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Corso Integrato di Farmacologia 2005 – 2006

Canale pari

Esercitazioni
Farmacocinetica

Dipartimento di Neuroscienze “B.B. Brodie”
Università di Cagliari
SEZIONE DI FARMACOLOGIA CLINICA

Dr. Paolo Carta
p.cart@tiscali.it

Specializzando della
Scuola di Farmacologia

Farmacocinetica:
definizione
La farmacocinetica è lo studio quantitativo
dell’andamento temporale (time course)
della concentrazione di un farmaco
nell’organismo
Studia l’evoluzione temporale delle
concentrazioni di un farmaco e dei suoi
metaboliti nei diversi tessuti

Farmacocinetica: fenomeni
• L’andamento temporale delle concentrazioni di
un farmaco nell’organismo è descritto dal
sistema A D M E
• ASSORBIMENTO
• DISTRIBUZIONE
• METABOLISMO
• ELIMINAZIONE
• I processi di ADME comportano movimenti detti
cinetiche rappresentati come variazioni delle
concentrazioni del farmaco nel tempo

Assorbimento
Serie di processi che consentono il
passaggio del farmaco nel circolo
ematico (fase di assorbimento)
Variabili che influenzano la velocità di
assorbimento dei farmaci:
Coefficiente di ripartizione
Dissolubilità

Estensione della superficie assorbente
Permeabilità
Vascolarizzazione

Distribuzione Passaggio reversibile di un farmaco dalla sede di assorbimento ai diversi compartimenti dell’organismo Le caratteristiche delle modalità di distribuzione dei farmaci sono rappresentate quantitativamente in una misura detta volume di distribuzione .

Farmacocinetica: fenomeni 2 .

AUC Biodisponibilità F Tmax .Cmax .Parametri farmacocinetici fondamentali Volume di distribuzione Clearance Emivita Area under curve .

se questo fosse omogeneamente distribuito con la stessa concentrazione del sangue Per un medesimo farmaco varia in rapporto al peso . Volume di distribuzione Non si riferisce ad un volume fisiologico identificabile. ma semplicemente al volume di liquido che sarebbe necessario per contenere il farmaco presente nell’organismo.

plasm. farmaco al t0 . Volume di distribuzione: litri / in ref a kg • Rapporto tra quantità di farmaco presente nell’organismo e la sua concentrazione nel plasma • Vd = D Dose somministrata C0 Conc.

più il valore numerico del Vd sarà piccolo ad indicare che il farmaco ha un basso volume di distribuzione. Vd = Dose/ Conc. Plasma Più la concentrazione plasmatica di un farmaco è elevata rispetto alla dose iniziale. . Al contrario una bassa concentrazione plasmatica rispetto alla dose indicherà che il farmaco si è distribuito in altri distretti dell’organismo e sarà dotato di un alto volume di distribuzione.

Utilità del Volume di distribuzione • Distribuzione di un farmaco nell’organismo • Pianificazione di uno schema posologico .

3 – 1 L/kg) (> 1 L/kg) β-lattamine sulfamidici fluorochinoloni aminoglicosidi fenobarbital trimetoprim FANS tetracicline macrolidi cloramfenicolo rifampicina .3 L/kg) (0. Volumi di distribuzione Piccolo Vd Medio Vd Grande Vd (<0.

Clearance Per Clearance si intende la quantità di sangue virtualmente ripulito nell’unità di tempo dai processi di eliminazione Cl = Ke x Vd. mL/min) . Ke frazione di farmaco costantemente eliminata nel tempo Si misura in Volume/Unità di tempo (L/ora.

693 . Clearance: volume /tempo (ml/min) • Volume di plasma purificato da un farmaco nell’unità di tempo • Cltot = Clrene + Clfegato + Claltri • Clt = 0. Vd t 1/2 • Cl = Velocità di eliminazione / C .

Utilità della clearance Neonati – ↑ liquidi corporei = ↑ Vd – funzione renale ed epatica immature = ↓ Cl e ↑ t 1/2 Insufficienza renale o epatica – ↓ Cl e ↑ t ½ Dose di mantenimento allo stato stazionario .

Emivita ( tempo ) • Tempo necessario per ridurre la quantità di farmaco nell’organismo del 50% • t 1/2 = 0. Vd / Cl • E’ funzione del Vd e della Cl = direttamente proporzionale al Vd e inversamente proporzionale alla CL • Emivita breve = Vd piccoli . Cl elevate • Emivita lunga = Vd elevati. Cl ridotte .693 .

0 T1/2 2.25 T1/2 0 4 8 12 Tempo (ore) .5 T1/2 1.Concentrazione del farmaco (mg/L) Emivita 10 5.

7 49 48. Emivita Farmaco Clearance (L/ora) Vd (L) Emivita (ore) Etosuccimide 0.0 1400 20.0 12950 200.0 Clorochina 45.0 Flucitosina 8.0 280 3.0 Aloperidolo 46.2 Digossina 7.0 49 4.0 Morfina 63.0 Effetti della clearance e del volume di distribuzione sull’emivita .0 420 40.

Utilità della emivita • Calcolare il tempo necessario alla eliminazione di un farmaco • Frequenza di somministrazione richiesta per evitare fluttuazioni troppo grandi tra le dosi • Durata d’azione dopo una singola somministrazione .

Cmax .Tmax • Cmax = concentrazione massima raggiunta dal farmaco dopo la somministrazione di una dose • Tmax = tempo impiegato per raggiungere la concentrazione massima .

7 480 5.8 300 13. Farmaco Minuti A mg/ml 0 0 15 20 Disegnare 30 40 assorbimento/ 60 50 eliminazione 120 44 180 31.6 240 20.5 540 4.4 .6 360 10 420 7.

Concentrazione plasmatica mg/ml Farmaco A Cmax 60 50 40 30 20 10 0 0 15 30 60 120 180 240 300 360 420 480 540 1 ora T max .

Area under curve AUC • Area al di sotto della curva tempo /concentrazione di un farmaco dopo somministrazione di una singola dose • Permette di calcolare la biodisponibilità di un farmaco somministrato per qualsiasi via diversa da quella endovenosa .

Farmaco A Cmax 60 50 Concentrazione plasmatica Area under curve AUC 40 30 20 10 0 0 15 30 60 120 180 240 300 360 420 480 540 1 ora 2 3 4 5 6 7 8 9 ore ore ore ore ore ore ore ore Tempo al prelievo T max .

perché la quantità di farmaco che passa in circolo è il 100 % . intramuscolare ecc. Biodisponibilità = F% • Frazione della dose di farmaco somministrata che raggiunge la circolazione generale • La F varia a seconda della via di somministrazione • ( biodisponibilità orale.) • la F endovenosa è uguale ad 1 per definizione.

Biodisponibilità .

75 % del plateau ) è uguale approssimativamente a 4 emivite plasmatiche . Steady state • Nella condizione di stato stazionario la quota eliminata è uguale a quella introdotta : la concentrazione di farmaco è costante • Il tempo necessario a raggiungere la steady state (93.

emivite Plasm. .Steady state # Conc.

Regimi posologici • Un regime posologico è un piano per la somministrazione di un farmaco in un determinato periodo di tempo • Un regime posologico adeguato permetterà di raggiungere livelli terapeutici del farmaco nel sangue senza superare la concentrazione tossica minima .

Obiettivo: mantenere le concentrazioni plasmatiche • Per mantenere le concentrazioni plasmatiche all’interno di un intervallo desiderato per un periodo prolungato di terapia viene utilizzato un regime di dosaggio di mantenimento • Se è necessario raggiungere rapidamente certe concentrazioni possiamo utilizzare una “dose di carico” .

100% per vie parenterali . Progettazione dei regimi posologici • Dose iniziale = Cp .Vd / F eff • Dose di mantenimento = velocità (tasso) di somministrazione* x intervallo fra le dosi (in ore o minuti) *velocità di somministrazione = Cpt . Cl / F • F= Biodisponibilità.

concentrazione allo steady state) • D mg = Vd L / (Ref. Talvolta è necessario raggiungere concentrazioni ematiche elevate rapidamente • In questo caso sarà necessario utilizzare una dose da carico per raggiungere subito concentrazioni elevate • Dose di carico = Volume di distribuzione x concentrazione terapeutica desiderata (ex. Dose di carico/iniziale • Lo stato stazionario è raggiunto dopo circa 4 emivite. Kg) x Cplas mg/L x 1/F .

mg/ora V somm mg/min = Cl ml/min x Cplas mg/ml x 1/F . Dose di mantenimento • La dose di mantenimento equivale al tasso di eliminazione allo steady state (Tasso di eliminazione = Tasso si somministrazione) somministrata • Tasso (velocità) di somministrazione = clearance x concentrazione plasmatica desiderata • Si esprime in peso/tempo: ex mg/min.

Esercizi 1 In un paziente maschio di 32 anni e 60 kg di peso.60 mg C. Calcolare la dose iniziale più adeguata per raggiungere il più rapidamente possibile una concentrazione plasmatica intorno a 6. 92.0 µg/ml Vd 18 L/70 kg Cl 5. deve essere iniziata una terapia con gentamicina per via parenterale.58 mg . ricoverato in ospedale con una diagnosi di sepsi generalizzata.5 h A. 47.4 L/h T ½ 2. 15.40 mg B.

47.40 mg B. Plasm.60 mg C. Esercizi 1 Vd 18 L/70 kg Conc.0 µg/ml Cl 5.5 h D mg = Vd L / (Ref. 6.4 L/h 60 kg di peso T ½ 2.58 mg A.43 L/60 kg D mg = 15.43 X 6 > 92. Kg) x Cplas mg/L x 1/F Vd in 60 kg 18 : 70 = x : 60 Vd 15.58 mg .15.92.

il Vd è di circa 440L/70 kg e la biodisponibilità orale circa del 70% . 630. 0 B. 0 C.8 – 2. 8 . 135.8 L/h T ½ 39 h A. Calcolare la dose del farmaco da somministrare per os necessaria ad ottenere una concentrazione plasmatica di 1.0 µg/ml.5 µg/ml in un paziente del peso di 55 kg Vd 440 L/70kg Cl 7. 740. Esercizi 2 L’intervallo terapeutico del farmaco A è 0.

7 L/55 kg D mg = 345.5 X 1/0. Kg) x Cplas mg/L x 1/F Vd in 55 kg 440 : 70 = x : 55 Vd 345. Plasm. 0 B.7 > 740.8 L/h/ Conc. Esercizi 2 Vd 440 L/70kg Biodisponibilità orale 70% Cl 7.8 mg A. 135.5 µg/ml T ½ 39 h 55 kg di peso D mg = Vd L / (Ref. 630. 0 C.7 X 1. 740. 8 . di 1.

1375 mg C. T ½ 22 h e F 100%. 1628 mg .5/l/h. 1571 mg B.ha Vd di 55 L/70 kg di peso.7 mEq/l in un paziente di 80 kg di peso. 1 mEq di litio = 37 mg A. Esercizi 3 Il litio. Cl 1. • Calcolare la dose iniziale in mg di carbonato di litio adeguata ad ottenere una concentrazione plasmatica di 0.

86 X 25.9 mg/L D mg = 62.86 L/80 kg Li in 0. Esercizi 3 Vd di 55 L/70 kg 80 kg di peso Cl 1. Kg) x Cplas mg/L x 1/F Vd in 80 kg 55 : 70 = x : 80 Vd 62.7 mEq/l D mg = Vd L / (Ref.7 Li 25. 1375 mg C.9 > 1628 mg A. 1628 mg .5/l/h/70 kg 1 mEq di litio = 37 mg T ½ 22 h F 100% Conc.7 mEq/L 37 : 1 = x : 0. 0. 1571 mg B. Plasm.

18.34 L/h Vd 98 L/70 kg Pz. 12. maschio.adulto.0 h C.7 h B. circa 70 kg peso Calcolare l’emivita A.7 h . 4. Esercizi 4 Farmaco : carbamazepina Cl 5.

4.0 h C.693 / Cl T ½= 98 x 0. 12. Esercizi 4 Farmaco : carbamazepina Cl 5. 18. maschio.34 L/h Vd 98 L/70 kg Pz.7 h . 70 kg peso Calcolare l’emivita T ½= Vd x 0.7 h B.34 A.adulto.693 / 5.