You are on page 1of 12

CLINICAL PRACTICE 2012

KETERLAMBATAN PUBERTAS
Author: Mark R. Palmert, M.D., Ph.D., and Leo Dunkel, M.D., Ph.D. Based On:
Clinical Practice Journal Of NEJM. Translated By: Fitria Ningsih M.D

Bentuk jurnal ini dimulai dengan sebuah kasus klinik, kemudian dilanjutkan dengan beragam
strategi penanganan yang dilengkapi dengan bukti-bukti, diikuti dengan sebuah pedoman
penatalaksanaan yang resmi. Pada akhir jurnal, terdapat rekomendasi klinik mengenai
masalah yang dibahas yang merupakan kesimpulan dari penulis.

Seorang anak laki-laki berumur 14 tahun dengan riwayat gangguan perkembangan
pubertas. Anak tersebut memiliki tubuh relatif pendek dengan kecepatan pertumbuhan
yang lebih lambat dibandingkan dengan kawan sebayanya. Tinggi badan anak tersebut
adalah 146 cm (57.5 inchi, < 3 persentil umurnya), beratnya adalah 37 kg (82 lb, 3
persentil). Ayahnya yang memiliki tinggi 168 cm (66.1 inchi), pertumbuhannya
berlanjut sampai tahun keduanya di universitas; Ibunya memiliki tinggi 153 cm (60.2
inchi) dan mengalami menstruasi pertama pada umur 14 tahun. Target tinggi pasien
berdasarkan tinggi kedua orang tuanya adalah 167 cm (65.8 inchi). Dari pemeriksaan
fisik memperlihatkan penilaian rambut pubik berada pada stadium tanner 1 dengan
ukuran testis prapubertas. Apa yang harus dilakukan dalam diagnosis dan penanganan
pasien ini?

MASALAH KLINIK

Pubertas merupakan tanda dari kematangan seksual dan kemampuan reproduksi. Pubertas
memerlukan kerja aksis hipotalamus-hipofisis-gonad (HHG) yang baik yang telah
dipersiapkan secara pasif dengan pengeluaran gonadotropin releasing hormon (GnRH)
selama masa kanak-kanak. GnRH menstimulasi sekresi luteinizing hormon (LH) dan follicle
stimulating hormon (FSH), yang kemudian akan merangsang kematangan gonad dan
memproduksi hormon steroid seks. Telah banyak diketahui mengenai komponen aksis HHG,
namun faktor yang memicu onset pubertas masih menyisakan pertanyaan. Masih belum dapat
dipahami mengapa seorang anak laki-laki memulai pubertas pada umur 10 tahun sedangkan
anak laki-laki lainnya pada umur 14 tahun.
Definisi keterlambatan pubertas adalah tidak adanya pembesaran testis pada anak laki-laki
atau perkembangan payudara pada anak perempuan pada umur 2-2.5 tahun lebih terlambat
dari rata-rata populasi yang seharusnya (biasanya pada umur 14 tahun pada anak laki-laki dan
13 tahun pada anak perempuan). Meskipun demikian, oleh karena onset pubertas dipengaruhi
oleh keturunan (gen), baik di Amerika Serikat maupun negara lainnya, serta adanya
perbedaan waktu pubertas diantara kelompok ras dan etnik, beberapa peneliti telah
menetapkan defenisi terbaru mengenai umur onset pubertas yang meliputi seluruh populasi
secara umum atau kemungkinan hanya untuk negara atau kelompok entnik dan ras tertentu.
Perkembangan rambut pubis tidak selalu dimasukkan dalam definisi pubertas oleh karena
perkembangannya dipengaruhi oleh kematangan kelenjar adrenal (adrenarke). Selain itu,
onset perkembangan rambut pubik dapat berdiri sendiri tanpa aktivasi aksis HHG.
Keterlambatan pubertas dapat berdampak pada perilaku psikososial, dimana pasien,
keluarga dan dokter biasanya berfokus pada dampak tinggi badan. Tinggi badan akhir dapat
dipengaruhi namun rata-rata biasanya sedikit lebih pendek dari target genetik. Banyak remaja
yang mengalami keterlambatan pubertas disertai dengan riwayat tinggi badan keluarga yang

Minako Creation | www.experianzadoctor.blogspot.com 1

dengan atau tanpa primer. sebuah bentuk aksis HHG. karena data didapatkan keluarga dengan keterlambatan pubertas. namun pertimbangan keterlambatan pubertas relatif diantara mengenai penyebab keterlambatan pubertas anggota keluarga (rata-rata umur menarke lainnya tetap diberikan dan hasil dari tulisan ibu pasien dengan CDGP adalah 14.  Penanganan CDGP melibatkan terapi hormon steroid seks dosis rendah. Pada sebuah kuat. hipogonadisme hipogonadotropik trasient Keterlambatan pubertas pada anak laki.experianzadoctor. namun penyakit ini dapat didiagnosis setelah penyakit yang mendasari dikeluarkan. steroid anabolik. dibandingkan dengan nilai mean kontrol Meskipun CDGP merupakan satu. keterlambatan pubertas dan pertumbuhan Penyebab CDGP belum diketahui. relatif pendek. namun mutasi yang telah ditandai oleh peningkatan kadar LH dan FSH diidentifikasi pada beberapa gen tidak yang terjadi oleh karena tidak adanya menyebabkan CDGP. sebesar 12. atau inhibitor aromatase tidak direkomendasikan. kecuali pada beberapa mekanisme feedback negatif dari gonad). namun jarang terjadi. CLINICAL PRACTICE 2012 Poin Kunci Klinik Keterlambatan Pubertas  Keterlambatan pubertas didiagnosis ketika tidak terdapat pembesaran testis pada anak laki-laki pada umur 2- 2. Telah diperkirakan bahwa 50-80% penelitian berseri. ini juga spesifik untuk anak perempuan. (hipogonadisme hipogonadotropik laki ditandai dengan adanya perbedaan fungsional) dimana keterlambatan pubertas waktu pubertas dari spektrum waktu pubertas disebabkan oleh keterlambatan kematangan yang seharusnya. kasus. gen penyebab 60-70% kasus Minako Creation | www. CDGP tidak spesifik pada anak laki-laki merupakan fokus utama terhadap seks tertentu dan ditandai dengan pada review ini. nilai persentase tersebut Pewarisan CDGP cukup beragam namun kemungkinan dibawah perkiraan frekuensi umumnya bersifat konsisten dengan bentuk CDGP yang terdapat pada pusat pengobatan dominan autosom. dan hanya mengalami satu masalah. satunya penyebab tersering keterlambatan Pemeriksaan pasien dengan sindrom pubertas pada kedua jenis kelamin. ditemukan 65% anak laki. gabungan kedua masalah permanen (ditandai dengan kadar LH dan tersebut membutuhkan kerjasama beberapa FSH yang rendah oleh karena penyakit dokter subspesial dibandingkan dengan jika hipotalamus atau hipofisis). penyakit Kalmann dan hipogonadisme ini dapat didiagnosis hanya setelah penyakit hipogonadotropik tertutup mengarah ke pokok dihilangkan. yang bersifat sekunder karena perkembangan yang merujuk sebagai penyakit tertentu (tabel 1).3 tahun. namun sebagian besar pasien dengan CDGP memiliki riwayat keluarga dengan keterlambatan pubertas. dan 50-75% keterlambatan pubertas mengalami CDGP.5 tahun lebih terlambat dibandingkan umur rata-rata pubertas yang seharusnya terjadi pada populasi (umumnya 14 tahun pada anak laki-laki dan 13 tahun pada anak perempuan). Penilaian dan penanganan CDGP penetrasi lengkap. pasien dengan CDGP memiliki riwayat Meskipun demikian.  Penggunaan rutin hormon pertumbuhan. Diferensial diagnosis identifikasi gen yang memainkan peran CDGP dapat dibagi dalam tiga kategori: penting pada perkembangan dan regulasi hipogonadisme hipergonadotropik (yang aksis HHG. tujuan terapi adalah untuk menginduksi munculnya karakteristik seksual sekunder atau mempercepat pertumbuhan dan untuk mengurangi kesulitan psikososial yang berhubungan dengan keterlambatan pubertas dan tinggi badan pendek. dari pusat tersier.  Ketika penanganan dilakukan.  Penyebab CDGP belum diketahui. keterlambatan pubertas pada manusia laki dan 30% anak perempuan dengan disebabkan oleh faktor genetik. Meskipun hipogonadisme hipogonadotropik demikian.  Keterlambatan pertumbuhan dan pubertas dasar (Constitutional delay of growth and puberty (CDGP)) merupakan satu-satunya penyebab tersering dari keterlambatan pubertas pada kedua jenis kelamin.blogspot.7 tahun) atau bukti CDGP sejati. namun konstitusional (constitutional delay of memiliki dasar penyakit keturunan yang growth and puberty [CDGP]).com 2 .

Keterlambatan pubertas diperiksa fungsional). Keterlambatan pubertas biasanya Minako Creation | www. (hipogonadisme anoreksia nervosa atau hipogonadotropik bulimia). infiltrasi sistem saraf (inflamatory bowel kemoterapi atau Terapi pusat. keluarga diinduksi oleh hormon steroid seks. penyakit tiroid. Selain itu. Pasien dan kedua orang tuanya harus STRATEGI DAN BUKTI ditanyakan mengenai riwayat atau gejala Pemeriksaan First-Line penyakit kronik. kemoterapi atau terapi radiasi. kombinasi defisiensi hormon hipofisis. Tumor atau penyakit Penyakit sistemik Disgenesis Gonad. Frekuensi Dan Penyebab Tersering Keterlambatan Pubertas Selain Keterlambatan Pubertas dan Pertumbuhan Konstitusional [Constitutional delay of growth and puberty (CDGP])* Keterlambatan Hipogonadisme Hipogonadisme Hipogonadisme Pubertas Hipergonadotropik Hipogonadotropik Hipogonadotropik Permanen Fungsional Frekuensi (%) Anak laki-laki 5-10 10 20 Anak Perempuan 25 20 20 Penyebab Tersering Sindrom Turner. defisiensi GnRH disease. namun penghentian hormon steroid seks. yang lokus utama ini juga tidak berhubungan terjadi pada sekitar 10% pasien dengan dengan CDGP. status gizi. dan fungsi psikososial. waktu lahir dan hiposmia (anosmia) merujuk pada hipogonadisme hipogonadotropik Riwayat Keluarga permanen. perkembangan sindrom genetik tertentu. penyakit celiac. sindrom Kalmann dan hipogonadisme diagnosis hipogonadisme hipogonadotropik hipogonadotropik tertutup masih belum tertutup juga mungkin dapat ditetapkan. Riwayat kemoterapi atau Informasi riwayat keluarga yang harus radioterapi kemungkinan mengindikasikan didapatkan adalah bentuk pertumbuhan masa kegagalan gonad primer (gambar 1). Perkembangan normal akhir pubertas berhubungan dengan obesitas atau tanda- meragamkan diagnosis CDGP. Tanda melambat atau berhenti bahkan tidak ada kriptorkidisme bilateral atau penis kecil pada konsisten dengan hipogonad permanen. perkembangan longitudinal dapat jika perkembangan pubertas pada anggota diperkirakan dengan cermat (gambar 2). radiasi. Keterlambatan pubertas pada Pemeriksaan Fisik kedua orang tua atau saudara kandung yang Pengukuran berat badan dan tinggi badan diikuti dengan onset spontan pubertas harus dilakukan dan direncanakan sehingga merujuk pada CDGP. hipotiroidisme. informasi lainnya secara klinik dan biokimia yang berisi yang dapat ditanyakan adalah penggunaan informasi penting untuk konseling dan obat. perkiraan perkembangan pubertas lebih Perkembangan kognitif terlambat yang lanjut. CLINICAL PRACTICE 2012 Tabel 1. kanak-kanak dan onset umur pubertas kedua orang tua. utamanya penyakit spesifik Menyingkirkan Penyakit yang mendasari (misalnya penyakit celiac. Dimana jika tanda dismorfik kemungkinan merujuk pada setelah onset pubertas. hipogonadisme hipogonadotropik tertutup. Lokus yang berhubungan dengan hipogonadisme kembali ditemukan setelah menarke juga telah diidentifikasi. tertutup.com 3 .blogspot. Tujuan utama pemeriksaan first-line adalah dan anoreksia) yang dapat menyebabkan untuk menyingkirkan penyakit penyebab keterlambatan pubertas sementara yang mendasari keterlambatan pubertas (hipogonadisme hipogonadotropik (tabel 2). Kalmann). jika diketahui. sindrom latihan berkelebihan. Meskipun demikian.experianzadoctor.

FSH. CLINICAL PRACTICE 2012 KETERLAMBATAN PUBERTAS Anamnesis : Riwayat Keluarga dengan Keterlambatan Pubertas. atau Kemoterapi. 30% pada female) (Penyakit Sekunder dari penyakit kronik. testosteron (male). kadar inhibin B serum (Male) Pemeriksaan Fungsi Olfaktorius SECOND-LINE Pemeriksaan Genetik Pemeriksaan MRI IMT RENDAH IMT NORMAL IMT TINGGI DIAGNOSIS Penyakit GI Hipotireosis Kelebihan Glukokortikoid SECOND-LINE Hiperprolaktinem (Iatrogenik.blogspot. Radioterapi. kadar basal serum LH. Riwayat Penyakit Kronik: Kriptorkidisme. Anoreksia. 20% pada female) Pemeriksaan GnRh Pemeriksaan Lanjutan Untuk Pemeriksaan Lanjutan Untuk Pemeriksaan Stimulasi hCG PEMERIKSAAN Pemeriksaan kadar serum Inhibin B Penyakit Kronik: Penyakit Penyebab: MRI. 30% pada female) anoreksia) (20% pada male. radiografi umur tulang.com 4 . IGF-1. PEMERIKSAAN Fisis: FIRST-LINE Fisis Laju Pertumbuhan. Kurang Nafsu ia Penyakit Makan Cushing) Defisiensi GH Anoreksia Hipotiroidisme Defisiensi Hormon Hipofisis Multiple FOLLOW UP TERAPI DENGAN STEROID SEKS PENANGANAN OBATI PENYAKIT PENYEBAB EVALUASI KEBUTUHAN UNTUK INDUKSI KARAKTERISTIK SEKSUAL SEKUNDER Minako Creation | www. tiroksin bebas. Laboratorium: Analisa biokimia. tirotropin. (65% pada male.experianzadoctor. 20% female) Hipogonadisme Hipogonadotropik Permanen atau Hipopituarisme (10% pada male. Kadar LH dan FSH serum normal atau rendah Peningkatan FSH pada stadium Tanner awal Laju Pertumbuhan Sesuai Dengan Laju Pertumbuhan Dibawah Stadium Stadium Prapubertas Prapubertas DIAGNOSIS Defisiensi GnRH atau Keterlambatan Hipogonadisme Hipogonadotropik Defisiensi GnRH atau Keterlambatan Pubertas Konstitusional (CDGP) Fungsional Pubertas Konstitusional (CDGP) KERJA (65% pada male. Staging Tanner. dan Volume Testis. estrogen (female). Prolaktin kariotipe. Anosmia.

blogspot. CLINICAL PRACTICE 2012 meja Bayley-Pinneau mengoveretimasikan tinggi dewasa pada pasien CDGP. menjadi overweight dapat berhubungan dengan keterlambatan pubertas dimasa yang akan datang. Volume testis harus diukur. Perkiraan tinggi dewasa merupakan bagian penting dari konseling. jika tinggi badan pendek yang didapatkan.com 5 . namun pada hipogonadisme hipogonadtropik tertutup. pada anak laki-laki. Sebaliknya. jika ukurannya 3 ml mengindikasikan inisiasi pubertas awal. adrenarke biasanya muncul pada umur normal. Pada anak laki-laki. jika umur tulang terlambat lebih dari 2 tahun (tabel 2). berhubungan dengan tinggi badan yang pendek dan pertumbuhan yang lambat berdasarkan umur meskipun tinggi dan laju pertumbuhan prepubertasnya masih dalam skala normal. Anak dengan berat badan rendah berdasarkan tinggi memiliki kemungkinan menderita penyakit tertentu yang melambatkan aktivasi aksis HHG. Keterlambatan umur tulang merupakan karakteristik namun bukan diagnostik CDGP dan juga dapat terjadi pada pasien dengan penyakit kronik. Pemeriksaan yang sering digunakan dalam mengukur laju pubertas adalah sistem staging tanner (gambar 3). Pada pasien dengan CDGP. keduanya biasa muncul setelah umur rata-rata. adrenarke dan aktivasi hormonal gonad. Radiografi Umur Tulang (Bone-Age) Umur tulang harus ditinjau oleh dokter yang berpengalaman melalui interpretasi radiografi.experianzadoctor. hipogonadisme hipogonadotropik atau kegagalan gonad. dokter harus mengetahui bahwa pemeriksaan Minako Creation | www. tidak seperti anak perempuan. penampakan genital stage tanner 2 ditandai dengan pembesaran skrotum dan testis dan perubahan tekstur serta warna kulit skrotum.

yang mengesankan CDGP sebagai estrogen yang rendah. merangsang sekresi hormon pertumbuhan endogen. Beberapa test telah diajukan terapi testosteron kadar rendah (pada laki- untuk membedakan CDGP dari hipogonad Minako Creation | www. estrogen hipofisis tambahan. dan memudahkan identifikasi Pemeriksaan Second-Line apakah kadar hormon yang didapatkan Sebagian besar pasien tidak akan merupakan defisiensi hormon pertumbuhan memperlihatkan penyebab alternatif sejati atau karena sekresi fisiologi hormon keterlambatan pubertas pada pemeriksaan pertumbuhan yang rendah dari stem kadar awal. yang rendah akan menurunkan jaminan sehingga diagnosis CDGP tidak dapat dibuat pemeriksaan kecepatan pertumbuhan.com 6 . tidak ada laju hormon pertumbuhan yang normal. Beberapa data dalam batas normal pada skala umur tulang. satupun pemeriksaan yang dapat dipercaya pemeriksaan provokasi hormon pertumbuhan dalam membedakan CDGP dengan tidak dibutuhkan. Jika kadar gonadotropin basal tidak Onset pubertas ditandai dengan penekanan meyakinkan. dari hipogonadisme hipogonadotropin Pemeriksaan kadar insulin growth factor-1 tertutup karena nilai GnRH prapubertas yang (IGF-1) dapat membantu dalam penilaian diobservasi pada hipogonadisme defisiensi hormon pertumbuhan namun harus hipogonadotropik tertutup atau pada pasien diintrepretasikan secara hati-hati karena CDGP masih menggunakan aksis HHG kadarnya rendah pada umur kronologi dan yang belum teraktivasi. mengingat kadar IGF-1 hipogonadisme hipogonadtropik tertutup. Meskipun demikian. Kadar basal LH dan FSH rendah direaktivasi dan perkembangan sekunder pada pasien dengan CDGP atau seksual dapat terjadi dalam waktu 1 tahun. kadar baseline inhibin B kemungkinan dapat MRI otak diindikasikan ketika terdapat tanda memudahkan pembedaan kedua penyakit ini. digaransikan pada pasien dengan tumor hormon steroid seks utamanya estrogen dan hipotalamus-hipofisis yang menyebabkan testosteron dibutuhkan untuk mendapatkan hipogonadisme hipogonadtropik. Meskipun beberapa klinisi secara pemeriksaan ini atau pemeriksaan lainnya rutin melakukan pemeriksaan ini. pemeriksaan harus dilakukan sampai pasien Sekresi hormon pertumbuhan pada berumur 15 tahun. Observasi biasanya memecahkan teka-teki ini. terbaru memperlihatkan bahwa pemeriksaan Pemeriksaan fungsi tiroid rutin dilakukan. pemeriksaan GnRh saja sebaliknya setiap hormon tersebut akan biasanya tidak dapat membedakan CDGP meningkat pada kegagalan gonad.blogspot. Meskipun demikian. Jika pasien memiliki diagnosis. dengan pasti. penundaan disetujui dilakukan secara rutin. CLINICAL PRACTICE 2012 Pengukuran Kadar Hormon dan Imaging hipogonadisme hipogonadotropik tertutup Otak (tabel 2). penggunaan stimulasi GnRh sekresi diurnal gonadotropin dan testosteron atau agonis GnRh bisa membantu. mengenai pertumbuhan cukup menjamin Pemeriksaan neuroendokrin lengkap stimulasi pemeriksaan hormon pertumbuhan. dengan pemahaman keadaan basal. seperti setelah pemeriksaan bahwa beberapa pasien dengan CDGP akan provokatif. kemungkinan menurun pada mengalami pubertas spontan dan tidak pasien dengan CDGP. hipogonadisme hipogonadotropik. sejak hasil terpercaya pada pasien dengan pasien tersebut mengalami defisiensi hormon keterlambatan pubertas. Jika perhatian memerlukan pemeriksaan lebih lanjut. atau gejala yang mengarah pada lesi sistem namun replikasi dibutuhkan sebelum saraf pusat. hipogonadisme PENANGANAN hipogonadotropik tertutup didiagnosis jika Pasien dengan CDGP pubertas endogen tidak dimulai sampai pada Pilihan penanganan CDGP adalah dengan umur 18 tahun. (anak laki-laki) dan estrogen (anak Perangsangan kadar LH pada skala pubertas perempuan) sebelum perubahan fenotipik mengindikasikan bahwa aksis HHG telah terlihat.experianzadoctor.

Jika masa pubertas telah dimulai. Cukup sering terjadi pasien kembali dengan pemeriksaan klinik atau biokimia dan tinggi perkiraan tinggi dewasa tercapai.2 IU per-liter pada ICMA dan < 1. Peningkatan kadar pada saat follow up atau selama atau setelah penanganan dengan hormon steroid seks menjadikan diagnosis defisiensi hormon pertumbuhan berkurang. peningkatan nilai LH merujuk pada hipogonad primer. Saat terapi Tabel 2. Secara umum. namun beberapa laju pertumbuhan terlambat juga dapat dilihat pada CDGP.5 cm ) mengindikasikan pubertas (Anak laki-laki) sentral. alkalin fosfatase. termasuk screening penyakit celiac dan inflamatory bowel disease. kreatinin. Sebagian besar anak laki-laki sehat dengan volume lebih dari 3 ml akan memiliki peningkatan volume testis lebih lanjut atau stadium rambut pubis atau keduanya saat pemeriksaan ulang 6 bulan kemudian. pada beberapa orang dewasa di masa pubertas awal memiliki nilai yang lebih rendah. Analisis Biokimia Untuk menghilangkan penyakit kronik. Pada laki-laki. 3). tinggi dewasanya biasanya dibawah perkiraan pemeriksaan meja The Bayley-Pinneau. IGF-1 Serum Pengukuran dilakukan untuk memantau defisiensi hormon pertumbuhan. Volume Testis Volume testikuler > 3 ml (panjang > 2. hiperkortisol dan hipertiroid). Nilai < 0. volume testis > 3 ml merupakan indikator terpercaya sebagai onset pubertas dibandingkan staging tanner 2 untuk perkembangan genital. LH merupakan marker terbaik dalam inisiasi pubertas dibandingkan dengan FSH. Testosteron Serum Nilai pada pagi hari adalah 20ng per-dl (0. Pada keterlambatan pubertas. dapat dilakukan beberapa pemeriksaan termasuk pemeriksaan darah lengkap. elektrolit. nilai di atas batas range normal pada pemeriksaan bersifat sensitif dan tanda spesifik untuk kegagalan gonad primer. nilai diperoleh dengan pemeriksaan immunochemiluminometric (ICMA) paling tidak 50% dibawah dari pemeriksaan immunofluorometric (IFMA). Nilai > 0. Pada anak-anak dengan tinggi badan pendek yang tidak memiliki keterlambatan umur tulang.6 IU per-liter pada IFMA spesifik namun tidak sensitif untuk inisiasi pubertas sentral. Pemeriksaan tambahan mengenai riwayat penyakit keluarga. Pemeriksaan provokasi hormon pertumbuhan dibutuhkan untuk mendiagnosis defisiensi hormon pertumbuhan. laju pertumbuhan tahunan kurang dari 3 cm merujuk kepada sebuah penyakit yang secara spesifik menghambat pertumbuhan (misalnya defisiensi hormon pertumbuhan. FSH Serum Pada kadar rendah. Acuan Pemeriksaan Pada Keterlambatan Pubertas Variabel Interpretasi First-Line Laju Pertumbuhan Pada masa remaja awal di kedua jenis kelamin. Minako Creation | www. albumin. LH Serum Pada kadar rendah. tirotropin dan tiroksin bebas.0 IU per-liter pada IFMA merujuk pada hipogonadisme hipogonadotropik namun tidak bersifat diagnostik. Staging Tanner Pada anak perempuan. Staging tanner 2 untuk perkembangan payudara biasanya merupakan tanda pertama fisik pubertas. Nilai < 0. bikarbonat.1 IU per-liter tidak spesifik untuk hipogonadisme hipogonadotropik. nilai yang diperoleh dengan pemeriksaan ICMA adalah sekitar 50% dibawah hasil pemeriksaan IFMA.2 IU per-liter pada ICMA atau > 0.7 nmol per-liter) diperkirakan (Anak laki-laki) dapat memunculkan tanda-tanda pubertas dalam 12-15 minggu.com 7 . laju sedimentasi eritrosit.blogspot. Anak laki-laki dengan keterlambatan pubertas dengan berat badan overweight cenderung memiliki tinggi dan perkiraan tinggi dewasa konsisten dengan tinggi genetiknya.experianzadoctor. Umur Tulang Umur tulang lebih dari 2 tahun telah digunakan sebagai kriteria CDGP namun tidak spesifik. CLINICAL PRACTICE 2012 laki) atau estrogen (pada perempuan) (tabel badan bukan merupakan perhatian utama. Pada keterlambatan pubertas. Umur tulang lebih dari 4 tahun telah dihubungkan dengan nilai mean di atas prediksi tinggi dewasa yakni sepanjang 8 cm.

umur tulang cepat psikososial yang kemungkinan diperoleh dari berkembang namun menurunkan tinggi interaksi negatif dengan teman sebaya. penanganan CDGP pada anak laki-laki telah Untuk pasien yang dicurigai dengan dilaporkan. dewasa. Inhibin B Serum† Anak laki-laki prapubertas dengan kadar baseline inhibin B > 35 pg per-ml memiliki resiko yang lebih tinggi untuk menderita CDGP.experianzadoctor. inhibin B yang tidak terukur mengindikasikan kegagalan germinal primer. Keterangan: †Pemeriksaan-pemeriksaan ini digunakan untuk membedakan CDGP dari hipogonadotropik hipogonad. Penelitian dilakukan secara CDGP.blogspot. dengan dosis estrogen yang rendah dan Beberapa penelitian mengenai sesuai. pasien dengan CDGP atau hipogonadisme hipogonadotropik kemungkinan memilik respon prapubertas. Respon dominan LH melebihi FSH setelah stimulasi atau pada puncak LH releasing hormone (GnRH)† dengan kadar 5-8 IU per-liter (bergantung pada pemeriksaan) merujuk pada onset pubertas sentral. defisiensi hormon hipofisis kemungkinan dapat ditemukan. pengesahan penelitian luas dan independent dibutuhkan sebelum beberapa pemeriksaan dilakukan yang dapat disahkan secara keseluruhan. Biasanya. tidak terdapat puberas endogen sampai umur 18 tahun didiagnostik sebagai hipogonadotropik hipogonad. Selain Administration) telah menyetujui itu. Pemeriksaan Human chorionic Puncak kadar testosteron lebih rendah pada pasien dengan hipogonadisme gonadotropin (hCG)† hipogonadotropik dibandingkan pada pasien dengan CDGP. Data memperlihatkan bahwa sebagai penyakit yang masuk dalam penanganan dengan androgen dosis rendah subgroup penyakit tinggi badan pendek dapat meningkatkan kelajuan pertumbuhan idiopatik (idiopathic short Stature). MRI Otak Gambaran MRI dilakukan untuk mengeliminasi penyakit mendasar pada sistem saraf pusat. tinggi badan yang pendek lebih random. Gambaran MRI pada sindrom Kalmann biasanya memperlihatkan bulbus olfaktorius dan aplasia sulkus atau hipoplasia dan kemudian dapat membantu membedakan antara sindrom kalmann dari hipogonadisme hipogonadotropik pada pasien dengan tanda-tanda normal atau sulit untuk melakukan pembauan. Prolaktin Serum Peningkatan kadar prolaktin mengindikasikan tumor hipotalamus-hipofisis yang disebabkan oleh hipogonadisme hipogonadotropik. Pengukuran makroprolaktin (bentuk inaktif prolaktin secara fisiologi) direkomendasikan pada pasien dengan hiperprolaktinemia yang tidak dapat dijelaskan. terkontrol pada sejumlah kecil dikhawatirkan dibanding dengan subjek yang telah diobservasi secara luas keterlambatan pubertas. Meskipun demikian. terapi tersebut tidak memiliki efek penggunaan hormon pertumbuhan pada Minako Creation | www. Pada anak laki- laki. dan kematangan seksual serta secara positif Meskipun. Pemeriksaan genetik Genotipe yang diketahui sebagai monogenik ditemukan pada prosedur penelitian terbaru dan tidak ada jaminan untuk melakukan pemeriksaan ini pada praktek klinik secara rutin. CDGP dengan menggunakan androgen dosis dipertimbangkan oleh beberapa observer rendah. follow up klinik dibutuhkan untuk konfirmasi diagnosis. dan kecemasan anak perempuan. biasanya mengurangi kesulitan samping signifikan. namun hasil yang sama mengenai laju pertumbuhan atau kebiasaan bisa didapatkan selama terapi dilakukan tubuh.com 8 . Data yang sama tidak tersedia untuk penurunan penghargaan diri. (Sambungan) Acuan Pemeriksaan Pada Keterlambatan Pubertas Variabel Interpretasi Second-Line Pemeriksaan Gonadotropin. Pada beberapa kasus. FDA (Food and Drug berdampak pada perilaku psikososial. Meskipun demikian. dimulai. CLINICAL PRACTICE 2012 Tabel 2.

pendekatan terapi potensial lainnya adalah inhibitor aromatase.blogspot. Hipogonad Permanen Pada anak laki-laki dan anak perempuan dengan hipogonadisme hipogonadotropik. Lebih lanjut. harus dipertimbangkan efek samping potensial yang dimilikinya yakni dapat merusak perkembangan trabekula tulang dan deformitas vertebra tubuh. Induksi fertilitas pada kedua jenis kelamin membutuhkan penanganan dengan GnRH pulastil atau gonadotropin eksogen.25 SD dibawah rata-rata umur. dan penggunaannya pada kombinasi progestin untuk siklus CDGP tidak direkomendasikan. dosis terapi awal hormon steroid seks sama dengan CDGP. endometrium. Pada penelitian terkontrol yang dilakukan pada anak laki-laki dengan tinggi badan pendek atau keterlambatan pubertas. sedang untuk tinggi dewasa pada remaja penanganan dengan estrogen membutuhkan dengan CDGP. penggunaan inhibitor aromatase dapat memperpanjang pertumbuhan linear dan meningkatkan tinggi badan dewasa potensial. testosteron eksogen tidak menginduksi pertumbuhan testis atau spermatogenesis dan estrogen eksogen tidak menginduksi ovulasi. dosis dan durasi optimal masih belum pasti. jumlah penambahan tinggi dengan terapi inhibitor aromatase selama waktu. terapi ini memiliki efek penyembuhan dengan hipogonadisme hipogonadotropin. namun dosisnya meningkat secara gradual untuk memenuhi kebutuhan tubuh selama periode kurang lebih 3 tahun (tabel 3). karena estrogen merupakan hormon predominan yang dibutuhkan dalam penutupan epifisis.com 9 . Pada hipogonadisme hipogonadtropik. Pada anak laki-laki dengan CDGP dan tinggi badan pendek. Hal tersebut telah diobservasi pada anak laki-laki dengan idiopathic short stature yang telah diterapi dengan letrozole. namun penanganan ini memerlukan penelitian lebih lanjut sebelum digunakan di praktek secara rutin. inhibitor aromatase memperlambat kematangan tulang dan meningkatkan tinggi orang dewasa. Inhibitor aromatase menghambat konversi androgen menjadi estrogen. Meskipun demikian. Pada anak perempuan Minako Creation | www. CLINICAL PRACTICE 2012 penanganan idiopathic short Stature dengan tinggi badan 2.experianzadoctor.

Enanthate. durasi waktu untuk efek enanthate lebih panjang dibandingkan propinate. hiperplasia prostat. Dosis awal: 50-100 mg setiap 4 minggu untuk 3-6 reaksi inflamasi. eritrositosis. setelah onset pubertas. 2 μg per-hari. Anastozole Oral 1.1–6. dosis tinggi dapat menyebabkan penutupan epifisis prematur. CLINICAL PRACTICE 2012 Tabel 3.com 10 . priapism dapat terjadi pada pasien dengan penyakit sel bulan. menghindari kontak kulit dengan yang lain. estrogen (kemudian jika dosis estrogen meningkat secara pelan maka lebih cepat perdarahan akan terjadi). memiliki resiko potensial yang per-hari setelah 6–12 bulan. yang lebih dibandingkan penggunaan secara oral.blogspot. pengobatan ulang dengan peningkatan dosis sabit.0 mg per-hari Kurang potensial dibandingkan letrozole. Letrozole Oral 2.1–6. peningkatan kadar plasma-binding protein. 17β-Estradiol Oral Dosis awal. Transdermal patch Ditempel semalaman: Dosis awal. Obat-obat untuk penanganan Constitutional Delay Growth And Puberty (CDGP) Obat dan Formulasi Anak Dengan CDGP Efek Samping Anak Laki-laki Testosteron Eritrositosis.1625 mg perhari untuk 6-12 bulan Tidak terdapat prekursor estradiol. digunakan secara topikal pada waktu tidur. menjadi 3. dosis laporan meningkat pada resiko kardiovaskluer pada wanita postmenopause. cypionate. Semua digunakan dalam bentuk injeksi intramuskuler.325 mg per-hari. meningkat menjadi 5 μg Toksisitas hati. Estrogens equine terkonjugasi Dosis awal: 0. meningkat pada pasien yang lebih muda. dan abses steril. Anak Perempuan Estrogen Ethinyl estradiol (pil) Dosis awal. pil dengan dosis rendah lebih besar untuk mendapatkan tromboemboli dan hipertensi arteri dibandingkan dengan terdapat di Eropa. dan deformitas vertebra. bergantung pada formula Progestin Beragam pilihan (biasanya oral) Biasanya dibutuhkan hanya jika penanganan estrogen Penambahannya akan menginduksi siklus endometrium setelah 12-18 bulan terapi berlanjut sampai 12 bulan. kemungkinan dapat meningkatkan sekresi gonadotropin dan kadar testosteron sirkulasi. Undecanoate† Tidak ada data yang tersedia untuk injeksi Iritasi lokal. eritema. tidak digunakan pada anak laki-laki dengan umur tulang <10 tahun. meningkat menjadi 10 Estrogen alami. 5 μg/kgBB/hari. lebih baik daripada estrogen sintetis.5 mg per-hari Menurunkan kadar kolesterol lipoprotein densitas tinggi. setelah penggunaan harus intramuskuler. estrogen alami.experianzadoctor.2 μg per-24 Tidak terdapat data dengan dosis ekuivalen antara tempelan estradiol dan gel yang tersedia jam (1-8 ke 1-4 dosis 25-μg 24 jam). kenaikan berat badan. 3. and propionate Tidak direkomendasikan sebelum berumur 14 tahun. Inhibitor Aromatase Belum terdapat indikasi. rute transdermal memiliki manfaat μg/kgBB/hari setelah 6–12 bulan.2 μg per 24 jam setiap 6 bulan. Minako Creation | www. menjadi 25-50 mg (tidak melebihi 100 mg). Transdermal preparations Tidak tersedia data. efek samping lokal: nyeri. penggunaan dipertanyakan secara fisiologi dan karena dengan dosis penyesuaian 0.

Aksglaede L. Lalu. Delayed puberty: analysis of a large case series from Minako Creation | www. didapatkan setelah 1 tahun. Ethnic Adolesc Med 2010. 1988-1994. between ages 9 and 15 years. terapi harus dilakukan dengan keterlambatan pubertas. tujuan terapi.164:166-73. Wu T. apakah tekanan ini keputusan mengenai pengobatan harus memiliki gejala sisa jangka panjang. kami menyebabkan CDGP yang juga menjelaskan tidak menggunakan hormon pertumbuhan faktor regulasi pubertas. diketahui penyebab CDGP adalah CDGP merupakan diagnosis yang paling peningkatan total pengeluaran energi dan mungkin. penelitian lebih lanjut buat anak perempuan. yang sering disertai harus menilai dengan cermat tekanan dengan penyakit tertentu. khususnya diidentifikasi. Bahkan jika tinggi badan dibutuhkan untuk mengidentifikasi gen yang menarik perhatian (terlalu pendek).126:545-50. Arch Pediatr mass index. Mendola P. dan kami tidak merekomendasikan inhibitor aromatase untuk indikasi ini. Petersen JH. Sebelum membuat diagnosis ini. Penelitian terbaru testosteron saja.Juul National estimates of the timing of sexual Longitudinal development of secondary A. Puberty Study. et al. Schubert CM. Palmert MR. Sørensen K.blogspot. Sun SS. REFERENSI: 1. kami medis untuk menginisiasi terapi hormon obati dengan injeksi awal testosteron ester 50 steroid seks. diagnosis lainnya Pemeriksaan random dibutuhkan untuk seperti hipogonadisme hipogonadotropik membandingkan beragam formulasi permanen. Pediatrics 2009. Recent changes in pubertal timing in maturation and racial differences among US sexual characteristics in girls and boys healthy Danish boys: associations with body children. Anak laki- dan apakah hal tersebut menjadi alasan laki yang dipersiapkan untuk terapi. Pembedaan antara CDGP dan mg secara intramuskuler selama 3-6 bulan. et al. dan apa dibuat oleh pasien. waktu efek samping dari suplementasi hormon pengobatan. e932-e939.com 11 . tidak terdapat dari percobaan random. 7. Petersen JH. masih belum jelas apakah keterlambatan karakteristik seksual sekunder dan untuk pubertas berefek pada massa tulang dewasa mengurangi kesulitan psikososial. 3. cara penggunaan (oral vs diindikasikan untuk pemeriksaan MRI otak.110:752-7. dan berikutnya dengan dosis yang meningkat pemeriksaan lebih lanjut dari inhibin B atau (tabel 3).110:911-9. Pediatrics 2002. harus dipertimbangkan dan estrogen. Susman EJ.95:263-70. 6. GUIDELINE Semuanya masih menunggu beberapa data Sepengetahuan penulis. Aksglaede L. Albanese A. guideline terbaru yang berkenaan dengan pemeriksaan dan penanganan CDGP.123(5): puberty.experianzadoctor. Telah dengan perkembangan pubertas terlambat. hipogonadisme hipogonadotropik masih sulit regimen ini dapat diulang untuk 3-6 bulan dilakukan pada beberapa kasus. Juul A. J Clin Endocrinol Metab 2. keterlambatan pubertas. peningkatan sensitivitas insulin. Chumlea WC. Pada CDGP psikososial diantara anak-anak dengan dengan keterlambatan pubertas transient. Predictive factors characteristics and menarche among US Skakkebaek NE. Jika pubertas spontan tidak marker lainnya untuk tujuan ini dibutuhkan. differences in the presence of secondary sex 4. 5. CLINICAL PRACTICE 2012 AREA KETIDAKPASTIAN KESIMPULAN DAN REKOMENDASI Penelitian lebih jauh dibutuhkan untuk Kasus pasien di atas merupakan kasus menetapkan umur keterlambatan pubertas keterlambatan pubertas. Selain menginduksi percepatan pertumbuhan itu. Recent decline in in the determination of final height in boys girls: the Third National Health and age at breast development: the Copenhagen with constitutional delay of growth and Nutrition Examination Survey. kesemuanya adalah untuk steroid pada hasil yang didapatkan. J Pediatr 1995. Buck GM. Sedlmeyer IL. Steinberg L. Pediatrics 2002. Sørensen K. atau steroid anabolik untuk keterlambatan pubertas. Stanhope R. 2010. Dari anamnesis yang jelas pada kelompok ras dan etnik yang diketahui bahwa pasien berjenis kelamin berbeda serta pemahaman yang lebih baik laki-laki dan memiliki riwayat keluarga mengenai dasar fisiologi CDGP. Houts RM. transdermal) dan regimen obat untuk terapi Kami meyakini bahwa ketika CDGP optimal anak perempuan dengan diterapi. namun tidak dibutuhkan penilaian cermat untuk ada penyebab definitif yang telah menghilangkan penyakit lainnya.

et gonadotropin treatment of and puberty. Dunkel L. Sulem P.64:1174-8.42:1077-85. Lucky AW. J Clin Endocrinol Metab Mäkitie O. J Clin Endocrinol 24. Metabolism 1995. 38. Bradley RH. et HF. Use of aromatase referred to specialist pediatric care. Pediatrics 1982. Dunkel L. PA. Metab 2002. Rafnar T.93:723-8. Northcraft GB. immunochemiluminometric and idiopathic short stature: a randomized Mol Cell Endocrinol 2010. Dunkel L. J Clin Endocrinol Metab 2005. Evidence for in boys. 1995. A combined association data identifies two loci hormone release by neurokinin B in analysis of data to identify predictive influencing age at menarche. 12. Brown DC. Hero M. J Pediatr 35. hypogonadotropic hypogonadism inpatients chorionic gonadotropin stimulation tests in 41. Borges MF. association studies identify loci associated 5225-32. Ropelato MG. Genomewide puberty. Nat Genet neonatal life followed by reversal in factors for spermatogenesis in men with 2009. cnstitutional delay in growth and constitutional delay of growth and 21. Norjavaara E. Bianco SD. Marshall WA. Genetic hypogonadism. hypogonadism. Wehkalampi K.44:1013-.95: Endocrinol Metab 2002. Gajdos ZK. Baker HW. Final Testosterone treatment in adolescent boys Age at onset of puberty predicts bone mass height gain by GH therapy in children with with constitutional delay of growth and in young adulthood. inhibitors in children and adolescents with Endocrinol Metab 2008. Palotie gonadotropin-releasing hormone infusion randomised controlled trial. idiopathic short stature or constitutional J. Liu PY.com 12 . et C. 45.41:734-8.156:308- Pediatr 1995. Vaaralahti Variations in the pattern of pubertal changes M. A prospective. Decosterd G. 47. Franceschini N.92:1424-9. J Bone Miner Res role of gene defects underlying isolated gonadotropin-releasing hormone and human 2010. Gilsanz V. Thirty C. immunofluorometric assays in normal controlled trial. CLINICAL PRACTICE 2012 an academic center. Counts DR.25:1536-43. J Clin Endocrinol Metab 2010. Laitinen EM. Barnes KM. isolated hypogonadotropic ypogonadism. Palmert MR. Butler JL. in aromatase inhibitor-treated males with 12. development.319:1563-7. J Pediatr adolescents. Raivio T. J Clin 2010. Reis JD. Assessment of Inhibition of estrogen biosynthesis with a 8. Genetic determinants of stimulated gonadotropins by predicted adult height in boys with pubertal timing in the general population. Clin Endocrinol Metab 2001. 28. age at menarche. in boys. et al. Body Clin Endocrinol Metab 1987.95:3063-6. Vaaralahti K. Dunkel L. Variations in stimulating hormone and human chorionic sequence variants on 6q21 associated with pattern of pubertal changes in girls.121(4):e975- al. Darmaun mass index and timing of pubertal initiation 34. et al. Handelsman DJ. Toiviainen-Salo S. Butler GE. Gudbjartsson DF. Ong KK. Zacharin 19.Meta-analysis of genome-wide activation of gonadotropin-releasing Y. He C. adulthood.19:971-7.41: 724-8. of spermatogenesis and fertility during LIN28B in constitutional delay of growth 33. Rekers-Mombarg LT. Okada H. J development. Palmert MR.32. Vertebral morphology Endocrinol Metab 2008. Stirling disorders of growth and adolescent 11. 17. Soliman AT.357: men with idiopathic hypogonadotropic variation in LIN28B is associated with the 863-73. Han JC. Hirschhorn JN. Widén E. Noel SD. Palmert in families of adolescent girls andboys hypogonadism.95:2857-67. Basal follicle-stimulating hormone and aromatase inhibitor and potential increase in Endocrinol Metab 2002. Kaiser UB. Induction K. Raivio T. Falardeau J. with recombinant human follicle- Genome-wide association study identifies 31. Biette-Demeneix E.324:21-9. in 10 hypogonadotropic hypogonadism imminent pubertal development in 40. Estosterone D. Sedlmeyer IL. Norjavaara E. Perry JR. Boepple PA. J Clin 15. Hirschhorn JN. Khadir MM. 87:604-11. Gajdos ZK. et al. Sedlmeyer IL. Wehkalampi K. J Clin Endocrinol Metab 2009. hypogonadism (HH) in boys wth delayed hypogonadotropic hypogonadism. Reversal of idiopathic hypogonadotropic outcome of long-term GnRH therapy in 16. Pediatrics 2008. J delay of growth and development in male and development. Nat Genet 2009. Wilson DA. Rosenfeld RG. Clin Endocrinol Metab 2002. Francis GL.127:674. 158:100-5. Tommiska J. hypogonadotropic hypogonadism from in early and midpubertal boys: evidence for 13. 14. Nat Rev 94:780-5. idiopathic short stature is dose dependent. Arch gonadotropin. N Engl J Med maturation. Wickman S. genes with age at menarche. Lancet A. 26. Dis Child 1969. et al.357:1743-8.92:594-604. Pescovitz OH. Elks CE. Dwyer A.76:26-31. J Clin Endocrinol Metab al.90:6396-402. peak gonadotropin levels after adult height in boys with delayed puberty: a 10. Predictors of menopause. [Erratum. Fertil Steril 2011.164:139-44.blogspot. J Clin Endocrinol Metab Impact of body mass index on growth in 1988. BP. constitutional delay of growth and puberty suspicion of hypogonadotropic 39. Balagopal P. boys with delayed puberty. J Clin Endocrinol Metab 9. 48. Yano al. J Endocrinol Metab 2009.69:681-7. Chen C. Henderson KD. Kaciroti N. J Pediatr 2011. Nat Genet 2009. 30.93:4290-8. et al.experianzadoctor.95:2756-8. Howles CM. Sulem P. J Clin Endocrinol Metab timing of puberty. Coutant R. 993. Nathan BM. Resende EA. Hayes FJ. et al.45:13-23. Ankarberg-lindgren of growth and maturation: determination of 25.87:152-60. Tommiska 27. Grinspon RP. et al. Conway AJ. Tanner JM. Henderson KD. Biro FM. Pereira GA. Patterns of inheritance of show high diagnostic accuracy in boys with 2001. al. Dunkel L.127:100-2. Dissociation of adrenarche and gonadotropindeficient infertile men: 2010. 43. Gottlieb S. LET’S EXPLORE OUR MEDICAL WORLD IN EXPERIANZA DOCTOR Minako Creation | www. J molecular basis of idiopathic and puberty. 2010. Hintz RL. Pubertal staging in boys. Lee JM. Anazodo A. Pedigree analysis of constitutional delay 007. testosterone treatment of constitutional children with constitutional delay of growth Morrison JA. Wickman S. Fertil Steril 2009. Raivio T.44:291-303. Inhibition of P450 with constitutional delay of growth and differentiating patients with aromatase enhances gonadotropin secretion puberty. children. Sweeten S.94:801-8. Dattani MT. Kraft P. The genetic and those with constitutional delay of growth a pituitary site of action of endogenous E.5:569-76. Mauras N. Laitinen EM. Lee H. basal and gonadotropin-releasing hormone. Nat Genet 2010. Richman RA.Eugs er EA. Koide N. N Engl J Med 2007.87:1613-20. Ferreira 37.87:5581-6. et al. hypogonadotropic hypogonadism. Hero M. Role of delay of puberty. J Clin prepubertal boys. J Clin 20.] 36. J Pediatr 2010. Dunkel L.91:2081-6. 2006. Asfour M. J Clin Endocrinol Metab MR. et TAC3/TACR3 mutations reveal preferential 44. Kalkwarf H. 2002. Stolk L. randomized study of Enhanced insulin sensitivity in prepubertal 22.95:2811-8. 46. Crowley WF Jr. Corwyn RF. Endocrinol Metab 2006. 42. Hayes FJ. Pitteloud N. Chalfant J. Idem. Gia netti E. J Clin Endocrinol Metab hypogonadotropic hypogonadism treated 18. et al. Perry JR. Pitteloud N. Arch Dis Child 1970. potent aromatase inhibitor increases Palmert MR. Baseline inhibin B and anti. Wu FC. Dunkel L. Dwyer A. Association studies of common variants testosterone is an accurate predictor of e983. Jayadev V. Wickman S. Wehkalampi K. Nat Genet 2009. Wit JM. Lumeng JC. Laine T. Arch Pediatr Adolesc Med treatment in adolescent boys with hypermetabolism in boys with 2010. Hofman PL. Kelnar CJ. Endocrinol 2009. Bouvattier The role of prior pubertal development. A specific familial aggreation and inheritance patterns. The Hindmarsh PC. Elks CE. Warne DW.87:4128-36. Boepple with age at menarche and age at natural 29. biochemical markers of testicular new loci for age at menarche identifiedby a Mullerian hormone easurements for maturation. Kirsch LR. Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society. Miles HL.86:4887-94. Lara BH. Li S. gonadarche in precocious puberty and in predictors of fertility outcome. Sipilä I. Segal TY. Appugliese D.41:648-50. Mehta A. Early morning plasma development. Huster GA. et al. Shulman DI. Tusset C. 23.41:729. and genetics in elucidating the meta-analysis of genome-wide association diagnosis of hypogonadotropic phenotypic heterogeneity of idiopathic studies.