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BARREIRAS FISIOLÓGICAS
Um fármaco para ser bem sucedido, deve ser capaz de atravessar (por difusão passiva, difusão
facilitada, transporte ativo ou endocitose) as barreiras fisiológicas que existem no corpo para
então alcançar o órgão alvo.
A difusão efetiva de fármacos ácidos e básicos através da membrana também pode ser afetada
pelo fenômeno associado a carga conhecido como seqüestro de pH, sendo este determinado
pelo pKa (representa o valor de pH onde 50% da forma de um fármaco encontra-se na forma
ionizada) do fármaco e pelo pH do meio onde o fármaco se encontra.
EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCH
ABSORÇÃO
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
*Vias Enterais (fármaco passa pelo TGI): esta via expõe o fármaco a ambientes ácido
(estomago) e básico (duodeno) rigorosos passíveis de limitar a absorção do fármaco, além
disso para Via Oral e Via Retal o fármaco esta sujeito ao metabolismo de primeira passagem no
fígado o que diminui ainda mais sua biodisponibilidade (é irregular). A Via sublingual não sofre
metabolismo de primeira passagem uma fez que o fármaco não cai no sistema porta hepático.
Esta via apresenta diversas vantagens por ser barata, segura, sem risco de infecções, indolor e
conveniente, além de auto administrável. Em geral os fármacos hidrofóbicos (ou lipofílicos) e
neutros atravessam as membranas celulares de modo mais eficiente que os fármacos
hidrofílicos ou com carga elétrica, a não ser em casos que a membrana contenha uma
molécula carreadora que facilite a passagem de substâncias hidrofílicas. Após atravessar as
membranas (apical e basal) do epitélio gastrointestinal, os fármacos são transportados pelo
sistema porta hepático até o fígado (onde sofrem o metabolismo de primeira passagem -
neste processo as enzimas hepáticas podem inativar uma fração do fármaco) antes de passar
para a circulação sistêmica.
O epitélio do estomago está recoberto por uma espessa camada de muco e a área de absorção
é pequena, já as vilosidades do intestino proximal oferecem uma superfície extremamente
ampla de absorção, por esta razão a taxa de absorção pelo fígado será maior do que a do
estomago, independente se sua forma ionizada for presente no intestino e a neutra no
estomago. Qualquer fator que acelere o esvaziamento gástrico (etapa onde os alimentos ou
neste caso, fármacos, são liberados do estômago para o intestino delgado) como posição de
decúbito, lado direito provavelmente aumentará a taxa de absorção do fármaco.
Em indivíduos saudáveis, a taxa do esvaziamento gástrico é influenciada por fatores como teor
calórico dos alimentos, volume de alimento no estomago, osmolaridade, temperatura e pH do
liquido ingerido, além de variações diurnas e individuas, estado metabólico
(repouso/exercício) e temperatura ambiente.
-Via Oral (VO): são simples, de baixo custo, seguro, conveniente e sem riscos de infecção. O
fármaco deve atravessar ambientes inóspitos, absorção irregular, metabolismo de primeira
passagem.
-Via Sublingual (VS): inicio rápido, a drenagem venosa da boca dirige-se para a veia cava
evitando o metabolismo de primeira passagem, disponível apenas para absorção de
quantidade pequenas e poucos fármacos.
-Via Retal (VR): amplitude de metabolismo hepático de primeira passagem (50%) menor que
por VO, absorção retal pode ser irregular e incompleta, via não conveniente e para poucos
fármacos.
*Vias Parenterais (fármaco não passa pelo TGI): esta administração consista na introdução
direta do fármaco através das barreias de defesa do corpo na circulação sistêmica (IV) ou em
algum outro espaço tecidual (SC ou IM).
-Via Subcutânea (SC): início lento e p/ pequenos volumes de subst. não irritantes, pode ser
utilizada p/ administração de fármacos à base aquosa (liberação mais rápida) ou à base de óleo
(preparação de depósito - liberação mais lenta)
-Via Intramuscular (IM): início intermediário e p/ volumes intermediários de subst. não
irritantes ou pouco irritantes. Pode ser dolorosa e causar hemorragia intramuscular, pode ser
utilizada p/ administração de fármacos à base aquosa (liberação mais rápida) ou à base de óleo
(preparação de depósito - liberação mais lenta)
-Via Intravenosa (IV): inicio rápido e p/ volumes grandes de subst. não irritantes ou irritantes,
grandes riscos de toxicidade por doses altas, difícil reversão de efeito, inadequado para
soluções oleosas ou subst. pouco solúveis, altos riscos de infecção. Muito útil em situações de
emergência e permite a titulação da dose.
-Via Intratecal (IT): evita a barreira hematoencefálica, altos riscos de infecção, necessidade de
profissional altamente experiente.
-Via Transdérmica (TD): útil apenas para fármacos de alta lipossolubilidade, simples e indolor,
boa na administração de subst. continuas ou prolongada.
-Via Inalatória (Mucosa do Trato Respiratório): acesso rápido a circulação (área pulmonar
grande), indolor, simples e conveniente, possibilidade de liberação direta nos tecidos afetados,
poucos fármacos disponíveis para esta via de administração.
DISTRIBUIÇÃO
Volume de Distribuição (Vd): representa o volume líquido aparente necessário para conter a
quantidade total do fármaco absorvido no corpo num estado de equilíbrio dinâmico.
Vd = Dose / Cplasma
O volume de distribuição é relativamente baixo para fármacos que são principalmente retidos
no compartimento vascular (geralmente fármacos hidrofílicos - ligados a proteínas
plasmáticas: albumina liga à fármacos ácidos e a glicoproteína ácida α1 liga à fármacos básicos)
e relativamente alto (geralmente fármacos lipofílicos) para os que sofrem ampla distribuição
no músculo, tecido adiposo e outros compartimentos não-vasculares. A ligação a proteínas
plasmáticas tende a reduzir a disponibilidade de um fármaco para a difusão ou transporte no
órgão-alvo desse fármaco, visto que, em geral, apenas a forma livre ou não-ligada do fármaco
é capaz de difundir-se através das membranas. Dois fármacos administrados simultaneamente
podem competir pela ligação às proteínas plasmáticas levando a um aumento da fração livre
do outro no plasma e intensificando assim os efeitos de um fármaco e reduzindo o efeito do
outro.
A maioria dos fármacos presentes na circulação sistêmica distribui-se rapidamente para outros
compartimentos do corpo. Essa fase de distribuição resulta em acentuada diminuição da
concentração plasmática do fármaco pouco depois de sua administração por injeção
intravenosa. Mesmo quando o fármaco já está equilibrado entre seus reservatórios teciduais, a
sua concentração plasmática continuar declinando, devido à eliminação do fármaco do corpo.
A velocidade de declínio da concentração plasmática durante a fase de eliminação é mais lenta
que aquela durante a fase de distribuição, visto que durante a fase de eliminação, o
"reservatório" de fármaco nos tecidos pode difundir-se novamente para o sangue a fim de
substituir o fármaco que foi eliminado.
METABOLISMO
*Reações de Fase II (ou de conjugação): resultam na formação de uma ligação covalente entre
um grupo funcional do composto original ou do metabólito de fase I e sultafo, glutationa ou
acetato. Em geral esses conjugados tornam a molécula do fármaco altamente polar
inativando-a e excretando o fármaco rapidamente na urina e nas fezes.
Essas reações são realizadas pelas CYPs (isoformas do citocromo P450) e várias transferases.
Certos fármacos como os barbitúrico são poderosos indutores de enzimas que medeiam as
reações do metabolismo de fármacos, já outros são capazes de inibir essas enzimas.
EXCREÇÃO
A excreção renal depende do equilíbrio das taxas de filtração glomerular, secreção tubular e
reabsorção tubular de um fármaco. Apenas a forma livre do fármaco no sangue é filtrada nos
glomérulos. O aumento do fluxo sanguíneo aumenta a taxa de filtração glomerular e a
diminuição da ligação às proteínas plasmáticas causam excreção mais rápida dos fármacos. A
concentração urinária do fármaco aumento no túbulo proximal devido a difusão passiva das
moléculas de fármaco sem carga elétrica, à difusão facilidade de moléculas com carga ou sem
carga e a secreção ativa de moléculas iônicas do sangue para o espaço urinário. A
concentração urinária de um fármaco pode declinar com sua reabsorção nos túbulos proximais
e distais. A reabsorção é limitada primariamente através do seqüestro pelo pH, o liquido
tubular renal é tipicamente ácido no túbulo proximal e alem dele, o que tende a favorecer o
seqüestro da forma iônica das bases fracas diminuindo o processo de reabsorção destas
formas ionizadas e aumentando sua eliminação. Assim a reabsorção de fármacos no túbulo
pode ser intensificada ou inibida pelo ajuste do pH urinário.
A reabsorção de fármacos também desempenha um papel importante na excreção biliar.
Alguns fármacos são secretados pelo fígado na bile, como o ducto biliar desemboca no trato
gastrointestinal no duodeno, esses fármacos devem passar por toda a extensão do intestino
delgado e grosso antes de serem eliminados, em muitos casos esses fármacos sofrem
circulação êntero-hepática, em que são reabsorvidos no intestino delgado e
subseqüentemente retidos na circulação porta hepática e a seguir na circulação sistêmica.
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
CL = Dose / ASC
Meia Vida (t1/2): tempo necessário para que a concentração plasmática seja reduzida em
50%.
t1/2 = 0,693 x Vd / CL
*Efeitos sobre a Depuração: Indução da CYP P450 (↓t1/2), Inibição da CYP P450, Insuficiência
Cardíaca, Insuficiência Hepática e Insuficiência Renal(diminuem a depuração) (↑t1/2).
As doses administradas com menos freqüência exigem o uso de doses mais altas e resultam
em maiores flutuações nos níveis máximo e mínimo do fármaco, esse tipo de esquema é mais
conveniente para o paciente, mas também tem mais tendência a causar problemas devido a
níveis excessivos (tóxicos) ou insuficientes (subterapêuticos). O estado de equilíbrio dinâmico é
alcançado quando a taxa de entrada do fármaco é igual a sua eliminação, assim a
concentração do fármaco no estado de equilíbrio dinâmico é afetada pela sua
biodisponibilidade (F), depuração (CL), dose e intervalo entre as doses (freqüência de
administração).
Dose de Ataque: é uma ou várias doses que podem ser administradas no inicio do
tratamento, com objetivo de atingir rapidamente a concentração terapêutica desejada.
Doseataque = Vd x Css
Na ausência de uma dose de ataque são necessário quatro a cinco meias-vidas de eliminação
para que um fármaco atinja um equilíbrio entre a sua distribuição tecidual e a concentração
plasmática. O uso de uma dose de ataque contorna esse processo, visto que proporciona uma
quantidade suficiente do fármaco para atingir concentrações terapêuticas apropriadas do
fármaco no sangue e nos tecidos depois da administração de apenas uma ou duas doses.
Dose de Manutenção
Dosemanutenção = CL x Css