You are on page 1of 6

MEKANISME TERJADINYA RESISTENSI OBAT ANTI TUBERKULOSIS

dr. Parluhutan Siagian, SpP(K), MKed(Paru), FISR

Abstract
This infectious diseases present as one of health problems in the world,
particularly in developing countries. Also, the world is currently facing and
alarming phenomenon in the form of drugs-resistan Tuberculosis cases,
which result in Tuberculosis-related issues of greater complexity such as
the rise in morbidity and mortality as well as in medication costs. This
resistance is closely related to a number of changes occured in the
structure of Mycobacterium Tuberculosis genome which reduse or even
eliminate the efficacy of Anti Tuberculosis Drugs. This article discusses
the stucture of Mycobacterium Tuberculosis and its relationship withthe
resistance mechanism of Anti Tuberculosis Drugs.
Keywords: antituberculosis drugs,resistance,molucular mechanism
Pendahuluan
Saat ini Tuberkulosis (TB) terutama TB paru masih menjadi masalah
kesehatan yang penting didunia baik negara berkembang dan juga
disebagian negara maju. Sejak tahun 1994 World Health Organization
(WHO) telah mencanangkan TB sebagai kedaruratan dunia (Global
Emergency) hal ini karena situasi Tb di dunia yang semakin memburuk,
dimana jumlah kasus TB meningkat dan banyak yang tidak berhasil
1
disembuhkan.
2.1 Defenisi
Resistensi kuman M. tuberculosis terhadap OAT adalah keadaan di
mana kuman tersebut sudah tidak dapat lagi dibunuh dengan OAT,
sedangkan Multidrug Resistant Tuberculosis (resistensi ganda terhadap
OAT) didefinisikan sebagai M. tuberculosis yang resisten terhadap
2
isoniazid dan rifampisin, dengan atau tanpa OAT lini pertama lainnya.
Dari data WHO disebutkan bahwa secara umum resistensi terhadap
OAT dibagi menjadi :
a. Resistensi primer yaitu apabila pasien sebelumnya tidak pernah
mendapat pengobatan OAT atau telah mendapat pengobatan OAT
kurang dari 1 bulan.
b. Resistensi initial yaitu apabila kita tidak tahu pasti apakah pasien
sudah ada riwayat pengobatan OAT sebelumnya atau belum
pernah.
c. Resistensi sekunder yaitu apabila pasien telah mempunyai riwayat
(1,2)
pengobatan OAT minimal 1 bulan.
2.2 Epidemiologi
Sampai pada akhir 2012 berdasarkan data yang ada, resistensi
terhadap OAT terdapat pada 136 negara (70% dari 194 negara anggota
WHO). Ini termasuk 70 negara yang mempunyai sistem survey
berkelanjutan berdasarkan diagnostik uji kepekaan obat pada semua
pasien dan 66 negara yang mengandalkan data pada survey
epidemiologi. Eropa Timur dan khususnya negara-negara di Asia Tengah
termasuk negara dengan tingkat TB MDR tinggi. Menurut Frieden et al
dalam Soepandi prevalensi TB meningkat 4,3% di seluruh dunia dan lebih

3.6%-22. INH diubah menjadi bentuk aktifnya oleh enzim katalase-peroksidase (KatG) yang dikode oleh gen katG. tuberculosis resisten terhadap INH. Enzim katG merupakan satu-satunya enzim yang mengaktivasi INH. inhA atau ahpC. Yang banyak dilaporkan adalah mutasi pada kodon 315 (Ser → Thr) dan kodon 463 (Arg → Leu). di samping pada kodon 128 (Arg → Gln) dan kodon 291 (Ala → Pro). Berdasarkan data WHO indonesia menempati urutan ke-8 di antara 27 negara yang mempunyai beban tinggi 1 untuk MDR TB. contohnya: kemungkinan 15 resistensi terhadap Isoniazid dan Rifampisin adalah 10 . Galur resisten INH seringkali muncul dengan frekuensi kurang lebih 90%.dari 200 kasus baru terjadi di dunia dan di negara berkembang prevalensi TB MDR berkisar 4. Diduga. delesi sempurna pada gen katG dan perubahan .2%.3 Mekanisme Resistensi M. Kemungkinan resisten spontan pada individu yang mengkonsumsi OAT lini pertama adalah. • Isoniazid 1 disetiap pembelahan sel 106 9 • Rifampisin 1 disetiap pembelahan sel 10 5 • Pirazinamid 1 disetiap pembelahan sel 10 5 • Etambutol 1 disetiap pembelahan sel 10 6 • Streptomisin 1 disetiap pembelahan sel 10 Umumnya lokasi kromosom yang berkaitan dengan resistensi obat yang berbeda beda tidak berhubungan. Setelah masuk ke dalam sel. Resistensi terhadap INH disebabkan oleh mutasi pada salah satu dari gen katG.1 ISONIAZID (INH) INH merupakan antituberkulosis yang paling efektif baik untuk pengobatan maupun untuk pencegahan penyakit TB karena M. Gen dan protein yang terlibat dalam resistensi anti tuberkulosis 2. Resistensi terhadap INH yang paling banyak terjadi adalah akibat mutasi pada gen katG. juga ditemukan mutasi pada kodon 304 (Ile → Val) dan delesi parsial. INH yang aktif berupa bentuk teroksidasinya. Selain itu. 2. oleh karena itu hilangnya aktivitas KatG akibat mutasi pada gen katG mengakibatkan M. tuberculosis sangat sensitif terhadap INH. Fenomena natural ini tergantung dari genetik kumanTB dan variasi obat yang digunakan. Tabel 1. Karena kemungkinan terjadinya resistensi spontan natural sangat rendah maka 2 jumlah bakteri yang banyak diperlukan untuk munculnya MDR TB. oleh karena itu resistensi multi obat merupakan kejadian yang langka. tuberculosis Terhadap OAT Mycobakterium tuberkulosis mempunyai kemampuan untuk mengalami mutasi secara konstan dan spontan walau lambat kemampuan ini menghasilkan organisme mutan yang resisten.

yaitu Met. Sekitar 16% isolat klinik yang resisten terhadap INH menunjukkan mutasi pada gen ahpC yang mengkode AhpC. Mutasi gen katG pada kodon 505 (Phe → Leu). Mutasi pada inhA juga menyebabkan Mycobacterium menjadi resisten terhadap antituberkulosis lain yang struktur kimianya mirip INH yaitu etionamid. InhA (dikode gen inhA). Di Vancouver. Mutasi delesi juga dilaporkan terjadi pada posisi 199 – 207. Mexico City dan New Delhi. 526 (His → Tyr dan His → Leu).3.2 RIFAMPISIN (RIF) Terjadinya resistensi terhadap RIF mencapai 95. Asp dan Gln dan pada kodon 354 terjadi delesi GGG. isolat M. biasanya terjadi 4 pada frekuensi rendah berupa transisi G-C menjadi A-T. Mutasi lain yang menyebabkan perubahan asam amino terjadi pada kodon 518 (Asn → Ser). Mutasi yang bertanggungjawab terhadap peningkatan ekspresi gen ahpC adalah pada daerah berukuran 105 pasangan basa yang berlokasi di antara oxyR-ahpC.5) posisi 209 C→T. tuberculosis resisten RIF banyak yang mengalami mutasi pada kodon 526 (His → Arg). Berbagai mutasi pada gen rpoB telah diketahui bertanggungjawab terhadap resistensi RIF. dan 349-351 (Gln → . Gambar 1. 516 (Asp → Ala). terbanyak terjadi pada kodon 526 (His → Asp) dan kodon 531 (Ser → Leu). 91 (Met → Leu). ditemukan juga mutasi pada gen rpoB yang terletak di luar posisi yang biasanya terjadi yaitu pada kodon 395 (Arg → Gln). dan kodon 516 (Asp → Val). kodon 531 (Ser → Leu). mutasi yang berupa misens atau mutasi ganda. Mekanisme Resistensi INH 2. 525 (Thr → Asn). 531 (Ser → Trp) dan 533 (Leu → Pro). RIF terikat secara spesifik pada subunit β RNA polimerase sehingga transkripsi terhambat. 202 (Asp → Tyr). Mutasi pada gen inhA belum banyak dilaporkan.4) pada urutan peregulasi inhA yaitu substitusi C209T. 221 (Ser → Leu). Penelitian dengan pendekatan struktur menunjukkan bahwa INH-aktif bereaksi dengan NAD(H). Reaksi yang dikatalisis oleh KatG terhadap INH diduga menghasilkan spesi elektrofil yang dapat bereaksi dengan molekul sasaran dalam sel Mycobacterium seperti InhA. yaitu hilangnya urutan ATGGACCAG. yang menyebabkan tiga asam amino hilang. suatu kofaktor yang terikat pada InhA kemudian membentuk ikatan kovalen INH-NAD. Kepekaan terhadap INH disebabkan karena penggabungan INHNAD sehingga menghambat aktivitas enzimatik InhA. tuberculosis dengan kodon531 termutasi (Ser →Trp). (3. yaitu (4. Selain mutasi tersebut. umumnya terjadi akibat mutasi pada gen rpoB yang mengkode subunit β RNA polimerase. suatu enzim alkil hidroperok-sidase yang berfungsi sebagai komponen reduktase antioksidan. INH dalam bentuk aktif menghambat enzim enoil-ACP reduktase. namun telah ditemukan mutasi pada kodon 94 (Ser → Ala) dan daerah regulasi. 511 (Leu → Pro). 227-228 (Leu → Ser). 202-203 (Asp → Phe). Jika gen katG termutasi maka ekspresi ahpC meningkat untuk mengatasi hilangnya fungsi KatG. komponen penting dalam proses transkripsi. suatu enzim yang mengkatalisis tahap awal sintesis asam mikolat. Di Afrika Selatan ditemukan gen rpoB M. yang menyebabkan kehilangan asam amino Gly. kodon 513 (Gln → Leu) dan delesi sembilan nukleotida. 232 (His → Tyr).

Selain itu ditemukan juga dua mutasi lain yang mengakibatkan substitusi fenilalanin oleh glisin pada posisi 80 (mutasi pada posisi 241. (4. Baik substitusi tunggal misalnya pada kodon 313 (sis → tan) maupun substitusi ganda yaitu pada kodon 319 (Tyr → Cys) dan pada kodon 328 (Asp → Tyr). Mutasi lain mengakibatkan gen-gen pada operon iniBAC.5) treonin oleh alanin. (4. insersi AG pada posisi 368. delesi 8 pb pada kodon start. iniB dan iniC. delesi. tuberculosis resistensi terhadap PZA. Mutasi pada gen embB dapat menghambat polimerisasi dinding sel arabinan dan menyebabkan akumulasi karier lipid dekaprenol fosfoarabinosa. tuberculosis resisten paling umum mengalami mutasi pada gen embB pada kodon 306 atau 406 dimana terjadi substitusi asam amino. di antaranya pada kodon 118 Asn → Thr. Isolat M. Selain itu dilaporkan juga adanya mutasi pada kodon 285. dan substitusi alanin oleh prolin pada posisi 171 (mutasi pada posisi 511. tuberculosis dipaparkan terhadap etambutol secara in vitro. Dua galur lainnya tidak mempunyai aktivitas PZAase yang diduga berhubungan dengan mutasi misens. insersi.3. substitusi asam amino atau pergeseran kerangka baca.5) . G → C).3. T → G). serta (4. Diduga 4 bahwa obat mengganggu transfer arabinosa pada aseptor dinding sel. Pada sejumlah isolat resisten PZA ditemukan mutasi berupa substitusi nukleotida. salah satunya mengalami mutasi gen pncA pada kodon 82 dan yang lain pada kodon 171 (Ala → Val).3 PIRAZINAMID (PZA) PZA yang masuk ke dalam M. ug atau Rer. 330 dan 630. kodon 88 (Ser → stop kodon) dan insersi A pada posisi 301. Mutasi gen rpoB yang berperan terjadinya resistensi rimfampisin 2. diekspresi lebih tinggi bila M. operon yang terdiri atas gen iniA. kodon 41 (Tyr → His). Kenyataan ini membuka kesempatan untuk menemukan gen selain pncA yang bertanggung jawab terhadap resistensi PZA.Penelitian lain yang mempelajari 57 isolat resisten. 2. Pada kodon 306 dilaporkan adanya substitusi of menjadi Dr. tuberculosis akan diubah menjadi bentuk aktif oleh enzim pirazinamidase (PZAase). insersi CG pada posisi 501. Pada 70 isolat resisten PZA yang dikarakterisasi dalam suatu penelitian ditemukan 68 galur resisten tidak mengalami mutasi pada gen pncA. kodon 54 (Pro → Thr).5) Ser).2. Gambar 1. suatu komponen arabinogalaktan pada dinding sel. insersi CC pada posisi 403. Enzim PZAase dikode oleh gen pncA dan mutasi pada gen pncA menyebabkan aktivitas PZAase hilang sehingga M. menemukan bahwa satu galur mengalami resistensi multi-drug dan 20 isolat monoresisten mempunyai profil mutasi pncA yang sama yaitu delesi 8 nukleotida dan substitusi arginin oleh serin pada posisi 140.4 ETAMBUTOL (EB) Resistensi terhadap EB berkaitan dengan mutasi yang terjadi pada gen embB pengkode arabinosiltransferase yang terlibat dalam biosintesis arabinan.

5) yang mengalami substitusi C865 → G pada loop 912 g.1 october 2011. pages 1-9 . 2014.FEMS Immunology & Medical Microbiology. WHO. Mutasi gen embB yang mengkode enzim arabinosyl transferase berperan dalam terjadinya resistensi terhadap etambutol.Global Tuberculosis Report 2015.2011.wma. Antibiotics3. [online] 2017. Kesimpulan 1. Cited [2017 september 04]. Available from: www. ​ Daftar pustaka ​ 1. ahpC.317-340. Mutasi pada kodon 88 gen rpsL juga ditemukan.’Efflux as a Mechanism for Drug Resistance in Mycobacterium tuberculosis”. Terjadinya resistensi terhadap pirazinamid karena mutasi gen pncA yang mengkode enzim pirazimidase yang berperan merubah pirazinamid menjadi bentuk aktifnya 4. journal of Antimicrobial Chemotherapy. Pages 1417-1430 5. Timbulnya resistensi terhadap streptomisin karena terjadi mutasi pada gen rpsL dan rrs. Course on MDR TB. Issue 7.1july 2011. 2. Palamino JC dan Martin A.ʽʽMolecular Basis and Mechanism of Drug Resistance in Mycobakterium tuberculosis”. Srinand et al. inhA. Mutasi pada gen rrs terjadi pada dua daerah yaitu di sekitar nukleotida 530 dan 951 serta ditemukan transversi A → T pada posisi 513. The World Medical Assosiation. (1996) melaporkan bahwa ditemukan isolat resisten SM (3. Resistensi terhadap INH terjadi karena mutasi pada gen katG. Vol 66. Mutasi gen rpoB pada resistensi Etambutol 2. yang paling banyak mutasi pada gen rpsL dan umumnya terjadi pada kodon 43. Issue1.net 3. http. Gambar 3.2011.int/tb/publications/global_report/en/ 2. Robert et al.//www.3390/antibiotics3030317 4. Da Silva et all. Vol 63.Drug Resistance Mechanisms in Mycobacterium tuberculosis.who. 5. Da silva PA. ndh dan kas A.3. 3. Available from. Mutasi pada gen rpoB menyebabkan kuman mikrobakterium teberkulosis resisten terhadap rifampisin.5 STERPTOMISIN (SM) Mutasi yang menyertai resistensi SM diketahui berhubungan dengan gen 16S rRNA (rrs) dan gen protein ribosom S12 (rpsL). Palamino JC. (1996) melaporkan bahwa 54% isolat resisten SM mengalami mutasi misens sehingga mengakibatkan substitusi asam amino pada kodon 43 (Lys → Arg). doi.