Levonorgestrel Intrauterine System versus Medical Therapy for

Menorrhagia
Levonorgestrel Intrauterine Sistem vs Terapi Medis untuk Menorrhagia

ABSTRAK

Latar belakang: Menorrhagia adalah masalah umum, namun bukti

menginformasikan keputusan tentang terapinya terbatas. Dalam pragmatis,
multicenter, percobaan acak, kami membandingkan sistem intrauterin
levonorgestrel-releasing (levonorgestrel-IUS) dengan pengobatan medis biasa
pada perempuan dengan menorrhagia yang disampaikan kepada penyedia
perawatan primer mereka.

Metode: Kami mengacak 571 perempuan dengan menorrhagia dengan

pengobatan levonorgestrel-IUS atau perawatan medis biasa (asam traneksamat,
asam mefenamat, kombinasi estrogen-progestogen, atau progesteron saja). Hasil
utama adalah pasien melaporkan skor pada Menorrhagia Multi Atribut Scale
(MMAS) (mulai dari 0 hingga 100, dengan skor yang lebih rendah menunjukkan
keparahan yang lebih besar), dinilai selama periode 2 tahun. Hasil sekunder
termasuk kualitas hidup secara umum dan nilai aktivitas seksual dan intervensi
bedah.

Hasil: Skor MMAS meningkat dari awal sampai 6 bulan di kedua kelompok
levonorgestrel–IUS dan kelompok perlakuan biasa (rata-rata meningkat 32,7 dan
21,4 poin, masing-masing; P < 0,001 untuk kedua perbandingan). Perbaikan
dipertahankan selama 2 tahun tetapi secara signifikan lebih besar pada kelompok
levonorgestrel-IUS daripada di kelompok perlakuan biasa (rata-rata antara
kelompok perbedaan, 13,4 poin; interval kepercayaan 95%, 9,9-16,9; P < 0,001).
Perbaikan di semua domain MMAS (kesulitan praktis, kehidupan sosial,
kehidupan keluarga, pekerjaan dan rutinitas sehari-hari, kesejahteraan psikologis,
dan kesehatan fisik ) secara signifikan lebih besar pada kelompok levonorgestrel-
IUS dibanding kelompok perawatan biasa, dan ini juga berlaku untuk tujuh dari
delapan domain kualitas kehidupan. Pada 2 tahun, lebih banyak perempuan masih
menggunakan levonorgestrel-IUS dibanding yang menjalani perawatan medis
biasa ( 64 % vs 38 % , P < 0,001 ). Tidak ada perbedaan yang signifikan antar
kelompok dalam tingkat intervensi bedah atau skor kegiatan seksual. Tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam efek samping yang serius antara kelompok.

Kesimpulan: Pada perempuan dengan menorrhagia yang disampaikan oleh

penyedia perawatan primer, levonorgestrel-IUS lebih efektif dibandingkan
perawatan medis biasa dalam mengurangi efek perdarahan menstruasi berat pada
kualitas hidup. (Didanai oleh National Institute Program Pengkajian Teknologi
Kesehatan Penelitian Kesehatan; ECLIPSE nomor Controlled-Trials.com,
ISRCTN86566246).

Perdarahan menstruasi berat, atau menorrhagia, adalah masalah umum

yang dapat memiliki dampak yang signifikan terhadap kehidupan perempuan dan
merupakan beban antara pasien dan sistem perawatan kesehatan. Rata rata
menorrhagia untuk 18,5% dari kunjungan ke dokter kandungan di Amerika
Serikat dan 20% di Inggris lebih dari 5% dari perempuan 30-49 tahun
berkonsultasi ke dokter keluarga setiap tahun di Inggris dengan masalah ini.
tingkat prosedur bedah untuk menorrhagia adalah 17,8 per 10.000 perempuan 25-
44 tahun di Amerika Serikat dan 14,3 per 10.000 perempuan 24-59 tahun di
Inggris.

Ada ketidakcocokan yang besar antara ukuran objektif kehilangan darah

menstruasi dan persepsi perempuan pada jumlah perdarahan. Hanya sekitar
setengah perempuan dengan menorrhagia yang hadir untuk penyedia layanan
kesehatan memiliki kehilangan darah lebih besar dari ambang klinis tradisional
dari 80 ml per siklus menstruasi. Pengukuran tingkat hemoglobin dalam
menstruasi. Darah dikumpulkan dalam bahan pelindung sanitasi yang tidak
nyaman dan sering tidak dapat diterima bagi perempuan. Penilaian berbasis
perdarahan harian juga gagal menunjukkan pengalaman perempuan tentang apa
yang memberatkan bagi mereka. Pedoman klinis saat ini menganjurkan
pergeseran penekanan dari jumlah kehilangan darah menstruasi dengan definisi
berpusat pada pasien lebih dari perdarahan menstruasi berat yang mengganggu
kehidupan fisik, emosional, dan sosial perempuan.

Beberapa perawatan medis non-hormonal dan hormonal yang tersedia

untuk perempuan dengan menorrhagia. Sejak 2009 di Amerika Serikat, dan
sebelumnya di Eropa, sistem intrauterin levonorgestrel-releasing (levonorgestrel-
IUS) (Mirena, Bayer HealthCare) telah tersedia untuk mengobati masalah ini.
Meskipun dikembangkan sebagai alat kontrasepsi, IUS levonorgestrel juga
mengurangi kehilangan darah menstruasi. Pada tahun 2007, Inggris
memperkenalkan pilihan levonorgestrel- IUS untuk menorrhagia atas dasar bukti-
bukti terbatas. Diperbarui secara meta-analisis, termasuk hasil dari sembilan kecil,
percobaan acak (melibatkan total 783 perempuan) dari levonorgestrel-IUS
dibandingkan dengan pengobatan non-hormonal dan hormonal, menunjukkan
bahwa levonorgestrel-IUS berefek menurunkan kehilangan darah lebih besar pada
menstruasi pada 3 sampai 12 bulan masa tindak lanjut. Namun, tidak jelas apakah
keuntungan jangka pendek ini bertahan, terutama karena tingkat penghentian
levonorgestrel-IUS setinggi 28% pada 2 tahun, dan efek dari terapi ini pada
kualitas perdarahan yang berhubungan dengan kehidupan tidak diketahui. The
Effectiveness and Cost-Effectiveness of Levonorgestrel- Containing Intrauterine
System in Primary Care against Standard Treatment for Menorrhagia (ECLIPSE)
adalah percobaan, multicenter, percobaan acak pragmatis yang membandingkan
efektivitas klinis levonorgestrel-IUS dengan pengobatan medis biasa dalam
pengaturan perawatan primer.

Metode

Pasien

Perempuan antara 25 dan 50 tahun yang menyampaikan kepada dokter

perawatan primer mereka dengan menorrhagia melibatkan setidaknya tiga
siklus menstruasi berturut-turut yang memenuhi syarat untuk berpartisipasi.
Perempuan dikeluarkan jika mereka bermaksud untuk hamil selama 5 tahun
ke depan, memakai terapi pengganti hormon atau tamoxifen, telah
intermenstrual perdarahan (antara periode diharapkan) atau perdarahan
pascakoitus atau temuan sugestif fibroid (abdominally teraba uterus sebesar
ukuran uterus pada usia kehamilan 10-12 minggu) atau gangguan lainnya,
atau memiliki kontraindikasi atau preferensi baik levonorgestrel-IUS atau
perawatan medis biasa. Perempuan dengan perdarahan berat, perdarahan
tidak teratur, tidak memenuhi syarat kecuali hasil biopsi endometrium
dilaporkan normal, tidak ada penyelidikan lebih lanjut yang diamanatkan oleh
protokol. Semua pasien diberikan informasi persetujuan tertulis.

Pengacakan

Pasien ditugaskan untuk kelompok studi melalui telepon atau layanan

pengacakan sentral berbasis Web di University of Birmingham Clinical Trials
Unit. Sebuah komputerisasi, prosedur pengacakan minimal digunakan untuk
mencapai keseimbangan antara kelompok, sehubungan dengan usia (<35
tahun atau ≥ 35 tahun), indeks massa tubuh (BMI; berat dalam kilogram
dibagi dengan kuadrat tinggi dalam meter) (≤ 25 atau> 25), durasi gejala (<1
tahun atau ≥ 1 tahun), perlu untuk kontrasepsi (ya atau tidak), dan hanya
menorrhagia atau menorrhagia disertai dengan nyeri haid.

Intervensi Studi dan Kepatuhan

Perempuan usia subur yang bersedia dalam informed consent tulis, secara
acak ditugaskan untuk menggunakan levonorgestrel-IUS atau perawatan
medis biasa. Pilihan pengobatan biasa termasuk asam mefenamat, asam
traneksamat, norethindrone, gabungan estrogen-progestogen atau hanya
progesteron pil kontrasepsi oral (formulasi ada), atau medroxyprogesterone
acetate injeksi dan dipilih oleh dokter dan pasien atas dasar kebutuhan
kontrasepsi atau keinginan untuk menghindari pengobatan hormonal.
 Perawatan medis tertentu yang akan digunakan ditentukan sebelum
pengacakan. Selanjutnya, pengobatan dapat diubah (dari satu perawatan
medis yang lain, dari levonorgestrel-IUS untuk perawatan medis, atau dari
perawatan medis dengan levonorgestrel-IUS) atau bisa dihentikan karena
dirasakan manfaatnya kurang, efek samping, perubahan kebutuhan
kontrasepsi, rujukan untuk ablasi endometrium atau histerektomi, atau alasan
lain, menurut practice. perubahan pengobatan dilaporkan oleh pasien yang
dikonfirmasi dengan dokter perawatan primer.

Tindakan Hasil dan Tindak Lanjut

Parameter utama adalah kondisi spesifik Skala Menorrhagia Multi-Atribut

(MMAS), yang dirancang untuk mengukur efek dari menorrhagia pada enam
domain dari kehidupan sehari-hari (kesulitan praktis, kehidupan sosial,
kesehatan psikologis, kesehatan fisik, pekerjaan dan rutinitas sehari-hari, dan
hubungan dalam kehidupan keluarga). Skor ringkasan, yang berkisar dari 0
(sangat terpengaruh) hingga 100 (tidak terpengaruh), dinilai pada 6, 12, dan
24 bulan. MMAS memiliki tingkat kehandalan yang tinggi dan konsistensi
internal, memiliki konten yang baik dan validitas konstruk, responsif, dan
dapat diterima oleh responden.

Ukuran hasil sekunder termasuk kualitas kesehatan yang berhubungan

dengan kehidupan umum dan aktivitas seksual. Untuk menilai kualitas hidup,
kami menggunakan tiga instrumen: Medical Outcomes Study 36-item Survei
Kesehatan Short-Form (SF-36), versi 2 (dengan skor mulai dari 0 [sangat
terpengaruh] 100 [tidak terpengaruh]); EuroQol Grup 5-Dimensi Self-Report
Questionnaire (EQ-5D) sistem deskriptif (dengan skor mulai dari -0.59
[kondisi kesehatan lebih buruk daripada kematian] 100 [kondisi kesehatan
yang sempurna]), dan skala analog visual EQ-5D (dengan skor mulai dari 0
[kesehatan terburuk yang bisa dibayangkan] hingga 100 [kondisi kesehatan
paling sempurna yang diharapkan]). Divalidasi ukuran Kuisioner Aktivitas
Kesenangan seksual (dengan skor mulai dari 0 [level terendah] untuk 18
[tingkat tertinggi]), ketidaknyamanan (dengan skor mulai dari 0 [terbesar] 6
[none]) dan frekuensi (diukur secara relatif terhadap aktivitas yang biasa
dianggap sebagai respon urut). Skor diperoleh sebelum pengacakan dan
melalui surat pada 6 bulan, 1 tahun, dan 2 tahun setelah pengacakan. Data
dikumpulkan dari dokter yang berpartisipasi mengenai semua efek samping
yang serius, yang didefinisikan sebagai efek samping yang mengakibatkan
kematian, cacat, atau rawat inap. Pasien juga diminta untuk melaporkan setiap
rawat inap dan efek samping yang mengarah ke penghentian studi obat.

Pengawasan studi

Pengawasan Studi disediakan oleh panitia pengarah independen dan

komite keamanan data dan pemantauan independen, dengan tiga review dari
data sementara tidak memberikan alasan untuk mengubah protokol percobaan
atas dasar pragmatis menghentikan kriteria. Penelitian ini dilakukan sesuai
dengan protokol, yang tersedia. Persetujuan penelitian diperoleh dari South-
West England Multisenter Komite Etika Penelitian, dan otorisasi uji klinis
diterima dari Obat dan Produk Kesehatan Regulatory Authority. Komite
menulis vouches atas ketepatan dan kelengkapan data dan analisis. Semua
obat-obatan dan perangkat yang diresepkan oleh penyedia melalui National
Health Service. Produsen dari levonorgestrel-IUS dan agen terapeutik lainnya
yang digunakan dalam penelitian ini tidak terlibat dalam setiap aspek
penelitian.

Analisis Statistik

Penelitian ini dirancang dengan kekuatan 90% (pada P <0,05) untuk

mendeteksi (0,3 SD) perbedaan dari sedang sampai kecil pada hasil utama
pada satu waktu. Ini diperlukan suatu pendaftaran 470 pasien; kami
meningkatkan ukuran sampel untuk 570 untuk memungkinkan kerugian
hingga 20% untuk menindaklanjuti. Analisis primer dilakukan sesuai dengan
prinsip yang bermaksud untuk mengobati. Langkah-langkah terus menerus
dibandingkan dengan menggunakan model tingkat ukuran berulang termasuk
 semua titik waktu penilaian dan dengan penyesuaian untuk nilai dasar. Semua
data yang tersedia dimasukkan dalam analisis ini, dan setiap kuesioner studi
lanjutan yang hilang diasumsikan hilang secara acak.

Perawatan oleh interaksi subkelompok ini dimasukkan untuk menguji

perbedaan dalam keberhasilan dalam subkelompok ditentukan. Perubahan
dari nilai dasar dalam kelompok perlakuan dibandingkan dengan penggunaan
dipasangkan t-tes. Beberapa analisis sensitivitas yang juga dilakukan pada
ukuran hasil primer untuk menguji kekuatan hasil. Ini termasuk analisis yang
menyumbang responden yang hilang dengan menggunakan pendekatan multi-
imputasi, serta analisis dan dikecualikan pada perempuan yang berpindah dari
studi pengobatan ditugaskan untuk pengobatan studi lainnya, dengan asumsi
nilai terbaik untuk perempuan yang tidak lagi memiliki menstruasi
pendarahan (dan merasa mereka tidak bisa menyelesaikan tepat MMAS) dan
skor terburuk responden yang hilang. Kaplan-Meier plot dibangun waktu
untuk mengubah pengobatan pertama, sebuah Cox proportional-resiko contoh
digunakan untuk menghitung rasio bahaya. Efek ukuran disajikan dengan
interval kepercayaan 95% dan nilai-nilai P dua sisi. Software SAS, versi 9.2
(SAS Institute), digunakan untuk analisis.

Hasil

Pasien dan Follow-Up

Antara Februari 2005 dan Juli 2009, total 571 perempuan dengan
menorrhagia dari 63 pusat di Inggris yang secara acak diberikan baik
levonorgestrel-IUS (285 perempuan) atau perawatan medis biasa (286
perempuan). Karakteristik awalnya adalah serupa antara kedua kelompok
perlakuan (Table1). Untuk 215 (75%) dari perempuan ditugaskan untuk
perawatan medis biasa, resep awal untuk asam mefenamat, asam traneksamat,
atau kombinasi dari dua obat (Tabel S1 di Lampiran Tambahan), 55 (19%)
dari perempuan dalam kelompok perawatan yang biasa yang diperlukan
kontrasepsi. Booklet Studi-kuesioner dikembalikan oleh 478 (84%) dari
 pasien pada titik waktu 2 tahun (Gambar 1); 45 perempuan ini (9%) tidak bisa
menyelesaikan MMAS tepat karena perdarahan menstruasi mereka telah
berhenti, tetapi mereka menyelesaikan bagian lain dari buklet, dan informasi
ini digunakan untuk menginformasikan analisis sensitivitas.
1132 dilakukan pendekatan untuk
Dari 285 perempuan secara acaksetelah
persetujuan diberikan levonorgestrel-IUS, 24 (8%)
memenuhi criteria
kelayakan
tidak memiliki IUS yang dimasukkan: 10 perawatan medis biasa, 6 memilih
561 diekskusikan
190 preferensi mendapat perawatan
medis biasa
tidak ada perawatan, dan 8 gagal memasuki sistem dan selanjutnya diberikan
130 preferensi mendapat
levonorgestrel-IUS
pengobatan medis yang biasa (Gambar 1). Perempuan dalam kelompok
86 Ditolak untuk berpartisipasi
25 referral Dicari untuk perawatan
levonorgestrel-IUS hampir dua kali lebih mungkin seperti yang di kelompok
sekunder
3 Tidak ingin pengobatan
571 menjalani pengacakan
perawatan biasa masih menerima pengobatan mereka diberikan selama
3 Dimaksudkan untuk 2
hamil
124 Tidak memberikan alasan
tahun (64% vs 38%, P <0,001) (Gambar 2). Alasan paling umum pada
penghentian levonorgestrel-IUS
286 ditugaskan untuk menerima perawatan adalah kurangnya efektivitas
285 ditugaskan (37%) dan
untuk menerima
medis biasa levonorgestrel-IUS
perdarahan yang
6 Tidak mengambil tidak teratur atau berkepanjangan
pengobatan 24 Tidak menjalani(28%).
penyisipan Dari 163
5 Memutuskan untuk tidak mengambil 10 Memutuskan untuk pengobatan medis
perempuan
pengobatan menghentikan perawatan medis biasa
biasa, 80 (49%) beralih ke
8 berhasil menjalani penyisipan dan diberi
1 menjalani levonorgestrel-IUS
perawatan medis biasa
levonorgestrel-IUS. Alasan paling umum untuk penghentian
6 Memutuskan terapi
tidak mengambil medis
pengobatan

biasa adalah kurangnya efektivitas (53%).

33 keluar dari percobaan 22 keluar dari percobaan
6 hilang dalam follow up 6 hilang dalam follow-up
27 dihubungi dan tidak ingin 16 dihubungi dan tidak ingin
menyelesaikan kuesioner lagi
Characteristic Usual Medical Levonorgestrel-IUS
menyelesaikan kuesioner lagi
Treatment
No. of patients 286 285
209 mengembalikan buklet kuesioner pada 6 218 mengembalikan buklet kuesioner
Agebulan pada 6 bulan
57 Pengobatan
≥35 yr — no.Dihentikan
of patients (%)† 26 Pengobatan
255 (89) Dihentikan 257 (90)
35 menjalani penyisipan levonorgestrel-IUS 12 Berubah ke perawatan medis biasa
Mean — yr untuk tidak mengambil
22 Memutuskan 41.8±5.5 untuk tidak mengambil
14 Memutuskan 42.1±5.0
pengobatan
Body-mass index‡ pengobatan

>25 — no. of patients (%)† 200 (70) 200 (70)

Mean
8 keluar dari percobaan 29.3±6.7 8 keluar29.1±6.1
dari percobaan
2 hilang dalam
Race —follow-up
no. of patients (%)§ 3hilang dalam follow-up
6 dihubungi dan tidak ingin 5 dihubungi dan tidak ingin
Whitekuesioner lagi
menyelesaikan 246 (86) 225 (79)
menyelesaikan kuesioner lagi
Asian 23 (8) 28 (10)
Black
220 mengembalikan buklet kuesioner pada 12 (4)
219 mengembalikan 18 (6)
buklet kuesioner pada
Mixed
1tahun 1 tahun4 (1) 9 (3)
42 Pengobatan Dihentikan 21 Pengobatan Dihentikan
Other
21 menjalani penyisipan levonorgestrel-IUS 1 untuk
9 Berubah (<1)perawatan medis
4 biasa
(1)
Duration of menorrhagia
21 Memutuskan ≥1 mengambil
untuk tidak yr — no. of patients (%)† 229 (80)untuk tidak 231
12 Memutuskan (81)
mengambil
pengobatan pengobatan
Menstrual pain — no. of patients (%)† 211 (74) 213 (75)
Contraceptive requirement — no. of patients (%)† 55 (19) 55 (19)
Copper
14 keluar or nonhormonal coil in place — no. of patients(%)
dari percobaan 10 (3) 8 9dari(3)
keluar percobaan
8 hilang dalam follow-up 1 Meninggal
6 dihubungi dan tidak ingin 4 hilang dalam follow-up
menyelesaikan kuesione lagi 3 dihubungi dan tidak ingin
menyelesaikan kuesioner lagi

231 mengembalikan buklet kuesioner pada

247 mengembalikan buklet kuesioner
2 tahun
pada 2 tahun
64 Pengobatan Dihentikan
32 Pengobatan Dihentikan
24 menjalani penyisipan levonorgestrel-
8 Berubah untuk perawatan medis biasa
IUS
24 Memutuskan untuk tidak mengambil
40 Memutuskan untuk tidak mengambil
pengobatan
pengobatan
 Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok dalam
frekuensi efek samping yang serius (58 pada kelompok perawatan biasa dan
49 pada kelompok levonorgestrel-IUS, P = 0.59). Ada satu kematian pada
kelompok levonorgestrel-IUS; penyebab kematian tercatat oleh coroner,
meragukan dan bukan terletak pada levonorgestrel-IUS. Efek samping yang
serius dan alasan untuk menghentikan terapi dirangkum dalam Tabel S2 dan
S3, masing-masing, dalam Lampiran Tambahan.

100
(%)ChangeNowithP

90
80
Levonorgestrel-IUS
70 64
60
50
 40
Usual medical treatment
38
30
20
10 P<0.001
0

0 6 12 18 24

Months

No. at Risk

Levonorgestrel-IUS 285 235 212 193 123

Usual medical 286 219 168 127 69

Treatment

Hasil utama

Jumlah nilai pada MMAS meningkat secara signifikan pada kedua

kelompok dalam 6 bulan dan pada 1 tahun dan 2 tahun, dibandingkan dengan
nilai dasar (Gambar 3) (lihat Tabel S4 dan S5 dalam Lampiran Tambahan
untuk rincian lengkap, termasuk tanggapan terhadap domain individu dari
survei), namun perbaikan skor ini secara signifikan lebih besar pada
kelompok perempuan yang diberikan levonorgestrel-IUS dibanding mereka
yang diberikan pengobatan biasa (rata-rata perbedaan nilai selama 2 tahun,
13,4 poin, 95% confidence interval [CI], 9,9 untuk 16,9; P <0,001). Semua
enam domain dari MMAS disukai levonorgestrel-IUS pada setiap titik waktu
(P <0,001 dengan menggunakan tes untuk trend) (Tabel S5 dalam Lampiran
Tambahan).

Dalam sebuah analisis sensitivitas dikecualikan pada perempuan yang

beralih dari pengobatan yang diberikan untuk perawatan studi lainnya,
terdapat perbaikan yang menggunakan levonorgestrel-IUS, dibandingkan
dengan pengobatan medis biasa, meningkat (rata-rata perbedaan nilai selama
2 tahun, 17,8 poin; 95% CI, 14,1-21,5; P <0,001). Sensitivitas lain
menganalisis hasil yang dihasilkan tidak berbeda secara material dari hasil
analisis primer (P <0.001 untuk semua perbandingan). (Tabel S6 dalam
Lampiran Tambahan).

Dalam analisis sub-kelompok, ada interaksi yang signifikan antara

pengobatan dan BMI (P = 0,004). Manfaat dari levonorgestrel-IUS lebih
besar pada perempuan dengan BMI di atas 25 (16.7 MMAS poin, 95% CI,
12,6-20,9; P <0,001) dibandingkan pada mereka dengan BMI 25 atau kurang
(5,4 MMAS poin, 95% CI, -1.0 to 11.8, P = 0,10) Temuan ini tampaknya
disebabkan oleh hasil terbaik dengan pengobatan medis yang biasa pada
perempuan ramping (Gambar S1 dalam Lampiran Tambahan). Perbaikan
dengan levonorgestrel-IUS sama untuk kedua subkelompok. Tak satu pun dari
tes lain untuk interaksi subkelompok yang signifikan (P> 0,10).

100
90
Levonorgestrel-IUS
80
MeanMMASScore

70
60
Usual medical treatment
50
40
30
20
10
0
0 6 12 24
Months

Berdasarkan Kualitas Hidup secara umum dan Aktivitas seksual

SF-36 domain umumnya meningkat secara signifikan dari nilai dasar pada
kedua kelompok pada semua titik waktu, meskipun skor untuk perempuan
 dalam kelompok levonorgestrel-IUS yang lebih baik daripada mereka dalam
kelompok dengan perawatan biasa di tujuh dari delapan domain dalam
analisis atas semua titik waktu.

Questionnaire Score at Baseline Between-Group Difference in

Score P Value
over 2 Years (95% CI)†

Usual Medical Levonorgestrel-

Treatment IUS

SF-36‡
Physical functioning 77.8±24.7 80.0±20.4 2.7 (0.0 to 5.4) 0.05
Physical role 68.9±26.2 72.1±24.7 5.9 (2.6 to 9.1) <0.001
Emotional role 69.8±26.8 71.9±25.1 4.6 (1.3 to 8.0) 0.007
Social functioning 62.4±25.9 64.3±24.5 5.1 (2.0 to 8.1) 0.001
Mental health 59.0±19.8 60.3±19.3 1.5 (−1.0 to 3.9) 0.23
Energy and vitality 40.8±21.7 40.7±20.9 5.3 (2.5 to 8.2) <0.001
Pain 49.5±24.9 54.2±24.9 7.8 (4.5 to 11.0)§ <0.001
Perception of general 60.3±21.9 61.8±21.4 2.9 (−0.3 to 5.4) 0.03
health
EQ-5D descriptive system¶ 0.714±0.276 0.756±0.243 0.01 (−0.016 to 0.042) 0.38
3
EQ-5D visual-analogue scale‖ 69.7±19.8 70.3±19.1 2.0 (−0.5 to 4.6)§ 0.12
Sexual Activity
Questionnaire**
Pleasure 10.9±4.9 10.8±4.9 0.4 (−0.3 to 1.1) 0.26
Discomfort 4.62±1.69 4.65±1.48 −0.0 (−0.30 to 0.16) 0.55
7
(Tabel 2), kesehatan mental adalah satu-satunya domain yang tidak ada
perbedaan antara kelompok yang signifikan. Perbaikan tampaknya terbesar
pada 6 bulan tetapi telah berkurang oleh Penilaian follow-up 2 tahun (Tabel
S7 di Tambahan Lampiran). Tidak ada perbedaan signifikan yang terlihat
antara perlakuan terhadap instrumen EQ-5D, skor secara signifikan
meningkat dari nilai dasar pada kedua kelompok pada 2 tahun tetapi tidak
pada penilaian sebelumnya (Tabel S8 dalam Lampiran Tambahan). Perawatan
juga tidak berbeda secara signifikan sehubungan dengan skor untuk
kesenangan, ketidaknyamanan, dan frekuensi domain dari Questionnaire
Aktivitas seksual.

Intervensi bedah

Frekuensi intervensi bedah untuk perdarahan menstruasi berat dalam

waktu 2 tahun tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok.
 Histerektomi dilakukan pada 6% dari perempuan dalam setiap kelompok;
ablations endometrium dilakukan pada 4% dari perempuan pada kelompok
levonorgestrel-IUS dan 6% dari mereka dalam kelompok dengan perlakuan
biasa (P = 0.44).

Diskusi

Hasil uji coba ini menunjukkan bahwa levonorgestrel-IUS, dibandingkan

dengan terapi medis biasa untuk menorrhagia, menyebabkan peningkatan yang
lebih besar dalam penilaian perempuan dari pengaruh perdarahan menstruasi berat
pada rutinitas sehari-hari mereka, termasuk pekerjaan, kehidupan sosial dan
keluarga, dan psikologis dan kesejahteraan fisik.

Pada awal, perempuan secara substansial dipengaruhi oleh perdarahan

menstruasi berat, sebagaimana dinilai dengan penggunaan kondisi spesifik
(MMAS) dan umum (SF-36) skala yang berhubungan dengan kesehatan. Skor
meningkat secara signifikan selama periode 2 tahun pada kedua kelompok
levonorgestrel-IUS dan kelompok perawatan yang biasa. Namun, perbaikan dalam
skor rata-rata dan gejala sisa untuk semua enam domain MMAS lebih besar
dengan levonorgestrel-IUS dibandingkan dengan pengobatan medis yang biasa.
Rata-rata antara kelompok perbedaan dalam MMAS keseluruhan skor lebih dari 2
tahun masa tindak lanjut adalah 13,4 poin, dengan peningkatan yang lebih besar
pada kelompok levonorgestrel-IUS dibanding kelompok pengobatan biasa
perbedaan yang baik statistic signifikan dan secara klinis bermakna. Antara
kelompok perbedaan adalah lebih dari 0,5 SD, yang merupakan minimum
perbedaan klinis penting yang diidentifikasi dalam review sistematis studi
melaporkan data tersebut untuk ukuran kualitas hidup yang berhubungan dengan
kesehatan. 13,4 poin perbedaan merupakan perubahan dalam dua atau tiga domain
MMAS: dari substansial yang minimal terpengaruh oleh menorrhagia (misalnya,
dari sering gangguan kerja dan rutinitas sehari-hari) atau dari yang minimal
terpengaruh untuk menjadi terpengaruh (misalnya, dari mengalami beberapa
ketegangan dalam kehidupan keluarga untuk tidak mengalami ketegangan dalam
kehidupan keluarga). Antara kelompok perbedaan dilaporkan di sini juga lebih
besar dibandingkan yang dilaporkan dalam Studi observasional dibandingkan
perempuan yang melakukan dan mereka yang tidak menjalani operasi untuk
menorrhagia.

Kekuatan percobaan kami acak meliputi ukurannya (lebih besar dari uji
coba sebelum pengobatan untuk perdarahan menstruasi berat), desain multicenter,
dimasukkannya pasien etnis mewakili populasi Inggris, tingkat yang relatif rendah
hilang dalam tindak lanjut, dan penilaian hasil selama periode 2 tahun daripada 6
atau 12 bulan, seperti pada penelitian sebelumnya. Selain itu, uji coba sebelumnya
telah difokuskan pada pengurangan kehilangan darah menstruasi, yang tidak
mencerminkan efek penuh dari menorrhagia pada kehidupan perempuan.

Sebaliknya, mengukur hasil utama kami adalah, psikometrik valid, kondisi

spesifik MMAS pasien yang dilaporkan, yang lebih mencerminkan pengalaman
pribadi perempuan dari beban menorrhagia. Interferensi dengan kualitas hidup,
bukan persepsi perdarahan menstruasi berat itu sendiri, tampaknya menjadi faktor
utama dalam keputusan perempuan untuk mencari pengobatan.

Beberapa keterbatasan penelitian kami harus dicatat. Berbagai pilihan

yang tersedia untuk perawatan medis mempersulit setiap upaya untuk
membandingkan levonorgestrel-IUS dengan agen individu. Namun, pilihan di
antara berbagai agen merupakan perwakilan dari praktek klinis saat ini. Selain itu,
sejumlah besar pasien beralih pengobatan selama penelitian, namun, perpindahan
ini akan dapat meremehkan manfaat yang mungkin dicapai dengan kepatuhan
yang sempurna. Berbagai analisis sensitivitas tidak mengubah kesimpulan.
Meskipun intervensi dipelajari dalam percobaan ini merupakan pilihan yang
tersedia dalam pengaturan perawatan primer di Inggris, penyisipan perangkat
intrauterin bukan bagian dari perawatan primer di semua pengaturan perawatan
kesehatan, dan dalam beberapa keadaan, membutuhkan konsultasi dengan dokter
kandungan.
 Pada 21.4 - titik perbaikan dari baseline di MMAS rata skor pada 6 bulan
dalam kelompok perawatan biasa, yang dipertahankan selama 2 tahun masa tindak
lanjut, tidak dijelaskan perpindahan dalam pengobatan, karena perbaikan serupa
yang dicatat ketika crossover dengan levonorgestrel-IUS dikeluarkan dari analisis.
Tingkat yang lebih tinggi dari penghentian dalam kelompok perlakuan biasa
dibandingkan kelompok levonorgestrel-IUS dapat menunjukkan gejala yang lebih
besar dengan levonorgestrel-IUS, tapi penjelasan lain yang mungkin adalah
bahwa penghentian pengobatan medis biasa tidak memerlukan konsultasi.
Meskipun demikian, pada 2 tahun, 36% dari perempuan pada kelompok
levonorgestrel-IUS punya sistem dihapus, umumnya karena kurangnya efektivitas
atau tidak teratur atau perdarahan berkepanjangan, yang merupakan alasan baik
diakui untuk menghentikan levonorgestrel-IUS. Proporsi ini konsisten dengan
proporsi perempuan yang menghentikan pengobatan levonorgestrel-IUS dalam uji
coba yang lebih kecil bahwa dibandingkan dengan histerektomi (31% dari 117
perempuan di 12 bulan) atau dengan ablasi endometrium (28% dari 105
perempuan pada 2 tahun).

Dalam analisis sub-kelompok, yang levonorgestrel-IUS tampaknya kurang

menguntungkan pada perempuan dengan BMI 25 atau kurang dibandingkan pada
mereka dengan BMI lebih dari 25, sebuah pengamatan yang dijelaskan oleh
keberhasilan tampaknya lebih besar dari medis perawatan biasa pada perempuan
ramping. Analisis ini adalah salah satu dari beberapa analisis sub-kelompok dan
harus ditafsirkan dengan hati-hati, karena temuan dapat dijelaskan secara
kebetulan dan memerlukan konfirmasi.

Kita diharapkan intervensi bedah sedikit di levonorgestrel-IUS kelompok,

tetapi tingkat yang sama rendahnya dalam dua kelompok. Temuan ini mungkin
mencerminkan kriteria kelayakan untuk percobaan, karena perempuan yang
memiliki fibroid atau gangguan lain dikeluarkan
 Akhirnya, mengingat riwayat panjangnya menorrhagia, hasil studi perlu
dinilai selama periode yang lebih panjang dari 2 tahun; tambahan perlakuan untuk
diobati analisis direncanakan di 5 dan 10 tahun.

Sebagai kesimpulan, penelitian kami menunjukkan bahwa baik

levonorgestrel-IUS dan perawatan medis biasa mengurangi dampak buruk dari
menorrhagia pada kehidupan perempuan selama 2 tahun, tetapi levonorgestrel-
IUS adalah lebih efektif pilihan pertama, sebagaimana dinilai oleh dampak
perdarahan pada kualitas hidup perempuan.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Frick KD, Clark MA, Steinwachs DM, et al. Financial and quality-of-life
burden of dysfunctional uterine bleeding among women agreeing to obtain
surgical treat ment. Womens Health Issues 2009;19: 70-8.
2. Roberts TE, Tsourapas A, Middleton LJ, et al. Hysterectomy, endometrial
ablation, and levonorgestrel releasing intra uterine system (Mirena) for
treatment of heavy menstrual bleeding: cost effectiveness analysis. BMJ
2011;342:d2202.
3. Nicholson WK, Ellison SA, Grason H, Powe NR. Patterns of ambulatory
care use for gynecologic conditions: a national study. Am J Obstet Gynecol
2001;184: 523-30.
4. Coulter A, Bradlow J, Agass M. Outcomes of referrals to gynecology outpa
tient clinics for menstrual problems: an audit of general practice records. Br
J Obstet Gynaecol 1991;98:789-96.
5. Office of Population Census and Surveys. Morbidity statistics from general
practice: fourth national morbidity study 1991-1992. London: Her Majesty’s
Statio nery Office, 1995.
6. Whiteman MK, Kuklina E, Jamieson DJ, Hillis SD, Marchbanks PA.
Inpatient hospitalization for gynecologic disorders in the United States. Am
J Obstet Gynecol 2010;202(6):541.e1-541.e6.
7. Cromwell DA, Mahmood TA, Templeton A, van der Meulen JH. Surgery for
menorrhagia within English regions: variation in rates of endometrial
ablation and hysterectomy. BJOG 2009;116:1373-9.
8. Higham JM, Shaw RW. Clinical associations with objective menstrual blood
volume. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1999;82:73-6.
9. Warner P, Critchley HO, Lumsden MA, Campbell-Brown M, Douglas A,
Murray G. Referral for menstrual prob lems: cross sectional survey of
symptoms, reasons for referral, and management. BMJ 2001;323:24-8.
10. National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health. Heavy
menstrual bleeding. London: Royal College of Obstetricians and
Gynaecologists, 2007 (guideline CG44).
11. Higham JM, O’Brien PM, Shaw RW. Assessment of menstrual blood loss
using a pictorial chart. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:734-9.
12. Santer M, Wyke S, Warner P. What as pects of periods are most bothersome
for women reporting heavy menstrual bleeding? Community survey and
qualitative study. BMC Womens Health 2007;7:8.
13. Endrikat J, Vilos G, Muysers C, Fortier M, Solomayer E, Lukkari-Lax E.
 The levonorgestrelreleasing intrauterine system provides a reliable, long-
term treatment option for women with idiopathic menorrhagia. Arch
Gynecol Obstet 2012;285: 117-21.
14. Stewart A, Cummins C, Gold L, Jordan R, Phillips W. The effectiveness of
the levonorgestrel-releasing intrauterine system in menorrhagia: a
systematic review. BJOG 2001;108:74-86.
15. Middleton LJ, Champaneria R, Daniels JP, et al. Hysterectomy, endometrial
destruction, and levonorgestrelreleasing intrauterine system (Mirena) for
heavy menstrual bleeding: systematic review and meta-analysis of data from
individual patients. BMJ 2010;341:c3929.
16. The initial management of menorrhagia: evidence based guidelines no. 1.
Lon don: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 1998.
17. Shaw RW, Brickley MR, Evans L, Edwards MJ. Perceptions of women on
the impact of menorrhagia on their health using multi-attribute utility
assessment. Br J Obstet Gynaecol 1998;105:1155-9.
18. Pattison H, Daniels JP, Kai J, Gupta JK. The measurement properties of the
menorrhagia multi-attribute quality-of-life scale: a psychometric analysis.
BJOG 2011;118:1528-31.
19. Matteson KA, Boardman LA, Munro MG, Clark MA. Abnormal uterine
bleedprovides a reliable, long-term treatment option for women with
idiopathic menor rhagia. Arch Gynecol Obstet 2012;285: 117-21.
20. Gibbons E, Mckintosh A, Fitzpatrick R. A structured review of patient-
reported outcome measures for people undergoing elective procedures for
benign gynaeco logical conditions of the uterus: report to the Department of
Health. Oxford, United Kingdom: University of Oxford, 2010.
21. Habiba M, Julian S, Taub N, et al. Limited role of multi-attribute utility
scale and SF-36 in predicting manage ment outcome of heavy menstrual
bleeding. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;148:81-5.
22. Protheroe J, Bower P, Chew-Graham C, Peters TJ, Fahey T. Effectiveness of
a computerized decision aid in primary care on decision making and quality
of life in menorrhagia: results of the MENTIP randomized controlled trial.
Med Decis Making 2007;27:575-84.
23. Thirlaway K, Fallowfield L, Cuzick J. The Sexual Activity Questionnaire: a
mea sure of women’s sexual functioning. Qual Life Res 1996;5:81-90.
[Erratum, Qual Life Res 1997;6:606.]
24. Peto R, Pike MC, Armitage P, et al. Design and analysis of randomized
clini cal trials requiring prolonged observation of each patient. I.
Introduction and de sign. Br J Cancer 1976;34:585-612.
25. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioural sciences. New York:
Aca demic Press, 1977.
26. Verbeke G, Molenberghs G. Linear mixed models for longitudinal data.
New York: Springer, 2000.
27. Rubin DB. Multiple imputation for non-response in surveys. New York:
Wiley, 1987.
28. White IR, Horton NJ, Carpenter J, Pocock SJ. Strategy for intention to treat
analysis in randomised trials with miss ing outcome data. BMJ
2011;342:d40.
29. Norman GR, Sloan JA, Wyrwich KW. Interpretation of changes in health-
relat ed quality of life: the remarkable universality of half a standard
deviation. Med Care 2003;41:582-92.
30. Shapley M, Blagojevic M, Jordan K, Croft P. The spontaneous resolution of
heavy menstrual bleeding in the perimenopausal years. BJOG
2012;119:545-53.
31. Shaw RW, Symonds IM, Tamizian O, Chaplain J, Mukhopadhyay S.
Randomised comparative trial of thermal balloon ablation and levonorges-
trel intrauterine sys tem in patients with idiopathic menorrha gia. Aust N Z J
Obstet Gynaecol 2007; 47:335-40.
32. Ewies AA. Levonorgestrel-releasing intrauterine system — the
discontinuing story. Gynecol Endocrinol 2009;25:668-73.
33. Hurskainen R, Teperi J, Rissanen P, et al. Quality of life and cost-
effectiveness of levonorgestrel-releasing intrauterine system versus
hysterectomy for treatment of menorrhagia: a randomised trial. Lancet
2001;357:273-7.
34. Busfield RA, Farquhar CM, Sowter MC, et al. A randomised trial comparing
the levonorgestrel intrauterine system and thermal balloon ablation for
heavy men strual bleeding. BJOG 2006;113:257-63.
35. Kittelsen N, Istre O. A randomized study comparing levonorgestrel
intrauterine system (LNG IUS) and transcervical resection of the
endometrium (TCRE) in the treatment of menorrhagia: preliminary results.
Gynaecol Endosc 1998;7:61-5.