Cas2 Alzheimer

AIM II 2013 – 2014: CAS 2 ALZHEIMER COMISSIÓ MEDICINA UAB
CASO 2: ALZHEIMER
ANATOMIA: SISTEMA NERVIOSO
CASO CLÍNICO:
Dona de 60 anys que acut acompanyada per la família al neuròleg per problemes de memòria.
Entre els seus antecedents patològics destaca que la pacient és diabètica i presenta una síndrome depressiva
des de fa 2 anys reactiva a la mort del seu marit, i pren medicació per aquest motiu. Va anar a léscola fins
als 12 anys i ha sigut mestressa de casa tota la vida. Entre els seus antecedents familiars destaca que la mare
va morir als 65 anys i que es perdia per carrer i perdia objectes. Expliquen d’altres familiars amb problemes
similars.
La família refereix que fa 1 any i mig que noten que la pacient presenta dificultat per recordar dates, repeteix
moltes vegades les mateixes preguntes, perd objectes i culpa als altres dáquestes pèrdues. S´ha perdut
varies vegades al carrer en el seu barri i l´han hagut de portar a la policia per aquest motiu. Es vesteix sola
però necessita que li triïn la roba perquè ella es posaria sempre la mateixa roba. Menja sola, però el menjar
li porten les seves filles perquè s´ha deixat varies vegades el foc encès. No recorda el nom dels nets més petits
i confon les filles. El llenguatge s´ha empobrit i li costa dir el nom dálguns objectes. S´ha tornat més irritable,
està trista i plora.
A la exploració neurològica destaca que la pacient està desorientada en el temps, però no en l’espai, té
reflexes de línia mitja exaltats, les pupil·les són isocòriques i normoreactives, no té dèficit motor ni sensitiu,
però té dificultat en la realització de les praxies ideomotores. No presenta tremolor, ni rigidesa a les
extremitats, ni bradicinèsia. La marxa és normal. A la exploració del llenguatge destaca dificultat en la
evocació , en la denominació dálguns objectes, però no en la repetició.
La pacient no entén perquè la família l´ha portat a la consulta.
En l’avaluació neuropsicològica destaca que té un MINI-MENTAL de 18 /30 ( amb puntuacions de 0 en record

diferit i 0 en orientació temporal).
El TAC cranial presenta atrofia cerebral global de predomini fronto-temporal. El PET cerebral mostra
hipometabolisme del cíngol i parieto-temporal bilateral
La analítica general és normal, inclòs cobalamines, folats, hormones tiroidees i calci.
La pacient inicia tractament amb Donepezilo.
Progressivament la pacient presenta un deteriorament de les funcions superiors, amb dificultat creixent per
activitats bàsiques de la vida diària, pèrdua del control désfínters, impossibilitat per a la deambulació i
mutisme. La pacient mor conseqüència dúna pneumònia broncoaspirativa durant un ingrés al hospital. La
família concedeix la necròpsia.
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DEMENCIA
La enfermedad de Alzheimer es una demencia. La demencia se caracteriza por un síndrome de clínica

orgánica, adquirida y de evolución progresiva que implica un deterioro cognitivo global y un trastorno
conductual. Los síntomas han de ser bastante graves como para afectar a la actividad social-laboral y no
debe haber alteración de la conciencia (una persona en estado de coma no cumpliría estos requisitos).
CLASIFICACIÓN DE LAS DEMENCIAS
Se clasifican en: Segun la causa
Primarias: la enfermedad en sí es la demencia (Alzheimer) y se desconoce la causa de esta demencia.

Secundarias: Está causada por algún déficit o alteración; Traumatismo Cráneo Encefálico (TCE), ictus,
déficit de alguna vitamina, alteraciones del tiroides, enfermedad infecciosa…
Associat a una malaltia. 2% dels casos. Quan és hidrocefàlia o tumor cerebral són els únics casos que hi ha tractament.
También se pueden clasificar en función de la región del cerebro a la que afectan:
Demencias corticales (neocórtex, córtex asociativo)

Demencias subcorticales (ganglios)
Demencias globales (toda la corteza a nivel general)
Demencias focales (una región concreta)
El Alzheimer es la causa más frecuente de demencia en aproximadamente el 70% de los casos. Se clasifica
como demencia cortical global.
HISTORIA CLÍNICA
Es necesaria la elaboración de una historia clínica exhaustiva.
Antecedentes familiares y personales.

Enfermedad actual: Quan temps fa que pateix la malaltia i el curs.
- Perfil temporal: tiempo de evolución. Pràxia: acte motor après.
- Síntomas: memoria, orientación, afasia, apraxia, agnosia, síntomas psiquiátricos y
conductuales, problemas auditivos... *Una persona con Alzheimer estará desorientada en
el espacio y en el tiempo, tendrá problemas para hablar, vestirse, reconocer objetos…
- Miraremos si la persona es capaz de orientar-se, como rinden sus funciones superiores, comprobar si
puede hacer actos motores aprendidos (no innatos), si habla bien, si sabe reconocer cosas des del
punto de vista visual, auditivo y táctil…
- Síntomas asociados: motores, autonómicos.
Exploración física general: Tº, TA, FC, palpación craneal...
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Exploración neurológica:
- Estado mental y lenguaje
- Meningitis
- Fondo de ojo important per saber si hi ha pressió
intracranial.
- Campimetría
Si la lesió és del n facial es veura
- Pupilas afectada la meitat de la cara, però si és
- PPCC supranuclear només es veurà afectada
un quadrant de la cara.
- Coordinación
- Fuerza
- Sensibilidad
- RMT
- RCP
- Marcha y estática
Anamnesis
Exploración física
Test neuropsicológicos breves Minimental- en funció de la puntuació obtinguda es determina el grau de severitat.
Estudio neuropsicológico
Pruebas complementarias: radiológicas, endoscópicas…
Un marcador de Alzheimer es la presencia de las proteínas β-amiloide y TAU. No se sabe la causa de su

presencia. Idiopàtica
RECORDATORIO ANATOMÍA
El Alzheimer es una enfermedad del SNC. El encéfalo se encuentra dentro del cráneo protegido por las
meninges. Los huesos que forman el cráneo son: frontal, parietal, temporal, occipital, etmoides y
esfenoides.
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Hay 3 capas de tejido conectivo que protegen el cerebro (de más profundo a más superficial):
Piamadre: es posa dins dels solcs

Aracnoides: molt vascularitzada
Duramadre: vascularitzada i molt gruixuda, forma
la paquimeninge
*La piamadre y la aracnoides forman las leptomeninges
Encima de la duramadre tenemos el espacio epidural,

debajo de la duramadre el espacio subdural y debajo del
aracnoides el espacio subaracnoidal (compuesto por LCR y vasos arteriales que puede dar lugar a
hemorragias subaracnoidales).
ENCÉFALO
Es la parte del SNC situado en la cavidad craneal y derivada de las 5 vesículas secundarias. Se divide en:
Format a partir del tub neural.
Cerebro: formado por el Telencéfalo y el Diencéfalo. (Rombencèfal)
Cerebelo: Metencéfalo
Tronco del encéfalo: Mesencéfalo, Protuberancia (Metencéfalo) y Bulbo (Mielencéfalo).
ENCÉFALO: TELENCÉFALO. ANATOMÍA MACROSCÓPICA
La enfermedad de Alzheimer se produce en el Telencéfalo, que es dónde se encuentra la corteza cerebral.

Se compone de dos hemisferios cerebrales: el derecho y el izquierdo; separados por la cisura
interhemisférica y unidos por el cuerpo calloso. Son ovalados y representan el 90% del peso del encéfalo. El
encéfalo está compuesto por el polo anterior, el polo basal y el polo posterior. Presenta circunvoluciones y
surcos:
Cisuras: Silvio (Lateral o Temporal) , Rolando (Central)

Surcos: Parieto-occipital
Incisuras: Preoccipital
Existen diferencias interindividuales y entre los hemisferios.
El cerebro está irrigado, así como las meninges.

La duramadre craneal presenta una capa
vascularizada en contacto con la superficie
ósea interna del cráneo.
Esta meninge presenta senos venosos, los
cuales están recubiertos por endotelio, estos
senos se forman por desdoblamiento de la
duramadre, llevan sangre venosa. (El encéfalo
esta irrigado por arterias y venas, las ultimas
confluyen en los senos venosos. Podemos ver
un si sagital superior e inferior entre los cuales
hay la falç del cerebro.)
De la invaginació del neuroectoderm distingim el pol posterior, que es quedarà igual com un tub i serà la medul·la espinal, i el pol anterior,
que comença a replegar-se i formarà l'encèfal. Les cells es diferencien i formaran l'escorça (la paret prolifera i es van fent capes). El que
queda del tub seran els ventricles. El crani no pot ser més gran perquè la pelvis de la dona no ho suportaria i per això es replega i no es
una superfície llisa. 4
POLÍGONO DE WILLIS
Conjunto vascular anastomótico entre el sistema anterior - carotideo y el posterior

v – b (vertebrales - basilar) que actúa como un mecanismo de compensación
permitiendo que cualquiera de los dos sistemas llegue a los hemisferios,
condicionado a las variantes anatómicas. Se encuentra en la fosa interpeduncular,
rodeando el quiasma y el suelo del hipotálamo. Está constituido por:
a) Arteria comunicante anterior

b) Arterias cerebrales anteriores
c) Arterias carótidas internas
d) Arterias comunicantes posteriores
e) Arterias cerebrales posteriores
f) Arteria basilar
Arterias perforantes anteriores:
Origen en la ACA (art. cerebral anterior), a. comunicante

O
ant. y ACM (a. cerebral media).
Quiasma, hipotálamo, atraviesan la sustancia perforada
anterior y llegan a los núcleos basales y a la cápsula
interna.
Passen entre el quiasma i la cinteta olfactòria i van al forat lacerat anterior.
Arterias perforantes posteriores:
Dos A. Comunicants Posteriors que ajunten
les A. Cerebrals Posteriors amb les Origen en la ACP (art. Cerebral post.) y a. comunicante
Caròtides Internes. Les A. Cerebrals post.
Anteriors estan unides per una A. Atraviesan la sustancia perforada posterior y llegan al
Comunicant anterior mesencéfalo, subtálamo e hipotálamo.
SISTEMA VENTRICULAR
Es un sistema de cámaras y conductos conectados, derivados de la luz del tubo neural. Están revestidos de
epéndimo. En la médula representa un conducto rudimentario (ependimario) que contiene LCR. Está
compuesto por cuatro ventrículos: I y II (ventrículos laterales), III y IV y un acueducto. Los ventrículos
laterales se comunican con el tercer ventrículo a través del foramen de Monro y éste se comunica con el
cuarto ventrículo a través del acueducto de
Silvio o cerebral. Por dentro circula el líquido
cefalorraquídeo (LCR).
Los ventrículos laterales que están en los

hemisferios laterales, tienen 3 bañas: anterior,
posterior e inferior (de especial importancia
en este caso)
El orificio que vemos en la imagen es la

adhesión intertalamica que une los talamos
(Esta unión es de sustancia gris)
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LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO
Llena el Sistema Ventricular, los espacios subaracnoidales craneales

y raquídeos y el conducto ependimario (pequeña parte). Es producido
por la secreción activa y pasiva de los plexos coroidales de los
ventrículos I, II, III y IV. Son invaginaciones de la piamadre vascular que
se repliega y adquiere aspecto de esponja dentro de la luz ventricular
a nivel del fórnix y fimbria en el I y el II (mayor producción) y por
encima del III y IV. Como hay una producción continua de LCR debe
haber una reabsorción eficaz. El LCR es un líquido incoloro, “cristal de
roca”, con pocas células y proteínas. Presenta un volumen de
aproximadamente 150 ml. Hay una reabsorción en las vellosidades
aracnoidales, pasando al sistema venoso. El LCR tiene función de
protección, sostenimiento, nutrición, eliminación de sustancias y
comunicación hormonal. El LCR fluye a través de unos forámenes: uno central llamado de Magendi y dos
laterales llamados de Luschka. Una obstrucción en dichos forámenes puede producir hidrocefalia. La
hidrocefalia es la acumulación excesiva de LCR en el cerebro. (Siempre se acumulará a nivel superior de la
obstrucción) Els forats de Luschka i Magendie estan al IV ventricle.
CORTEZA ENCEFÁLICA
ENCEFÁLO: TELENCÉFALO. ANATOMÍA MICROSCÓPICA
La corteza es la capa de tejido neural que cubre los hemisferios cerebrales. Tiene entre 1,3-4,5 mm de grueso
y una superficie de 14000 cm2 (Superficie de metro y medio). Presenta 10.000 millones de neuronas. Las
circunvoluciones y los surcos sirven para aumentar la superficie, ya que el 70% de córtex está escondido en
los surcos.
L’escorça funciona en forma de columnas, s’agrupen unes 150-200 neurones, les quals estableixen una unitat
funcional.
Tipos de células: piramidales grandes, piramidales pequeñas, estrelladas y la granulada. Estas células se
distribuyen en capas. Hay seis capas (I-VI) que contienen columnas (Teoría columnar), de las que salen y
entran aferencias y eferencias:
II-IV: sensitivas. Hay aferencias sensoriales en las capas II-IV.

III-V: motores. En la capa III hay axones en la corteza asociativa de ambos hemisferios. En la capa V
hay eferencias. La capa VI presenta eferencias hacia el tálamo.
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Tipos de córtex:
Isocórtex: tiene 6 capas (Neocórtex) Es la mayoría de nuestro córtex y es el más moderno.

Alocórtex: tiene menos de 6 capas. El alocórtex está compuesto por:
- Paleocórtex: de 3 a 5 capas.
- Archicórtex: 3 capas.
ENCÉFALO: TELENCÉFALO. ANATOMÍA MACROSCÓPICA
Lòbul de la ínsula
Es troba a la profunditat del solc

lateral. Operculització: parietal i
occipital fan un opèrcul. El limen és
la porció d'entrada a la ínsula.
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Circumvolució del Cíngol limitada pel solc

del cíngol. L’artèria que passa per aquest
solc és la Callosa Marginal i la que passa pel
solc del cos callós és la Pericallosa. Ambdues
son branques de la ACA
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ENCÉFALO: TELENCÉFALO. ANATOMÍA FUNCIONAL: ÁREAS CEREBRALES (BRODMAN)
El córtex cerebral se puede dividir en 4 categorías funcionales:
Córtex sensitivo: general, especializado

Córtex motor
Áreas asociativas unimodales
Áreas asociativas multimodales
Principal: Área 4 distribución somatotópica: Homúnculo

de Penfield Distribució somatotòpica, còrtex
Secundarias: 6, 8, AMS sensitiu i motor.
Movimientos oculares: 8, 9, 44
Lenguaje: Brocca (44 y 45) +Wernicke
Áreas sensitivas primarias: 3, 1, 2. Somatotópica: Homúnculo.
Áreas sensitivas secundarias: tercio inferior 3-1-2, 5, 7.
Área visual primaria: 17
Áreas visuales secundarias: 18 y 19
Área auditiva primaria: 41
Área auditiva secundaria: 42, 22
Áreas de asociación polisensorial: circunvolución supramarginal y
angulada (39 (Wernicke) y 40). (comprensión del lenguaje)
*Las áreas de Brodman no se corresponden exactamente con los surcos y las circunvoluciones.
ENCÉFALO: TELENCÉFALO. ANATOMÍA FUNCIONAL: ÁREAS PRE-FRONTALES
El córtex prefrontal se encuentra por delante de las áreas motoras (4, 6 y 8). Está compuesto por las
circunvoluciones frontales mediana e inferior y las circunvoluciones orbitarias. Es un córtex asociativo
multimodal. Lleva a cabo las acciones ejecutivas, programación, voluntad, conducta social y educación. Este
córtex se encargar de generar programas motores.
Lesión dorsolateral: Apatía
Lesión orbitobasal: Desinhibición

Conducta no adequada a cada moment.
Lesión medial: síndrome disejecutivo*
*Síndrome que genera un déficit en las funciones ejecutivas, se pierden los programas de todo lo que hemos
aprendido, es decir, sucesiones de actos motores como por ejemplo conducir.
No es lo mismo ser apático que deprimido, ya que el apático pasa de todo y el deprimido no.
Orbitrobasal: cuando se pierde esta hay desinhibición, “cachondo”, agresivo, impertinente, maleducado, se
ríe de los demás.
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ENCÉFALO: TELENCÉFALO. ANATOMÍA FUNCIONAL: LÓBULO FRONTAL
1. LESIÓN UNILATERAL:
- Hemiparesia espástica contralateral
- Síndrome cognitivo/conductual frontal (aislado si lesión premotora) (apático, desinhibido,
disejecutivo)
- Anosmia (región basal)
- Afasia con agrafia: dominante (ya que el área de Broca
está en el hemisferio dominante) (Si es lesionen les dues,
será pseudobulbar, com si tingues un problema bulbar però
es per afectació cortical)
2. LESIÓN BILATERAL:
- Hemiparesia bilateral -->Hemiplegia
- Parálisis pseudobulbar (disartria, disfasia…)
ENCÉFALO: TELENCÉFALO. ANATOMÍA FUNCIONAL: LÓBULO TEMPORAL
1. LESIÓN UNILATERAL
- Cuadrantanopsia homónima superior contralateral. Agnosia visual.
- Afasia de Wernicke. Alexia.
- Alucinaciones auditivas, visuales, olfatorias y gustativas. Delirio
- Crisis parciales.
- Trastorno de conducta
- Agnosia auditiva y amusies (Dominante y No
No reconeix els sons ni la música
Dominante)
- Amnesia (D)
- Alteración visuo-espacial (ND)
2. LESIÓN BILATERAL
- Síndrome de Korsakoff (pérdida grave de memoria
episódica o de experiencias vividas, no recuerdas
nada de lo que ha pasado) Típica d'alcohòlics
- Trastorno conductual (frontal)
*El profesor comentó que lo que más interesa de cara al examen son las cosas que están puestas en azul.
ENCÉFALO: TELENCÉFALO. ANATOMÍA FUNCIONAL: LÓBULO PARIETAL
- Síndrome cortical sensorial
- Hemiparesia o hemiataxia contralateral
- HH (hemiapnosia homónima) o cuadrantanopsia
inferior. Trastorno visuoespacial (ND).
- Afasia (transc, Wernicke, conducción) (D). Alexia
- Síndrome de Gerstmann (D)
Lesió de la circumvolució angular, amb
- Agnosia táctil (D) símptomes com acalcúlia, agnòsia digital,
agrafia.
- Apraxia bilateral ideomotora e ideatoria (D).
Apraxia del vestir y constructiva (ND).
(No saben hacer cosas complejas)
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- Alteración visuoespacial, desorientación espacial
- Síndrome de Balint Trastorn general de l'atenció visual.
Tipos de apraxias:
- Apraxia ideatoria: se manifiesta como una pérdida en la capacidad para formular mentalmente y
expresar verbalmente la secuencia de los distintos procesos relacionados con la acción. De manera que,
al pedírsele a la persona que comunique en voz alta la secuencia de movimientos para, por ejemplo, el
llevar la cuchara a la boca, este sujeto no logra realizar la tarea exitosamente.
- Apraxia constructiva: en la que trastornos de la construcción en el espacio les impide escribir y
reproducir correctamente los dibujos sencillos,
- Ideomotora: en la que el individuo planea con éxito actividades motoras sin poder exponer las
expresiones que corresponden.
- Bucolingual, bucofacial y/o bucolinguofacial: de importancia en las apraxias fonoauditivas, como el
movimiento de la lengua, labios, etc.
- Otros: oral, laríngea, del discurso, articulatoria, etc.
ENCÉFALO: TELENCÉFALO. ANATOMÍA FUNCIONAL: LÓBULO OCCIPITAL
- Hemianopsia homónima contralateral
- Alexia y disnomia cromática
- Agnosia visual
- Ilusiones y alucinaciones visuales
- Amnesia visual y desorientación espacial
No pot recordar el que ha vist.
- Ceguera cortical
El pacient té ceguera cortical
- Síndrome de Anton però es comporta com si
veiés.
- Acromatopsia
- Prosopagnosia, simultagnosia
- Síndrome de Balint
SISTEMA LÍMBICO
ENCÉFALO: SISTEMA LÍMBICO
El sistema límbico es un grupo de estructuras ubicadas entre el telencéfalo, el diencéfalo y el metencéfalo

que gestiona las emociones, la conducta, la iniciativa y la memoria.
Existe una definición cuyo concepto se encuentra desfasado: grupo de estructuras ubicadas en la zona límite
entre encéfalo e hipotálamo.
Actualmente, se entiende por: grupo de estructuras descritas y de otras más allá de esta localización.
Gestiona las emociones, la conducta, la iniciativa y la memoria.
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Está formado por paleocórtex y el archicórtex.

Las vías de conexión entre las estructuras son:
- Álveus
- Fímbria
- Fórnix
- Tracto mamilo-talámico
- Estría terminal
Incluye:
Lóbulo límbico: formado por la circunvolución

cingulada y la circunvolución parahipocampal.
Uncus, escorça
Formación hipocampal (hipocampo) piriforme i entorrinal.
Amígdala
Cuerpos mamilares (hipotálamo)
Núcleo talámico anterior
ENCÉFALO: FORMACIÓN PARAHIPOCAMPAL

Del lòbul temporal
Es una circunvolución hecha por una elevación curvada de la sustancia gris. Tiene una parte anterior gruesa
y posterior delgada. Se extiende en toda la longitud de la lámina inferior del ventrículo lateral (por la parte
inferior de la baña inferior del ventrículo lateral). Se encuentra en el borde del polo anterior (más amplio).
S'anomena peu
Incluye:
Circunvolución parahipocampal
Subiculum
Hipocampo
Circunvolución dentada
Contacta con el epéndimo ventricular. Por debajo, se encuentra el ALVEUS, constituido por axones de células
piramidales en la “cabeza de caballete”, formando la fimbria, la cual se continua con las columnas posteriores
del fórnix. Las columnas anteriores del fórnix llegan a los cuerpos mamilares. El parahipocampo está
constituido por 6 capas mientras que el hipocampo por 3 capas.
En la enfermedad de Alzheimer la alteración comienza en el hipocampo, por tanto, uno de los primeros
síntomas de le enfermedad son los problemas de memoria. Están las zonas CA1, CA2, CA3 y CA4.
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ENCÉFALO: TELENCÉFAL O. GANGLIOS BASALES. NUCLEO AMIGDALINO
El núcleo amigdalino está por delante de la cola del caudado. Tiene como función las emociones. Los
individuos con lesiones en los núcleos amigdalinos son extremadamente valientes e incapaces de reconocer
las caras de los demás. Lo que han perdido es la capacidad de reconocer el miedo.
El núcleo amigdalino esta formado por

unos 10 subnúcleos y que tienen
bastante importancia en las
emociones.
ENCÉFALO: DIENCÉFALO. HIPOTÁLAMO

És el terra del III ventricle
Es la parte más ventral del diencéfalo, por debajo del surco hipotalámico. Está situado entre el quiasma
óptico, los cuerpos mamilares, la pared del ventrículo, plano por columnas del fórnix, surco hipotalámico e
implantación del tronco de la hipófisis (infundíbulo). Los cuerpos mamilares son uno de los núcleos del
hipotálamo que participan en la memoria. El hipotálamo tienen diversas funcionales, emocionales,
conductuales y perceptivas. Las columnas anteriores del fórnix llegan a los cuerpos mamilares.
De tots els nuclis el més posterior és el Cos Mamil·lar del qual surt
un feix mamil·lotalàmic. Aquest puja fins al nucli Anterior del Tàlem
i en surten fibres talamico-corticals. Aquestes aferències arriben fins
al córtex Cingular i d’aquí finalment surten eferències cap al
hipocamp.
El hipotálamo presenta 3 zonas:
Lateral: agrupaciones difusas de neuronas.

Medial:
- Anterior o preóptica
- Mediana
- Posterior o mamilar És la més important i és la que ens interessa
Periventricular
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Las funciones del hipotálamo son:
Control SNA
Control endocrinológico: lóbulo
anterior de la hipófisis
Control hidroelectrolítico: lóbulo
posterior de la hipófisis
Regulación de la temperatura
Regulación de la ingesta
Regulación de las emociones y la
conducta
Control de los ritmos circadianos
Los cuerpos mamilares, a través de un haz

llamado mamilo-talámico, se acaba
comunicando con el tálamo.
ENCÉFALO: DIENCÉFALO. TÁLAMO
Representa una gran estación celular para todos los sistemas sensitivos, el tracto olfatorio… Integra y
modula la información y la envía a la corteza y a los núcleos grises de la base. Participa en el desarrollo del
acto motor y en el control emotivo-afectivo. Es una de las bases anatómicas de la consciencia.
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ENCÉFALO: HIPOCAMPO. CONEXIONES
Las vías de conexión son:
Álveus
Fímbria
Fórnix
Tracto mamilo-talámico
Estría terminal
CIRCUITO DE PAPEZ
El circuito de Papez es un
conjunto de estructuras nerviosas
situadas en el cerebro, que
forman parte del sistema límbico
y están implicadas en el control de
las emociones, la conciencia…
Actualmente se ha visto que en el

control de las emociones
intervienen también otras
estructuras que las que
originariamente describió Papez.
El circuito comienza en el hipocampo. Las fibras eferentes de las neuronas hipocámpicas salen por el alveus,
fimbria y el trígono (fórnix), formando parte de las fibras postcomisurales del pilar anterior que llegan a los
cuerpos mamilares. De allí se dirigen al núcleo anterior del tálamo a través del haz mamilo-talámico. Del
tálamo mediante fibras talamo-corticales llega a la circunvolución del Cíngo. Esta tiene conexiones recíprocas
con el Córtex Prefrontal. Finalmente se incorporan al fascículo del cíngulo (que es un haz de sustancia blanca
en el interior de la circunvolución del cíngulo) y se dirigen hacia atrás para entrar en la circunvolución del
hipocampo, completando así el circuito. El cerebro visceral incluye, así, la corteza prefrontal, las amígdalas
cerebrales y los núcleos grises del septum o septales entre otras áreas. Los primeros son componentes clave
para su función.
ENCÉFALO: HIPOCAMPO. CONEXIONES
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CEREBELO
Es una superficie accidentada con un gran número de surcos (surcos cerebelosos o folia) todos ellos
transversales. Los tractos cerebelosos son:
Anterior
Posterior
Tracto cuneo-cerebelosos
Si el cerebelo no funciona correctamente provoca un

síndrome frontal, ya que se encuentra relacionado con
el lóbulo frontal. En el cerebelo las lesiones se
manifiestan homolateralmente: Los tractos o no cruzan
la línea media o bien la cruzan dos veces, por lo que se
anula la decusación.
SUSTANCIA BLANCA ENCEFÁLICA
ENCÉFALO: TELENCÉFAL O: FIBRAS
Cada hemisferio presenta:
Revestimiento de sustancia gris (corteza o córtex)

Sustancia blanca (centro semioval)
Conglomerados de sustancia gris (núcleos basales)
Ventrículo lateral
Tipos de fibras:
Fibras de asociación: conectan diferentes regiones dentro del

mismo hemisferio.
Fibras comisurales: conectan regiones correspondientes de los dos hemisferios.
Fibras de proyección.
FIBRAS DE ASOCIACIÓN
Fibras cortas:
- Por debajo del córtex
- Tienen forma de U
- Conectan circunvoluciones adyacentes que
permiten la comunicación cercana.
-
Fibras largas:
- Cíngulo: situado profundamente en la
circunvolución del Cíngulo.
- Fascículo longitudinal inferior: temporo-
occipital
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- Fascículo longitudinal superior: fronto-parieto-occipital

- Fascículo arqueado: fronto-temporal
- Fascículo fronto-occipital inferior
- Fascículo unciforme: fronto-temporal
FIBRAS COMISURALES
Comisuras telencefálicas:
Cuerpo calloso*
Comisura (blanca) anterior
Trígono o fórnix (también
diencefálica)
* El cuerpo calloso es más grande, se

encuentra al fondo de la cisura
interhemisférica, en el polo frontal a 3
cm y en el polo occipital a 5-6 cm. Sus
partes son: bec o pico, genoll o rodilla,
tronco y rodete o esplenio. El septo
pelúcido va desde la cara inferior hasta
la cara superior de las columnas del
fórnix, el cual a nivel posterior contacta con el cuerpo calloso.
El cuerpo calloso se encuentro en su cara inferior con el techo de los ventrículos laterales. Está compuesto
por axones de células piramidales. Del pico y la rodilla se relaciona de manera frontal con el fórceps mayor.
El cuerpo se relaciona con los parietales y la parte superior del temporal. El rodete se relaciona con el occipital
(fórceps mayor). No entra en relación con las áreas visuales primarias, auditivas primarias y somestésicas
primarias de la mano y el pie.
ANATOMÍA FUNCIONAL
- Afasia de Broca: es una afasia motora, no se puede producir el lenguaje, es no fluida pero la
comprensión está conservada, el sujeto entiende lo que se le dice pero es incapaz de responder. Es
provocada por una lesión frontal izquierda, asociado a una hemiparesia derecha. Por lo tanto el
lenguaje espontaneo estará reducido, entenderá pero no podrá ni hablar ni repetir.
- Afasia de Wernicke: lesión de áreas sensitivas, no comprende lo que se le dice pero el habla es fluida
y bien articulada. La repetición no es posible ya que no entiende el mensaje. Está producida por la
afectación del área de Wernicke, en el lóbulo temporal.
- Afasia de conducción: incapacidad para repetir. Está causada por una alteración en el fascículo
arqueado. La persona podrá hablar i entender pero no repetir ya que W y B están desconectados.
- Afasia global o total: Afecta a todos los aspectos del lenguaje, incluyendo la comprensión del mismo.
- Afasia motora transcortical: Afasia motora aferente que consistiría en una dificultad de movimientos
para la articulación del lenguaje, y Afasia motora eferente que consistiría en una dificultad para
encadenar distintas articulaciones. La alteración se encuentra en los territorios corticales próximos
al área de Broca.
17
- Afasia sensorial transcortical: Trastornos en la comprensión del lenguaje oral, déficit en el lenguaje
espontáneo, y trastornos en la escritura; alteración de los territorios corticales próximos al área de
Wernicke.
18
FISIOLOGIA PAUL5
INTRODUCCIÓN:
La Enfermedad de Alzheimer, causa más común de demencia, está caracterizada por la progresiva pérdida
de memoria debido a la disfunción sináptica y neurodegeneración en regiones cerebrales esenciales para la
codificación y el procesamiento de la memora, como el hipocampo o la corteza entorrinal.
La acumulación de placas seniles compuestos por:
Péptido beta-Amiloide o Aβ, que se genera de la Beta-Amiloide mediado por la presenilina/gama-
secretasa
Cabdells neurofibrilars de Tau hiperfosforilada, una proteína asociada a los microtúbulos
Es una enfermedad más frecuente en mujeres que en hombres.

La atrofia es selectiva del Lóbulo Temporal medial Sobretodo hipocampo y córtex entorrinal
¿QUÉ ENTENDEMOS POR DEMÉNCIA?
Explicaremos aquí los criterios diagnósticos de demencia del DSM-IV

Deterioro de la Memoria
Al menos uno de las siguientes alteraciones:
o Afasia
o Apraxia
o Agnosia
o Deterioro de la función ejecutiva
Los déficits cognitivos causan deterioro significativo laboral y/o social y este deterioro es
significativo en comparación con el nivel funcional previo.
Los déficits cognitivos no ocurren exclusivamente en episodios de dilirium.
El cuadro puede estar relacionado a una condición médica general: a los efectos de sustancias
(incluyendo toxinas), o una combinación de estos dos factores.
Sabemos que el Alzheimer es la demencia más frecuente en nuestro ámbito y se suele dar habitualmente en
gente mayor.
Por esto vemos que mucha gente relaciona la demencia con el envejecimiento vemos aquí las diferencias:
19
Vemos también que hay muchas preguntas acerca de la demencia que no se han contestado aun, entre ellas
destacan:
¿El Alzheimer es una exageración de fenómenos que sucede con la edad de forma fisiológica
formando parte de un espectro continuo?
¿O es una entidad propia que tiene lugar en las personas de edades avanzadas?
De momento se opta más por la segunda opción
¿ES DIFERENTE EL CEREBRO DE UN ANCIANO QUE EL DE UN INDIVIDUO CON ENFERMEDAD DE

ALZHEIMER?
Hay determinados deferencias y cambios:
CAMBIOS MACROSCÓPICOS:
Volumen y tamaño del cerebro, disminuye en

Alzheimer.
Atrofia cortical.
Aumenta Sustancia blanca.
Aumenta tamaño ventricular.
Se hacen más grandes las meninges y el espacio
subaracnoideo.
Flujo sanguíneo cerebral (disminuye)
Vemos por ejemplo aquí el cambio de tamaño de del hipocampo a causa de una atrofia del lóbulo temporal,
es la señal más precoz. Observamos que en este lóbulo temporal encontraremos el córtex entorrinal seguido
del hipocampo, la amígdala y el parahipocampo o también el cíngulo posterior:
(Es Importante saber que la atrofia hipocampal es biomarcador del Alzheimer)
20
Hay una correlación muy alta entre el decline cognitivo y la cantidad junto con la distribución de la atrofia
cerebral.
En una afectación más ligera de Alzheimer, el volumen entorrinal (primero en reducirse) ya disminuye
alrededor de un 20-30% y el hipocampal en 15-25%.
Atrofia 3-5% per any.
CAMBIOS MICROSCOPICOS:
Número y tamaño de neuronas.

Número y tamaño de dendritas.
Tamaño columna
Número y tamaño de astrocitos mayor que el de
microglia
Lipofucsina
Cúmulo de Hierro
Disfunción de vasos
Aclaración: no se sabe si hay menos neuronas, lo importante del tema es que las conexiones que establecen
las neuronas disminuyen así como el número de dendritas y sus conexiones.
Tenemos dos proteínas que en estado agregado definen el Alzheimer a nivel Histopatológico:
Beta- Amiloide: formarán centros de amiloides rodeados de
axones y dendritas degeneradas, Placas Neuríticas. Aparecen
primero en neocórtex, despues alocórtex y finalmente regiones
subcorticales.
Tau: es una proteína microtubular asociada a la degeneración
neurofibrilar, dentro de la neurona. Forman Ovillos
Neurofibrilares. Estos correlacionan más con el decline
cognitivo. Aparece primero el Locus Coerulus y área Entorinal y
luego en amígdala y neocórtex interconectado. Esta proteína es
más característica del Alzheimer.
Esto sugiere que el transporte neuronal está asociado a la evolución
de la enfermedad.
21
Estas dos aunque suelen ser marcadores de Alzheimer recordemos que también son frecuentes en el
cerebro envejeciendo.
EL PiB (Pittsburg compund B) s’uneix a les plaques amieloides i viem la següent imatge:
Travessa la barrera hematoencefàlica
Es detecta amb el PET (tomografia per

emissió de positrons) o per la tomografia
computada de l'emissió d'un sol fotó
(SPECT). 11-C-Pib és un derivat
fluorescent de la tioflavina T que
preferentment s'uneix a les fibriles de
B-amiloide amb molta afinitat i
especificitat.
CAMBIOS FUNCIONALES
Pérdida de sinapsis: El grau de deteriorament cognitiu de MA s’ha correlacionat amb el grau de
pèrdua sinàptica. En la biopsia del córtex frontal y temporal después de 2-4años del inicio del
Alzheimer se observa una reducción del 25-35% en la densidad numérica de sinapsis y un 15-35% del
número de sinapsis por neurona cortical.
Esta pérdida se puede dar porque las placas amiloides se unen a receptores de neuronas y ponen en marcha
un proceso intercelular que erosiona sus sinapsis con otras células nerviosas. Esta pérdida contribuye
mayoritariamente a la pérdida de volumen y de procesos neuronales y no como se había pensado
anteriormente: contribución a la pérdida del número de neuronas. Se pierden sinapsis y espinas dendríticas.
No olvidemos que tenemos tres tipos de sinapsis según su localización:

o Axón-axónica
o Axón-dendrítica
o Axón-somática
Menor utilización de glucosa, menor metabolismo:

sabemos que se puede medir la actividad cerebral, su
metabolismo haciendo un PET. Y se observa claramente
una disminución de la actividad en el área temporo-
parietal en pacientes con Alzheimer.
Sinaptofisina: se observa un reducción del casi 25% de esta proteína en las vesículas presinápticas
22
VÍAS NEURONALES RELACIONADAS CON LA COGNICIÓN

La cognición viene del latín (cognoscere) es la facultad de procesar información a partir de la percepción y
el conocimiento adquirido y las experiencias subjetivas que permiten valorar la información.
Procesos relacionados son:
Aprendizaje
Razonamiento
Atención
Memoria
Resolución de Problemas
Toma de decisiones
Procesamiento del lenguaje
Las funciones están localizadas en áreas específicas pero es esencial su asociación. Esta es la razón del
aumento de las capas del neocortex y de la sustancia blanca.
FASES:
1. FASE INICIAL
Síntomas leves.
El paciente es autónomo y solo necesita supervisión cuando tiene que hacer algo complejo.
Es frecuenta la perdida de memoria de hechos más recientes.
La desorientación aparece y va en aumento.
Disminuye la concentración.
Aparecen cambios de humor, síntomas de depresión como la apatía, pérdida de iniciativa y falta de
interés. (Ya que afecta al sistema límbico)
Puede aparecer la ansiedad o la inquietud. Sobretot al vespre
El lenguaje, habilidades motoras y la percepción se conservan. El paciente es capaz de mantener una
conversación, comprende bien, utiliza gestos, entonaciones y expresiones dentro de la normalidad.
Dura 2-5 años.
2. FASE MODERADA
Paciente depende de cuidador para realizar tascas cotidianas
Mayor deterioro de memoria
Aparecen apraxia, afasia y agnosia (Triple A o Triada A)
Los afectos, actividades sociales y ocio se pierden y el paciente se encuentra aburrido, apático o
somnoliento.
Puede haber síntomas de tipo psíquico como alucinaciones auditivas, ideación delirante, agitación o
agresividad.
Dura 2-10 años.
3. FASE FINAL
Deterioro global y marcado de las funciones cognitivas en la que el enfermo se vuelve dependiente.
Encamado, con incontinencia de esfínteres, alimentación asistida, rigidez muscular, temblor, crisis
epilépticas.
El paciente suele morir por complicaciones intercurrents.
Progressió amb el temps de l'Alzheimer: territori entorrinal - estadis 1 i 2, lesions en hipocamp i amigdala - estadis 3 i 4, grans arees associatives
del neocortex - estadis 5 i 6 23
L'APP és una glicoproteïna transmembrana. La beta amiloide es forma de la proteïna
FISIOPATOLOGÍA DEL ALZHEIMER precursora de l'amiloide (APP). PPA de funció desconeguda però probablement implicada
en el trofisme cel·lular i el transport de substàncies al llarg de les neurones fins la sinapsis,
pot ser reciclada una vegada fet el seu paper per dues vies metabòliques diferenciades: una
generadora d'amiloide - amiloidogènica i l'altra no amiloidogènica, en funció de la ruta que
HIPOTESIS DE LA CASCADA AMILOIDE: opti la cèl·lula en cada moment.
(teoria baptista: Salkoe 1991, Hardy y Higgings 1992, Hardy y Sekloe 2002)
La acumulación de placas Aβ se considera la principal patogénesis y los demás procesos son los resultados
del desequilibrio de esta producción de Aβ y su
eliminación.
Pero no se ha demostrado una directa correlación con las
acumulaciones y el grado de severidad, ya que existen
personas con grados leves y mucha acumulación y al
revés. Además durante toda la vida hay ciertos niveles de
Abeta.
Se discute si estas acumulaciones pueden desintegrar las
sinapsis.
Gamma i beta secretases
(APP α-secretasa s’allibera i té funcions tròfiques.
Però en MA, aquesta no es talla bé i son poc hidrosolubles,
formant plaques) Es queda a l'espai extracel·lular
La cascada se produce de la siguiente manera:
Fisiologicamente la salida de Aβ modula positivamente la

neurona presináptica (alfa7-nACH), provocando la
entrada de calcio y así la salida del neurotransmisor a la
sinapsis, elevando de esta manera su memoria y
plasticidad. (Aβ actúa
sobre el receptor
colinérgico que estimula
la liberación de Ca2+ y
estimula la liberación sináptica que tiene efecto positivo sobre la
plasticidad)
En situaciones patológicas, en cambio, el Aβ acumulado tiene un efecto de

feedback negativo sobre las sinapsis y reduce el alfa6-nAchR, llevando a una
disfunción y la pérdida de memoria.
Se han intentado vacunas contra las placas de mieloide pero sin éxito.
HIPOTESIS GENÉTICA:
(Saura, 2005, Shen y Kelleher 2007) Se considera que menos del 10% de Alzheimer están determinados
totalmente por la genética. Pero si es el caso los afectados suelen ser:
Jóvenes
Down a los 40 años
Mutaciones cromosómicas en 1,14,21
Hay factores genéticos asociados en edades avanzadas.
24
HIPOTESIS DE TAU
(King et al. 2006, Robertson et al. 2007, Fulga et al. 2007)
Es una proteína estabilizadora de los microtúbulos axonales a través de la interacción con Tubulina.
Se cree que la hiperfosforilazión de TAU desestabiliza los microtúbulos contribuyendo a la degeneración
neuronal del Alzheimer. Proteína que embolcalla els microtúbuls i afavoreix el transport axonal.
La TAU contribueix a l’establiment dels microtúbuls, però en MA es fosforilada i glucosilada i no fa la seva

funció. Per tant el transport axonal es incorrecte i forma conglomerats intraxonals.
Són filaments helicoidals aparellats (NFTs)
Hipocamp i zones adjacents
Los ovulillos neurofibrilares suelen ser más abundantes en áreas de destrucción neuronal. del lòbul temporal.
El gen que codifica para la proteína TAU está en el cromosoma 17.
La tau fosforilada produeix els cabells de neurofilaments. Primer als axons i més tard cap al soma neuronal.
L'hiperfosforilació de TAU podria estar induïda pel pèptid BA
HIPOTESIS DE NEUROINFLAMACIÓN:
(Szekely et al. 2004, Tuppo y Arias, 2005)

En Alzheimer se aprecia la presencia de marcadores de neuroinflamación (activación de microglía y
astrocitos y componentes de complemento y citoquinas inflamatorias), esto pone en marcha la respuesta
inflamatoria y podría contribuir a la degeneración neuronal.
La unió de beta-amieloide per acció dels receptors localitzats a la superfície de la micròglia indueix la resposta. L'alliberació de radicals lliures
(espècies oxigeno-reactives - ROS), NO, citoquines inflamatòries i alteració en el transport de glutamat són perjudicials per les proteïnes neuronals,
DNA i lípids de membrana.
El uso de a largo plazo de antiinflamatorias No esteroideos pueden tener un uso preventivo
N-SAID
HIPOTESIS COLINÉRGICA
(Cummings y Back 1998, Bartus 2000)

La falta de acetilcolina, la destrucción de las neuronas colinérgicas y el fallo de neurotransmisión explica
los síntomas observados en Alzheimer. Es la hipótesis más estudiada y más probada.
Experiments a nivell molecular, assajos clínics amb teràpies colinèrgiques.
25
Sabemos que los circuitos neuronales representan en sustrato anatómico en el que se realizan las funciones
del sistema nervioso y se constituyen por neuronas de proyección y por interneuronas.
Disminución de receptores colinérgicos (nAChR) sustenta la hipótesis, es más importante la

disminución de estos en las terminales presinápticas.
En 1976 se relacionaba el Alzheimer con la pérdida de hasta un 70% de colina Acetiltransferasa (CAT)
Los nAChR disminuyen más pronunciadamente que la actividad de ChAT.
La degeneración de las neuronas colinérgicas da una siminucion, también, de los nAChR.
Disminuyen significativamente los niveles de rNGF-mRNA en el núcleo basal de Meynert en el
Alzheimer pero no en el envejecimiento normal. (Es dona un feix que no dona la funció de neurones
colinergiques)
- La degeneración del sistema “Ascendente” de proyección colinérgica a la corteza cerebral constituye

una de las características de la MA.
- El núcleo colinérgico basal de Meynert da origen a un haz que responde al factor de crecimiento
nervioso (NGF) y que termina en el neocortex (Lobul Temporal) y en el hipotálamo. Hipocamp
- Las neuronas colinérgicas basales dependen del NGF, que se libera en las áreas corticales con las que
se hallan conectadas y no poseen un sistema de receptores específicos (rNGF-mRNA)
- Estudios sobre este sistema han demostrado que los niveles de rNGF-mRNA en el núcleo basal de
Meynert están significativamente disminuidos en la MA, pero no en el envejecimiento normal.
RESUMEN DE TODAS LAS TEORIAS:
26
menys quantitat
d'enzim
acetilcolintransferasa.
Les vies colinèrgiques
estan atrofiades.
La càrrega genètica es
pensa que pot tenir
importància,
APP al cromosoma
21.
Pacients amb Down
tenen més Alzheimer.
Cromosoma 19 - tau i APOE. 14, 21 - enzims que codificaran

les secretases. És molt infreqüent la malaltia d'Alzheimer
MEMORIA Y APRENDIZAJE genètica.
La memoria es el conjunto de recuerdos, información que hemos codificado, almacenado y

consolidado y puede ser recuperada en cualquier momento.
Estos recuerdos nos marcan conductas. Y la memoria está íntimamente relacionada con el
aprendizaje. No hay memoria sin aprendizaje
La memoria es una función cerebral resultante de las conexiones sinápticas entre las neuronas
mediante las que retenemos recuerdos. Estos refuerzan la intensidad de la sinapsis.
Hipocamp: ajuda a seleccionar el lloc en el qual els fets o les informacions rellevants haurien de
ser emmagatzemades. També sembla estar associat amb el reconeixement de la novetat d'una
situació o la modulació de l'atenció. Si es lesiona, no es poden emmagatzemar noves
experiències (amnèsia anterògrada). Còrtex prefrontal: responsable
de la nostra personalitat (que
defineix les nostres respostes
davant d'una determinada
situació) i la voluntat (presa de
decisions). Si es lesiona, afecta
al nostre comportament,
disminueix la nostra capacitat
de resolució de problemes, no
Amígdala: està intimament connectada amb l'hipocamp. Està involucrada en el to emocional, mantenim una atenció
amb la que es matitza tota la informació percebuda. Explica la relació entre aprenentatge i selectiva, etc.
emocions.
Entran los estímulos y pasan por el córtex unimodal y polimodal entrarán al Hipocampo por el córtex
entorrinal donde serán consolidadas y vuelven a las Áreas Asociativas para ser almacenadas allí a largo plazo.
El proceso por el que tenemos acceso a estos recuerdos es menos conocido. Se sugiere que pacientes con
Alzheimer tienen una mayor actividad prefrontal para intentar compensar la pérdida de actividad en el
hipocamp.
27
Memoria a curt termini: Curt plaç (Segons o minuts). Es manté mentre l’individu està atent a l’estímul.
Memòria llarg termini:
fMRI - el patró de l'activació de fMRI a l'hipocamp i les estructures relacionades amb el lòbul
temporal mig. En els pacients amb MA de diagnòstic els resultats han sigut consistents,
mostrant un decreixement de l'activitat hipocampal durant la codificació de nova informació.
Un increment de l'activitat cortical prefrontal amb pacients amb MA suggereix que altres
xarxes poden incrementar l'activitat com un mecanisme de compensació durant la fallida
hipocampal.
APLYSIA CALIFORNICA
(son como caracoles del mar y por su gran sistema nervioso son famosos en la investigación en campos
neurológicos)
Hay estructuras neuronales similares entre sistemas superiores y

más simples, su sistema nervioso está formado por un conjunto de
ganglios, unas pocas neuronas (2000) y está implicado en reflejos
protectores sencillos.
Reflejo de defensa de Aplysia: retracción de la branquia
ante estímulos a la cavidad del Manto que esta recubierta
por el repliegue del manto que acaba en el Sifón.
Si se estimula el sifón se produce una retracción del
repliegue del manto por contracción de la branquia.
28
LA HABITUACIÓN
Es la disminución de la intensidad de la respuesta cuando un

estimulo inofensivo se repite continuamente. En el caso de la Aplysia
se observa una disminución en la reacción a la estimulación repetida.
En 10-15 repeticiones ya no se reacciona al estímulo, esto se puede
mantener durante un tiempo y en la Aplysia se mantiene 1 día.
Después de este día, el mismo estímulo que previamente había
aprendido, produce nuevamente la misma reacción, con lo que se
considera que ha habido un olvido. Reflex de retirada
Tiene capacidad para no recordar aquella información
intrascendente.
Lo que se produce es una depresión sináptica, es decir, una reducción
del número de vesículas sinápticas y así la reducción de liberación de
glutamato. Se pueden dar en tres receptores colinergicos y un
antagonista.
Se ha intentado vacunar contra la placa de mieloide.
Lo que Kandel observaba durante el fenómeno de habituación es un cambio en la fuerza de conexión entre
las neuronas motoras y sensitivas. Cuando un estímulo es percibido por una neurona sensitiva, se genera un
potencial excitatorio que permite una respuesta eficaz. A mida que el estímulo se repita el potencial
excitatorio disminuye progresivamente hasta que finalmente no se consigue pasar el lindar de descarga
mínimo necesario para generar un potencial de acción
postsinaptico.
El PAPS disminuye porque se repite continuamente el estímulo, y se
produce una salida cada vez mas grande de iones potasio K+, lo que
provoca el cierre de canales de Calcio Ca+ antes de lo normal,
impidiendo la entrada de calcio, cuya función es
movilizar/traccionar las vesículas que contienen
neurotransmisores, hacia el botón pre sináptico para después ser
liberadas por exocitosis produciendo así la sinapsis.
LA SENSIBILIZACIÓN
Es un aumento en la respuesta ante un estímulo nocivo por segunda vez.

En la sensibilización interviene una interneurona facilitadora que se conecta a las neuronas sensitivas
produciendo un aumento de liberación de neurotransmisores lo que implica la facilitación presináptica.
Kandel tambien descubre que la primera sinapsis entre neurona sensitiva y motora es Axon-dendritica y la
sinapsis entre sensitiva e interneurona facilitadora es Axón-Axónica.
Aparentemente la sensibilización a corto plazo se debe al reclutamiento de los elementos sinápticos

adicionales que modulan la transmisión sináptica en el circuito de retirada de la aleta. Las fases exactas se
dan de esta manera:
La serotonina liberada por las interneuronas facilitadoras se une a receptores acoplados a la proteína
G sobre las terminaciones presinápticas de las neuronas sensitivas del Sifón.
29
La estimulación de la producción de AMPc

Este se une a subunidades reguladores de la PKA y las subunidades catalíticas de la PKA fosforilan
varias proteínas
Una es un canal de K+ cuya fosforilación hace que se cierre.
Este cierre produce una prolongación del potencial del acción presinaptico.
Y esto una mayor entrada de calcio y así se libera más neurotransmisor.
Para que se cree la memoria a largo plazo se requiere un estimulo más fuerte y duradero lo que causa
activación de AMPC y así de kinasas que esta vez afectan al núcleo células lo que puede llevar a cabo cambios
en la forma y función de la sinapsis aumentando su eficacia.
Por tanto se debe a la expresión genética, estimulando al activador transcripcional Creb y este a la Ubiquitina
hidroxilasa, que degrada la subunidad reguladora de PKA, quedando cantidad de ella siempre activa.
También estimulan la genes desconocidos que producen el agregado de terminaciones sinápticas lo que
genera un aumento prolongado en la cantidad de sinapsis.
Estos incrementos estructurales no se observan a corto plazo.
Aquestes diapositives no van ser explicades, pero poden ser interessants de cara a l’exàmen:
30
31
ESTRATEGIAS PARA TRATAR O PREVENIR EL ALZHEIMER
1. Farmacológicas:
Aumentar la función Colinérgica, o con Agonistas de la Acetilcolina o con antagonistas de la
acetilcolinestarasa.
Disminuir la excitación glutamatérgica: antagonistas Rc NMDa (memantina)
Alterar la formación de las placas Amieloides: se ha intentado con vacunas (sin éxito en afectar la
enfermedad si que disminuyen placas) e Inhibidores de Beta y gama secretasa
Estrategias alterantes de Lípidos: ya que muchas veces se combina con enfermedades
cardiovasculares. Una cantidad reducida de lípidos disminuye la probabilidad de tener Alzheimer y
de tener acumulaciones de Abeta.
En el Alzheimer se produce atrofia y disfunción de las neuronas colinérgicas: y así denervación de las
neuronas glutaminérgicas corticales piramidales. Decrecimiento en la actividad de los transportadores
astrocitários de glutamato relacionados con el deposito de Abeta.
El incremento de glutamato lleva a lesiones en áreas cerebrales susceptibles a toxicidad por glutamato.
32
2. No farmacológicas:
Deporte
Dieta
Leer, Aprender idiomas, etc.
ADJUNTO:
33
SEMINARIO ESPECÍFICO: FACTORES PSICOLÓGICOS Y ALZHEIMER
1. MEMORIA
La memoria es un proceso psicológico básico que no se encuentra en una parte concreta del cerebro; una
de las partes relacionada es el hipocampo pero no es la única.
Para el estudio de la memoria la dividimos en diferentes estructuras, que no existen como tal, pero que
sirven para el estudio de esta. Las estructuras son las siguientes.
ESTRUCTURAS DE MEMORIA (ALMACENES)
Tipos de memoria:
1. Memoria sensorial: Registro de memoria precategorial (no analizada) de capacidad ilimitada y escasa
duración. (No tiene ningún significado: yo percibo estímulos de un sitio, pero de especialidad corta)
- Icónica: responsable del registro precatagorial de la información visual. Duración: 250
milisegundos.
- Ecoica: responsable del registro precatagorial de la información auditiva. Duración: 2 segundos.
2. Memoria Operativa o de Trabajo/MPC: Almacén activo de información de capacidad limitada y
persistencia breve. Formada por ejecutivo central y subsistemas “esclavos”
- Ejecutivo Central: Selecciona las estrategias para tratar con la información de entrada,
decidiendo que pasos dar y en qué orden. plans al llarg del dia
- Subsistemas esclavos:
o Agenda visoespacial: Mantiene la información que ha sido presentada, y crea y manipula
imágenes visoespaciales.
o Bucle Fonológico: permite mantener una pequeña cantidad de información para liberar
de carga informativa al Ejecutivo central
o Buffer episódico: almacén de carácter temporal y de capacidad limitada que integra
si interessa serà memòria a
información procedente del bucle articulatorio y la agenda visoespacial llarg termini
- Es de capacidad limitada ya que solo podemos recordar hasta 7 items. De icónica pasamos a corto
terminio y, si nos interesa recordarlo, pasamos a largo terminio (ilimitada)
3. Memoria Permanente/MLP: ilimitada
- Retrógrada: hace referencia a recuerdos del pasado. Recuperar información.
- Anterógrada: hace referencia a nuevos recuerdos. Capacidad de almacenar.
Inmediata (desde 30 segundos)
Demorada (desde 10 minutos)
La amnesia es la alteración que existe cuando no se puede realizar el paso de Memoria a Corto Plazo
(operativa o de trabajo) a Memoria a Largo Plazo (permanente).
a) Amnesia anterógrada: afectación de la capacidad para adquirir nueva información de cualquier

modalidad sensorial. (incapacidad de almacenar)
b) Amnesia retrógrada: afectación de la capacidad para evocar información y sucesos bien

establecidos de antes del inicio de la enfermedad. (incapacidad de recuperar información)
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La memoria a corto plazo de encarga de las funciones ejecutivas y tiene la capacidad de centrar la memoria
en un estímulo. Esto determina qué información pasará a la memoria a largo plazo y cual no, es decir, actúa
como un filtro ante los inputs o estímulos. Si existe una alteración puede haber problemas de planificación,
las personas pueden ser demasiado impulsivas (tienen problemas en las funciones ejecutivas y son incapaces
de anticipar las consecuencias de sus actos, ej: consumo de drogas, conducción temeraria…).
El que determina que els estímuls que rebem els emmagatzem o no (seleccionar imputs) --> atenció, repetició, etc.
Les decisions que passen a la consciència són les que després podrem recordar-->prenem les decisions
segons diferents criteris que per nosaltres són importants. 35
TIPOS DE MEMORIA
1. Declarativa o Explícita (“Saber qué es”):

- Episódica: recuerdos de carácter autobiográfico, de nuestra propia vida. Ej: cuando fui a París
- Semántica: conocimientos de carácter general. Ej: quién descubrió América…
2. No Declarativa o Implícita (“Saber cómo es”):
- Procedimental: destrezas en forma de hábitos. Conocimientos subyacentes a ciertas habilidades.
El aprendizaje se realiza por condicionamiento. Ej: cómo hacer un examen o una receta.
MEMORIA EPISÓDICA
Almacenar, retener y recuperar información de episodios con referencia autobiográfica.

Trata con recuerdos contextualizados en tiempo y lugar (no exacta).
Carácter explícito.
Conciencia autonoética.
MEMORIA SEMÁNTICA
Almacenar, retener y recuperar información de carácter general.

Conocimientos (referentes semánticos) independientes del contexto espaciotemporal.
Carácter explícito.
Conciencia noética.
MEMORIA PROCEDIMENTAL
Conocimientos subyacentes a ciertas habilidades (montar en bici).

Aprendizaje por condicionamiento.
Conciencia anoética.
El alzhéimer afecta a la memoria declarativa, especialmente la episódica
36
2. DEMENCIAS
Aclaración: Se tiene que diferenciar una amnesia del Alzheimer, dentro del alzhéimer hay amnesia,
Amnesia en si puede venir de un trastorno psicoactivo. Se diferencian en que en el Alzhéimer no hay solo
pérdida de memoria sino que también hay un deterioro cognitivo a nivel general.
DSM-IV
Los trastornos cognoscitivos pueden ser: Delirium, demencia, trastornos amnésicos y otros cognoscitivos.
Según la clasificación de la Asociación Americana de Psiquiatría hay una sub-clasificación de las demencias.
Tipos de Demencia: ha perdut les capacitats amb les qual va néixer.
Tipo Alzheimer
Demencia vascular
Demencia debida a otras enfermedades médicas
Demencia inducida por sustancias
Clasificación de las demencias según se afectación neuroanatómica:
Demencia cortical (la gran parte de la afectación se encuentra en áreas del córtex: hay perdida de
todas las funciones básicas: motricidad, memoria, consciencia…):
- Alzheimer afàsia, apràxia i agnòsia
- Cuerpos de Lewy
- Enfermedad de Pick
Demencia subcortical (afectación de estructuras subcorticales, más internas, ej: hipocampo…): no
hay pérdida total de las funciones básicas.
- Demencia por enfermedad de Parkinson
- Corea de Huntington
Demencia cortical-subcortical (dependiendo de dónde se encuentren los focos neurológicos
dañados):
- Demencia Mixta o Vascular: se pueden perder o no todas las funciones corticales.
- Infecciones (que cursan con procesos de demencia)
- Demencia Axial: Síndrome Wernicke Korsakoff falta de vitamina B1 como consecuencia del
alcoholismo
CUERPOS DE LEWY
Aparecen en la corteza y el tronco encefálico. Se caracteriza principalmente por 3 tipos de síntomas (que
suelen ser síntomas fluctuantes):
Deterioro cognitivo progresivo, atención gravemente afectada, memoria no tanto como Enfermedad
de Alzheimer (EA), pero sí habría una afectación de la memoria porque no serían capaces de
centrarse en aspectos del día a día (perder las llaves… etc.).
Síntomas psicóticos.
Síntomas parkinsonianos.
La evolución es más rápida que la Enfermedad de Alzheimer.
37
ENFERMEDAD DE PICK
Demencia de tipo cortical. Afecta a las funciones cognitivas superiores como la personalidad o la
concepción del “yo mismo”. intolerància a la frustració, desinhibició, deixen de tenir emocions prosocials, desfrontalització,
no entenen els sentits figurats, eufòria o alegria inapropiada.
Disfunción frontal (principalmente del córtex frontal y prefrontal): afectación de la personalidad.

Demencia desfrontalizal.
La edad de inicio es temprana (40-50 años).
PARKINSON Cada dia està pitjor (va perdent paraules).
Demencia de tipo subcortical. Los síntomas más frecuentes son:
Síndrome disejecutivo (alteraciones de las funciones ejecutivas)

Pérdida de memoria
Alteraciones del lenguaje
Alteraciones visoespaciales y visoconstructivas
Cambios personalidad (afecta a las vías dopaminérgicas y tiene afectación de la personalidad y la
manera de ser)
DEMENCIA VASCULAR
Demencia de tipo cortico-subcortical.
Secundario a lesiones vasculares, en el que el tiempo de recuperación es muy importante para las
consecuencias y la afectación.
Déficit cognitivo amplio, no síndrome afaso-apraxo-agnósico típico de la Enfermedad de Alzheimer.
Evoluciona en forma de “brotes”. No té un patró cortical.
Curso fluctuante Cada cop va a pitjor i s'anirà deteriorant globalment.

Relativa preservación de la personalidad (a diferencias de los demás tipos de demencias que hemos
visto), labilidad emocional, confusión nocturna y depresión. Presenta una disfunción cognitiva en
aquella arte afectada (puede ser el habla, la memoria…).
La diferencia entre corticales vs subcorticales es que en subcorticales se produce un el enlentecimiento o

inhibición de las funciones superiores, mientras que en las corticales una pérdida de las funciones
superiores.
Aclaraciones: Pick y Alzhéimer comparten la síndrome de caminar poco a poco, Kluver Bucy, alteraciones
generales de varias esferas…
Alzheimer: pérdida de la memoria Episodica inicialmente, anomia (no recordar nombres), alteración de la
personalidad i finalmente el síndrome afásico-aprásico-agnóscio: perdida moviento, lenguaje, consciencia.
*No hay que aprender la tabla que está a continuación:
38
DETERIORO COGNITIVO LEVE (DCL)
Este es otro tipo según la DSM IV. Es un deterioro que no afecta en especial una zona concreta, pero se
sabe que estas personas en muchos casos acaban desarrollando una demencia. La conversión anual a
demencia es del 12%.
Es una alteración subjetiva y objetiva de la memoria. Tienen la sensación subjetiva de

deterioramiento, de que están perdiendo funciones.
Hay una realización normal de actividades de la vida diaria.
EA: enfermedad Alzheimer
Trastorno Neurocognitivo mayor: interviene con la autonomía en las actividades cotidianas, al menos
necesita asistencia en Actividades Instrumentales de la Vida Diaria (AIVD).
Trastorno Neurocognitivo leve: no hay una interferencia en la capacidad de independencia.
Deteriorament cognitiu lleu associat a l'edat--> patologia que tenen la majoria d'àvies i avis. Petits oblits, més latència
a l'hora de contestar una resposta, però arriben a un resultat. Petites pèrdues cognitives no vol dir que hagis de tenir
una demència.
39
El declive cognoscitivo se encuentra en al menos 1/6 dominios:
- Atención flotant, selectiva,etc. Sense atenció no hi ha aprenentatge.

- Funciones ejecutivas capacitat d'assolir els plans que ens plantegem.
- Memoria y aprendizaje
- Lenguaje han de madurar les estructures apropiades, després del part-->els nadons tenen el cap molt més petit.
- Perceptual-motor
- Cognición social: perder la confianza en las personas… Gran importància del lòbul frontal.
Es necesario especificar la etiología del deterioro cognitivo, ya que hay diagnósticos que se
aproximan a la demencia, que no tienen la suficiente entidad diagnóstica como para hablar de
demencia pero sí que se asocian a una mayor incidencia de ésta.
El factor G de la intel·ligència es basa en la intel·ligència cristalitzada (conjunt de coneixements que vas
adquirint amb els anys) i intel·ligència fluida (rapidesa que tenim per buscar solucions)--> ja tens un patró. La
3. ALZHEIMER gent gran perd la intel·ligència fluida però guanya la intel·ligència cristalitzada.
1. Fase inicial (2-4 años desde el diagnóstico)

- Alteración amnésica (de la memoria), sobre todo en la Memoria a Corto Plazo (hay despistes y
olvidos en su vida diaria ej: no recuerdan dónde han dejado las llaves o dónde han aparcado el
coche, no recuerdan en qué parada de autobús han de bajar…).
- Cambios de personalidad (es frecuente episodios de agresividad o están más exaltados).
- Pérdida de interés e iniciativa (en cosas que solía hacer) y depresión.
- Síntomas afectivos. Deteriorament subtil.
- La persona que se encuentra en esta fase inicial no es consciente de ello pero los demás si por lo
tanto es importante considerar en la evaluación la opinión de los familiares y amigos.
2. Fase moderada (3-5 años posteriores)
- Síndrome afaso-apraxo-agnósico (clínica de demencia). Hay un deterioro importante de las
actividades de la vida cotidiana. Síndrome Afaso-apráxico-agnósico= Afasia (lenguaje)+Apraxia
(movimiento)+Agnosia (consciencia).
- Amnesia retrógrada además de la anterógrada (pérdida de memoria del pasado y del presente
impacto funcional).
- Neologismos (se inventan palabras para compensar el olvido de las originales), perseveración de
errores (la capacidad de transferir información sensorial de corto a largo plazo estaría alterada,
por lo tanto no aprenden), respuestas estereotipadas.
3. Fase avanzada (duración variable, desde la fase moderada hasta el final de la vida)
- Se agudizan los signos neurológicos.
- No reconocen a las personas cercanas.
- Síndrome Kluver-Bucy en el 75% de los casos (se caracteriza por una manera determinada de
caminar): Síndrome de Kluber-Bucy=marxa a pequeños pasos, pérdida de reconocimiento de
personas, pérdida del miedo, reacciones de rabia, conducta oral excesiva, reacción excesiva a
estímulos visuales. Se da en Pick y tercera fase Alzheimer.
- Trastornos de la marcha (respuestas estereotipadas a nivel motor).
- El final de la enfermedad termina con el encamamiento del paciente (en muchos casos
ingresando en un centro ya que necesitan de muchos cuidados).
40
DIAGNÓSTICO
Inicio temprano o Presenil: antes de los 65 años (cuanto más temprano es el inicio de los síntomas
peor pronóstico presentan).
Inicio tardío: después de los 65 años.
La única manera de saber seguro que es la Enfermedad de Alzheimer es realizando un examen post-mortem.
Se ve el estado del cerebro y los ovillos neurofibrilares formados.
4. MEMORIA Y DEMENCIAS
Las demencias son trastornos degenerativos del cerebro que producen un deterioro gradual en la función
intelectual.
- Existen problemas de memoria: inicialmente hay una pérdida de la memoria episódica.

- Hay un deterioro intelectual y emocional.
- Tienen dificultad para recordar memorias recientes, no tanto para memorias procedimentales,
estas están bastante conservadas
(En clase dijo: “Cal recordar més les corticals que les subcorticals”. Digo yo que algo sale de esto…)
5. MEMORIA Y ALZHEIMER
La pérdida de memoria es uno de los síntomas iniciales y principales de la enfermedad (pérdida de

la memoria de trabajo).
Afectación sobre todo de la Memoria episódica, aunque también la semántica alterada (en la fase
inicial y sobre todo en la moderada comienzan a olvidar cosas que tienen que ver con la memoria
episódica, comienzan a perder información). La semántica alterada se presenta en forma de anomia.
No sólo se pierde información reciente, sino también la consolidada (afectación de la memoria
retrógrada p.ej: lenguaje, reconocer objetos, familiares…). En fase avanzada aparece la pérdida de
memoria retrógrada. Símptoma que no apareix en cap altre síndrome.
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6. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Es necesario descartar otro tipo de enfermedades previamente ya que, hay una serie de solapamientos de
síntomas que nos pueden hacer pensar en otras patologías, por ejemplo el delirium. La prueba de EA más
fiable es post-mortem.
El Delirium es la alteración del estado de consciencia y la atención, en los que pueden aparecer trastornos
psicóticos (ej: pensar que el rey o la reina está enamorado de ti y te envía cartas, o trastornos paranoicos
como pensar que los demás están hablando de ti, que la tele le envía mensajes… etc.). En el Alzheimer no
pasan estas cosas. Per grans quantitats d'alcohol i després deixar de prendre'n.
Es la pérdida de consciencia personal, temporal y espacial. Gente que este en la UCI puede sufrir deliriums.
El inicio del delírium es de repente, de curso breve y reversible. Tiene la conciencia disminuida, no como en
el alzhéimer en la cual la consciencia se ve disminuida en fase avanzada. Acostumbra a haber alucinaciones
pero en alzhéimer no acostumbra a haber.
Pero un paciente con un delirio también puede presentar signos típicos del Alzheimer:
- Deterioro de la memoria reciente e inmediata (anterógrada).

- Desorientación del espacio y el tiempo.
- Alteración del ciclo sueño-vigilia.
DEPRESIÓN
La depresión están vinculada con el deterioro cognitivo en las personas mayores.
EA +TDM: hay una sintomatología similar a la depresión sin demencia.

EA: no presentan más sintomatología depresiva que los sanos.
La depresión en la EA es de un 17-31%. Con una historia previa de depresión (10 años) hay un mayor riesgo
de deterioro cognitivo. La pseudodemencia depresiva (aparece en la clasificación diagnóstica del DSM IV) es
una demencia que cursa con deterioro cognitivo, que parece demencia, pero en realidad es depresión. La
depresión puede ser un síntoma preclínico de la demencia, en especial los síntomas motivaciones.
*Ante la duda: tratar como depresión antidepresivos y ver la evolución.

Millora amb antidepressius-->en canvi, les demències no milloraran. 42
*El tratamiento con antidepresivos mejora los síntomas anímicos pero no los cognitivos.
La depresión es un predictor de EA, las personas más eruditas tienen menos posibilidades que les interfiera
el alzhéimer.
Si pasamos unas pruebas a una persona deprimida no querrá colaborar, una persona con alzhéimer sí. Las
personas deprimidas nunca quieren relacionarse y tienen problemas de atención leve, mientras que los que
tienen Alzhéimer si quieren relacionarse y tienen problemas para prestar atención.
7. EVALUACIÓN
TAREAS PARA EVALUAR LA MEMORIA
Existe una diferencia importante entre el tipo de tareas o instrumentos que avalúan la memoria inmediata
(tareas directas) y la demorada (tareas indirectas). En las directas consiste en decirle al paciente que se le va
a evaluar y que debe hacerlo lo mejor posible.
Tareas directas: experimentador de forma explícita evalúa memoria (se le dice al paciente que le va a evaluar
la memoria: le decimos que recuerde unas palabras)
Tareas indirectas: experimentador de forma implícita evalúa memoria (NO lo dice al paciente que le va a
evaluar la memoria: se le hace leer unas palabras al paciente, y al cabo de un tiempo le decimos que diga las
palabras que ha leído. En ningún momento se le dice al paciente que las había de recordar.)
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INSTRUMENTOS
Instrumentos de cribado: Pruebas de aplicación breve para discriminar inicialmente entre

normalidad patología. No diagnóstico. En general es una breve exploración de: nivel de conciencia,
orientación, atención, memoria y habilidades constructivas, los más exhaustivos añaden lenguaje o
razonamiento abstracto. Los más usados son: MMSE y la Escala de Demencia de Mattis.
MMSE-MiniMental State Examination (Folstein): Test de screening. Detección de problemas
cognitivos, no diagnóstico ni exploración nps. Áreas: orientación temporal, orientación espacial,
memoria, atención, cálculo, lenguaje, comprensión y lecto-escritura.
Memoria verbal:
- Aprendizaje Auditivo verbal de Rey (AVLT) 15 palabras
- Aprendizaje Verbal de California (CVLT) 16 palabras
- Aprendizaje verbal de Hopkins (HVLT) 12 palabras
- Testa de Aprendizaje verbal España-Complutense (TAVEC)
Memoria visual: normalmente requieren la realización de dibujos abstractos para minimizar la
mediación verbal.
- Figura Compleja de Rey
- Retención visual de Benton
Memoria remota: se solicita información de acontecimientos públicos, hechos históricos, personajes
públicos o información autobiográfica.
- Cuestionario de Memoria Autobiográfiva de Kopelman.
Baterías intramodales de memoria:
- Escala de Memoria de Weschler (WMS-III): evalúa aprendizaje y memoria (16-89 años). 17
subtest y se pueden obtener 8 índices.
- Test Conductual de Memoria Rivermead: mide alteraciones de memoria en la vida cotidiana. Está
especialmente indicado para la población anciana.
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8. TRATAMIENTO PSICOLÓGICO
Los tratamientos específicos están destinados a conductas disfuncionales secundarios a la demencia:

incontinencia, vagabundeo… O disfunciones generales como por síntomas cognitivos, de carácter más
nuclear. Se tratan con técnicas conductuales: control estimular. Refuerzo diferencial, control de
contingencias.
*No hay restricciones ambientales para el vagabundeo/deambulación, ni sedantes. Sí hay una

reorganización ambiental.
Los tratamientos específicos son conductuales no cognitivos. Se tiene que tener claro que no se debe atar ni
encerrar a los pacientes, se tiene que reorganizar el ambiente, para poder retardar la enfermedad. Esto es
importante porque aún hay plasticidad y no es normal perder la memoria.
TRATAMIENTOS GENERALES
El objetivo es tratar los síntomas primarios o neurocognitivos de la demencia.
Terapia de Orientación a la Realidad:
Sirve para aumentar la orientación temporal, espacial (se les dice como se llama “x”, dónde están…),
mejorar la memoria, el lenguaje, la comunicación e interacción social. Se refuerzan las respuestas
correctas y se extinguen los errores.
Psicoestimulación:
Se trata de estimulación cognitiva, está basada en la neuroplasticidad: en ancianos existe (por tanto hay
capacidad de aprendizaje) aunque en la EA hay menos neuroplasticidad que en ancianos “normales”. Las
actividades cognitivas sirven para aumentar la memoria, la orientación… Las terapias físicas para
mantener un adecuado esquema corporal, coordinación. Existen talleres ocupacionales. Ejemplo el
“brain training”.
Terapia de Reminiscencia:
Consisten en un repaso de la vida para aumentar la memoria. Se utiliza tanto material visual cómo
audiovisual para potenciar el proceso de recuerdo. Es exclusiva de este tipo de pacientes.
Sudokus, escacs, jocs que et facin funcionar la memòria treball-->atrofia més lenta.
Estimulació emocional: a través d'àlbums de fotografies les persones sentiran emocions.
SÍNDROME DE BURN OUT
También existen terapias más dirigidas a los cuidadores de los enfermos de EA, ya que pueden padecer una
clínica depresiva o ansiosa, pudiendo sufrir un síndrome de burn out. Este trastorno se manifiesta mediante
un complejo síndrome afectivo y motivacional, que aparece en quienes desempeñan tareas de ayuda a los
demás, caracterizado por la presencian de síntomas de agotamiento emocional, despersonalización en el
trato e inadecuación con la tarea que se realiza. El cuidado y atención constante que los familiares deben
presentar al enfermo a lo largo de las diferentes fases de la enfermedad, justifica frecuentemente la aparición
de este síndrome. Tras el diagnóstico de la EA, la familia debe ser informada que sus consecuencias no sólo
afectarán al paciente, sino al conjunto del núcleo familiar, repercutiendo en su calidad de vida. El impacto de
la EA sobre la familia del enfermo está modulado por múltiples factores:
45
- La situación económica familiar

- La red de apoyo social
- El tipo de relación conyugal
- El estado de salud de los propios cuidadores
- La evolución del proceso demencial
Son numerosos los factores capaces de producir estrés en el cuidador principal:
- Estatus funcional del paciente

- Duración de la enfermedad
- Conductas problema
- Encontrar una persona adecuada para que ayude a cuidar al enfermo
- Tensión producida por los cambios repentinos de humor
- Incertidumbre sobre la evolución y el tiempo que se prolongará la enfermedad
- Necesidad de hacer gastos para atender al enfermo
Cualquier planteamiento preventivo pasa por establecer líneas de actuación que incidan en la mejora de la
situación que caracteriza la EA. Así, el cuidador principal será el primero que tendrá que ser educado en
aquellas habilidades que le ayuden a afrontar mejor la situación: atención al enfermo, calidad de las
relaciones familiares, sensación de bienestar, formas de vivir la enfermedad, forma de afrontar la muerte,
forma de disfrutar del tiempo libre, la enfermedad, sentimientos de culpabilidad, habilidades sociales... Con
la familia habrá que incidir en la necesidad de aportación de un apoyo al cuidador principal.
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HISTOLOGIA: AIM “ENFERMEDAD DE ALZHEIMER”
P AULA 6
Objetivo: Ver las características histopatológicas de esta enfermedad. Es decir, qué es lo que encuentra un
histólogo cuando le llega una muestra en la cual se presupone que se encontrarán ciertas estructuras que se
corresponden a la anatomía patológica.
Desde el punto de vista de la anatomía patológica, podemos observar una reducción de la sustancia gris,
localizada especialmente en dos regiones:
- Área de la memoria: Hipocampo, amígdalas, etc.

- Área del lenguaje.
Estas áreas son las que primero se ven afectadas. Aunque en un caso terminal, que justamente es lo que
observa el histopatólogo al analizar las necropsias, veríamos que hay muchas más áreas afectadas.
CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DE LAS PREPARACIONES
En un preparado histológico de un cerebro vamos a encontrar 3 características básicas:
- Taupatía: Forma soluble intracelular de tau forma agregados de estructuras filamentosas dentro del
citoplasma de la célula. Este proceso se asocia a la pérdida de sinapsis y, finalmente, a la muerte
neuronal.
Notar que siempre veremos taupatía en Alzheimer, pero que no es exclusiva de esta, pues también cursa
con demencias.
- Placas de beta-amiloide: También llamadas placas seniles. Forma insoluble del beta-amiloide (proteína
precursora de amiloide) que forma placas en el espacio extracelular.
Como pasa en el caso de la taupatía, estas placas no son exclusivas del Alzheimer, pues hay otros
procesos que también las dan: un ictus o un trauma cerebral. También podemos encontrar placas en
cerebros de personas que han muerto por un ataque cardíaco fulminante, es decir, que no hubiera
afectado al cerebro. Por tanto, puede ser que encontremos placas en un cerebro con funciones cognitivas
normales, cosa a tener en cuenta en el ámbito de investigación cuando se escogen los controles.
- Reactividad glial: Las células gliales están muy activas, sobretodo la microgía y la astroglía.
EVOLUCIÓN DE LA ENFE RMEDAD
Como hemos dicho, cuando se estudian las preparaciones histológicas, el cerebro corresponde al de una
persona que ha padecido toda la enfermedad y esta se presenta en su estado terminal, por tanto,
observamos el resultado de un proceso muy largo de 10 a 20 años cuyo resultado nos da las 3 características
a la vez. El tejido, pues, está muy degenerado.
Debido a esto, los histopatólogos se han hecho varias preguntas:
¿Cómo es posible que se puedan observar placas si la persona no tiene problemas cognitivos? ¿Cómo es
posible que podamos ver la tau en otro tipo de demencias? ¿Cuál es el proceso? ¿Ambos van juntas durante
toda la enfermedad? ¿O primero viene una y luego otra?
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Para poder resolverlas, a nivel mundial se empezó a coleccionar muestras de todos aquellos enfermos
diagnosticados de la enfermedad de Alzheimer y que habían muerto por otras cuestiones, de forma que se
podía observar muestras del cerebro con la enfermedad en fases que no fueran terminales y ver la evolución
de la enfermedad.
Gracias a este estudio se pudo concluir que:
- La taupatía empieza a niveles inferiores del encéfalo y va progresando hacia los niveles superiores.
- La amiloidosis (acumulación de placas) empieza a niveles superiores de diferentes áreas corticales y
luego se extienden hacia las áreas inferiores del encéfalo.
Al ver que evolucionan en direcciones distintas, se concluyó que son dos procesos independientes. Un factor
inicia la taupatía en los niveles inferiores y otro inicia la amiloidosis en niveles superiores.
TAUPATÍA
estabilización de la subunidad alfa y beta de la tubulina
La Tau, juntamente con la MAP2 son proteínas asociadas con los microtúbulos. Como sabemos, son
asociaciones de diferentes tipos de la proteína de tubulina (alfa, beta, gamma…) que se organizan en forma
de túbulo, de manera que si lo cortamos de forma transversal lo vemos de esta manera:
La imagen se corresponde microscopía electrónica de transmisión. Vemos el corte transversal de un axón y

las pequeñas estructuras son los microtúbulos, que se asocian en las proteínas.
Hay microtúbulos por todo el organismo, pero especialmente en el cerebro tenemos dos proteínas que se
asocian a ellos:
- MAP2: Proteína de asociación localizada en las dendritas d las neuronas.

- Tau: proteína de asociación localizada en los axones.
La Tau regula la estructura de los microtúbulos y los fija a los orgánulos específicos relacionándose por
ejemplo con la actina u otras proteínas intracelulares.
Otras funciones que se han ido estudiando han conferido a la tau unas características que la hacen
imprescindible para la vida de la neurona.
- Estabilizan los microtúbulos mediante fosforilación y defosforilación, convirtiendo se la tau en un

proteína imprescindible para el mantenimiento de la estructura de los axones.
- Transporte axonal. La movilización de sustancias a través del axón es de vital importancia para la
neurona. Si esto no ocurriera, la neurona acabaría muriendo, pues no se podría realizar la sinapsis.
- Axogénesis, crecimiento axonal.
- Interacción con la membrana celular, parece ser que externaliza y estabiliza alguna de las proteínas de
señal.
- Polarización neuronal.
- Participa en la transducción de señal, proceso implicado en la activación génica de la célula, en el ciclo
celular.
Todas estas características de la tau hacen que ésta se convierta en una proteína decisiva en la neurona.
48
La proteína tau tiene hasta 19 lugares de fosforilación, depende de la localización de estas fosforilaciones, la
proteína tiene una isoforma u otra. Se cree que probablemente cada isoforma tiene unas funciones
específicas diferentes. Algunas de estas formas fosforiladas altera la cinética de la unión de tau a los
microtúbulos, por lo tanto hay lugares de fosforilación que pueden legar a ser problemáticos para la unión
correcta a los microtúbulos.
La tau únicamente hace su función cuando se encuentra fosforilada, pero cuando acaba de realizarla, se
tiene que desfosforilar (inactivarse) o degradarse, porque si continuara haciendo su función podríamos tener
lo que se llama una proteína tau hiperfosforilada (imagen). si està muy fosforilada su tendencia es desunirse
Por tanto la tau tiene dos vías diferentes:
- Vía hsp27 / Heat Shock Protein 27: La hsp27 es una chaperona, una proteína de protección para la célula.
Puede:
o Desfosforilar tau: la deja lista para su reutilización.
Reducció de la unió amb els
o Degradar tau: únicamente cuando se vuelve imposible desfosforilarla. microtúbuls - mort cel·lular
- Vía del proteosoma o hsp70 (Heat Shock Protein 70): Se ubiquitina la tau fosforilada para llevarla a la
degradación. evita la agregación proteica - via de proteòlisi
Se cree que las taupatías en el Alzheimer podrían originarse a partir de una alteración de la vía del
proteosoma. Si estas vías de degradación no funcionan bien, acabamos por encontrar una acumulación de
proteínas tau hiperfosforiladas que dejarán de hacer la función en los microtúbulos lo que llevará a su
deformación (imagen) e inevitablemente a la muerte de la célula. Si hay muchísima TAU fosforilada la célula será incapaz
de degradarla.
Imagen: Formación de los ovillos neurofibrilares. Es justamente lo que podemos observar en el microscopio.
Tenemos un fragmento de córtex normal teñido con una técnica inmunohistoquímica contra la tau
fosforilada.
Las neuronas marronosas indican que tienen tau fosforilada. Las que están en estado terminal tienen el soma
teñido de marrón muy oscuro.
La tau dentro de la célula puede estar de dos formas distintas:
- Forma soluble: Cuando la célula muere, la tau acaba distribuida por el espacio extracelular del sistema
nervioso. Se piensa que esta forma soluble es la que se detecta cuando se hace el análisis del líquido
cefalorraquídeo a los enfermos (una prueba diagnóstica de Alzheimer trata de ver la concentración de
tau en el LCR) Es capaz de matar la célula produciendo agregados
- Forma agregada: Se detecta en la técnica inmunohistoquímica. La tau hiperfosforilada acaba

transformándose en filamentos que se agregan en el citoplasma de la célula y produce la muerte de la
célula y liberación de las formas filamentosas al espacio extracelular. Esta forma no se puede detectar
en un análisis del LCR. Si la agregación entra en otra célula también conducirá a la muerte celular.
NUEVA TEORÍA (2014)
Como hemos dicho, se piensa que la tau se origina en un punto determinado del córtex y luego se extiende
por todo el encéfalo. Los investigadores del Alzheimer se preguntan el mecanismo por el cual la tau se
expande, ya que no va por una vía determinada. Las últimas teorías hablan de una expansión análoga a la de
los priones.
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Se ha comparado también con la expansión vírica, pero estos utilizan DNA y RNA, y la transmisión se explica
mediante infección de partículas víricas, lo que no se puede trasladar a las tau.
En el caso de las tau, se piensa que la infección viene dada por la transmisión de las partículas filamentosas
de una célula a otra y la forma de hacerlo sería exactamente igual a como lo hacen los priones.
Para imaginarlo, pensamos en un proceso muy similar a lo que haría un virus, pero tener presente que
hablamos de proteínas (sin material genético). En pocos meses han empezado a salir muchos trabajos
apoyando esta hipótesis.
PLACAS DE Β-AMILOIDE
(Imagen) Técnica: inmunofluorescencia. Microscopio confocal. Observamos el hipocampo, con sus células
granulares y las de la C-A.
El marcaje es el siguiente:
- Azul Núcleos celulares (capas de neuronas piramidales y granulares especialmente azules).

- Rojo Beta-amiloide (las zonas rojas corresponden a depósitos de beta-amiloide).
- Verde Microglía.
Vemos una gran área cubierta por lugares de asociación entre el verde y rojo (amarillo) nos indica que hay
cierta relación entre las células de la microglía y las placas beta-amiloide (Reactividad Glial).
ACCIÓN DE LAS SECRETASAS SOBRE LA PROTEÍNA PRECURSORA DE AMIELOIDE
El β-amiloide es el resultado de la acción de las enzimas secretasas sobre la molécula APP (proteína
precursora de la amiloide), proteína que se encuentra en la membrana citoplasmática con un dominio
intracelular y un dominio extracelular; interacciona con las secretasas y al final se produce el beta-amiloide.
Tenemos dos vías de formación, las cuales también son activas en una situación normal:
- NO-AMILOIDOGÉNICA (90%): Al final de la vía obtenemos la proteína APPα soluble y otra proteína
llamada P3.
1. α-secretasa corta la APP en un punto concreto.
2. γ-secretasa corta la APP en otro punto concreto distinto.
3. Obtención de P3 y APPα soluble. Queda parte de la proteína inicial del dominio intracelular.
o APPα soluble: Esta proteína regula a otras proteínas y también hace funciones muy
generales como: neurotrófica, de lesión, de adhesión, etc. Uniéndose a sustancias de la
matriz extracelular como GAG’s, colágeno, laminina, etc.
Molecula APP normalmente es metabolizada por la alfa-secretasa-->crea un fragmento trófico y otro que se metabolizará en el RE (es soluble).
Si no se corta con la alfa-secretasa, se forma un fragmento que cuando se corta con la gamma-secretasa origina un beta-amiloide
mucho más largo de lo que tocaría- APP + beta amiloide (40 aa), que no tiene vias de metabolización. La molécula APP hará sus
acciones y se metabolizará. La forma monomérica tiene tendencia a agregarse--> placas densas (via de las caspasas) + difusas.
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- AMILOIDOGÉNICA (10%): Este sistema, aunque lo encontramos en un porcentaje inferior a la otra vía,
es muy necesario para la vida rutinaria (aprender, viajar, etc).
1. γ-secretasa corta la APP en un punto concreto (el mismo que en la vía no-amiloidogénica).
2. β-secretasa corta APP por otro punto concreto (distinto a α).
3. Obtención de APPβ soluble, β-amiloide y una parte de dominio intracelular.
APP beta té funció en els processos de plasticitat, neuroprotecció
o β-amiloide: Relacionada con los procesos de plasticidad, es decir, participa en la formación

de nuevas sinapsis durante toda la vida (adecuación a cada momento en la vida del
individuo). La plasticidad se da al largo de toda la vida.
La β-amiloide aparece en estados normales, el problema es su acumulación excesiva en el espacio

extracelular. Este acontecimiento pasa de dos maneras diferentes:
- Inversión de los porcentajes (hipótesis demostrada): Desplazamiento de la fracción 90/10 de las dos vías
hacia la forma β-amiliodegénica y se acabe acumulando esta en el espacio extracelular.
- Alteración de la función de limpieza del espacio extracelular: Las células de la microglía se encargan de
limpiar el espacio extracelular. Esta teoría apunta a que estas podrían envejecer de forma que dejan
limpiar y se acumula las placas de β-amiloide.
Independientemente del mecanismo, la acumulación de β-amiloide es la que forma las placas seniles o
placas de beta-amiloide y es momento en el que se convierten en patogénicas.
Existen dos tipos de placas: A diferencia de las proteínas TAU, B-amiloide si que tenemos en personas sanas.
- Difusas: Se aprecian pequeñas cantidades de beta-amiloide al espacio extracelular que no presentan un

problema serio. Este tipo de placas son las que se encuentra en gente con funciones cognitivas normales
y sin ningún tipo de demencia. Las placas difusas no son positivas para el marcaje con tioflavina-6.
- Densas: Son placas que se tiñen muy intensamente tanto con la técnica inmunohistoquimica contra la β-
se intercala en la zona donde están los agregados de B-amiloide-->marca una fase más inicial
amiloide como para el marcaje de tioflavina-6 y rojo congo.
Las que producen la patología son la fase 1 y 2 (con núcleo central). Después serían maduras y finalmente serían degradadas.
También los encontraremos en los vasos sanguíneos y aumentan con la edad y con la progresión de la enfermedad.
VÍA
1. Síntesis de APP
2. Modificaciones post-traduccionales.
3. Pasa por el aparato de Golgi.
4. Es transportada mediante vesículas a la membrana citoplasmática teniendo un dominio intracelular
y otro extracelular. Escissió:
No amiloidegènica
Vía amiloidegénica: la proteína de dominio intracelular es la que recibe el corte de
la γ-secretasa; regulará la transcripción de muchos genes.
Extracel·lular
Vía β-amiloidogénica: el fragmento intracelular cortado por la γ-secretasa es cortado
luego por la β-amiloide. La A-β obtenida formará oligómeros que migrarán hasta el
Secretasa
espacio extracelular.
El gen de la APP está en el cromosoma 21, esto nos sugiere una relación con el síndrome de Down.
Justamente la gente con este síndrome acaba muriendo alrededor de los 40 años con un proceso muy
similar al de la enfermedad de Alzheimer, también se encuentran en sus cerebros placas densas.
51
CONSECUENCIAS:
- Reacción inflamatoria: El hecho de la acumulación de beta-amiloide en el espacio extracelular hace que

se una a proteínas de fase aguda e iniciar un proceso inflamatorio.
- Activa la cascada del complemento: respuesta inmune innata.
Citocinas pro-inflamatorias, que terminaran si la inflamación es aguda o crónica (la mayoria seran crónicas). Alliberació de la micròglia
- Inducción de la reactividad glial: secreción de muchas citoquinas inflamatorias (TFG, interleucinas IL-1,
interferó gamma, TNFα…) que se relacionan con el sistema inmune. También la liberación de radicales
libres que en un momento dado, tienen funciones de eliminación de un patógeno extracelular. Cuando
tenemos mucha cantidad de radicales, acaban matando a las células que tienen alrededor, provocando
una lesión. Micròglia: aumento del tamaño celular, retracción de sus prolongaciones, aumento de la superfície citoplasmática, proliferan y migran a las
zonas del proceso inflamatorio--> papel fagocítico. Astroglía libera factores tróficos (activa factores de supervivencia a las neuronas, factores
Mucha COX2.
que inducen más proliferación de la microglía proinflamatória y no fagocítica-->libera interleucinas - vias de inflamación). La interleucina beta
va a inducir que sobreactive más la microglía-->pasamos a tener una inflamación desenfrenada- se cronifica la inflamación.
- Alteración con el sistema de la neurotransmisión: se relaciona y reaccionan con las neuronas
colinérgicas (cuyo neurotransmisor ni hace falta decir que es la acetilcolina).
Los astrocitos crean una area de cicatrización alrededor de los cúmulos de B-amiloide para evitar que se expanda. L'activació glial és beneficiosa. Una activació
pro-inflamatòria sempre és bona.
Las consecuencias forman una bola de nieve, que la aparición de unas lleva a la aparición de más y así
sucesivamente.
Como se ha comentado, la presencia de placas difusas de β-amiloide no indican demencia, pero en el caso
de las proteínas tau, se ha visto que un enfermo de Alzheimer con menos problemas cognitivos tiene menos
proteínas tau que un enfermo con problemas más graves de cognición (representación directa).
PREPARACIONES
Las preparaciones son cortes en parafina que provienen del córtex del mismo enfermo. Se han utilizado
diferentes tinciones para que podamos comparar como una misma áreas se puede ver distinta en función de
la tinción.
1) CÓRTEX HEMATOXILINA-EOSINA
Aunque vemos algunas neuronas normales, sabemos que estamos delante de una necropsia y que el tejido
ha pasado muchas horas antes del procesamiento. Esta situación nos permite entender que los huecos o
manchas blancas se deben a una distensión del tejido que aparece al poner el fijador, en vida, el espacio se
engancha a la célula.
Las neuronas piramidales en situación normal tienen un núcleo claro en el cual se puede distinguir la
cromatina. Vemos una neurona piramidal en situación normal, se observa la cromatina.
A su derecha vemos una neurona que está en proceso de necrosis: vemos el núcleo que está pignótico (muy
condensado, lo que nos indica que es una neurona muy afectada).
Los vasos (distinguibles por las células endoteliales y los glóbulos rojos) no han tenido perfusión y veremos
glóbulos rojos. Hay veces que cuesta ver los capilares.
Los núcleos más claritos y pequeños son astrocitos, mientras que los que son todavía más pequeños
corresponden a la microglía. Puede ser que alguno de estos núcleos más pequeños sean linfocitos.
52
2) TAU HIPERFOSFORILADA
Se observa claramente la progresión de la enfermedad, pues se ve una parte muy teñida y otra poco teñida
(poca homogeneidad de a muestra).
Encontramos tau hiperfosforilada en los somas neuronales, en el citoplasma de la célula, que se ven más a
medida que acumulan más fibrillas. Los filamentos aislados teñidos son axones (asociados a tau) de neuronas
afectadas (afectación = hiperfosforilación).
Cuando el soma de la neurona está completamente lleno, se llega a teñir la parte apical de la dendrita.
Se puede romper la célula y quedaría la tau hiperfosforilada liberada en el espacio extracelular.
3) Β-AMILOIDE
Las placas pequeñas corresponden a las placas difusas y no serían patogénicas. SI hiciéramos una tinción con
la tioflavina-6 no las veríamos.
Las placas más densas son las patogénicas. Hay relación entre la β-amiloide y los vasos sanguíneos, no es
raro encontrar las placas alrededor de los vasos (amiloidosis vascular). Puede haber Alzheimer con
amiloidosis vascular o amiloidosis no-vascular.
4) IBA-1
La reactividad de la microglía es muy sensible a la parte del córtex afectada. En la parte de arriba vemos las
meninges, el resto es córtex.
En la zona A, vemos células que corresponden a la microglía. Cuesta de ver, pues hemos de subir mucho los
aumentos.
La zona B ya está afectada y se puede ver la microglía teñida de marrón sin necesidad de tantos aumentos.
En color azul vemos teñidos los núcleos (tinción Blau de Toluidina)
A la izquierda tenemos el mismo cerebro (enfermo) pero vemos la forma normal de una microglía normal,
habitual en como encontraríamos las neuroglia normal. Pero debajo encontramos la neuroglia afectada,
reactiva, mucho más oscura y ramificada.
Este tipo de tincion nos permite ver dónde están las placas de β-amiloide porque la microglía migra desde
los lados hasta cubrirla.
Hace años se pensaba que eran las células de la microglía la que formaba la β-amiloide pero están en la
localización porque lo que quieren es eliminarla, aunque luego resulte que su acción no sea suficiente.
5) GFAP
Tiñen los astrocitos. La β-amiloide se encuentra en el medio, juntamente con la microglía, pues los astrocitos
rodean la placa para aislarla. Es decir, rodean a la placa β-amiloide y a la microglia, formando la cicatriz para
aislar lo que es el tejido normal de la zona lesionada. Una vez se solucionaría, los astrocitos se marcharían,
pero no al solucionarse se han quedado fijos.
53
HISTOLOGIA: AIM LAB2, ALZHEIMER
Ya que no sé hizo práctica real de esta clase, os pondré las preguntas que nos pusieron para mirar en el
microscopio y sus respuestas.
1-Preparación de hematoxilina-Eosina
Es una técnica topográfica para el estudio general del tejido:
o ¿A qué zona del Encéfalo corresponde?

A la sustancia gris de la corteza del encéfalo
o ¿Localizas capas o estratos, cuales?
Todas (I, II, III, IV, V) menos la VI que no se puede distinguir de la V
o Dibuja una Neurona normal y otra en situación pignótica:
La principal diferencia entre las dos es el núcleo, el cual en la pignótica tiene una tinción más oscura
uniforme en todo el núcleo y es más grande que en la célula normal. En la célula normal se puede
distinguir el nucléolo del núcleo.
2-Tinción inmunohistoquímica contra Tau fosforilada
o ¿Observas una distribución homogena de la tinción en todo el tejido?

No
o ¿En qué estructuras detectas tinción?
Capas piramidales, III i V (*es posible que aquesta resposta no sigui correcta, la professora no ho va
confirmar.)
o ¿Se detecta inmunotinción a nivel perivascular?
No en este caso no se detecta tinción
o ¿Se detecta inmunotinción a nivel extracelular?
Si ya que la Tau fosforilada puede estar tanto intra- como extracelular localizada
3-Tinción inmunohistoquímica contra beta-amiloide
o Observa la distribución de la tinción para la Beta-amiloide ¿Se observa una distribución

homogénea?
Si en este caso la distribución es bastante homogénea
o ¿Dónde se localiza la presencia de tinción?
En el Espacio Extracelular
o ¿Observas placas de diferentes tipos?
Si observamos tanto las placas difusas como densas
o ¿Localizas inmunotinción a nivel perivascular?
SI en este caso si.
54
4-Tinción inmunohistoquímica contra Iba-1
Es un marcaje específico de las células de la microglía del CNS. Cuando las células de microglia están activadas
aumentan la expresión de esta molécula
o ¿Se observa una distribución homogénea del Inmunomarcaje?

No, ya que solo se acumula en zonas afectadas las cuales se distribuyen heterogéneamente.
o ¿Qué cambios morfológicos detectas en las células reactivas? Dibuja una normal y una reactiva:
La principal diferencia es que la reactiva es más grande y redonda y tienes menos prolongaciones y
estas son mucho más cortas
o ¿Cómo se disponen las células reactivas? ¿Podrías indicar la localización de una placa senil?
¿Porqué?
Ya que intentan destruir las placas amiloideas se distribuyen a su alrededor por tanto podemos
observar claramente la localización de placas seniles donde vemos una acumulación de tinción.
5-Tinción inmunohistoquimica contra GFAP
o ¿Se observa una distribución homogénea del inmunomarcaje?

No ya que solo se observa alrededor de las placas beta-amiloides
o ¿Cómo se disponen las células reactivas? ¿Puedes indicar con esta preparación la localización de
una placa beta-amiloide? ¿Porqué?
Alrededor de las placas beta amiloide, las rodean como un circulo, aislándolas y actuando así como
protectores.
o ¿Hay un aumento de inmunotinción en relación a los vasos sanguíneos?
Si ya que suelen rodear a los vasos.
55
GENÈTICA: GENÈTICA DE LA MALALTIA DE L’ALZHEIMER
Aquest tema no s’ha treballat a classe; la teoria es troba en les diapositives adjuntades a
continuació i en dos articles penjats al campus virtual.
El que s’ha fet al seminari ha estat respondre una sèrie de preguntes que trobareu al final
de la comissió.
DIAPOSITIVES
50%
40.000.000
65
·Edat d'aparició tardana: a partir dels 65 anys
Atròfia considerable del cervell. Gliosis
BASES MOLECULARS
Dades genètiques, bioquímiques i neuropatològiques suggereixen que l'agregació del pèptid beta amieloide és essencial per iniciar la
patologia de l'Alzheimer. S'han identificat mutacions en gens d'APP i gens implicats en el processament d'APP responsables de la MA
amb herència autosòmica dominant.
MULTIFACTORIAL - LOAD
Resulta d'una interacció complexa entre gens de risc: interaccions entre diferents gens i entre els gens de risc i l'ambient, o danys
fisiològics als que ha estat exposat l'individu al llarg de la seva vida.
Diferents estudis d'amplitud genòmica i seqüenciació massiva han contribuït a trobar variants que afecten a gens que poden incrementar
el risc a patir la malaltia.
Dos tipus de variants:
1. Comuns: presents >= 20% de la població. Es troben de forma més freqüent en els afectats d'Alzheimer (>60%). Confereixen un baix risc a
patir la malaltia i s'han detectat a partir dels estudis de SNPs (WAS).
2. Rares: presents en baixa freqüència en la població. Efectes de moderat a alt sobre el risc a patir la malaltia. Estudis de seqüenciació en
famílies amb major predisposició o de tipus general.
Aquests estudis han identificat més de 20 gens que confereixen risc a LOAD. Són gens implicats: processament d'APP, metabolisme del
56
colesterol i dels lípids (APOE, ABCA7), resposta immunitària i processos inflamatoris (TREM2, CD33), reciclatge de vesícules per endocitosis
(SORL1, PICALM).
Via constitutiva no patogènica
Via amiloide
Via més enriquida en neurones
MAPT
La mutació pArg406Trp s'ha trobat de forma recurrent amb famílies amb Alzheimer. Aquestes
plaques i cabdells interfereixen en la transmissió sinàptica i donen lloc a un estadi permanent
d'inflamació en el cervell, que dóna lloc a la mort cel·lular que està present en la fase clínica de
la malaltia.
57
Té una etiologia complexa. Es manifesta en l'edat adulta. En funció de l'edat d'aparició tenim dos tipus:
- Malaltia d'Alzheimer d'aparició tardana (LOAD): correspon en la immensa majoria dels casos. Es presenta a
partir dels 65 anys. És una malaltia complexa com a resultat de la interacció de múltiples gens de predisposició
o susceptibilitat i factors ambientals. Malaltia multifactorial amb un fort component genètic. Heretabilitat de
60-80%.
- Malaltia d'Alzheimer d'aparició primerenca (EOAD): correspon 2-10% dels casos i es manifesta abans dels 65
anys. La majoria d'EOAD no presenten un clar patró d'herència. Es coneixen amb casos amb patró d'herència
mendeliana autosòmica dominant: herència monogènica autosòmica dominant de manifestació a l'edat adulta
(penetrància dependent de l'edat). Fins al moment, s'han identificat mutacions patogèniques en tres gens: APP,
presenilina 1 (PSEN 1) i presenelina (PSEN 2).
En molts casos amb patró d'herència autosòmica dominant no s'han pogut identificar els gens responsables.
NO
<65
EOAD
Representa 5-10% d'EOAD.
MUTACIÓ DE PSEN1:
215 mutacions detectades. Són
responsables del 85% dels casos.
Generalment presenten penetrància
completa, expressió variable
pel que fa l'edat d'inici (25-65 anys)
progressió i gravetat de la malaltia.
Determinades mutacions són
responsables de les formes més
greus amb edats d'inici als 25 anys.
MUTACIÓ PSEN 2:
Hi ha 31 mutacions detectades.
En comparació de mutacions PSEN 1
els portadors de la mutació de PSEN 2
presenten una edat d'inici més tardana
(entre 39-83 anys). Les mutacions
de canvi d'aa poden presentar
penetrància incompleta.
La duplicació del gen APP (CNV) dóna lloc a un excés de beta-amieloide. En alguns casos la penetrància de la duplicació és incompleta.
54 NO
Una altra mutació en el mateix lloc que és pA673V és patogènica en homozigosi i protectora en heterozigosi.
DIAPO LOAD - PAG 56!

58
/SUSCEPTIBILITAT O RISC A PATIR LA MALALTIA
LOAD
+ ADAM10
ADAM 10: és la principal alfa-

secretasa implicada en el
processament d'APP.
Mutacions en casos familiars
d'aparició tardana que alteren
l'activitat alfa-secretasa i la
disminueixen.
Intervé en la unió, internalització i catabolisme de les lipoproteïnes i colesterol.
Presenta altres funcions relacionades amb la patologia d'Alzheimer.
tipus familiar d'aparició tardana i primerenca
La variant e4 disminueix l'edat d'aparició clínica de

forma dosi-dependent. Els portadors d'una còpia L'APOE connecta amb altres patologies
APOE 4 heterozigots incrementa per 3 el risc i els que té el pacient. Exemple: en els
portadors de 2 còpies d'APOE 4 homozigots diabètics augmenta x2 el risc. Si només és
incrementa per 8-15 el risc. diabètic no (només si ets diabètic i tens
L'al·lel e2 té un efecte protector i l'al·lel e3 és el APOE). En un infart de miocardi també
més freqüent en la població. ens augmentaria el risc.
75% dels heterozigots per e4 no desenvolupen
Alzheimer. 50% dels afectats d'Alzheimer no són
portadors d'e4.
Desencadena la producció de citoquines com a rebuig i eliminació dels beta-amieloides.
l risc
PSEN1, PSEN 2 i APP són causants de la malaltia (herència autosòmica dominant de l'EOAD). Gens de risc: ADAM 10 (és molt estrany). Variants rares són el TREM 2 i
APOE4 APOE4 (homozigosi). Variants comunes: treballen amb APOE.
59
DOMINANT
PROBLEMA: són grups molt heterogenis i s'ha de treballar amb grups homogenis per després poder-ho aplicar.
60
QÜESTIONARI
1. Quin percentatge representen els casos d’Alzheimer hereditaris dins del total de casos amb Alzheimer?
25%
2. Quins gens presenten mutacions responsables de la malaltia?

APP, PSEN1 I PSEN2
3. Quins gens són de predisposició i quin és el seu poder diagnòstic (poder diagnòstic vol dir que si el fet
d’aparèixer mutacions en aquests gens ens assegura que la persona desenvoluparà la malaltia)?
ADAM 10 APOE i TREH2. No tenen poder diagnòstic perquè només són gens de risc i les mutacions en aquests
predisposen a patir la malaltia però no es pot assegurar que la persona afectada desenvoluparà Alzheimer.
4. Quina diferència hi ha entre un test de diagnòstic genètic i presimptomàtic i un diagnòstic genètic de

predisposició?
Test de diagnòstic genètic i presimptomàtic: es realitza en individus que sospitem que poden tenir una
mutació en els gens responsables de la malaltia (APP, PSEN1 i PSEN2).
Diagnòstic genètic de predisposició: test que es realitza quan es pensa que una persona pot ser portadora
de mutacions en els gens de predisposició (APOE i TREH2). ADAM 10
5. Que significa el terme pleomòrfic i en quin cas es don dins de la malaltia d’Alzheimer?
Es dona quan un gen pot tenir mutacions diferents i el resultat d’aquestes és contrari. Per exemple, en el
cas de la malaltia d’Alzheimer això passa amb el gen APP; el gen APP es troba en el cromosoma 21. En el
síndrome de Down el cromosoma 21 està repetit i per tant el gen APP també, la duplicació del gen mutat
fa que aparegui la malaltia abans però hi ha una mutació diferent del gen APP, que és la p. A 637T, que
s’ha vist que és una mutació protectora de la malaltia de l’Alzheimer.
6. Per que consideres que els casos d’Alzheimer amb herència autosòmica dominant, tot i ser infreqüents,
tenen molta importància en l’estudi de la patologia molecular de la malaltia d’Alzheimer i en el disseny
de tractaments abans de que apareguin els símptomes de la malaltia?
Un cop apareixen els primers símptomes de l’Alzheimer ja no es pot tractar; és per això que un diagnòstic
precoç és important per poder actuar i tractar a la persona per poder aplaçar l’aparició de la malaltia. A
més, un diagnòstic precoç permet seguir el curs de la malaltia i fer estudis d’aquesta per augmentar el
coneixement d’aquesta i trobar nous tractaments.
7. A partir de la informació següent elabora un arbre genealògic del cas presentat i digues si és un cas
familiar, hereditari o esporàdic.
La pacient te dos filles i ve acompanyada del seu germà de 70 anys, una filla i el marit d’aquesta.
- La família explica que el seu pare ha mort fa relativament poc a causa d’un càncer de pulmó i que l’àvia (mare
de la pacient) si que presentava pèrdues de memòria i va morir als 65 anys a causa d’un accident. No se li va
arribar a diagnosticar ALzheimr.
- No recorda altres familiars amb problemes de demència.
- El germà de la pacient té 70 anys i es troba be sense problemes. Explica que la seva mare tenia un germà i una
germana. La germana va viure fins els 90 anys sense problemes. La dona del germà de la seva mare va viure fins
a una edat bastant avançada i presentava bastants problemes de memòria.
- El gendre de la pacient parla de què el seu avi de 90 anys està en una residència i que no el reconeix. (Aquesta
informació no és important ja que aquest home i el seu avi no tenen cap relació genètica amb la pacient que
estem estudiant.)
61
L’arbre genètic i les respostes no s’han corregit a classe és el que hem respost al grup en el
que estava, si algú creu que està malament que ho digui perquè podria ser.
1 2
II ?
1 2 3 4
III
1 2 3
IV
1 2 3
Sembla un cas familiar? No sembla un cas familiar sinó un cas esporàdic.

Faries un estudi genètic? No ja que no es tracta d’un cas d’herència.
Tindria poder diagnòstic? No perquè els gens que sortirien mutats són els de predisposició APOE i
TREH2 i no ens assegurarien que la pacient té Alzheimer.
Bé nois fins aquí el segon i últim cas de AIM II. Tot i que encara ens queda algun que d’altre examen, Us
desitjo un molt bon estiu a tots i totes! Comencem Hospitals però això no vol dir que ens perdem de vista!
Fins aviat i molta sort al examen d’AIM i a la resta!
62

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AIM II 2013 – 2014: CAS 2 ALZHEIMER COMISSIÓ MEDICINA UAB

En l’avaluació neuropsicològica destaca que té un MINI-MENTAL de 18 /30 ( amb puntuacions de 0 en record

La enfermedad de Alzheimer es una demencia. La demencia se caracteriza por un síndrome de clínica

CLASIFICACIÓN DE LAS DEMENCIAS

Se clasifican en: Segun la causa

Primarias: la enfermedad en sí es la demencia (Alzheimer) y se desconoce la causa de esta demencia.

También se pueden clasificar en función de la región del cerebro a la que afectan:

Demencias corticales (neocórtex, córtex asociativo)

Es necesaria la elaboración de una historia clínica exhaustiva.

Antecedentes familiares y personales.

Un marcador de Alzheimer es la presencia de las proteínas β-amiloide y TAU. No se sabe la causa de su

Piamadre: es posa dins dels solcs

*La piamadre y la aracnoides forman las leptomeninges

Encima de la duramadre tenemos el espacio epidural,

ENCÉFALO: TELENCÉFALO. ANATOMÍA MACROSCÓPICA

La enfermedad de Alzheimer se produce en el Telencéfalo, que es dónde se encuentra la corteza cerebral.

Cisuras: Silvio (Lateral o Temporal) , Rolando (Central)

Existen diferencias interindividuales y entre los hemisferios.

El cerebro está irrigado, así como las meninges.

Conjunto vascular anastomótico entre el sistema anterior - carotideo y el posterior

a) Arteria comunicante anterior

Arterias perforantes anteriores:

Origen en la ACA (art. cerebral anterior), a. comunicante

Los ventrículos laterales que están en los

El orificio que vemos en la imagen es la

Llena el Sistema Ventricular, los espacios subaracnoidales craneales

ENCEFÁLO: TELENCÉFALO. ANATOMÍA MICROSCÓPICA

II-IV: sensitivas. Hay aferencias sensoriales en las capas II-IV.

Isocórtex: tiene 6 capas (Neocórtex) Es la mayoría de nuestro córtex y es el más moderno.

ENCÉFALO: TELENCÉFALO. ANATOMÍA MACROSCÓPICA

Es troba a la profunditat del solc

Circumvolució del Cíngol limitada pel solc

ENCÉFALO: TELENCÉFALO. ANATOMÍA FUNCIONAL: ÁREAS CEREBRALES (BRODMAN)

El córtex cerebral se puede dividir en 4 categorías funcionales:

Córtex sensitivo: general, especializado

Principal: Área 4 distribución somatotópica: Homúnculo

ENCÉFALO: TELENCÉFALO. ANATOMÍA FUNCIONAL: ÁREAS PRE-FRONTALES

Lesión dorsolateral: Apatía

Lesión orbitobasal: Desinhibición

Lesión medial: síndrome disejecutivo*

ENCÉFALO: TELENCÉFALO. ANATOMÍA FUNCIONAL: LÓBULO FRONTAL

ENCÉFALO: TELENCÉFALO. ANATOMÍA FUNCIONAL: LÓBULO TEMPORAL

ENCÉFALO: TELENCÉFALO. ANATOMÍA FUNCIONAL: LÓBULO PARIETAL

ENCÉFALO: TELENCÉFALO. ANATOMÍA FUNCIONAL: LÓBULO OCCIPITAL

ENCÉFALO: SISTEMA LÍMBICO

El sistema límbico es un grupo de estructuras ubicadas entre el telencéfalo, el diencéfalo y el metencéfalo

Está formado por paleocórtex y el archicórtex.

Lóbulo límbico: formado por la circunvolución

ENCÉFALO: FORMACIÓN PARAHIPOCAMPAL

ENCÉFALO: TELENCÉFAL O. GANGLIOS BASALES. NUCLEO AMIGDALINO

El núcleo amigdalino esta formado por

ENCÉFALO: DIENCÉFALO. HIPOTÁLAMO

El hipotálamo presenta 3 zonas:

Lateral: agrupaciones difusas de neuronas.

Las funciones del hipotálamo son:

Los cuerpos mamilares, a través de un haz

ENCÉFALO: DIENCÉFALO. TÁLAMO

ENCÉFALO: HIPOCAMPO. CONEXIONES

Las vías de conexión son:

Actualmente se ha visto que en el

ENCÉFALO: HIPOCAMPO. CONEXIONES

Si el cerebelo no funciona correctamente provoca un

SUSTANCIA BLANCA ENCEFÁLICA

ENCÉFALO: TELENCÉFAL O: FIBRAS