Tujuan studi.

Untuk menggambarkan disposisi farmakokinetik tobramycin pada anak-anak
yang menjalani transplantasi sel punca (SCT) setelah pemberian intravena setiap 24 jam atau
setiap 8 jam, dan gunakan informasi ini untuk membuat pedoman pemberian dosis awal untuk
pemberian setiap 24 jam pada populasi pasien ini. Desain. Analisis farmakokinetik uji coba
terkontrol secara acak. Setting. Rumah Sakit untuk Anak Sakit, Toronto, Ontario, Kanada.
Pasien. Enam puluh anak (<18 yrs) dengan neutropenia demam menjalani transplantasi sel
induk. Intervensi. Pasien diacak untuk menerima tobramycin intravena baik setiap 24 jam (29
pasien) atau setiap 8 jam (31 pasien). Awalnya, mereka menerima 2,5 mg / kg / dosis setiap 8
jam atau berdasarkan berat badan berdasarkan kelompok umur (<5 thn, 9 mg / kg / dosis; 5
sampai <12 thn, 8 mg / kg / dosis; ≥ 12 thn , 7 mg / kg / dosis) setiap 24 jam. Pengukuran dan
Hasil Utama. Konsentrasi tobramycin serum diperoleh pada 2 dan 8 jam setelah dosis pertama.
Pedoman awal pemberian dosis setiap 24 jam diperoleh dengan menggunakan parameter dari
semua pasien untuk mencapai konsentrasi serum maksimum (Cmax) 20-22,5 mg / L dan
interval bebas obat (waktu selama interval pemberian dosis bila konsentrasi tobramycin <1 mg
/ L) minimal 4 jam. Setelah dosis tobramycin pertama, konstanta laju eliminasi (kel) dan
volume distribusi (Vd) yang diamati pada kelompok masing-masing 8 jam (23 pasien) masing-
masing adalah 0,34 ± 0,09 jam-1 dan 0,48 ± 0,21 L / kg. Kel dan Vd pada kelompok 24 jam
masing-masing (22 pasien) masing-masing 0,43 ± 0,12 hr-1 dan 0,43 ± 0,26 L / kg. Tobramycin
Vd bervariasi seiring bertambahnya usia. Dosis awal tobramycin setiap 24 jam yang
direkomendasikan untuk mencapai parameter target adalah 10 mg / kg / dosis untuk pasien
berusia 6 bulan sampai kurang dari 9 tahun, 8 mg / kg / dosis untuk mereka yang berusia 9
sampai kurang dari 12 tahun, dan 6 mg / kg / dosis untuk mereka yang berusia 12 tahun atau
lebih. Kesimpulan. Anak-anak yang menjalani SCT yang menerima tobramycin setiap 24 jam
harus menerima dosis awal berdasarkan usia. Validasi lebih lanjut dari pedoman dosis yang
diusulkan diperlukan.

Pedoman yang divalidasi untuk dosis aminoglikosida setiap 24 jam pada pasien anak-anak
tidak
tersedia. Namun, akumulasi bukti menunjukkan bahwa pemberian aminoglikosida
setiap 24 jam kurang beracun dibandingkan dan paling tidak sama efektifnya dengan dosis
harian berganda. Namun, praktisi pediatrik lambat menerapkan strategi pemberian dosis ini.
Keengganan mereka mungkin disebabkan oleh banyaknya kontroversi mengenai dosis

atau jika mereka mengalami syok septik saat onset demam.10 Arus Studi ini disetujui oleh dewan etik riset The Hospital for Sick Children. 4 Namun. dan kurangnya konsensus mengenai peran pemantauan obat terapeutik. Metode Analisis farmakokinetik ini merupakan substrat dari uji coba tobramycin acak secara acak setiap 24 berbanding setiap 8 jam yang membandingkan peningkatan maksimum konsentrasi kreatinin serum selama neutropenia demam pada setiap kelompok.9 Strategi pemberian dosis untuk pemberian aminoglikosida setiap 24 jam. target farmakokinetik optimal. omogram untuk pemberian dosis setiap 24 jam banyak digunakan untuk pengobatan orang dewasa. Pasien Anak-anak yang dirawat di rumah sakit untuk SCT pertama mereka dari bulan November 2000- Oktober 2002 berhak mengikuti penelitian ini. kekhawatiran mengenai kemampuan untuk mencapai target farmakokinetik optimal pada anak-anak. tujuan utama kami adalah untuk mendeskripsikan disposisi farmakokinetik tobramycin pada anak-anak yang menjalani SCT setelah pemberian tobramycin setiap 24 berbanding setiap 8 jam. pada anak-anak yang menjalani SCT. dan menggunakan data ini untuk membuat pedoman dosis pemberian setiap 24 jam untuk populasi pasien ini. Tujuan sekunder adalah untuk mengevaluasi perubahan disposisi farmakokinetik tobramycin dari waktu ke waktu.10 Hasil studi primer telah dilaporkan. Pasien ditarik dari penelitian jika diagnosis endokarditis dicurigai atau .aminoglikosida setiap 24 jam. seperti yang diukur dengan konsentrasi serum maksimum. ceftazidime. yang dihipotesiskan untuk menghasilkan lebih sedikit akumulasi obat di ginjal dan telinga dibandingkan dengan dosis konvensional. jika mereka telah menerima terapi aminoglikosida dalam waktu 2 minggu sebelum pendaftaran. (Cmax) atau daerah di bawah kurva waktu konsentrasi serum tobramycin (AUC). seperti dosis aminoglikosida pediatrik optimal. dapat memberikan manfaat besar pada kelompok pasien anak ini.5-8 Nefrotoksisitas sedang atau berat dikaitkan dengan peningkatan 2. dan adopsi pendekatan yang sama tidak menjamin pencapaian intensitas dosis yang sama.8 kali pada kematian terkait transplantasi dini. Anak-anak yang menjalani transplantasi sel punca (SCT) berisiko tinggi mengalami nefrotoksisitas dan ototoxicity dibandingkan anak-anak lain dengan neutropenia demam setelah dosis standar dengan terapi antineoplastik. atau tobramycin. anak-anak memiliki izin aminoglikosida lebih tinggi daripada orang dewasa.3. Pasien dikeluarkan jika mereka alergi terhadap piperasilin.

masing-masing dosis tobramycin disiapkan oleh petugas farmasi dengan semprit 25 atau 50 ml.didokumentasikan. seperti investigasi tambahan dan modifikasi antibiotik dan terapi obat lainnya. Desain Pembelajaran Informasi persetujuan dan persetujuan (pada anak-anak berusia 7-15 tahun) diperoleh saat masuk ke bangsal SCT selama fase pengkondisian. Semua pasien lain yang menjalani allogeneic SCT menerima profilaksis dengan methotrexate short-course dan cyclosporine.5 x 103. Ketika terapi antibiotik empiris untuk neutropenia demam dimulai. pasien secara acak menerima tobramycin setiap 24 jam atau setiap 8 jam. Penentuan Dosis dan Farmakokinetik Tobramycin Target farmakokinetik yang dipilih untuk kelompok 24 jam dihitung berdasarkan perkiraan konsentrasi hambat minimum (MIC) untuk Pseudomonas aeruginosa (2 mg / L). namun penyidik yang terlibat dalam interpretasi konsentrasi serum tobramycin dan penyesuaian dosis memiliki informasi ini. Profilaksis penyakit graft-versus- host terdiri dari prednison dan siklosporin bagi mereka yang menjalani SCT karena defisiensi imun. 11 dan interval bebas obat minimal 4 jam (waktu dalam interval pemberian dosis ketika konsentrasi serum tobramycin <1 mg / L) untuk memanfaatkan efek postantibiotik. Untuk menjaga pembutiran. Pasien hanya berpartisipasi dalam penelitian ini. Semua anggota tim perlakuan tidak mengetahui tugas pengobatan pasien. pada bulan Maret 2002 piperacillin tidak tersedia dari pemasok. dosis tobramycin disesuaikan untuk mencapai Cmaks 20-22. Tim yang merawat membuat keputusan mengenai pengelolaan pasien ini. walaupun antibiotik kedua ini berubah selama penelitian berlangsung. Dengan demikian. Namun. Pasien yang secara acak ditugaskan ke kelompok perlakuan 24 jam menerima dua dosis garam normal 25 atau 50 ml / hari pada interval 8 jam. Dosis awal didasarkan pada database parameter farmakokinetik yang sudah ada sebelumnya yang diperoleh setelah pemberian gentamisin setiap 8 jam pada anak-anak dengan neutropenia demam. Pada awal studi piperacillin diberikan dengan tobramycin. dan setiap infeksi yang terdokumentasi telah dipecahkan.12 Dosis awal tobramycin setiap 8 jam dimaksudkan untuk mencapai Cmax pada keadaan mapan (Cmax-ss) . atau jika sindroma sepsis berkembang. Tobramycin selalu diberikan bersamaan dengan antibiotik kedua dengan aktivitas gram negatif. jumlah neutrofil absolutnya lebih besar dari 0. dan ceftazidime diganti Pasien terus menerima terapi antibiotik sampai mereka berusia afebris. kebutuhan untuk mencapai konsentrasi aminoglikosida puncak 8-10 kali MIC memastikan efikasi.5 mg / L dan interval bebas obat minimal 4 jam.

Dalam 24 jam pemberian. konsentrasi serum tobramycin sekali lagi ditentukan setelah pemberian setidaknya tiga dosis baru pada kelompok setiap 8 jam atau setelah dosis baru pertama dalam kelompok 24 jam untuk menilai pencapaian parameter farmakokinetik target. Konsentrasi tobramycin serum diperoleh pada 2 dan 8 jam setelah dimulainya infus dosis pertama. dan dosis akhir yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi serum serum serum.dari 7 -9 mg / L dan konsentrasi pada akhir interval pemberian dosis pada keadaan mantap <2 mg / L Awalnya. ≥ 12 thn. Konsentrasi serum tobramycin dianalisis oleh Department of Pediatric Laboratory Medicine menggunakan immunoassay mikropartikel (Immuno-1. 5 sampai <12 yrs. NY). dosis tobramycin disesuaikan.14 Persamaan steady state diterapkan pada setiap parameter Kelompok -8-jam hanya bila seorang anak telah menerima setidaknya tiga dosis setara dengan serum sebelum konsentrasi serum ditentukan. AUC dihitung tak terbatas dengan menggunakan aturan trapesium menggunakan konsentrasi tobramycin serum ekstrapolasi belakang pada akhir infus dan dua titik data. Tarrytown. Cmax pada keadaan mapan. 8 mg / kg / dosis.6 mg / L. Dosis disesuaikan selama terapi sesuai kebutuhan untuk memenuhi target farmakokinetik. termasuk flush garis. Setelah target farmakokinetik tercapai. pasien menerima tobramycin 2. dan koefisien variasinya kurang dari 5%. 7 mg / kg / dosis) setiap 24 jam. kami mencatat dosis tobramycin yang diterima. dan interval bebas obat-dihitung dengan menggunakan persamaan orde pertama. Selain parameter farmakokinetik setiap pasien. Batas bawah assay ini adalah 0.5 mg / kg / dosis setiap 8 jam (maksimum 120 mg / dosis sebelum penentuan konsentrasi serum) atau dosis berbasis berat menurut kelompok umur (<5 thn. Kesimpulan Kami telah mendokumentasikan keberhasilan yang lebih baik dengan pemberian tobramycin setiap 24 jam pada anak-anak yang menjalani SCT. amfoterisin atau vankomisin) dimulai. atau jika pemberian agen nephrotoksik (misalnya. Konsentrasi serum diperoleh lebih sering jika terjadi peningkatan konsentrasi kreatinin serum yang signifikan. konsentrasi serum tobramycin diulang pada 2 jam dan 6 atau 8 jam setelah dosis paling sedikit sekali / minggu. volume distribusi (Vd). 9 mg / kg / dosis. Jika penyesuaian dosis diperlukan. jika perlu.. Semua dosis tobramycin diinfuskan lebih dari 30 menit. Hubungan antara . jumlah penyesuaian dosis yang diperlukan. Bayer Corp. untuk mencapai parameter target (diuraikan di atas). Parameter parameter farmakokinetik-tingkat eliminasi konstan (kel). persamaan onkompartemen.

Untuk mencapai hal ini. kami menyarankan agar konsentrasi tobramycin ditentukan 2-3 jam dan 6-8 jam setelah dimulainya infus dosis tobramycin pertama. kami merekomendasikan individualisasi dosis tobramycin selanjutnya untuk mencapai Cmaks 18-23 mg / L dan interval bebas obat minimal 4 jam. Namun. Oleh karena itu kami menyarankan agar dosis pertama tobramycin setiap 24 jam diberikan pada anak-anak dengan neutrofenia demam yang menjalani SCT berdasarkan usia. Karena variabilitas antar pasien dalam parameter tobramycin yang diamati. Kami juga menyarankan agar konsentrasi serum tobramycin ditentukan dan dosis disesuaikan secara teratur selama terapi untuk mempertahankan target Cmaks dan interval bebas obat.farmakokinetik dan hasilnya belum dapat digambarkan secara pasti. terutama bila status klinis memburuk atau terapi bersamaan dengan obat nefrotoksik dimulai. . penelitian kami menunjukkan bahwa anak-anak yang menjalani SCT memerlukan dosis tobramycin yang lebih tinggi daripada yang disarankan sebelumnya untuk mencapai target teoritis interval Cmax dan bebas obat yang telah dianjurkan untuk orang dewasa.