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Imidazol

Estructura química del Imidazol.

El imidazol es un intermediario de la biosíntesis de la histidina que se forma desde el


imidazol glicerol fosfato con la pérdida de agua. De estructura cristalina, su fórmula
molecular es C3H4N2 y su masa molecular es 68.077 g/mol. Pertenece a una familia de
compuestos químicos aromáticos, caracterizada por disponer de un anillo pentagonal
nitrogenado. Tiene propiedades anfotéricas, cualidad esta que mantendrán algunos de
sus derivados. Su molécula ha servido de base para el desarrollo de numerosos
fármacos:1

 Antihipertensores.2
 Antihistamínicos H2.
 Inmunomoduladores: Levamizol.
 Antibacterianos y antiprotozoarios: Metronidazol.
 Antihelmínticos: Tiabendazol, Mebendazol.
 Antifúngicos: clotrimazol, miconazol, econazol, ketoconazol, butoconazol,
oxiconazol, sulconazol, bifonazol, tioconazol, fluconazol e itraconazol como
más importantes.
 Antitiroideos: Carbimazol y Metimazol.3

Aunque no se puedan considerar derivados directos, forma parte de la molécula de otros


fármacos como la teofilina o la mercaptopurina.

El estudio del antecesor de los derivados azólicos con capacidad antimicrobiana tuvo
lugar en los años 1940, con las investigaciones sobre benzimidazoles. A partir de este
momento, y de forma simultánea, dos casas farmacéuticas: Bayer AG y Janssen
Pharmaceutica, investigaron diferentes clases de azoles con aplicación clínica durante
los años 1950 y 1960, hasta el auténtico inicio de la era de los imidazoles que se puede
considerar 1969, cuando estas dos casas publicaron su experiencia respectiva con
clotrimazol y miconazol.4

Además de su importancia en la industria farmacéutica, tiene aplicaciones en la


industria de componentes electrónicos, fotografía e incluso en la fabricación de
materiales anticorrosivos y retardantes del fuego. Igualmente sirve de base para la
obtención de imágenes y espectros celulares mediante resonancia magnética.5

Índice
 1 Presencia en la naturaleza
 2 Mecanismo de acción
 3 Interacciones
 4 Reacciones adversas
 5 Véase también
 6 Notas
 7 Enlaces externos

Presencia en la naturaleza
El imidazol se encuentra libre en las semillas de Lens culinaris (lenteja). También se
encuentra libre en las semillas de otras leguminosas Adenanthera pavonina, Amphimas
pterocarpoides, Cathormion altissimum, Erythrophleum sp., Lathyrus rotundifolius,
Lathyrus sylvestris, Macrotyloma uniflorum, Parkia bicolor, Psophocarpus
tetragonolobus, Tephrosia platycarpa y Vigna radiata6

La histidina es un aminoácido proteínico que posee un anillo de imidazol, que


prácticamente es precursor de diversos productos naturales, tales como la histamina, la
hercinina, el ácido urocánico, la pilocarpina, la dolicotelina, la murexina y la diftamina.
Otro compuesto que presenta un anillo saturado de imidazol, pero que no proviene
biosintéticamente de la histidina, es la creatinina.78

Mecanismo de acción
Es variable según las modificaciones estructurales a las que haya sido sometido para
sintetizar sus derivados. El principal mecanismo de acción de los imidazoles fue
demostrado por primera vez por Vanden Bossche en 19789 Su metabolismo es hepático,
relacionado con el CYP3A4, lo que tendrá su importancia a la hora de originar
interacciones y efectos secundarios.

 Los derivados utilizados como antibióticos son oxidados por parte de los
sistemas enzimáticos dependientes del citocromo P450, lo que interfiere el
metabolismo del lanosterol (dificulta la 14-desmetilación) llevando a una
disminución del ergosterol y, de forma secundaria, a un acúmulo de esteroles
anómalos (esteroles 14-alfa-metilados). Al ser mucho más importante el
ergosterol para la pared de los hongos que para la de las células humanas, y
debido a la mayor afinidad de los primeros por los azoles, se explica la acción
selectiva.10 La falta de ergosterol altera la permeabilidad de las membranas de
los hongos, lo que lleva a una desestructuración de los orgánulos intracelulares y
de la capacidad de división. Secundariamente, el acúmulo de esteroles anómalos
contribuye a la fragilidad y muerte celular.
 Algunos imidazoles poseen un efecto directo sobre la membrana celular. Este
efecto se pone de manifiesto mediante el efecto sinérgico que tiene lugar entre
estos imidazoles y determinados detergentes, y conlleva un efecto fungicida, a
diferencia de la inhibición de la síntesis de ergosterol, que produce un efecto
fungistático.4
 Una tercera capacidad de los azoles consiste en la posibilidad de inhibición de la
ATPasa de la membrana celular fúngica. Ello puede colapsar rápidamente el
gradiente de electrolitos y disminuir el ATP intracelular.4
 Finalmente, en algunos hongos (como es el caso de las Cándidas) impiden la
transformación en pseudohifas, lo que las hace más sensibles a la acción de los
leucocitos del organismo.1
 Los derivados antitiroideos actúan interfiriendo en la incorporación del yodo a la
tiroglobulina, disminuyendo por tanto la síntesis de T3 y T4.3

Interacciones
El hecho de que los derivados imidazólicos tengan una estructura química básica común
les da una cierta homogeneidad a la hora de comportarse en el organismo.

 Una característica de todos los derivados imidazólicos es la posibilidad de dar


una reacción tipo antabús si se toma alcohol mientras se está en tratamiento con
ellos.
 Igualmente hay que tener cuidado con la toma concomitante de otros fármacos
que se metabolicen por la misma vía que los imidazoles (CYP3A4), ya que se
pueden potenciar los efectos y originar alteraciones hepáticas.
 Muchos de ellos también alteran levemente la capacidad de transmisión del
impulso eléctrico a nivel de las fibras musculares del corazón. Su asociación con
otros fármacos de características similares puede originar trastornos cardíacos
del ritmo.
 Algunos derivados imidazólicos necesitan de un medio ácido para absorberse en
el tubo digestivo. Por tanto hemos de evitar la ingesta coincidente de antiácidos
y de inhibidores de la bomba de protones.
 Finalmente habrá que tener especial cuidado en pacientes que tomen
anticoagulantes ya que pueden potenciar sus efectos.

No obstante lo dicho, cada derivado tiene características propias que conviene consultar
de forma específica.

Reacciones adversas
Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) son una patología que puede llegar a
representar el 5% de las consultas en Atención Primaria. Aun cuando la estructura
imidazólica común les confiere una cierta homogeneidad en cuanto a las RAM, es
importante consultar de forma individual cada fármaco. Siguiendo el criterio de la
CIOMS, las reacciones más comunes entre los derivados imidazólicos son:

 Frecuentes: (<1/10 y >=1/100): Molestias gastrointestinales (náuseas, vómitos o


dolor abdominal) y elevación de las enzimas hepáticas en las pruebas de
laboratorio.
 Infrecuentes ( <1/100 y >= 1/1.000): Cefalea y mareos.
Trimetoprim-sulfametoxazol
Cotrimoxazol
(Trimetoprima-Sulfametoxazol)

Combinación de

Inhibidor de la dihidrofolato reductasa


Trimetoprima
(16.7%)

Sulfametoxazol Sulfonamida (83.3%)

? Componente ? Clase

? Componente ? Clase

Identificadores

Número CAS 8064-90-2

Código ATC J01EE01

Código ATCvet

PubChem 358641
ChemSpider 318412

Fórmula ?

Peso mol. ?

Datos clínicos

C (AU) No hay estudios en humanos. El


fármaco sólo deben utilizarse cuando los
Cat. embarazo beneficios potenciales justifican los posibles
riesgos para el feto. Queda a criterio del
médico tratante. (EUA)

Estado legal ℞-only (EUA)

Vías de adm. Oral

Aviso médico

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Cotrimoxazol es la asociación antibiótica de trimetoprima y sulfametoxazol,


usualmente en una relación de 1:5. La trimetoprima es un bacteriostático derivado de la
trimetoxibenzilpirimidina, mientras que el sulfametoxazol es una sulfonamida de acción
intermedia. Ambos actúan sobre la ruta de síntesis del tetrahidrofolato, cuya inhibición
provoca finalmente que las bacterias afectadas no puedan sintetizar purinas.

Índice
 1 Farmacodinámica
o 1.1 Mecanismo de acción
o 1.2 Efectos
o 1.3 Interacciones
 2 Uso Clínico
o 2.1 Indicaciones
o 2.2 Efectos adversos
o 2.3 Contraindicaciones
o 2.4 Presentaciones
 3 Referencias y bibliografía

Farmacodinámica
Mecanismo de acción

La síntesis del tetrahidrofolato se inicia a partir del ácido p-aminobenzoico.1


Precisamente a este nivel actúa el sulfametoxazol, que bloquea la enzima responsable de
la síntesis debido a su parecido estructural. Un paso posterior es la unión de dos
moléculas de dihidrofolato en una sola de tetrahidrofolato. Es en este paso donde actúa
la trimetoprima, ya que es análoga al dihidrofolato, por lo que bloquea la enzima
responsable de la unión. Esta reacción tendría un efecto altamente tóxico en el ser
humano, pero debido a que la afinidad de las bacterias por la trimetoprima es mucho
más elevada que la de las células humanas, se pueden utilizar dosis lo suficientemente
bajas para que no hagan daño al organismo humano mientras que son lo suficientemente
altas como para interferir el metabolismo de las bacterias.

Efectos

Las bacterias no son capaces de extraer tetrahidrofolato del medio, por lo que dependen
de su propia síntesis para conseguirlo. Evitar esta síntesis termina originando un déficit
metabólico en la bacteria, facilitando su muerte e impidiendo su reproducción. Se trata,
por tanto, de antibióticos bacteriostáticos en cuanto a su mecanismo de acción.

Interacciones

Al ser una asociación de dos fármacos, las posibles interacciones dependerán de las
características propias de cada fármaco, así como de la idiosincrasia de la combinación
entre ambos.

 Dependientes del sulfametoxazol:

Fármacos que interaccionan con sulfametoxazol.

Fármaco. Resultados de la interacción.

Aminobenzoato potásico Disminuye el efecto del sulfametoxazol.

Tiopental Se potencian los efectos del anestésico.

Prilocaína Aumenta el riesgo de metahemoglobinemia.

Metenamina Aumenta el riesgo de cristaluria.

Clozapina Mayor riesgo de agranulocitosis.

Metotrexato Aumenta el riesgo de intoxicación.

 Dependientes de la trimetoprima:

Fármacos que interaccionan con trimetoprima.


Fármaco. Resultados de la interacción.

Procainamida Aumenta la biodisponibilidad de la procainamida.

La concentración plasmática de ambos fármacos puede


Dapsona
aumentar.

Zalcitabina Aumenta la concentración plasmática de zalcitabina.

Eplerenona Mayor riesgo de hiperpotasemia.

Posiblemente aumenta la concentración plasmática de la


Digoxina
digoxina.

 Dependientes de la asociación (Cotrimoxazol):

Fármacos que interaccionan con cotrimoxazol.

Fármaco. Resultados de la interacción.

Amiodarona Riesgo de arritmias ventriculares.

Cumarínicos Se potencia el efecto anticoagulante.

Aumenta la concentración plasmática y el efecto


Fenitoína
antifolato.

Ciclosporina Mayor riesgo de nefrotoxicidad.

Pirimetamina El efecto antifolato aumenta.

Aumenta la concentración plasmática de la


Lamivudina
lamivudina.

Citotóxicos:

•azatioprina
El riesgo de toxicidad hematológica aumenta.
•mercaptopurina

•metotrexato

Reduce el efecto anticonceptivo de los


Estrógenos
estrógenos.

Uso Clínico
El uso de esta combinación por lo general es la elección empírica que está indicada en
pacientes con síntomas de bronquitis e infecciones que se presumen son causadas por
los estafilococos y estreptocos (excepto la faringitis estreptocócica). Su uso está
mayormente indicado, con un alto grado de efectividad, para las lesiones de tejidos
blandos ocasionadas por los agentes bacterianos antes mencionados, y es una alternativa
en el tratamiento del acné moderado a grave resistente a minociclina, doxiciclina o
eritromicina, pero su empleo deberá ser siempre vigilado por un médico, ya que es de
uso delicado, sobre todo en menores de 12 años; además, no se recomienda durante el
primer trimestre de embarazo.

Indicaciones

El cotrimoxazol debe limitarse exclusivamente a:

 Fármaco de elección para la neumonía por Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis


carinii). Tanto la pentamidina como la atovaquona se indican como alternativas para
infecciones por P. jirovecii en pacientes con sida.
 Fármaco de elección para la nocardiasis.
 Toxoplasmosis en pacientes inmunosuprimidos como alternativa a la combinación
pirimetamina/sulfadiazina.
 Alternativa para el tratamiento de infecciones causadas por Listeria.
 Antiguamente era utilizado en las exacerbaciones de la bronquitis crónica y en las
infecciones urinarias; en la actualidad ha quedado muy limitada esta indicación.
 De primera elección en cistitis no complicada en mujeres

Efectos adversos
Véase también: Reacción adversa a medicamento

Para la valoración de las reacciones adversas (RAM) se tendrán en cuenta los criterios
de la CIOSM.

Reacciones adversas a cotrimoxazol

Sistema Grupo
Tipo de reacción.
implicado. CIOSM.

Frecuentes. Náuseas, diarrea, cefalea, erupción.

Poco
Vómitos
Reacciones frecuentes.
sistémicas
Fotosensibilidad, glositis, estomatitis, hepatitis, hipoglucemia, leucopenia,
Raros. trombocitopenia, anemia megaloblástica, eosinofilia, hiperpotasemia,
hiponatremia.
Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, exantema fijo
medicamentoso, anorexia, pancreatitis, colitis asociada a los antibióticos,
miocarditis, tos y disnea, infiltrados pulmonares, meningitis aséptica,
Muy raros.
depresión, convulsiones, neuropatía periférica, ataxia, acúfenos, vértigo,
alucinaciones, nefritis intersticial, artralgia, mialgia, vasculitis y lupus
eritematoso sistémico.

Contraindicaciones

 Absolutas:
o Porfiria.
o Trastornos hematológicos graves.
 Relativas:
o Deshidratación.
 Predisposición a la deficiencia de ácido fólico o hipopotasemia.
 Asma.
 Insuficiencia hepática o renal.
 Embarazo, lactancia y niños de menos de 6 semanas de nacidos.

Presentaciones

Las dosis habitualmente utilizadas son:

 40 mg de trimetoprima y 200 mg de sulfametoxazol.


 80 mg de trimetoprima y 400 mg de sulfametoxazol.
 160 mg de trimetoprima y 800 mg de sulfametoxazol.

TRIMETOPRIM + SULFAMETOXAZOL
DESCRIPCION

El trimetoprim/sulfametoxazol (también conocido con el


nombre de cotrimoxazol o TMP-SMX) es la asociación del
trimetoprim y del sulfametoxazol en una proporción fija
de 1:5. Esta proporción ocasiona unas concentraciones
plasmáticas en la proporción 1:20 que es la que produce
una óptima actividad antibacteriana. Tanto el
trimetroprim como el sulfametoxazol son,
individualmente, fármacos antibacterianos eficaces de la
familia de los antagonistas del folato. Inicialmente
desarrollada para el tratamiento de las infecciones
urinarias, la asociación trimetoprim-sulfametoxazol es
muy versátil y se emplea en la prevención y tratamiento
de numerosas infecciones en particular la neumonia
debida al Pneumocystis carinii.

Mecanismo de acción: el trimetroprim/sulfametoxazol


es generalmente bactericida actuando al inhibir enzimas
secuenciales que intervienen en la síntesis del ácido fólico
bacteriano. El sulfametoxazol es estructuralmente
parecido al ácido p-aminobutírico (PABA) inhibiendo de
forma competitiva la formación del ácido fólico a partir del
PABA. Por su parte, el trimetroprim se une a la enzima
dihidrofolato reductasa, lo que impide la formación del
ácido tetrahidrofólico a partir del dihidrofolato. El ácido
tetrahidrofólico (THF) es la forma activa del ácido fólico
sin el cual la bacteria no puede sintetizar timidina, lo que
conduce a una interferencia en la síntesis de los ácidos
nucleicos y de las proteínas. Al actuar mediante estos dos
mecanismos diferentes, la combinación trimetoprim-
sulfametoxazol es sinérgica frente a un gran número de
bacterias.

La combinación trimetroprim-sulfametoxazol es
usualmente activa frente a los siguientes
microorganismos: Staphylococcus epidermidis y S.
aureus; Streptococuus pneumoniae y S. viridans;
numerosas Enterobacteriaceas; Salmonella, Shigella,
Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, y
Stenotrophomonas maltophilia. Los enterococos, las
Neisseria gonorrhoeae, Pseudomonas aeruginosa, y
anaerobios suelen ser resistentes o son menos
susceptibles. El TMP-SMX es también efectivo fente a
Pneumocystis carinii, Listeria monocytogenes, muchas
especies de Nocardia, la Yersinia enterocolitica y la
Legionella pneumophilia

Farmacocinética: la combinación trimetoprim-


sulfametoxazol es rápida y extensamente absorbida por el
trato gastrointestinal. Después de una dosis única de 160
mg TMP + 800 mg SMX, se alcanzan las concentraciones
plasmáticas máximas de 1—2 µg/ml y 40—60 µg/ml
respectivamente al cabo de 1 a 4 horas. Después de dosis
múltiples se alcanzan unas concentraciones plasmáticas
de equilibrio (steady-state) que son un 50% más elevadas
que las obtenidas después de dosis únicas. Las
concentraciones de ambos fármacos en el plasma se
encuentran en la proporción de 1:20. La infusión
intravenosa de dosis de 160 mg TMP + 800 mg SMX
ocasiona unas concentraciones plasmáticas de 6 a 9
µg/ml y de 70 a 105 µg/ml, respectivamente.

El sulfametoxazol se distribuye ampliamente en todos los


tejidos y fluídos del organismo incluyendo los fluídos
sinovial, pleural, peritoneal y ocular. También se excreta
en la leche materna y atraviesa la barrera placentaria.
Igualmente el trimetoprim es rápidamente distribuido en
los tejidos y fluídos: se encuentran concentraciones
elevadas de TMP en la bilis, humor acuoso, médula ósea,
fluido prostático y vaginal. En el líquido cefalorraquídeo,
las concentraciones suelen ser de un 30 a 50% las de la
sangre. Análogamente al SMX, el trimetoprim se excreta
en la leche materna y cruza la barrera placentaria. La
unión a las proteínas del plasma es del 44% para el
trimetoprim y del 70% para el sulfametoxazol.

Ambos fármacos se eliminan preferentemente por vía


renal después de haber experimentado un cierto
metabolismo en el hígado. Hasta el 80% del trimetoprim y
el 20% del sulfametoxazol son eliminados en la orina sin
alterar. Ambos productos se excretan por filtración
glomerular con alguna secreción tubular. Parte del
sulfametoxazol se reabsorbe.

La semi-vida de eliminaciòn del sulfametoxazol oscila


entre las 6 y 12 horas en los pacientes con la funciòn
renal normal y entre las 20 y 50 horas en los pacientes
con insuficiencia renal. Por su parte, la semi-vida de
eliminación del trimetoprim es de unas 8-10 horas en los
sujetos normales y de 20-50 horas en los pacientes con
insuficiencia renal. Ambos fármacos son eliminados de
forma significativa durante la dialisis.

En el caso de las sulfonamidas, se han documentado


notables diferencias en su metabolización según los
individuos. Las sulfonamidas se eliminan preferentemente
por acetilación. Los pacientes que son acetiladores lentos
metabolizan más cantidad de fármaco vía el sistema del
citocromo P450 que los acetiladores rápidos. En el primer
caso, el sistema P450 produce metabolitos muy activos
que usualmente son neutralizados por detoxicantes como
el glutation. Algunas poblaciones de pacientes (por
ejemplo los sujetos con SIDA) muestran una depleción de
glutation por lo que en los acetiladores lentos se pueden
acumular metabolitos tóxicos con una mayor incidencia de
reacciones adversas y de hipersensibilidad.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Prevención y tratamiento de las infecciones del


tracto urinario producidas por gérmenes sensibles:

 Adultos: 160 mg TMP + 800 mg de SMX por vía


oral cada 12 horas durante tres días. Este
tratamiento se debe ampliar a 7 días en los
pacientes con historia de infecciones urinarias
recientes, diabéticos, mujeres que utilicen
diafragma o embarazadas y personas de más de
65 años
 Niños de > 2 meses: dosis de 7.5-8 mg/kg/día de
TMP (37.5-40 mg/kg/dia de SMX) divididas en dos
administraciones diarias cada 12 horas durante 7 a
14 días

Prevención y tratamiento de la pielonefritis no


complicada:

Administración oral:

 Adultos: 160 mg TMP + 800 mg de SMX por vía


oral cada 12 horas durante 10 a 14 días
 Niños de > 2 meses: dosis de 7.5-8 mg/kg/día de
TMP (37.5-40 mg/kg/dia de SMX) divididas en dos
administraciones diarias cada 12 horas durante 7 a
14 días

Administración intravenosa

 Adultos: 8—10 mg/kg/dia de TMP (40-50


mg/kg/dia SMX) en 2 a 4 administraciones al día
 Niños: aunque no se han establecido pautas
definitivas para estos pacientes, se suelen
recomendar dosis de 6 a 10 mg/kg/dia de TMP (30
a 50 mg/kg/dia de SMX) divididas en 2 a 4 dosis

Tratamiento de las infecciones urinarias


complicadas debidas a organismos susceptibles:

Administración oral:

 Adultos: 160 mg TMP + 800 mg de SMX por vía


oral cada 12 horas durante 14 a 21 días
 Niños de > 2 meses: dosis de 7.5-8 mg/kg/día de
TMP (37.5-40 mg/kg/dia de SMX) divididas en dos
administraciones diarias cada 12 horas

Administración intravenosa

 Adultos: 8—10 mg/kg/dia de TMP (40-50


mg/kg/dia SMX) en 2 a 4 administraciones al día
hasta un máximo de 960 mg/día de TMP
 Niños: aunque no se han establecido pautas
definitivas para estos pacientes, se suelen
recomendar dosis de 6 a 10 mg/kg/dia de TMP (30
a 50 mg/kg/dia de SMX) divididas en 2 a 4 dosis
cuando se trata de infecciones moderadas o
medias

Profilaxia de infecciones del tracto urinario:


Administración oral:

 Adultos: 40-80 mg TMP + 200-400 mg de SMX por


vía oral una vez al día o tres veces por semana
 Niños de > 2 meses: 2 mg/kg/día de TMP (10
mg/kg/dia de SMX) una vez al día diarias cada 12
horas

Tratamiento otras infecciones moderadas


(incluyendo infecciones del tracto respiratorio
inferior):

Aunque no se han establecido pautas precisas de


tratamiento, generalmente se utilizan las siguietes dosis:

Infecciones moderadas

 Administración oral para adultos y niños : 6-10


mg/kg/dia de trimetroprim (30-50 mg/kg/día de
SMX) divididos en 2 o 3 tomas
 Administración intravenosa: 6-10 mg/kg/día (30-
50 mg/kg/día de SMX) divididos en 4 veces, una
cada 6 horas

Infecciones severas

 Administración oral para adultos y niños: se han


utilizado dosis de hasta 15-20 mg/kg/día de TMP
(75 a 100 mg/kg/dia de SMX) divididos en 3 o 4
administraciones
 Adminisración intravenosa para adultos y niños:
15-20 mg/kg/día de TMP (75 a 100 mg/kg/día de
SMX) divididos en 4 administraciones, una cada 6
horas

Tratamiento de la neumonia por Pneumocystis


carinii:

 Administración oral para adultos y niños: 20


mg/kg/día de TMP (100 mg/kg/día de SMX) en 4
administraciones, una cada 6 horas
 Administración intravenosa para adultos y niños:
15-20 mg/kg/día de TMP (75 a 100 mg/kg/día de
SMX) en 4 inyecciones, una cada 6 horas

Profilaxis de la neumonia por Pneumocystis


carinii en pacientes con infección HIV incluyendo
mujeres embarazadas:

 Adultos y adolescentes: el CDC recomienda entre


80-160 mg/día de TMP (400-800 mg/día de SMX)
o, alternativamente, 160 mg TMP + 800 mg SMX
tres veces por semana cuando los recuentos de
CD4+ son < 200 células/mm3. El tratamiento
profiláctico debe ser interrumpido cuando los
recuentos de CD4+ son > 200 células/mm3
 Niños de 1 a 12 meses: 150 mg/m2 por día de
TMP (750 mg/m2/día de SMX) administrados en
dos veces durante 3 días consecutivos cada
semana o en días alternos

Tratamiento de las infecciones del tracto


respiratorio superior:

Administración oral:

 Adultos: 160 mg trimetoprim/800 mg


sulfametoxazol cada 12 horas. Aunque la duración
del tratamiento depende la la respuesta clínica se
ha comprobado que un tratamiento de 3 días en la
sinusitis maxilar es equivalente a un tratamiento
de 10 días con las mismas dosis, lo que viene a
significar que no por ser de mayor duración el
tratamiento es más eficaz
 Niños de > 2 meses: aunque no se han establecido
pautas de tratamiento definitivas, se suelen
recomendar dosis de 6 a 10 mg/kg/día de TMP (30
a 50 mg/kg/dia de SMX)

Tratamiento de exacerbaciones agudas de


bronquitis crónica:

Administración oral:

 Adultos: 160 mg trimetoprim/800 mg


sulfametoxazol cada 12 horas.

Profilaxis de la toxoplasmosis especialmente


para la prevención de la encefalitis debida al
Toxoplasma gondii:

Administración oral:

 Adultos y adolescentes con anticuerpos IgG al


toxoplasma y recuento de CD4+ < 100
células/mm3: el CDC recomienda 160 mg
trimetoprim/800 mg sulfametoxazol una vez al día
o, alternativamente 80 mg TMP/400 mg SMX una
vez al día
 En niños de menos de 12 meses infectados con
HIV con severa inmunosupresión : 150 mg/m2 de
TMP (750 mg de SMX) al día, administrados en dos
veces
Tratamiento de infecciones gastroinestinales:

Administración oral:

 Adultos: 160 mg TMP + 800 mg de SMX por vía


oral cada 12 horas
 Niños de > 2 meses: dosis de 7.5-10 mg/kg/día de
TMP (37.5-50 mg/kg/dia de SMX) divididas en dos
administraciones diarias cada 12 horas.

Administración intravenosa

 Adultos: 8—10 mg/kg/dia de TMP (40-50


mg/kg/dia SMX) en 2 a 4 administraciones al día
 Niños: 8 a 10 mg/kg/dia de TMP (30 a 50
mg/kg/dia de SMX) divididas en 2 a 4 dosis. Las
dosis no deben exceder los 15-20 mg/kg/día de
trimetoprim

Tratamiento del granuloma inguinal:

Administración oral

 Adultos y adolescentes: el CDC recomienda dosis


de 160 mg TMP//800 mg SMX dos veces al día
durante un mínimo de 3 semanas. Puede ser
considerada la administración concomitante de una
antibiótico aminoglucósido (por ejemplo la
tobramicina) si las lesiones no responden a los
pocos días de iniciarse el tratamiento o si el
paciente también padece una infección por HIV

Pacientes con insuficiencia renal:

 Aclaramiento de creatinina CrCl > 30 ml/min: no


se necesitan reajustes de las dosis
 Aclaramiento de creatinina CrCl: 10—29 ml/min:
reducir la dosis recomendadaes en un 50% o
aumentar el intervalo entre dosis
 Aclaramiento de creatinina CrCl < 10 ml/min:
reducir la dosis recomendad en un 50—75% (o
aumentar el intervalo entre dosis)

CONTRAINDICACIONES

La asociación trimetroprim/sulfametoxazol está


contraindicada en pacientes que muestren
hipersensibilidad al trimetroprim o a las sulfonamidas. Se
han documentado algunos casos de fallecimiento
secundario a un síndrome de Stevens-Johnson, así como
necrólisis epidérmica tóxica y necrosis hepáticas. De igual
forma, la asociación TMP-SMX se debe usar con
precaución en pacientes que hayan mostrado
hipersensibilidad a las sulfonamidas antidiabéticas orales,
diuréticos tiazídicos o inhibidores de la anhidrasa
carbónica, fármacos todos ellos con un parecido
estructural al sulfametoxazol. Por el contrario, no se han
observado reacciones de hipersenbilidad cruzada entre las
sulfonamidas y la furosemida

Los pacientes con anemia megaloblástica no deben ser


tratados con trimetroprim + sulfametoxazol dado que
cada uno de los componentes podría empeorar su
condición. Igualmente, esta asociación se debe utilizar
con precaución en pacientes con deficiencia de folato y en
los pacientes con supresión de la médula ósea. Puede
producirse hemólisis y anemia hemolítica en los pacientes
con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(G6PD).

Como la mayor parte del sulfametoxazol es metabolizado


por el hígado, en los pacientes con insuficiencia hepática
puede producirse un retraso en su metabolización con
acumulación del producto y el consiguiente aumento de
reacciones adversas. Como todas las sulfonamidas, el
sulfametoxazol puede producir un ataque de porfiria
aguda.

El trimetroprim/sulfametoxazol está clasificado dentro de


la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque no se
han realizado estudios controlados durante el embarazo,
debido a que puede interferir con el metabolismo del
ácido fólico su uso se debe evitar siempre que sea
posible. Sin embargo, a pesar de esto, se recomienda
esta asociación para la profilaxis de la neumonía por
Pneumocystis carinii en las mujeres embarazadas
infectadas con el virus HIV.

La asociación trimetroprim-sulfametoxazol está


contraindicada en los neonatos de menos de 2 meses de
edad. Estos fármacos pueden producir kernicterus en
estos niños. Sin embargo, se puede utilizar
trimetroprim/sulfamatoxazol en combinación con
pirimetamina para el tratamiento de la toxoplasmosis
congénita o para la profilaxis de la neumonía por
Pneumocystis carinii en infantes de más de 1 mes de
edad.

El uso del trimetroprim/sulfametoxazol está


contraindicado durante la lactancia: ambos fármacos se
excretan en la leche materna en cantidades significativas
y pueden producir kernicterus en los lactantes.

INTERACCIONES
Las sulfonamides como el sulfametoxazol pueden deplazar
de sus puntos de unión a las proteínas del plasma a las
sulfonamidas orales, la fenitoína y los anticoagulantes
orales como la warfarina. Además, también puede reducir
el metabolismo de estos fármacos con el riesgo
correspondiente de hipoglucemias o hemorragias. Por su
parte, el trimetroprim también ha mostrado reducir el
aclaramiento de la tolbutamida, prolongando su semi-vida
plasmástica. Pueden ser necesarios reajustes en las dosis
de estos medicamentos si se administran al mismo tiempo
que el trimetoprim-sulfametoxazol.

Si se utiliza con fármacos que ocasionan una depresión de


la médula ósea, el trimetoprim/sulfametoxazol aumenta el
riesgo de leucopenia y/o trombocitopenia. De igual forma,
aumenta el riesgo de anemia megaloblástica si el TMP-
SMX se administra con otros fármacos antagonistas de los
folatos. Entre estos, destacan la azatioprina, el AZT, la
carbamazepina, cloranfenicol, clozapina, ganciclovir,
procainamida, pirimetamina y los fármacos
quimioterápicos. No se recomiendan estas medicaciones
conjuntamente con el trimetoprim/sulfametoxazol, pero si
fuesen imprescindibles se llevarán a cabo frecuentes
controles sanguíneos.

El trimetoprim aumenta las concentraciones séricas de la


digoxina al reducir su secreción tubular. Aunque las
concentraciones plasmáticas de la digoxina sólo se
incrementan ligeramente, los médicos deberán estar
alerta por si apareciera algún síntoma de toxicidad a la
digoxina cuando se inicia un tratamiento con
trimetoprim/sulfametoxazol

Las sulfonamidas pueden desplazar al metotrexato de sus


lugares de unión. Se ha observado que tanto las
sulfonamidas como el TMP-SMX reducen el aclaramiento
del metotrexato y se han comunicado de casos de
toxicidad por metotrexato poco después de instaurar un
tratamiento con trimetoprim-sulfametoxzol. Debe evitarse
en la medida de lo posible el uso concomitante de estos
fármacos.

Las sulfonamidas reducen las concentraciones plasmáticas


de ciclosporina y aumentan el rechazo de los trasplantes,
aunque se desconoce el mecanismo por el cual se produce
esta interacció. Además, el uso concomitante de la
ciclosporina con el trimetoprim-sufamatoxazol puede
aumentar los efectos nefrotóxicos de esta.

En un pequeño número de pacientes se observó un


aumento de las concentraciones plasmáticas de
trimetroprim, sulfametoxazol y dapsona cuando los tres
fármacos se administraron simultáneamente. Una posible
explicación es que puede existir una competición hacia los
lugares de excreción renal. El aumento de los niveles
plasmáticos de dapsona conlleva un aumento de sus
reacciones adversas

Igualmente, la administración durante 5 días de


lamivudina con TMP-SMX aumentó en un 44% la AUC de
la lamivudina con una reducción de su aclaramiento renal.
Por el contrario, la farmacocinética del TMP-SMX no fué
afectada

Los fármacos que acidifican la orina no se deben


administrar con el trimetoprim/sulfametoxazol, dado que
la solubilidad del sulfametoxazol puede quedar
comprometida

La sulfinpirazona puede ser desplazada de sus puntos de


unión a las proteínas del plasma por las sufonamidas,
incluyendo el sulfametoxazol. Los efectos tóxicos de la
sulfinpirazona pueden ser, por tanto, aumentados si se
utiliza al mismo tiempo que el
trimetroprim/sulfametoxazol

La rifampina es un potente inductor enzimático que puede


aumentar el metabolismo del sulfametoxazol, reduciendo
la eficacia de la combinación. Sin embargo se desconoce
la significancia clínica de esta interacción.

Las sulfonamidas pueden producir fotosensibilización y


mostrar efectos aditivos con otros fármacos como la
griseofulvina, las fnotiazinas, los retinoides, las
sulfonilureas, las tetraciclinas, los diuréticos tiazídicos y
los agentes fotosensibilizantes utilizados durante la
terapia fotodinámica

El uso concomitante de dofetilida con el trimetoprim o con


la combinación trimetoprim/sulfamatoxazol está
contraindicada. En efecto, el trimetoprim es un inhibidor
de la secreción catiónica renal y reduce la eliminación de
dofetilida. Se han comunicado unos incrementos en las
AUC y las Cmax del dofetilide de un 93% y 103%
respectivamente a los 4 días de iniciar un tratamiento con
este fármaco con dos dosis de 500 mg al día.

Cuando la asociación sulfametoxazol/trimetoprim se usa


concomitantemente con metformina, aumenta el riesgo de
una acidosis láctica. El trimetroprim puede reducir la
eliminación renal de la metformima al competir con este
fármaco en los sistemas de transporte tubular renal. Se
recomienda vigilar cuidadosamente a los pacientes bajo
tratamiento con metformina en los que se inicie un
tratamiento con TMP-SMX

Los pacientes tratados con sulfonamidas y reciban


anestesia con prilocaína tienen un mayor riesgo de
desarrollar metahemoglobinemia

El trimetoprim/sulfametoxazol interfiere con la síntesis de


folato en las bacterias al inhibir unas enzimas que sólo
estan presentes en las mismas. La síntesis de folatos en
el ser humano no es afectada o lo es mínimamente. Sin
embargo, algunos autores recomiendan administrar
suplementos de ácido fólico durante los tratamientos con
TMP-SMX, en particular cuando se trata de tratamientos
prolongados.

El trimetroprim/sulfametoxazol aumenta los niveles


plasmáticos de potasio, por lo que no se recomienda
utilizar suplementos alimentarios que contengan este
elemento.

Debido a que las sulfonamidas incrementan el riesgo de


una fotosensibilización, no se recomienda el uso de
hierbas como la Hierba de San Juan o Dong Quai
(Angelica sienesis) que también producen este problema.
REACCIONES ADVERSAS

Aunque bastante raros, se han descrito casos de muertes


secundarias al desarrollo de un síndrome de Stevens-
Johnson en pacientes tratados con trimetoprim-
sulfametoxazol. También se han descrito discrasias
sanguíneas que se manifiestan como agranulocitosis,
leucopenia, neutropenia, anemia aplástica, pancitopenia,
y anemia hemolítica (en casos de deficiencia de G6PD).
En caso de desarrollarse cualquiera de estos síndromes, el
tratamiento con trimetoprim-sulfametoxazol se debe
interrumpir inmediatamente. Las discrasias sanguíneas
son más frecuentes en los pacientes con SIDA.

Se puede producir fotosensibilización durante un


tratamiento con trimetoprim-sulfametoxazol. Se
recomienda evitar la exposición al sol y utilizar factores de
protección solar. Otras reacciones dermatológicas son el
rash maculopapular, la urticaria, el eritema nudoso y la
púrpura.

El desarrollo de una hipersensibilidad al trimetoprim-


sulfametoxaxol se manifiesta como rash, fiebre y prurito y
es más frecuente con los pacientes con SIDA.

Es muy poco frecuente la aparición de hematuria y/o


cristaluria en los pacientes tratados con trimetoprim-
sulfametoxazol. Cuando ocurren, suelen is asociadas a
disuria y dolor de espalda. También es muy rara la
nefrosis tubular que se manifiesta por un cambio de la
frecuencia de la micción, aumento de la sed y naúseas o
vómitos. Se ha comunicado hiperkaliemia secundaria a un
tratamiento con dosis elevadas de trimetoprim-
sulfametoxazol, independiente del estado de la función
renal. Ocasionalmente se ha reportado nefritis intersticial.

Una reacción adversa, poco frecuente pero seria es la


metahemoglobinemia, que se manifiesta por palidez de la
piel, labios o uñas azules, dificultad para respirar, fiebre,
sequedad de garganta, fatiga y cardenales. En este caso
debe discontinuarse inmediatamente el tratamiento.

Otras reacciones adversas descritas son los mareos,


vértigos, cefaleas y otras alteraciones menos frecuentes
del sistema nervioso central. La mayor parte de estos
efectos adversos desaparecen espontáneamente o al
discontinuar el tratamiento.

A nivel del sistema digestivo, las reacciones adversas más


comunes son la anorexia, las naúseas y los vómitos que
usualmente disminuyen con el tiempo, pero que
ocasionalmente pueden requerir tratamiento médico.
Otras reacciones adversa son la diarrea, glositis,
estomatitis, y dolor abdominal. También se han descrito
hepatitis con elevación de las enzimas hepáticas, ictericia,
necrosis hepática y pancreatitis.

En muy raras ocasiones, las sulfonamidas, incluyendo el


trimetoprim-sulfametoxazol, producen reacciones
adversas sobre el tracto respiratorio. Sin embargo, se ha
descrito algún caso de tos, disnea e infiltrados
pulmonares en pacientes tratados con TMP-SMX.

PRESENTACIONES

 SEPTRIN Comp, MEDEVA PHARMA


 SEPTRIN FORTE Comp. forte, MEDEVA PHARMA
 SEPTRIN PEDIATRICO Comp. Pediátrico, MEDEVA
PHARMA
 SEPTRIN PEDIATRICO Susp. oral 100 ml, MEDEVA
PHARMA
 SOLTRIM Amp. 5 ml + vial liof. ,ALMIRALL-
PRDESFARMA
 OTIX Gotas óticas
Trimetoprima/sulfametoxazol

Tabletas y solución inyectable

Bactericida de amplio espectro

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Trimetoprima........................................................... 80 ó 160 mg

Sulfametoxazol...................................................... 400 u 800 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Cada 3 ml de SOLUCIÓN INYECTABLE contienen:

Trimetoprima................................................................... 160 mg

Sulfametoxazol................................................................ 800 mg

Vehículo, c.b.p. 3 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

TRIMETOPRIMA con SULFAMETOXAZOL está indicada como tratamiento de las


infecciones de diversa índole:

– Infecciones urinarias, como pielonefritis, cistitis, uretritis, prostatitis aguda y crónica,


bacteriuria asintomática y profilaxis de infecciones recurrentes.

– Infecciones gastrointestinales como enteritis, gastroenteritis, diarrea del viajero,


shigelosis, salmonelosis y fiebre tifoidea.

– Infecciones respiratorias superiores e inferiores, como otitis media, sinusitis,


faringitis, amigdalitis, bronquitis aguda y agudizaciones de bronquitis crónica.

– Tratamiento y profilaxis de la neumonía causada por Pneumocystis carinii en


pacientes inmunodeprimidos.

– En infecciones de transmisión sexual causadas por Neisseria gonorrhoeae,


Chlamydia trachomatis y Haemophilus ducreyi. También en osteomielitis e infecciones
de la piel y tejidos blandos.

CONTRAINDICACIONES:
Pacientes con hipersensibilidad a los componentes de la fórmula o con anemia
megaloblástica secundaria a deficiencia de folatos, embarazo, lactancia y niños menores
de 3 meses de edad.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

No se recomienda su uso durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Son poco frecuentes y generalmente consisten en náusea, vómito, anorexia, cefalea,


vértigo, urticaria y rash. Es posible el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad. De
manera ocasional se han reportado casos de síndrome de Stevens-Johnson, neutropenia
y trombocitopenia. La aplicación intravenosa puede ocasionar irritación e inflamación
local.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Puede aumentar los efectos de los anticoagulantes y la deficiencia de folato inducida por
fenitoína. Puede desplazar al metotrexato de las proteínas plasmáticas incrementando
sus concentraciones.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS,


MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

La administración intramuscular no se recomienda en niños menores de 5 años de edad.


No se recomienda la administración I.M. de TRIMETOPRIMA con
SULFAMETOXAZOL en niños menores de 3 años. La administración intravenosa debe
ser previa dilución de acuerdo con lo indicado en la siguiente sección. Debe
administrarse con precaución en pacientes con obstrucción urinaria, alergias severas o
asma, y en quienes tienen deficiencia de glucosa 6-fosfatodeshidrogenasa (G-6-DP); en
pacientes con insuficiencia renal o hepática debe ajustarse la dosis.

En pacientes con hipersensibilidad a la acetazolamida, tiazidas y tolbutamida pueden


existir reacciones cruzadas. Los estudios en cuanto a la carcinogénesis, mutagénesis y
efectos sobre la fertilidad con ambas sales por separado no han demostrado potencial
alguno.

Los estudios en animales indican un posible riesgo teratogénico y los efectos sobre la
fertilidad en humanos se desconocen. En ratas a dosis elevadas no han revelado efectos
sobre la fertilidad.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Oral, intravenosa e intramuscular.

Administración oral: 2 tabletas de 80 mg/400 mg cada 12 horas o 1 tableta de 160


mg/800 mg cada 12 horas. La duración del tratamiento es de 7-10 días.
En niños de 2 meses de edad o mayores, la dosis es de 8-10 mg/kg/día con base en
TRIMETOPRIMA, divididos en dos dosis cada 12 horas.

En el tratamiento de neumonía por Pneumocystis carinii la dosis es de 20 mg/kg/día con


base en TRIMETOPRIMA, dividido en 4 dosis.

Administración intravenosa e intramuscular: Solución inyectable, 1 ampolleta cada


12 horas.

En el tratamiento de neumonía por Pneumocystis carinii la dosis por vía intravenosa se


calcula de 15-20 mg/kg/día en 3 ó 4 administraciones.

Para la administración intravenosa (I.V.) cada ampolleta de 3 ml de TRIMETOPRIMA


con SULFAMETOXAZOL debe diluirse en 250 ml de solución glucosada al 5%
(dextrosa al 5%) y debe administrarse en un periodo de 60 a 90 minutos. Una vez
disuelto debe administrarse de inmediato dentro de un periodo no mayor de 4 horas, ya
que después de ese tiempo (o cuando la solución muestre turbidez o precipitación) debe
desecharse y preparar una nueva.

En pacientes con restricción de líquidos puede diluirse en 125 ml de solución glucosada


al 5% bajo las mismas recomendaciones anteriores. La dosis recomendada para el
adulto con base en TRIMETOPRIMA es de 160 mg cada 12 horas por vía, oral
intravenosa o intramuscular.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O


INGESTA ACCIDENTAL:

La sobredosis puede producir síntomas como náusea, vómito, diarrea, confusión,


depresión mental, cefalea, depresión de médula ósea y discretas elevaciones de las
transaminasas. Su tratamiento consiste en el vaciamiento gástrico induciendo el vómito
y realizar lavado, adicionando medidas de soporte o sintomáticas con monitoreo de la
biometría hemática y electrólitos séricos.

La hemodiálisis retira pocas cantidades del fármaco; la diálisis peritoneal no es efectiva.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consérvese en lugar fresco y seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.


No se utilice durante el embarazo. Literatura exclusiva para médicos.

NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO:

Véase Presentación o Presentaciones.

PRESENTACIÓN O PRESENTACIONES:
Imidazoles

Clase de:

"Antimicóticos. Fármacos es micosis

superficiales y profundas."

2. Azoles:

Los antimicóticos azólicos incluyen dos clases generales


que son los imidazoles y triazoles. Ambos comparten el
mismo espectro y mecanismo de acción contra los hongos.

Los triazoles sistémicos se metabolizan con mayor lentitud


y tienen menor efecto en la síntesis de esteroles en el ser
humano, que los imidazoles. Por esta razón los agentes
que se estudian en este momento pertenecen al grupo de los triazoles.

Los agentes que de este grupo que actualmente se encuentran disponibles son:

Imidazoles Triazoles *
Clotrimazol
Miconazol
Ketoconazol Terconazol
Econazol Itraconazol
Butoconazol Fluconazol.
Oxiconazol
Sulconazol

* Los fármacos de este grupo (triazoles) son los que mas se utilizan hoy en día
para tratar las infecciones miocóticas.

Mecanismo de Acción

El principal efecto de los Azoles es la inhibición de la esterol 14-adesmetilasa en los


hongos, que es un sistema de enzimas que depende de citocromo p450
microsomal.
De ese modo estos fármacos entorpecen la biosíntesis de ergosterol en la
membrana citoplásmica y permiten la acumulación de los 14-a-metilesteroles.

Estos metilesteroles pueden alterar la disposición intima (empacamiento) de las


cadenas acil fosfolípidos y, con ello, alterar las funciones de algunos sitemas
enzimáticos de la membrana como ATPasa y enzimas del sistema del transporte
electrònico, y de este modo inhibir la proliferación de hongos.

Algunos azoles como el clotrimazol, incrementan directamente la permeabilidad de


la membrana citoplasmatica del hongo, pero las concentraciones necesarias para
este fin quizá se obtengan solo con uso local.

Espectro Antimicótico

Los azoles como grupo han tenido actividad eficaz contra las siguientes micosis en
seres humanos:

 Cándida albicans.
 Cándida tropicalis.
 Cándida glabrata.
 Cryptococcus neoformans.
 Blastomyces dermatidis.
 Histoplasma capsulatum.
 Coccidioides immits.
 Hongos de la tiña (dermatofitos).

La sensibilidad es intermedia en casos de especies de Aspergillus y son resistentes


la cándida krusei y los agentes de mucormicosis.

Los productos azólicos no tiene actividad antibacteriana o antiparasitaria útil, con


excepción posible de los efectos antiprotozoicos contra Leishmania major.

Agentes Individuales

A. Ketoconazol

El Ketoconazol es un antifúngico azólico con


estructura similar a otros imidazoles (como
butoconazol, clotrimazol y econazol).

Este fármaco por vía oral posee capacidad


terapéutica amplia en el tratamiento de diversas
micosis
superficiales y
sistémicas.
También se ha
usado ketoconazol para suprimir los valores de
cortisol plasmático en sujetos con enfermedad de
Cushing

El ketoconazol es activo contra la mayoría de


hongos patógenos, incluyendo a los dermatofitos.
Este antimicótico es eficaz en blastomicosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis,
seudoalesteriasis, paracoccidioidomicosis, tiñas, tiña versicolor, candidiasis
mucocutánea crónica, vulvovaginitis por Candida y candidiasis de boca y esófago.
Su eficacia es escasa en sujetos inmunodeficientes y en meningitis.

La dosis habitual en el adulto es de 400 mg por vía oral, una vez al día. Los niños
pueden recibir 3.3 a 6.6 mg/kg/día

Es necesario anotar que el itraconazol ha sustituido a este fármaco en todas las


indicaciones mencionadas, aunque sigue siendo mas costoso (es mas nuevo).

El Ketoconazol se absorbe bien en el estómago pero su biodisponibilidad depende


de la presencia de un pH gástrico ácido. La administración concurrente de comida
tiende a aumentar su absorción. Existe una gran variación en la biodisponibilidad
entre los distintos individuos.

El Ketoconazol se distribuye ampliamente en la


mayoría de fluidos corporales, aunque la penetración al
Sistema Nervioso Central es impredecible y
generalmente es mínima.

Tiene una unión a proteínas del 84 - 99%,


principalmente a la albúmina.

Este antimicótico se metaboliza y la mayoría es excretada en las heces y la bilis (20


- 65% sin cambios. El resto se excreta en la orina.

El Ketoconazol tópico no tiene una absorción sitémica significativa. Cuando se usa


en shampoo repetidamente puede absorberse a través del cuero cabelludo y muy
pequeñas cantidades pueden absorberse cuando se usa intravaginal.

La inducción de la actividad de enzirnas microscópicas hepáticas por parte de la


rifampicina y tal vez por la fenilhidantoína acelera la eliminación metabólica del
ketoconazol y sus concentraciones pueden disminuir más de 50%.

Por otra parte la biodisponibilidad disminuye extraordinariamente en personas que


ingieren fármacos que bloquean los receptores H2-histaminérgicos como
cimetidina, ranitidina o famotidina.

Los efectos adversos más frecuentes del ketoconazol que dependen de la dosis son
náuseas, anorexia y vómito, que se observan en 20% de los pacientes,
aproximadamente, que reciben 400 mg/día. La tolerancia mejora si se administra el
medicamento con alimentos, a la hora de acostarse, o en fracciones.

Otros efectos adversos son

 Erupción alérgica (4%)


 Caída del cabello.
 Anormalidades endocrinas (por inhibición de la citocromo P450
humana)

- Irregularidades menstruales - Ginecomastia y decremento de la


libido y potencia sexual (en hombres). - Disminución transitoria de
las concentraciones plasmáticas de testosterona libre y C- 17b
estradiol - Disminución del colesterol plasmático
 Incremento asintomático leve de Aminotransferasas
 Hepatitis (muy rara)

No se recomienda administrar este fármaco a mujeres embarazadas, y por ser


secretado en la leche materna tampoco es prudente usarlo en mujeres que
amamantan.

B. Clotrimazol

El Clotrimazol es un agente antimicótico


imidazólico que se utiliza para el tratamiento de
infecciones causadas por varias especies
patógenas de dermatofitos, levaduras y
Malassezia furfur.

Este fármaco esta indicado en las dermatofitosis,


las candidiasis oral y vaginal y en las tiñas.
Debido a que el fármaco no alcanza
concentraciones en el tejido subcutáneo, no esta
indicado en ese tipo de micosis.

El Clotrimazol se encuentra en una gran variedad de preparaciones incluyendo:


supositorio y cremas vaginales, cremas y lociones tópicas y en trociscos.

Los hongos han demostrado poca resistencia al Clotrimazol. La droga es activa


conmtra una gran variedad de hongos, levaduras y dermtofitos incluyendo:

 Aspergillus fumigatus.
 Candida albicans.
 Cephalosporium.
 Cryptococcus.
 Epidermophyton floccosum.
 Microsporum canis.
 Malassezia furfur.
 Sporothrix.
 Trichophyton rubrum.
 T. mentagrophytes.
El Clotrimazol no se administra para absorción sistémica. Los trociscos por vía oral
se utilizan para las canidiasis orofaríngeas y practicamente no se absorbe. Las
concentraciones que presisten en la saliva se deben a su unión a la mucosa oral

Existe una pequeña absorción sistémica después de


su aplicación local, aunque 5 - 10% se absorbe
cuando se usa por vía vaginal. Las concentraciones
fungicidas en la vagina persisten por 3 días después
de su aplicación.

Las pequeñas cantidades que se absorben por vía


sistémica son metabolzadas en el hígado y
excretadas en la bilis.

En una pequeña fracción de los pacientes que reciben


ciotrimazol en la piel, puede experimentar una sensación
punzante, eritema, edema, vesículas, descamación, prurito y
urticaria

Si se aplica el producto en la vagina, en promedio 1.6% de


las mujeres que lo reciben manifestarán ardor leve y, en
infrecuentes ocasiones, cólicos en la mitad inferior del
vientre, incremento moderado de la frecuencia de micción o
una erupción cutánea.

A veces, el compañero sexual puede mostrar irritación de


pene o uretra.

Las personas que consumen los trociscos pueden experimentar irritación


gastrointestinal.

En piel, se hacen las aplicaciones dos veces al día. En vagina, los regímenes
habituales incluyen colocación de una tableta de 100 mg una vez al día a la hora de
acostarse, durante siete días; una tableta de 500 mg aplicada una sola vez o 5 g de
crema una vez al día, durante 7 a 14 días.

En mujeres no embarazadas, cabe utilizar una vez al día dos tabletas de 100 mg,
por tres días. Los trociscos deben disolverse lentamente en la boca cinco veces al
día, durante 14 días.

2. Azoles (continuación):

C. Itraconazol

El triazol guarda relación muy estrecha con el


ketoconazol. Es un producto que se utiliza por vía
oral y posee menos efectos adversos que el
ketoconazol. Adicionalemente su espectro de
actividad es más amplio y el compuesto es mas
hidrosoluble y estable.

El Itraconazol es activo contra los mismos


hongosa que el Ketoconazol y el Fluconazol, pero
tiene una mayor actividad contra el Aspergillus.
Este fármaco se ha usado para infecciones causadas por el Blastomyces
dermatitidis and el Histoplasma capsulatum.

La absorción por vía oral del itraconazol varían entre uno y otro paciente.
Disminuye en personas que se encuentran en ayuno o tienen un ph gástrico
elevado. Más de 90% del itraconazol se liga a la proteínas plasmáticas, y también
muestra unión extensa a los tejidos (con excepción del LCR).

El itraconazol se metaboliza en hígado aunque la hepatopatía leve no cambia el


catabolismo del medicamento. El hidroxiitraconazol, un metabolito biológicamente
activo, aparece en la sangre a concentraciones casi del doble del fármaco sin
modificaciones. Muchos hongos son igualmente sensibles al fármaco original y al
metabolito hidroxilado

Las concentraciones de itraconazol disminuyen si se utilizan de modo concomitante


fármacos como rifampicina, fenilhidantoína y carbamazepina y también
medicamentos que disminuyen la acidez estomacal, como los antagonistas de
receptores H2 y bloqueadores de las bombas de protones

El Itraconazol incrementa las concentraciones plasmáticas de fármacos que son


metabolizados por la enzima CYP3A4 del sistema de citocromo P450 que incluye
digoxina, ciciosporina y fenilhidantoína. El itraconazol también aumenta los valores
de terfenadina y astemizol, efecto que pudiera prolongar el intervalo QT en el ECG
y hacer surgir taquicardia ventricular polimórfica letal.

El Itraconazol se usa por vía oral o intravenosa para el tratamiento de infecciones


micóticas sistémicas en pacientes inmunocompetentes e inmunocomprometidos.
Esta fármaco se utiliza en las siguientes situaciones
clínicas

 Blastomicosis intra o extrapulmonar


 Histoplasmosis (Incluyendo la pulmonar crónica y
la diseminada no meníngea)
 Aspergilosis inta y extrapulmonar que no
responde a la Anfotericina

Por vía oral se utiliza para el tratamiento de: Tinea ungueum (onicomicosis)
causadas por dermatofitos y en la profilaxis de infecciones micóticas serias
(candidiasis, criptococcosis, histoplasmosis y coccidioidomicosis) en pacientes con
infección por VIH

Los principales efectos adversos que se presentan con el itraconazol son nauseas y
vómito, diarrea, dolor abdominal e hipocalemia, siendo las nauseas el mas
frecuente.

Otros efectos que se presentan, principalmente en pacientes inmunocomprometidos


son>rash cutáneo, prurito y urticaria.

Unos efectos menos frecuente son mareo, dolor de cabeza, angioedema, anafilaxia,
fatiga e hipertensión. En casos muy raros puede causar hepatotoxicidad.
D. Fluconazol

El Fluconazol es una antimicótico sintético azólico.


Se puede administrar por vía oral o vía
intravenosa y su espectro antifúngico es mas
amplio que el de otras agentes imidazólicos como
el Ketoconazol, el Miconazol o el Clotrimazol.

El Fluconazol es mas resistente al metabolismo de


primer paso, tiene una liposolubilidad y unión a
proteínas menor que la que posee el Ketoconazol.
Además la absorción del Fluconazol no se afecta por la ausencia de ácido gástrico
en el estómago.

La farmacocinética de tanto la vía oral como intravenosa es similar. La absorción


por el TGI es cai completa con una biodisponibilidad del 90%. Las concentraciones
pico se alcanzan 1 - 2 horas después de su administración.

El fluconazol se distribuye ampliamente en los tejidos y fluidos corporales. Las


concentraciones en saliva, uñas y secreciones vaginales son equivalentes a las
plasmáticas y en la piel y la orina son 10 veces mayores. Este fármaco se distrbuye
bien en el Líquido Cefalo Raquídeo y en el ojo.

La eliminación es principalmente renal y la vida media se prolonga si exista una


enfermedad renal (la vida media es inversamente proporcional a la depuración de
creatinina del paciente). La vida media del fármaco en adultos normales es de
aproximadamente 30 horas. La vida media no se afecta por alteraciones hepáticas

El fluconazol está indicado en el tratamiento de candidiasis orofaríngea, esofágica o


vulvovaginal y en el tratamiento de otras candidiasis sistémicas sérias (infecciones
del tracto urinario, peritonitis, candidemia, candiasis diseminada, meningitis y
neumonía por candida).

También se usa para el tratamiento de meningitis causa por el


Criptococcus neoformans y en el tratamiento de blastomicosis,
coccidioidomicosis e histoplasmosis.

El fluconazol también se utilizado en infecciones menos serias


como en las dermatofitosis y en las onicomicosis. También se
usan en la profilaxis de pacientes con el virus del VIH.

Diarrea, nauseas y vómito son los principales efectos


secunadarios que presentan los pacientes que reciben
fluconazol. Pueden también producir una elevación leve de las transaminasas y las
bilirrubinas.

La hepatotoxicidad puede presentarse pero es muy raro. Pueden producir


hipocalemia, trombocitopenia y eosinofilia. Al parecer es teratógeno.
. Otros Antimicóticos (Flucitosina y Griseofulvina):

A. Flucitosina

Química, espectro y resistencia

La flucitosina es una pirimidina fluorada que


guarda relación con el fluorouracilo y la
floxuridina. Es una 5-fluorocitosina

La flucitosina posee actividad contra Cryptococcus


neoformans, Candidas, Candida glabrata y los
agentes causales de la cromomicosis.

La resistencia al fármaco que surge durante su


administración (secundaria) es causa importante de ineficacia terapéutica cuando
se utiliza sola la flucitosina en criptococosis y candidiasis.

Mecanismo de acción:

Todos los hongos sensibles son capaces de desaminar la flucitosina hasta dar 5-
fluorouracilo, que es un potente antimetabolito. Este procto termina en 5-
fluorodesoxiuridílico, que es un inhibidor potente de la timidilato sintetasa.

La síntesis de DNA se anula como resultado final de esta última reacción. Las
células de mamíferos no transforman la flucitosina en fluorouracilo, y este hecho es
crucial para la acción selectiva de este compuesto.

Farmacocinética

La flucitosina se absorbe en forma completa y rápida en vías gastrointestinales; se


distribuye muy ampliamente en el cuerpo, y su volumen de distribución es similar
al del agua corporal total. El fármaco apenas si se liga a las proteínas plasmáticas.

En promedio, 80% de una dosis particular se excreta sin modificaciones por la


orina. La vida media del fármaco es de tres a seis horas en sujetos normales, pero
en insuficiencia renal puede prolongarse a 200 h (La depuración de flucitosina
equivale aproximadamente a la de creatinina).

La flucitosina aparece en el LCR en concentración de 65 a 90% de la que aparece


simultáneamente en plasma. Se sabe también que el fármaco penetra en el humor
acuoso.
Aplicaciones terapéuticas:

La flucitosina se usa en combinación con anfotericina B. Excepto en el tratamiento


de la cromoblastomicosis, la apariciòn rápida de cepas resistentes a flucitosina ha
limitado su empleo como monofármaco. La flucitosina puede ser útil en el
tratamiento de infecciones de vías urinarias por cándida, pero no lo es si hay una
sonda en la vejiga.

La administraciónconcomitante de anfotericina B (0.3 mg/K día) y de flucitosina


(100 a 150 mg/K día) constituye una terapéutica eficaz contra la meningitis por
criptococos y en la causada por cándida.

Efectos adversos:

La flucitosina puede deprimir la función de la médula ósea y generar leucopenia y


trombocitopenia. los pacientes muestran mayor predisposición a la complicación
mencionada si tienen un cuadro hematológico anormal oculto; si reciben radiación o
fármacos que dañan la médula ósea, o si presentan el antecedente de haber sido
tratados con ellos

También se observan otros efectos adversos como erupciones, náuseas, vómito,


diarrea y enterocolitis intensa. En 5% de los sujetos, aproximadamente, aumentan
los valores plasmáticos de enzimas hepáticas, pero dicho efecto desaparece una
vez que termina el tratamiento.

La toxicidad es más habitual en individuos con SIDA o hiperazohemia (incluidos


quienes reciben también anfotericina B) y cuando las concentraciones del fármaco
en plasma rebasan los 100ug/ml.

B. Griseofulvina

Química y espectro

La griseofulvina es un antimicótico producido por


ciertas especies de Penicillium. Es una sustancia
prácticamente insoluble en agua.

La griseofulvina es micostática in vitro contra


varias especies de dermatofitos, microsporum y
eidermophyton. No tiene efecto alguno en
bacterias u otros hongos.

Mecanismo de acción: La griseofulvina rompe el huso mitótico al interactuar con los


microtúbulos polimerizados. De ese modo, los efectos del medicamento serían
semejantes a los de la colchicina y alcaloides de la Vinca, pero son diferentes los
sitios de unión en las proteínas microtubulares.
Hay datos de que la griseofulvina se liga a una proteína propia de los microtúbulos
además de unirse a la tubulina.

Farmacocinética

La Griseoflvina admisnistrada por vía oral se absorbe principalmente en el duodeno.


El fármaco se encuentra en varias presentaciones y la que está disponible en
ultramicroparticulas tiene una absorción casi completa (mientras que la de
micropartículas es varible). Las concentraciones pico 4 -8 horas después de
administrar 500 mg.

Ests antimicótico se distribuye en piel, pelo, uñas, grasas y músculo esquelético.


Este fármaco tiene la particularidad de concentrarse en las células precursoras de
queratina y en la queratina recién formada.

Este fármaco no penetra por vía tópica. Su metabolismo es principalmente hepático


y su eliminación a través de la orina, las heces y el sudor.

Aplicaciones terapéuticas:

Las micosis de piel, cabello y uñas causadas por Microsporum, Trichophyton y


Epidermophyton se reducen con la griseofuivina.

Las infecciones que son tratadas fácilmente con dicho medicamento incluyen las del
cabello (tiña del cabello), causada por M. canis, Al. audouinii, T schoenleinii y T
verrucosum, la "tiña" de la piel lisa; la tiña crural y la corporal causada por M.
canis, T rubrum, T verrucosum y E. floccosum y la tiña de las manos (T rubrum, T
mentagrophytes) y de la barba (especies de Trichophyton).

La griseofuivina también es muy eficaz en la epidermofitosis de piel y uñas cuya


forma vesicular más bien depende de T mentagrophytes y del tipo hiperqueratósico
de T rubrum. Sin embargo, se prefiere la aplicación local. Las infecciones por
Trichophyton rubrum y T mentagrophytes pueden necesitar dosis mayores de las
habituales.

La dosis diaria recomendada de griseofulvina es de 10 a 15 mg/kg de peso en niños


y de 500 rng a 1 g en adultos. Se obtienen buenos resultados cuando la dosis diaria
se fracciona y se administra a intervalos de seis horas.

El tratamiento debe continuarse hasta que el tejido infectado haya sido sustituido
por cabello, piel o uñas normales, lo cual obliga a esperar un mes en el caso de la
tiña de piel, cuero cabelludo y cabello; seis a nueve meses, en caso de uñas de
dedos de manos y, como mínimo, un año en el de uñas de dedos de los pies.

Cuando hay onicomicosis, quizá sea preferible el itraconazol. La griseofulvina es


ineficaz para tratar micosis subcutáneas o profundas.
Efectos adversos:

Varios efectos a nivel del SNC se han reportado con el uso de la Grisefulvina. La
Cefalea ocurre frecuentemente al inicio del tratamiento, pero desaparece después
de continuarlo.

También se han reportado nauseas, vómito, flatulencia y dolor epigástrico. Algunos


pacientes pueden experimentar un Rash Maculopapular y urticaria, y raramente,
angioedema.

Hepatitis, Granulocitopenia y Leucopenia se han reportado cuando se utilizan dosis


altas y tratamientos prolongados.