normal dengan beberapa aktivitas kejang

 Aktivitas abnormal sedang

 Aktivitas tertekan

 Aktivitas kejang
Catatan: Kriteria C bersifat opsional dan akan digunakan sebagai bantuan tambahan. Itu

Rekrutmen studi pada dasarnya akan didasarkan pada kriteria A dan B

Kriteria pengecualian

Bayi diperkirakan berumur> 6 jam pada saat pengacakan Kelainan kongenital mayor, seperti
hernia diafragma yang membutuhkan Ventilasi atau kelainan kongenital yang menandakan
kromosom Anomali atau sindrom lainnya yang mencakup disgenesis otak HIE yang sangat parah
dimana penarikan elektif dibenarkan oleh Menghadiri dokter NICU - Unit Perawatan Intensif
Neonatal; AEEG - Amplitudo electroencephalogram terintegrasi; HIE - ensefalopati iskemik
hipoksia Bayi acak mendapat kode pengacakan unik Dengan dua huruf dan satu angka. Kode itu
diresepkan Oleh dokter dengan dosis 2,5 ml / kg / hari q 24 jam untuk tiga orang Dosis yang
setara dengan 250 mg / kg / dosis 10% MgSO 4 atau 2,5 ml / kg / dosis normal saline. Sekali
Resep yang dikodekan diterima oleh apoteker, dia / Dia tidak mengkodekan resepnya dan
mengeluarkan penelitian ini Obat dalam semprit disegel berlabel dengan kode dan Nomor
penelitian Obat penelitian diberikan sebagai Infus intravena (IV) lambat selama 30 menit Dalam
6 jam kelahiran.

Pengumpulan data

Data dikumpulkan pada buku catatan harian cetak standar Disetujui oleh Institutional Review
Board. Baseline Karakteristik dan variabel hasil jangka pendeknya Dipastikan sesuai protokol
studi yang disetujui [Tabel 1 dan 2]Table 1.

Definisi

Hipotensi sedang didefinisikan sebagai kebutuhan Terapi volume dan / atau satu inotrop.
Hipotensi berat Didefinisikan sebagai kebutuhan dua atau lebih inotrop atau Obat
antihypotensive, misalnya hidrokortison.
Analisis statistik

Penguraian masing-masing pasien dilakukan oleh penelitian Ahli statistik yang menjaga agar
para peneliti tidak buta. Untuk statistik Analisis, pasien dikelompokkan ke dalam Lengan A
(terapi hipotermia ditambah MgSO 4) atau Arm B (terapi Hipotermia plus plasebo). Uji Chi-
kuadrat dari Signifikansi atau Fisher exact test (untuk perkiraan jumlah <5 in di Paling sedikit
satu sel) digunakan untuk membandingkan predischarge jangka pendek Hasil buruk antara kedua
kelompok. Tingkat signifikansi yang ditetapkan pada P <0,05.

HASIL

Sebanyak 60 bayi diacak (29 di Lengan A dan 31 Di Lengan B). Kedua kelompok memiliki
karakteristik dasar yang sama (P> 0,05) termasuk keparahan HIE, kejadian sepsis janin Dan
kejang serta bukti adanya gawat janin (mekonium Aspirasi) seperti ditunjukkan pada Tabel 1.
Semua bayi diobati Dengan hipotermia terapeutik standar selama 72 jam diikuti Dengan 8 jam
pemanasan ulang. Hipotermia terapeutik harus terjadi Diakhiri dengan satu bayi karena
bradikardia sinus parah. Secara keseluruhan 55% (n = 33) memiliki HIE sedang dan 45% (n =
27) HIE yang berat. Secara total, 55 bayi (91,7%) didinginkan secara total Pendinginan tubuh
(Teicotherm Neo Insp Inc, Inggris) dan lima Bayi (8,3%) dengan pendinginan kepala (Olympic
Cool-Cal System). Tidak ada perbedaan dalam jangka pendek yang merugikan Hasil (kematian,
kejang, trombositopenia, koagulopati, Gagal ginjal, tes fungsi hati meningkat, hipotensi,
Pendarahan intrakranial, enterocolitis necrotizing, Pulmonary hemorrhage, pulmonary
hypertension, dan Sindrom kebocoran udara paru) antara kedua kelompok (P> 0,05) seperti yang
ditunjukkan pada Tabel 2.

DISKUSI

Asfiksia perinatal tetap menjadi penyebab utama neonatal mortalitas [19] serta gangguan
sensorineural jangka panjang Dan cacat. [20-22] Insiden ini telah hampir statis; 1-2 / 1000
kelahiran di negara maju dan sampai 5/1000 Kelahiran dan bahkan lebih tinggi lagi di beberapa
negara berkembang. [20,23,24] Tidak ada perawatan neuroprotektif spesifik yang tersedia Untuk
bayi yang terkena dampak sampai penemuan terapeutik baru-baru ini Hipotermia yang telah
terbukti bisa mengurangi kematian dan
Cacat utama; baik di 18-24 bulan [1-4] dan di tengah masa kecil. [6] Namun, pencapaian saraf
Tetap jauh dari sempurna Meski efektif terapeutik Hipotermia disampaikan sesuai dengan
standar penelitian Protokol, 50% bayi baru lahir dengan berat sedang sampai berat HIE masih
akan terus mati atau bertahan dengan major Cacat termasuk cerebral palsy (CP) dan mayor
Keterlambatan perkembangan saraf; [1] maka, pencarian untuk menemukan Terapi
neuroprotektif tambahan berlanjut. [25] Istilah "hipotermia plus terapi" telah digunakan Untuk
menambahkan agen farmakologis dengan potensi Tindakan neuroprotektif terhadap hipotermia
standar terapi. [25,26]

Agen farmakologis dengan potensi Peran neuroprotektif aditif pada HIE neonatal meliputi
MgSO 4, [27] xenon, [28] topiramate, [29] allopurinol, [30] dan Eritropoietin [31] Antenatal
MgSO 4

Diberikan kepada Wanita hamil dengan persalinan prematur memiliki mapan Berperan dalam
neuroproteksi neonatal prematur. MgSO 4 yang diberikan kepada Wanita berisiko melahirkan
prematur secara signifikan mengurangi Risiko CP tanpa meningkatkan risiko perinatal atau bayi
kematian. [10,11,32] Menurut Cochrane meta-analisis 2009, peran neuroprotektif untuk antenatal
MgSO 4 terapi yang diberikan Bagi wanita yang berisiko melahirkan prematur untuk janin
prematur Sekarang sudah mapan [10] meta-analisis ini lain juga menemukan bukti persuasif
bahwa MgSO 4 diberikan kepada perempuan di Resiko tinggi persalinan sebelum usia kehamilan
34 minggu berkurang Risiko CP pada anak mereka. [33] The National Institute Meta-analisis
Kesehatan Anak dan Pembangunan Manusia2009 juga menyimpulkan bahwa paparan janin
untuk MgSO 4 di Wanita yang berisiko melahirkan prematur secara signifikan mengurangi
Risiko CP tanpa meningkatkan risiko kematian. [34] Yang paling Artikel review terbaru oleh
Tataranno et al. [11] menyatakan bahwa “baru-baru ini bukti menunjukkan bahwa paparan janin
untuk MgSO 4 di Wanita yang berisiko melahirkan prematur secara signifikan mengurangi
Risiko CP tanpa meningkatkan risiko kematian. "Namun, Ada juga pandangan yang bertentangan
dengan ini. Studi praklinis oleh Galinsky et al. [16] menggunakan istilah HIE model hewan
menunjukkan Bahwa magnesium tidak secara konsisten bersifat neuroprotektif Perinatal
hipoksia-iskemia pada hewan HIE yang ekivalen Model.

Penggunaan neuroprotektif postnatal dari MgSO 4 pada manusia Bayi, tanpa terapi hipotermia
bersamaan.VMemastikan keamanan serta keampuhannya. [12-15] Hasil dari tinjauan sistematis
baru-baru ini dan meta-analisis oleh Tagin et al. [27] pada penggunaan MgSO 4 pada bayi baru
lahir dengan HIE menunjukkan Perbaikan dalam hasil komposit jangka pendek dari
Kelangsungan hidup tanpa kelainan pada salah satu dari berikut ini: Pemeriksaan
neurodevelopmental, neuroimaging atau Studi neurofisiologis. Hal ini masuk akal bahwa
bersamaan penggunaan MgSO 4 dapat menambah neuroprotective didirikan Keampuhan terapi
hipotermia terapeutik. Namun,

Efektivitas neuroprotektif kombinasi hipotermia dan MgSO 4 telah diuji hanya pada hewan.
Campbell et al., dalam penelitian mereka pada model tikus, telah menunjukkan bahwa gabungan
MgSO 4 Dan pengobatan hipotermia berkurang volume infark sebesar 54% pada 2 h (P = 0,048)
dan 39% di 4 h (P = 0,012), tetapi tidak ada efek pengobatan terdeteksi di 6 jam atau hipotermia
sendiri atau MgSO 4 kelompok sendiri. [35] Demikian pula Zhu et al., [36] dari studi mereka
cerebral global yangIskemia pada tikus, telah menunjukkan bahwa postischemic sederhana
Hipotermia (35 ° C) dikombinasikan dengan magnesium magnesium lebih banyak Efektif dalam
mengurangi kematian neuronal daripada pengobatan Digunakan sendiri Sejak MgSO 4 adalah
obat murah dan Tersedia di negara-negara yang membatasi sumber daya yang Menanggung
bagian tertinggi dari beban global perinatal asfiksia, kami memutuskan untuk menguji MgSO 4
untuk hipotermia ditambah terapi. Sepengetahuan kami, studi Mag Cool adalah yang pertama
MRCT hipotermia gabungan ditambah MgSO 4 terapi di Bayi manusia dengan HIE sedang
sampai berat. Oleh karena itu, Studi percontohan saat ini sangat penting untuk menetapkan
keamanan dikombinasikan penggunaan MgSO 4 dan hipotermia terapeutik pada Bayi manusia
dengan HIE sebelum melanjutkan lebih jauh dengan Percobaan penuh yang akan menguji
keefektifan neuroprotective Pada 18-24 bulan Tagin et al., Dalam meta-analisis mereka, telah
melaporkan Secara statistik tidak signifikan kecenderungan kematian yang lebih tinggi di MgSO
4 kelompok. [27] Di sisi lain, dalam penelitian kami, tren Kematian lebih tinggi pada kelompok
plasebo yang juga Secara statistik tidak signifikan. Penggunaan MgSO 4 juga membawa Risiko
transient potensial dari hipotensi sistemik dan Depresi pernapasan [37,38] Kemungkinan
hipotensi Tingginya skenario klinis bayi dengan moderat HIE yang parah dan penggunaan terapi
hipotermia secara simultan. Overcooling yang tidak disengaja dan rewarming cepat yang tidak
tepat
Selama terapi hipotermia bisa menghasilkan hipotensi. [39] Penelitian oleh Levene et al. [37]
telah menunjukkan bahwa MgSO 4 diberikan Untuk menyebut bayi dengan HIE, sebagai infus
IV yang lambat dalam dosis 250 mg / kg / dosis sekali sehari selama 3 hari (dosis rendah)
cenderung kurang Untuk menghasilkan hipotensi dibandingkan dengan dosis 400 mg / Kg / dosis
sekali sehari selama 3 hari (dosis tinggi). Studi tentang Bhat et al. [12] dan Khashaba et al. [13]
juga menunjukkan tidak ada Perbedaan kejadian hipotensi antara MgSO 4 dan kelompok kontrol.
Kedua penelitian menggunakan dosis rendah MgSO 4 (250 mg / kg / dosis sekali sehari). Tak
satu pun dari studi ini Menggunakan terapi hipotermia bersamaan. Kami juga menggunakan
rendah dosis MgSO 4 (250 mg / kg / dosis sekali sehari) sebagai infus IV Dan meskipun
penggunaan terapi standar secara bersamaan Terapi hipotermia, tidak ada perbedaan dalam
kejadian sedang sampai hipotensi berat antara MgSO 4 Kelompok dan kelompok plasebo. Efek
obat penenang MgSO 4 adalah Tidak diperkirakan atau dianggap sebagai masalah karena semua
Bayi mendapat dukungan pernapasan selama 72 jam pertama kehidupan. Perbedaan antara
jangka pendek lainnya, di rumah sakit, Hasil buruk predischarge juga tidak signifikan antara
MgSO 4 dan kelompok plasebo dalam penelitian kami. Hasil data percontohan kami
menunjukkan bahwa penggunaan gabungan hipotermia terapeutik dan MgSO 4 dalam
manajemen HIE sedang sampai berat dalam jangka waktu dan jangka pendek aman; Baik dalam
hal kematian maupun predischarge Morbiditas di rumah sakit Oleh karena itu, masuk akal untuk
melakukan a Dirancang dengan baik, MRCT besar untuk mengevaluasi keamanan jangka
panjang, Serta kemanjuran neuroprotektif hipotermia plus MgSO 4 dibandingkan dengan terapi
hipotermia saja.

RINGKASAN

Penelitian yang sedang berlangsung tentang "hipotermia plus terapi" Membawa janji potensial
untuk neuroproteksi tambahan di Bayi jangka pendek dan dekat dengan HIE sedang sampai
berat. Penggunaan gabungan hipotermia terapeutik dan MgSO 4 Adalah salah satu terapi yang
tampaknya aman terutama Sehubungan dengan risiko kematian dan kerugian jangka pendek
Hasil. Jangka panjang kelangsungan hidup dan perkembangan saraf Hasil masih harus
dievaluasi.