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OBJETIVOS

1. Conocer las metodologías empleadas para el diseño de formas
farmacéuticas de liberación modificada

2. Conocer ejemplos de materias primas empleadas para fabricar dichos
FORMAS FARMACÉUTICAS ORALES DE sistemas terapéuticos

LIBERACIÓN MODIFICADA 3. Reconocer las características del funcionamiento de cada sistema así
como sus ventajas y limitaciones

4. Conocer las características de los sistemas de administración de
medicamentos basados en nanopartículas
Profesor: QF. José Manuel Delgado Pérez
Mail: jdelgado@unab.cl
5. Comprender las estrategias empleadas para la fabricación de las
nanopartículas

CONCEPTO VENTAJAS

Real farmacopea española: Mejor aceptación por parte del paciente
Son aquéllos sistemas en los que la velocidad y/o el lugar de •Ampliación del intervalo de dosificación, disminuir el
número de dosis
liberación del o los principios activos es diferente del de la
•Minimiza los efectos secundarios locales y sistémicos
forma farmacéutica de liberación convencional,
administrada por la misma vía.  Mejora la eficacia del tratamiento
• Mejor control terapéutico por reducción de fluctuaciones plasmáticas
• Puede mejorar la biodisponibilidad. Ej: Evitar la biodegradación del
fármaco

Ventajas económicas
• Considerando costos generales, control de efec. adversos, etc.

Objetivo: Optimizar la seguridad, eficacia y conveniencia de terapias
farmacológicas tanto nuevas como ya existentes.

¿Cuál es la más conveniente? DESAFÍOS CLASIFICACIÓN Fármacos poco solubles o poco permeables: Liberación lenta intrínseca Formas de liberación acelerada y baja biodisponibilidad. etc. estado de la vía de administración. área de absorción. . y baja biodisponibilidad. edad. etc. proporcionar algún tipo de control terapéutico. ya sea en el sitio o el tiempo de liberación. Propios del paciente: Patologías.scielo. solubilidad. Fármacos de baja potencia: Tamaño excesivo por dosis Velocidad de liberación del fármaco es más rápida que la de una forma de liberación convencional  P. Liberación del fármaco se encuentra retardada en el organismo  Extenso metabolismo de primer paso mediante un método de fabricación apropiado. biodisponibilidad. 97072011000100011 ISSN 0717-9707. potencia. permeabilidad.php?script=sci_arttext&pid=S0717- 97072011000100011&lng=es&nrm=iso>.  Riesgo asociado al vaciado de la Formas de liberación sostenida dosis: Descarga por ineficiencia del Permite liberar el fármaco durante un período de tiempo prolongado sistema El término liberación controlada se refiere a que el sistema es capaz de Disponible en: <http://www. etc.cl/scielo. Propios del PA: Propiedades fisicoquímicas. doi: 10. También se deberá considerar el sitio de acción al que deberá acceder el fármaco. Formas de liberación extendida o prolongada  Estrecho índice terapéutico: Riesgo Permite liberar el fármaco durante un período extendido en relación a de alcanzar Cp elevadas Vaciado de la dosis la convencional.A de muy corta o extensa vida media: Eliminación muy rápida o Formas de liberación retardada acción sostenida intrínsecamente (>8hrs). genética. pH. los costos asociados y la factibilidad de fabricación. FACTORES QUE CONDICIONAN EL CLASIFICACIÓN DISEÑO Propios del sitio de administración: Irrigación sanguínea.4067/S0717. etc. mecanismo de liberación. Propios de la forma farmacéutica: Excipientes disponibles y su compatibilidad con el PA.

que dificulta el Ejemplo: Liberación bifásica. formadores de canales.  Presión hidrodinámica  Sistemas de administración dirigidos a zonas concretas del tubo digestivo  Activados mecánicamente ( retención gástrica y colónicos)  Activados por pH  Activados por iones  Activados por hidrólisis  Estímulos bioquímicos SISTEMAS MONOLÍTICOS COMPONENTES (MATRICES) Ejemplos: Matrices  Uno o más principios activos. difusión hacia el exterior de las moléculas del pa. esta misma y a su vez dificulta la  Lubricantes o favorecedores del flujo necesarios en la fabricación. Lipídicas Inertes Hidrófilas .  Agentes formadores de matrices o controladores de la liberación. repartido en una matriz.a se encuentra o proveen una capa adicional con una función determinada. acceso del ½ de disolución al interior de  Sulubilizantes.  Presión osmótica  Sistemas de reservorio: Presentan una cámara o receptáculo que contiene al PA.  Revestimientos suplementarios que retardan aún más la liberación Sistema en el cuál el p.FACTORES ACTIVADORES TIPOS DE SISTEMAS Ejemplos de factores que podrían  Sistemas monolíticos: El PA y los excipientes forman matrices que pueden propiciar la liberación del PA: ser homogéneas o porosas . modificadores del pH.

que pueden mejorar la solubilidad del fármaco:  Carboximetilcelulosa sódica  Hidroxipropilcelulosa Ejemplos:  Hidroxipropilmetilcelulosa  Alginatos Azúcares Polioles  Goma Xantán Sales solubles  Combinación de goma Xantán / Surfactantes goma algarrobo Carbopol: polímeros  Carbopol reticulados del ácido  Gelatina acrílico LIBERACIÓN DEL P. Erosión de la matriz (Hidrólisis o degradación enzimática) • En superficie Tras la erosión. Desorción de la superficie “soluble” hidrófilo se convierte en una 2. Difusión a través de la pared dando efecto capa de gel del fármaco explosivo externa 4.A EN MATRICES HIDROFÍLICAS MATRICES HIDROFÍLICAS Fármaco Polímero La capa gel se 1.SISTEMAS DE MATRIZ SISTEMAS DE MATRIZ HIDROFÍLICA HIDROFÍLICA Ejemplos En estos sistemas se incluyen además los modificadores de matriz que potencian la difusión y liberación del fármaco y otras sustancias  Hidroximetilcelulosa. Proceso combinado de erosión-difusión nueva capa de gel capa de gel El fármaco “insoluble” se libera mediante erosión y se suspende en el ½ . Difusión a través de la matriz superficial se hidrata y barrera frente al disuelve forma una paso del agua y 3. la El fármaco “soluble” se libera mediante • Completa superficie se difusión a través de la hidrata y forma una 5.A EN LIBERACIÓN DEL P.

a  Cera microcristalinas  Cera de carnauba Otros sólidos hidrosolubles: Copernicia cerifera  Alcohol cetílico  NaCl  Monoestearato de PEG y PEG de alto PM  Azúcares  Polioles .LIBERACIÓN DEL P. dejando unos tubos capilares Ejemplos: tortuosos a través de los cuales pueda difundir el fármaco  Aceites vegetales hidrogenados disuelto para ser liberado  Aceite de semilla de algodón Ejemplos:  Aceite de soja  El mismo p.A  Formador de matriz de cera (20.30% formulación)  Solubilizantes y modificadores de pH  Antiadherentes / deslizantes  Lubricantes SISTEMAS DE MATRIZ LIPÍDICA SISTEMAS DE MATRIZ LIPÍDICA Formador de matriz de cera Agentes formador de canales Materiales hidrófobos sólidos a temperatura ambiente y no se funden a temperatura corporal.A EN MATRICES HIDROFÍLICAS SISTEMAS DE MATRIZ LIPÍDICA EJEMPLO DE FORMULACIÓN  P. Deben ser solubles en los fluidos del tubo digestivo y escurrirse hacia fuera de la formulación.40 % formulación)  Agente formador de canales ( 20.

es importante y favorece la difunda (Hidratación o solubilización fármaco) velocidad de liberación. En general se utilizan excipientes difunde el fármaco que favorezcan la humectación de la matriz (hidrosolubles). Aquellos sistemas con el p.A EN SISTEMA DE MATRIZ DE POLÍMEROS MATRICES HIDROFÓBICAS INSOLUBLES Matrices lipídicas y matrices de polímeros insolubles El fármaco está incrustado en un polímero inerte insoluble en (inertes) el líquido gastrointestinal.A una matriz insoluble y en donde el hidrosoluble se disuelve con el agua del medio y fármaco se libera por difusión hacia los posteriormente difunde. . Este tipo de matriz NO es adecuada para la liberación de compuestos insolubles o de baja solubilidad acuosa SISTEMA DE MATRIZ DE POLÍMEROS INSOLUBLES SISTEMAS DE RESERVORIO La matriz permanece intacta durante el transito GI y es Los sistemas de administración controlados por membranas eliminada por las heces funcionan como sigue: La adición de excipientes a la matriz influye sobre la Elemento controlador  Membrana a través de la cuál liberación del fármaco.a.a. disperso en Este polímero tiene una red de capilares por donde el P. La membrana debe hacerse permeable para que el fármaco El tamaño de partícula p. canales donde el solvente penetra y disuelve el p.LIBERACIÓN DEL P.a.

Membrana semipermeable Objetivo: Prolongar el tiempo de residencia de la forma farmacéutica Orificio por donde ocurre la liberación en el estómago Son empleados en fármacos con ventana de absorción en el intestino proximal con el objetivo de aumentar su biodisponibilidad SISTEMAS DE RETENCIÓN SISTEMAS DE RETENCIÓN GÁSTRICA GÁSTRICA Ejemplos de excipientes SISTEMAS FLOTANTES empleados: BIOADHESIVOS  Carboximetilcelulosa Ejemplos de excipientes  Ácido hialurónico empleados:  Carbopol Formación de un gel en la periferia  Chitosán del sistema que permite que el sistema  Derivados celulósicos Interacción de una superficie flote en el estómago debido a su baja  Chitosán biológica con un polímero natural o densidad en H2O  Alginatos sintético  adhesión a mucosas. Polímeros con grupos hidrófilos Ej: Agentes formadores de capaces de formar puentes de CO2 hidrogeno También se pueden emplear sistemas con tamaños superiores al orificio pilórico. los que luego de liberar el fármaco deben degradarse propiciando su eliminación. separado del P. MUCOADHESIVOS Y DE RETENCIÓN PILÓRICA POR TAMAÑO.A. . Núcleo osmótico. SISTEMA DE BOMBA SISTEMAS DIRIGIDOS A ZONAS OSMÓTICA (OROS) CONCRETAS DEL TUBO DIGESTIVO SISTEMAS DE RETENCIÓN GÁSTRICA: FLOTANTES.

RECUBRIMIENTOS GASTRO-RESISTENTES OTROS EMPLEO P.A que se degradan en medio ácido o por acción de enzimas estomacales Contienen uno o más P.A que causen Irritación gástrica GOMAS DE MASCAR MEDICAMENTOSAS P. FUENTES DE VARIABILIDAD La cinética de liberación desde los sistemas estudiados puede variar en relación a los siguientes factores: DISEÑO DE FORMULACIONES DE LIBERACION  Tiempo de tránsito gastrointestinal  Intensidad del peristaltismo CONTROLADA PARA ADMINISTRACION  Volumen de los fluidos PARENTERAL  Presencia de alimentos  Patologías del TGI  Secreciones enzimáticas  Otros . USOS Ejemplos de excipientes empleados:  Tratamiento local de enfermedades bucales  Liberación sistémica tras absorción a través mucosa bucal o del Acetoftalato de celulosa (CAP) TGI Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP50) Polímeros de ésteres del ácido acrílico y metacrílico (Eudragit) Pueden ser comprimidos con una cubierta gastroresistente.A que se liberan al masticar. cápsulas entéricas o cápsulas llenas con gránulos de recubrimiento entérico. Se emplean excipientes que no son solubles a pH ácido a recubrimientos que se disuelven en un tiempo mayor al de residencia estomacal.

disminuyendo las molestias al paciente y logrando una mayor adherencia al tratamiento . Insulina) JUSTIFIQUE SU RAZONAMIENTO EN CADA CASO Resultado: Mejora la calidad de vida. cierta cantidad de ½ dado su rápida eliminación la enzima hialorunidasa? Cuando se administran medicamentos de uso crónico ¿Qué debería esperar si se adicionan al vehículo sustancias con destinados a suplir la acción de un actividad vasoconstrictora como la adrenalina? órgano (Ej.ADMINISTRACIÓN PARENTERAL ADMINISTRACIÓN PARENTERAL La absorción de los P.A desde el sitio de administración puede representarse Mecanismos de absorción por la siguiente ecuación: Representa la difusión global (a través de la membrana y por poros) Difusión pasiva a través del endotelio dXa/dt: Velocidad de desaparición del fármaco desde el depósito parenteral Filtración por medio de poros D y D´: Coeficientes de difusión lipídico y acuoso P : Coeficiente de reparto lípido/ agua Constantes para Va : Volumen del depósito parenteral El principio activo deberá estar disuelto en el líquido intersticial y una técnica y entrar en contacto con los capilares por lo que la superficie útil para η : Viscosidad del medio fármaco dado la absorción tendrá una gran influencia en la velocidad de este S y L : Superficie y espesor de la membrana proceso y podrá variarse según la formulación y la zona anatómica S´ y L´ : Superficie y longitud de los poros elegida para la inyección Xa : Cantidad de fármaco presente en el depósito parenteral a un tiempo dado ADMINISTRACIÓN PARENTERAL ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Tarea Preparados de liberación retardada o controlada. En base a los parámetros incluidos en la ecuación anterior: ¿Qué factores favorecen y cuáles se oponen al aumento de la velocidad de Cuándo es necesario? absorción? En medicamentos con un corto t ¿Qué sucede al coadministrar con el medicamento.

Formulaciones controladas por la disolución la velocidad de entrega (liberación) del fármaco está representada por una contante de orden cero (velocidad constante). Preparados de liberación retardada o controlada. Preparados de liberación retardada o controlada.A SÓLIDAS DEL DISUELTO EN FÁRMACO EL VEHÍCULO Limitando la velocidad de TEJIDO DIFUSIÓN eliminación DIANA Dado la dificultad para limitar los procesos fisiológicos de excreción. Con este tipo de presentaciones se persigue el objetivo de mantener los niveles plasmáticos del fármaco durante el período de tratamiento. en base a esto podemos limitar la liberación o sesión del p. se emplean estrategias biofarmacéuticas que limitan la sesión del P.a desde la forma farmacéutica para lograr un efecto más prolongado Controlando al velocidad de PARTÍCULAS FÁRMACO ELIMINACIÓN DISOLUCIÓN absorción del P. suponiendo que la eliminación. ADMINISTRACIÓN PARENTERAL ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Preparados de liberación retardada o controlada.A FÁRMACO EN FÁRMACO EN FLUIDOS ABSORCIÓN CIRCULACIÓN desde el depósito (sitio de administración) TISULARES SISTÉMICA ADMINISTRACIÓN PARENTERAL ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Preparados de liberación retardada o controlada. Cuando 1. ¿De qué depende la velocidad de disolución? seguirá una cinética de orden 1 (velocidad proporcional a la dosis) como en la mayoría de los casos: Capa de difusión Deposito en el sitio de administración Sólido FÁRMACO EN EL CUERPO S : Superficie de las partículas en contacto Solución con el medio D : Coeficiente de difusión Cpss alcanzada no dependerá de la Cs : Concentración de saturación dosis administrada FÁRMACO h: Espesor de la capa de difusión ELIMINADO . La velocidad de absorción depende del paso más lento involucrado Cómo lograrlo? en este proceso.

1. vía intramuscular.1 Formación de derivados poco solubles en agua. espesor de la membrana. Ej. Isobutirato de testosterona. ADMINISTRACIÓN PARENTERAL ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Preparados de liberación retardada o controlada. Acción (h) poco estables. 3. Formulaciones controladas por difusión 2.2 Suspensiones de macrocristales Aplicado fundamentalmente a fármacos solubles en agua por sus Se basa en el hecho de que los cristales más grandes se disuelven más características ácidas o básicas. Formulaciones controladas por adsorción 3. La liberación sigue una cinética de orden cero que La capacidad de retensión depende del sustrato elegido y del tamaño de puede controlarse programando la difusibilidad y el partícula de este.5 24 1. Preparados de liberación retardada o controlada. Insulina USP 0.1 Controladas por difusión en membrana Depósito de partículas sólidas o suspensiones cubiertos de una membrana con permeabilidad específica. Preparados de liberación retardada o controlada. Insulina Inicio. Se pueden formar derivados menos solubles lentamente que los pequeños dado la menor superficie de contacto soluto que representan formas de liberación retardada. Implantes subcutáneos de Levonorgestrel en membranas de silicona. Adsorción del fármaco en moléculas con capacidad adsorbente. Ej: Antígenos adsorbidos a geles de Hidróxido de aluminio ( Vacunas) Ej. Ej: Limitante: Partículas con diámetros superiores a 40 µm son dolorosas y Preparado comercial.lenta) 1 – 1. .1 4–8 Complejo Insul-Zn (Ej. Acción (h) Duración. 1.5 . – solvente.ADMINISTRACIÓN PARENTERAL ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Preparados de liberación retardada o controlada.3 Uso de Polimorfos Insul-Zn-Protamina 4-8 36 Inconveniente Muy pocas veces la liberación sigue una cinética de orden cero.

a.2 Controladas por difusión en matriz 3.ADMINISTRACIÓN PARENTERAL ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Preparados de liberación retardada o controlada. Preparados de liberación retardada o controlada. Formulaciones controladas por reparto SISTEMAS BASADOS EN Para enlentecer la sesión del p. La liberación puede ser controlada por la variación de la dosis. la La sesión del fármaco se produce por difusibilidad o solubilidad del fármaco en el sistema. Polímeros de Etilenglicol o Metacrilato) constituidos por polímeros biodegradables como los de ácido poliláctico. NANOPARTÍCULAS Método limitado para fármacos lipofílicos. Modulando la composición del polímero se pueden lograr diferentes velocidades de sesión. 5. ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Preparados de liberación retardada o controlada. .3 Formulaciones controladas por biodegradación Microcápsulas. La difusión se produce siguiendo las leyes del equilibrio y el reparto. se utilizan solventes grasos. o poliglicólico. 3. El depósito del fármaco se prepara por dispersión homogénea en una matriz nanopartículas o sólidos implantables. 4. Formulaciones controladas por formación de profármacos Profármacos biodegradables. polimérica ( Ej. comúnmente ésteres más lipofílicos que se liberan lentamente desde el depósito y una vez en el medio tisular son biotransformación por enzimas generando el compuesto activo. degradación hidrolítica de la matriz. microesferas.

(Ej: péptidos y proteínas por vía oral). Permiten mejorar las características biofarmacéuticas. -Facilitar la entrega oral de principios activos mejorando su biodisponibilidad gelatina. -Prolongar la vida media (Ej: genes. Materiales inorgánicos: Carbono. valerato (PHBV). otros metales que les confieren magnetismo. PVP. polisacáridos. polihidroxibutirato- prolongados. derivados de celulosa. CONCEPTO EMPLEO Las nanopartículas pueden ser fabricadas empleando diferentes materiales y presentadas en variadas formas. . quitosano. Sintéticos (polialquilcianoacrilatos(PACA). fermacocinéticas y farmacodinámicas de los principios activos. entre otros. disminución de la frecuencia de administración y optimización de los resultados terapéuticos. oro. -Mejorar el perfil de liberación logrando cinéticas estables en tiempos polímeros de los ácidos láctico y glicólico (PLGA). -Direccionar las terapias minimizando los efectos adversos. Nano = 10-9 m. el empleo de nanopartículas ha permitido: Naturales (Ej: Proteínas como la albúmina. lo que se traduce en una menor variabilidad. Se emplean actualmente en diversas áreas Partículas microscópicas con un tamaño en el orden de los nanómetros (10– http://bit. MATERIALES EMPLEADOS EN SU EMPLEO FABRICACIÓN -Comúnmente se emplean polímeros que pueden ser: En el área farmacéutica. proteínas) -Mejorar la estabilidad de las drogas.ly/MiSKGi 100nm).

Ej: Antineoplásicos. Se puede evitar -Biodegradables proporcionando una cubierta de surfactantes y/o PEG. Sin embargo. Permiten: rodeada por una membrana polimérica.Agregación entre partículas. -Libre de impurezas tóxicas . en el sistema polimérico. -Estables bajo las condiciones de almacenamiento -Fagocitosis por el sistema retículo endotelial.CARACTERÍSTICAS DE LAS CARACTERÍSTICAS DE LAS NANOPARTÍCULAS NANOPARTÍCULAS Limitaciones: Idealmente deben ser: . Orientar la terapia al sitio de acción . Ej: colocando anticuerpos en la bicapa • Nanoesferas: El principio activo se encuantra uniformemente disperso lipídica. . antiinfecciosos. La estabilidad puede mejorarse con compuestos anfipáticos . Ej: PEG. Depende de la afinidad droga-matríz. Existen varios medicamentos aprobados basados en liposomas. -No antigénicas OTROS TIPOS DE CARRIERS DE TIPOS DE NANOPARTICULAS ESCALA NANOMÉTRICA • Liposomas: Vesículas esféricas con una membrana compuesta de una • Nanocápsulas: El principio activo se encuentra en una cavidad bicapa lipídica. Entregar tanto drogas hidrofílicas como lipofílicas.Posibilidad de “Burst release” o liberación explosiva. Proyecciones: Aplicación en terapias génicas. son poco estables una vez administrados lo que puede provocar una descarga de la droga. -De fácil almacenamiento -Carga limitada de fármaco (se puede mejorar agregando -Estériles compuestos que mejoren la solubilidad de los medicamentos Ej: ciclodextrinas). Proteger al PA de la degradación.

Terapia génica Precipitación DISPERSIÓN DE POLÍMERO MÉTODO DE POLIMERIZACIÓN PREFORMADO El tamaño de las nanopartículas estará determinado por: Polimerización: . . así como de la velocidad de agitación.Tipo y concentración de estabilizador -Los monómeros se polimerizan para formar nanopartículas en la suspensión acuosa.Administración de agentes de contraste Evaporación del solvente . . .El tamaño de partícula dependerá de la concentración de surfactante y estabilizante. Se emplean para: .Velocidad de homogenización (Para obtener un pequeño .OTROS TIPOS DE CARRIERS DE EJEMPLOS DE MÉTODOS DE ESCALA NANOMÉTRICA OBTENCIÓN • Dendrímeros: Son estructuras poliméricas muy ramificadas. o después de la polimerización.Administración de vacunas .Tipo y concentración de los polímeros . La incorporación de PAs se logra mediante difusión o adsorción antes tamaño se emplea una alta velocidad de mezclado).

Un potencial seguros. Sistemas de diálisis. Un • Fluido supercrítico es un disolvente a una T° por encima de su T° crítica. uno de los más usados es el CO2. zetasizer. Estudios de permeación. -Estabilidad y esterilidad. mayor a + 30 mv se requiere para evitar la agregación. -Penetarción tisular. Microscopía. requieren solventes orgánicos. forma y • Los métodos convencionales. CARACTERIZACIÓN -Determinación del tamaño de partícula. -Carga de la droga por cuantificación. zetasizer. MÉTODOS DE EMPLEO DE FLUIDOS SUPERCRÍTICOS. -Perfiles de liberación. MUCHAS GRACIAS . valor positivo mejora la penetrabilidad en SNC. superficie. lo que homogeneidad de los preparados. significa un riesgo ambiental) • Fluidos supercríticos presentan una alternativa por ser ambientalmente -Determinación del potencial z.