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Hemopoyesis

Dr. Fernando D. Saraví

La hemopoyesis es el proceso mediante el cual se producen las células de la sangre. En el adulto


normal, todas las células sanguíneas provienen de la médula ósea del esqueleto axial (cráneo,
vértebras, costillas, cinturas escapular y pelviana) y en las porciones proximales de las diáfisis de los
fémures y húmeros.1
La hemopoyesis es un proceso que continuamente reemplaza las células sanguíneas que han
cumplido su ciclo vital. En condiciones normales, diversas asas de realimentación negativa mantienen
eficientemente la formación de cada tipo de célula en equilibrio con el número que se destruye en la
periferia. Además, la médula ósea tiene la capacidad de aumentar selectivamente la producción de
un tipo de célula en caso de aumento de la demanda. Por ejemplo, la producción de eritrocitos
aumenta en caso de hemorragia o hipoxia ambiental, la producción de leucocitos frente a una
infección, y la producción de plaquetas en caso de hemorragia o inflamación.
La proporción de precursores de eritrocitos y leucocitos en la médula ósea (Tabla 1) guarda
una relación inversa con la sobrevida media de cada progenie. La vida promedio de un eritrocito es de
120 días, mientras que los neutrófilos perduran por sólo 6 a 8 horas (casi 500 veces menos). Por esta
razón, aunque la concentración de eritrocitos en la sangre es 1000 veces mayor que la de neutrófilos,
en la médula la serie granulocítica es normalmente más abundante que la serie eritroide.
Las plaquetas o trombocitos se forman a partir de
Tabla 1: Proporción de células nuclea- grandes células multinucleadas llamadas
das en la médula ósea (valores redon- megacariocitos. Las plaquetas tienen una vida en
deados). circulación de 7 a 10 días, intermedia entre la de
los eritrocitos y la de los neutrófilos. No obstante,
Línea celular Porcentaje la proporción de megacariocitos es muy baja, lo
Serie eritroide 26 % cual se debe a que cada megacariocito genera
Megacariocitos <1% varios miles de trombocitos.
Serie granulocítica 56 %
Células linforreticulares 18 %
La población celular de la médula ósea es
mantenida gracias a unos pocos miles de células
troncales pluripotentes (CTP) que originan los diversos linajes (Fig. 1). Además de originar las
células de la sangre, las CTP constituyen una población que se automantiene. Esto significa que al
menos algunas de sus divisiones (mitosis) son asimétricas: Al dividirse, la CTP origina una célula
hija que conserva la pluripotencialidad de la madre, y otra célula hija que está comprometida para la
multiplicación de una o más progenies sanguíneas.
En ratones cuyas células troncales han sido eliminadas por radiación ionizante, puede bastar
una sola CTP para regenerar todas las líneas de células sanguíneas. Las CTP se asemejan a linfocitos
pequeños y carecen de una morfología que las distinga. Pueden identificarse por la ausencia de
antígenos marcadores de estirpe y la presencia del antígeno Sca1 y c-Kit (CD 117) en alta
concentración, por lo cual se las llama células LSK (Lineage -, Scal1+, KitHigh). Las células madres
comprometidas no pueden originar todas las poblaciones sino una o más de éstas. Estas células
expresan, entre otros, el CD34 (que antes se creía propio de las CTP). Las menos diferenciadas de
estas células comprometidas son unas que dan origen a los linfocitos (células madres linfoides) y otras
que originan las líneas celulares precursoras de los eritrocitos, trombocitos, monocitos y
polimorfonucleares, llamadas células madres mixtas o GEMM (de Granulocito, Eritrocito, Monocito
y Megacariocito); Fig. 1.

1
En el embrión, las células sanguíneas surgen en el mesénquima aorto-gonadal-mesonéfrico y en el
saco vitelino. Luego la hemopoyesis fetal se traslada al hígado y bazo, hasta el segundo trimestre del
embarazo, cuando la médula ósea deviene el principal órgano hemopoyético. En el adulto, el hígado y
el bazo conservan capacidad de albergar células hemopoyéticas en casos de mayor demanda (Ej.,
anemias hemolíticas) o de ocupación de la médula ósea por fibrosis o células neoplásicas.
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Fig. 1: Origen de las células sanguíneas a partir de células troncales pluripotentes


(CTP). Ver el texto.

MICROAMBIENTE HEMOPOYÉTICO
Algunas CTP abandonan la médula ósea regularmente por
breves períodos, de modo que unos pocos cientos de ella pueden
hallarse en sangre circulante. No obstante, la hemopoyesis tiene
lugar entre las trabéculas de la médula ósea, que proporcionan
un microambiente adecuado para la proliferación controlada de
las CTP. Dicho microambiente permite interacciones específicas
entre las CTP y otras clases de células, y también un medio
enriquecido en factores solubles, endocrinos, paracrinos y
autocrinos, necesarios para la hemopoyesis.
Normalmente, 75 % de las CTP se encuentran fuera del
ciclo celular, en fase G0. La mayor parte del resto (20 %) se
encuentra en G1 en un momento dado (Fig. 2). Solamente 5 %
de las CTP están en mitosis (M) , síntesis de ADN (S) o fase
G2. No obstante, las CTP que están ciclando no son siempre las
mismas. Cada día, 8 % de las CTP ingresan al ciclo y otro tanto
sale de él. Al cabo de 2 meses, 99 % de las CTP han ingresado
al ciclo y se han reproducido al menos una vez.
Dentro del microambiente medular, se reconocen dos
entornos o nichos que regulan la actividad de las CTP, a saber:
un nicho osteoblástico y un nicho perivascular. En cada nicho, Fig. 2: Proporciones de
el número y la función de las CTP son precisamente regulados células troncales pluripoten-
mediante interacciones físicas con otras células, y señales ciales (CTP) en diferentes
químicas estimulantes e inhibitorias (Fig. 3). partes del ciclo celular.
En el nicho osteoblástico, las CTP tienden a permanecer
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en un estado de quiescencia, caracterizado por escaso metabolismo (predominantemente anaeróbico),


inmovilidad y falta de actividad mitotica. El nicho osteoblástico comprende regiones del endostio,
donde las CTP se fijan a los osteoblastos fusiformes que recubren las trabéculas mediante diversas
moléculas presentes en la membrana del osteoblasto y de las CTP. Las CTP tienen afinidad por estas
superficies 1) porque poseen en su membrana un receptor de Ca2+, y en las trabéculas en
remodelación la concentración de Ca2+ puede alcanzar un valor diez veces superior al del líquido
extracelular o el
plasma, y 2) porque la
quimokina CXCL 12,
también conocida
como factor derivado
de células del estroma
1 (SDF-1), interactúa
con un receptor de las
CTP llamado CXCR4.
Una vez situadas en la
proximidad del
endostio, las CTP
establecen uniones con
los osteoblastos
mediadas por
moléculas de adhesión
como integrinas y n-
cadherinas, por el
receptor tirosina-kinasa
Fig. 3: El microambiente en el que se hallan las células troncales
Tie-2 que se liga a la
pluripotenciales (CTP) determina en gran medida su actividad
angiopoyetina 1 de la
proliferativa. Ver el texto.
membrana
osteoblástica, y por otras uniones menos caracterizadas. Otros factores, como la osteopontina y la
proteína morfogenética ósea 4 (BMP-4) contribuyen a mantener quiescentes las CTP.
Por el contrario, las CTP alojadas en el nicho perivascular, próximo a los capilares sinusoides,
muestran mayor actividad mitótica, de diferenciación y de movilización. Tal actividad está
controlada por un complejo conjunto de moléculas de adhesión y de factores tróficos producidos por
macrófagos, fibroblastos,
Tabla 2: Características generales de las citokinas células endoteliales y
adipocitos, o presentes en la
Glicoproteínas de masa molecular variable (6 a 70 kDa) matriz extracelular. Además,
Fundamentales en los procesos de comunicación celular. las CTP próximas a los
Pueden actuar sobre células madres, progenitoras, y sinusoides pueden responder
diferenciadas. a estímulos hemopoyéticos
Activas en concentraciones muy bajas. procedentes de la circulación.
Pueden estimular o inhibir la supervivencia, división, Se desconocen los
diferenciación y el estado funcional de sus células blancos. mecanismos que controlan el
Cada citokina tiene muchas acciones diversas (pleotropas). paso de las CTP de un nicho
Diversas citokinas pueden tener efecto sinérgico o al otro.
antagónico
sobre una célula determinada. REGULACIÓN HUMORAL
Suelen producirse por células activadas por una señal La hemopoyesis es regulada
inductora por un gran número de
Su acción es transitoria y regulada. mediadores químicos
Se ligan a receptores de membrana acoplados a sistemas llamados citokinas, cuya
de segundo mensajero (por ejemplo, tirosina kinasas). importancia relativa varía
Modifican la transcripción génica de sus células blancos. según la progenie
Con frecuencia poseen efectos sobre las células considerada. Los factores de
transformadas (cancerosas) derivadas de la estirpe crecimiento hemopoyéticos
normal.
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son en general glicoproteínas de origen sistémico o producidas localmente, que controlan la


autorenovación, la proliferación y la diferenciación de las células progenitoras en condiciones basales
y frente a estímulos específicos para eritrocitos, leucocitos o plaquetas. Las propiedades de las
citokinas se resumen en la Tabla 2. En la Tabla 3 se describen el origen y las acciones de las
principales citokinas.
Por ejemplo, el factor de células troncales (SCF, Stem Cell Factor), conocido también como
factor de Steel y ligando Kit, es un factor de crecimiento para las CTP, al igual que el ligando de Flt-3,
el llamado factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), y las interleukinas
3 y 6. Estos factores tienen efectos sinérgicos entre sí, y además de actuar sobre las CTP también
estimulan las células progenitoras comprometidas. Su presencia es necesaria durante toda la
hemopoyesis.
Otros mediadores químicos actúan conjuntamente con los citados para promover la
diferenciación hacia determinada progenie. Tal es el caso de la eritropoyetina y la trombopoyetina.
Asimismo, algunas citokinas son capaces de inhibir la hemopoyesis. Entre ellos está el MIP-1
α, que bloquea el ingreso de las CTP al ciclo celular, los interferones y el factor de necrosis tumoral
(TNF α). El factor transformante del crecimiento (TGF- β), por su parte, inhibe a las células madres
precoces al tiempo que estimula las progenitoras comprometidas.

MANTENIMIENTO DE LAS CÉLULAS TRONCALES PLURIPOTENCIALES


La capacidad de mantener una población estable de CTP depende de la expresión de factores de
transcripción y de reguladores del ciclo celular. Entre los principales factores de transcripción
involucrados se encuentran HoxB4, la vía Wnt, y SCL. Los reguladores del ciclo celular que
participan en la autorrenovación de las CTP incluyen Notch-1, Bmi-1, p21, p27 y enzimas que actúan
sobre los cromosomas.
HoxB4 pertenece a la familia de genes homeobox, que consta de casi 40 miembros. Los genes
homeobox tienen un papel fundamental durante la embriogénesis para el establecimiento del patrón
corporal y la organogénesis. Tanto en el feto como en el adulto, la expresión de HoxB4 es intensa en
las CTP, y se considera necesaria para la conservación de la población de estas células, al menos en
parte por su capacidad de activar la transcripción del protooncogén c-myc. A su vez c-myc actúa sobre
el ciclo celular, acortando G1 y facilitando la transición de G1 a S (c-myc activa y reprime numerosos
genes). La sobreexpresión de Hox4B aumenta el número de CTP, aunque no altera la capacidad de los
progenitores comprometidos de proliferar y diferenciarse en las diversas progenies.
La familia de genes Wnt codifica una serie de glicoproteínas que actúan sobre receptores de
membrana llamados Frizzled y otros. La unión del ligando al receptor causa una disminución en la
degradación de la proteína β-catenina, que además de formar parte del citoesqueleto cumple funciones
de segundo mensajero intracelular. Al no ser degradada en el citosol, la β-catenina ingresa al núcleo,
donde se une a factores de células T (TCF), y activa la transcripción de varios genes, entre ellos c-
myc, ciclina D1, metaloproteinasa 7 y factor 2 de transcripción de inmunoglobulinas (ITF-2). Además,
aumenta la expresión de genes que participan en regular la renovación de las CTP, como el ya
mencionado HoxB4 y Notch-1 (que se trata más abajo). La vía Wnt tiene un importante papel en la
inducir la multiplicación de las CTP y los progenitores comprometidos en el desarrollo fetal y en la
vida extrauterina.
La proteína de la leucemia de células troncales (SCL) es un factor de transcripción de la
familia de hélice-asa-hélice básica. Los factores de esta familia se dimerizan y se ligan al surco mayor
del ADN. La SCL muestra una expresión inversamente proporcional al grado de diferenciación de las
células hemopoyéticas, aunque puede continuar elevada en células más diferenciadas de las líneas
eritroide, megacariocítica y basófila. La deleción del gen SCL causa muerte por ausencia completa de
precursores hemopoyéticos durante el desarrollo embrionario, aunque su expresión no es
imprescindible en el adulto.
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Tabla 3: Factores de crecimiento hemopoyéticos (la lista no es exhaustiva).

Citokina Cromosoma Producida por Células blanco Efectos


Ligando Kit 12q22-24 Estroma, fibro- CTP, células madre Factor estimulante de CTP y
(SCF, factor Steel) blastos, GEMM y linfoide células madre primitivas
hepatocitos

Flt-3 ¿? Fibroblastos del CTP, células madre Factor estimulante de CTP y


estroma GEMM y linfoide células madre primitivas
LIF 22q14 Estroma CTP, células madre Factor de crecimiento estimulante
GEMM y linfoide de CTP y células madre primitivas
GM-CSF 5q31-32 Estroma Células madre GEMM Estimula la granulopoyesis,
Mastocitos y su progenie monocitopoyesis y eritropoyesis
Linfocitos T
G-CSF 17q21-22 Estroma Progenitores de Estimula la producción de
monocitos granulocitos granulocitos
M-CSF 5q33.1 Estroma Precursores de Estimula la producción y función
monocitos monocitos monocítica
Eritropoyetina 7q22 Riñón, hígado Progenitores Factor de crecimiento para
eritroides producción de eritrocitos
Trombopoyetina 3q26-27 Hígado, riñón CTP, megacario- Factor de crecimiento para
citos, BFUE producción de plaquetas
Interleukina 1 αβ 2q12-21 Monocitos Hemopoyéticas e Estimula proliferación de linfocitos
Otras células inmunes NK; inflamación
Interleukina 2 4q26-27 Linfocitos T Linfocitos T y B Factor de crecimiento para
linfocitos T
Interleukina 3 5q23-31 Linfocitos T Precursores Factor de crecimiento
(Multi-CSF) hemopoyéticos hemopoyético
Interleukina 4 5q31 Linfocitos T Linfocitos T y B Factor de crecimiento
Mastocitos Precursores hemopoyético e inmune
hemopoyéticos
Interleukina 5 5q23-31 Linfocitos T Eosinófilos Factor de crecimiento y diferen-
Mastocitos ciación de eosinófilos
Interleukina 7 8q12-13 Estroma Linfocitos T y B Factor de crecimiento para
inmaduros linfocitos T y B
Interleukina 9 5q31.1 Linfocitos Th2 Mastocitos, precurso- Estimula hemopoyesis y desarro-
res eritroides llo de linfocitos T
Interleukina 10 1q31-32 Linfocitos T y B, Linfocitos T y B, Proliferación de mastocitos y
macrófagos, Monocitos, linfocitos B, producción de
keratinocitos Mastocitos anticuerpos. Suprime liberación
de citokinas por monocitos y Th
Interleukina 11 19q13.3- Fibroblastos Megacariocitos, Estimula hemopoyesis y
13.4 Estroma precursores hemopo- trombopoyesis. Aumenta
yéticos, linfocitos B secreción de inmunoblobulinas
Interleukina 15 4q31 Monocitos Linfocitos T Estimula crecimiento y diferen-
Granulocitos ciación de linfocitos T
Fibroblastos
Interleukina 17 5,6,12-14, Linfocitos T Estroma Estimula granulopoyesis por
16 CD4 + monocitos aumento de secreción de G-CSF
Interleukina 21 4q26-27 Diversos tipos Precursores hemo- y Aumenta hemopoyesis y
linfopoyéticos producción de linfocitos
Interleukina 22 12q15 Linfocitos T Linfocitos T y B, Similar a interleukina 10 pero no
activados Monocitos, suprime liberación de citokinas
MIP-1 α 17q11-21 Linfocitos T y B, Células progenitoras, Factor inhibidor de la
neutrófilos, linfocitos B, hemopoyesis
macrófagos macrófagos
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Notch (muesca) es una familia de receptores glicoproteicos con un solo dominio


transmembrana.2 La unión del ligando induce la proteólisis de la porción intracelular del receptor, que
migra hacia el núcleo celular, donde actúa como activador de la transcripción.
Tanto Notch-1 como Notch-2 se expresan en células hemopoyéticas. Notch-1 es el más
estudiado y, al igual que HoxB4, activa el promotor de c-myc. Notch-1 facilita la multiplicación de
CTP e inhibe la apoptosis. Además parece participar en los procesos de decisión para la diferenciación
de los progenitores, en general inhibiendo la diferenciación. No obstante, también participa en la
diferenciación de los linfocitos T. El gen se encuentra mutado y anormalmente activado en más de la
mitad de casos de leucemia linfoblástica aguda de células T.
Bmi-1 es una proteína que pertenece a la familia de genes llamada grupo Polycomb. Como
otros miembros del grupo, reprime la transcripción génica mediante la formación de complejos que
causan modificaciones epigenéticas, como metilación y desacetilación de las histonas asociadas al
ADN. Bmi-1 es intensamente expresado en las CTP, y dicha expresión disminuye con la
diferenciación. Su principal función en la hemopoyesis parece ser la de permitir la autorrenovación de
CTP del adulto.
Las proteínas p21 y p27 son miembros de la familia Cip/Kip de inhibidores de las kinasas
dependientes de ciclinas (CKI). Las kinasas dependientes de ciclina permiten la progresión del ciclo
celular. El ingreso al ciclo celular de las CTP es limitado por p21, en cuya ausencia el conjunto de
CTP crece, presenta más actividad mitótica mitosis y mayor tendencia al agotamiento. En cambio, p27
tiende a incrementar el número de progenitores comprometidos pero no el número de CTP.

Fig. 4: Algunos genes cuya expresión participa en determinar los linajes hemopoyéticos.

La telomerasa es un complejo de ribonucleoproteínas que evita el acortamiento progresivo de


los telómeros con las sucesivas divisiones celulares. La telomerasa es activa durante la vida
intrauterina, pero es cuidadosamente reprimida en la mayoría de las líneas celulares luego del
nacimiento. No obstante, en las CTP la actividad de telomerasa persiste en cierto grado, y al parecer es
indispensable para la autorrenovación de la población de CTP.

2
El gen Notch se identificó en 1985 como responsable de una mutación descripta en 1917 por T.H.
Morgan en la mosca Drosophila melanogaster, que causaba la aparición de muescas en sus alas.
Posteriormente se identificaron 4 genes homólogos en mamíferos, numerados de 1 a 4.
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REDES DE GENES PARTICIPANTES EN LA HEMOPOYESIS


Clásicamente se ha considerado la hemopoyesis como un modelo jerárquico en el cual las divisiones
sucesivas implican una serie de ramificaciones que sucesivamente restringen el potencial de las células
de originar líneas diferentes, al tiempo que promueven su diferenciación por caminos unidireccionales
relativamente inmutables. El consenso actual es que el proceso en su conjunto es más flexible y
plástico, ya que además de su regulación por citokinas involucra la actividad de conjuntos de efectores
intracelulares, como factores de transcripción y reguladores del ciclo celular. De todos modos, pueden
esbozarse líneas principales de diferenciación que dependen críticamente de la expresión secuencial y
concertada de determinados genes (Fig. 4).

ERITROPOYESIS
La eritropoyesis es el proceso de producción de eritrocitos. Las células madres comprometidas GEMM
(definidas más arriba) originan unidades de precursores morfológicamente indiferenciados que son
capaces de formar rápidamente – “explosivamente” – colonias eritroides (BFUE , Burst Forming
Units, Erythroid). Las BFUE dan lugar a unidades formadoras de colonias eritroides (CFUE) con
menor potencial proliferativo, cuya progenie se diferencia progresivamente. La primera célula de esta
progenie reconocible morfológicamente es el proeritroblasto (Fig. 5). Para la producción de
eritrocitos es
indispensable el aporte de
Fe2+, folato y vitamina
B12.
Los
proeritroblastos se dividen
mitóticamente 4 a 6
veces, originando 16 a 64
eritrocitos cada uno. En
los proeritroblastos
comienza la síntesis de
hemoglobina. Estas
células se diferencian Fig. 5: Diferenciación de la serie eritroide.
primero en eritroblastos
basófilos y luego en eritroblastos policromatófilos, progresivamente de tamaño menor y con mayor
concentración de hemoglobina. A continuación el núcleo se vuelve picnótico y es expulsado, al igual
que las mitocondrias y otras organelas. La célula resultante es el reticulocito, que conserva restos de
ARN ribosomal y todavía sintetiza hemoglobina. El tiempo necesario desde la etapa de proeritroblasto
hasta la de reticulocito es de 7 días. Los reticulocitos permanecen 1 ó 2 días en la médula ósea. Luego
alcanzan la circulación y al
cabo de 1 ó 2 días más
pierden el retículo, con lo
que se transforman en
eritrocitos maduros. Los
eritrocitos maduros
obtienen energía mediante
glicólisis anae-robia, y
carecen de capacidad para
sintetizar proteínas.
El conjunto de la
progenie roja se denomina
eritrón. El eritrón
comprende una fracción
inmóvil, situada en la
Fig. 6: Regulación de la eritropoyesis por la eritropoyetina. médula ósea, que incluye
los proeritroblastos,
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eritroblastos y reticulocitos tempranos, y una fracción circulante, constituida principalmente por


eritrocitos y un pequeño porcentaje de reticulocitos. La insuficiente formación o la excesiva pérdida de
eritrocitos ocasiona anemia, que puede considerarse una hipoplasia del eritrón. En individuos
adaptados a la altura y en diversas condiciones patológicas (por ejemplo, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica) hay hiperplasia del eritrón, que se denomina policitemia.
Sin embargo, en condiciones normales, la masa del eritrón permanece relativamente
constante, aunque es mayor en el varón que en la mujer (principalmente por el efecto anabólico de la
testosterona). La vida media de los eritrocitos es de 120 días. La producción normal diaria es de
aproximadamente 2 . 1011 eritrocitos (20 mL), los cuales reemplazan a un número igual de eritrocitos
envejecidos que son sacados de la circulación por el sistema retículoendotelial (véase Eritrocateresis).
La producción de eritrocitos está regulada por un asa de realimentación negativa (Fig. 6)
que involucra la hormona eritropoyetina, la cual es sintetizada y liberada principalmente por células
peritubulares de la corteza renal, semejantes a fibroblastos.3 La producción de eritropoyetina en el
riñón está regulada por el aporte de oxígeno a dicho órgano (mayormente transportado por los
eritrocitos). Cualquier condición que reduzca dicho aporte, como disminución en la concentración de
eritrocitos, baja presión de oxígeno arterial, o reducción del flujo sanguíneo renal, aumenta
exponencialmente la producción de eritropoyetina. La concentración plasmática normal de
eritropoyetina es de 15 U/L, pero bajo estimulación puede alcanzar valores 700 veces mayores.
La eritropoyetina es una proteína de 165 aminoácidos intensamente glicosilada,
particularmente por residuos de ácido siálico que le proporcionan una carga neta negativa. Su masa es
de aproximadamente 30 kDa, de los cuales 40 % corresponde a las porciones glúcidas. La
glicosilación aumenta notablemente la estabilidad de la eritropoyetina en la circulación, aunque
reduce su afinidad por el receptor de membrana sobre el cual actúa. estimula todas las células
nucleadas de la serie eritroide, a partir de la BFUE, pero en especial las CFUE (Fig. 6), que son las que
poseen mayor densidad de receptores de eritropoyetina.
El receptor para eritropoyetina pertenece a la superfamilia de receptores para citokinas, a la
cual también pertenecen los receptores para G-CSF, GM-CSF, trombopoyetina, algunas interleukinas,
la somatotropina y la prolactina. En ausencia de eritropoyetina, el receptor es un monómero inactivo.
La eritropoyetina se liga a dos receptores, causando su dimerización (Fig. 7). El dímero recluta una
kinasa de tirosina citosólica, JAK2, que fosforila al propio receptor. El receptor fosforilado y la JAK2
asociada a él activan tres vías vinculadas con factores de transcripción: STAT5, kinasa de
fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K), y proteína kinasa activada por mitógenos (MAPK). El principal
efecto de la eritropoyetina es prevenir la apoptosis (principal forma de muerte celular programada)
en los precursores eritroides, y
permitir así su proliferación.
La finalización de la acción
de la eritropoyetina se debe a una
fosfatasa de células hemopoyéticas
(SHP1) que defosforila al receptor
y a la JAK2, con lo cual se
interrumpen las vías de
señalización intracelular. El
receptor unido a eritropoyetina
puede también ser internalizado y
degradado.
Además de eritropoyetina,
la eritropoyesis normal requiere la
presencia de citokinas y hormonas
que actúan de manera sinérgica con
ella. Entre las principales citokinas
deben mencionarse SCF (ligando
de c-Kit, factor Steel), el GM-CSF
Fig. 7: Efectores intracelulares de la eritropoyetina.
3
La eritropoyetina también se produce en el hígado y probablemente en la misma médula ósea, pero
tal producción es insuficiente para sostener la eritropoyesis normal.
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y la interleukina 3 (por el contrario, la interleukina 2 tiene un efecto inhibidor). Entre las hormonas
que favorecen directamente la eritropoyesis están la insulina, el factor símil insulina 1 (IGF-1) y los
andrógenos (testosterona). Es necesaria además la presencia de concentraciones normales de hormonas
tiroideas. El cortisol y otros glucocorticoides estimulan indirectamente la eritropoyesis porque
incrementan la secreción de eritropoyetina.

TROMBOCITOPOYESIS
La trombocitopoyesis es el proceso de producción de plaquetas, y presenta tanto similitudes como
diferencias con la eritropoyesis. La concentración normal de plaquetas en sangre es más variable que
para otras células sanguíneas, ya que oscila entre 150 000 y 450 000/mm3 (mediana 300 000/mm3).
Las plaquetas permanecen en circulación aproximadamente 10 días, lo que significa que la médula
ósea debe producir 1,5 . 1011 trombocitos por día, cantidad que equivale a 10 % de las plaquetas
circulantes.
Las células GEMM origina colonias de precursores comprometidos que, al igual que para los
eritrocitos, se inicia con un alto potencial proliferativo de tipo “explosivo” (BFUMk) que luego decrece
a medida que progresa la diferenciación. Los progenitores más inmaduros sólo pueden distinguirse por
marcadores de membrana. A diferencia de los proeritroblastos, los promegacariocitos
(megacarioblastos) se diferencian por sucesivas replicaciones del ADN sin dividirse en células hijas,
con lo cual el número de cromosomas presentes en el mismo núcleo se duplica en cada ciclo. Este
fenómeno se llama endomitosis, y origina células con 2, 4, 8, 16, 32 y excepcionalmente 64 veces más
ADN que una célula somática (llamadas 2N, 4 N, etc). Al mismo tiempo que aumenta el tamaño del
núcleo, se incrementa la cantidad de citoplasma. Por su gran núcleo, estas células se conocen como
megacariocitos. Los megacariocitos 8 N y mayores se diferencian, adquiriendo un gran número de
gránulos azurófilos, y son los que originan las plaquetas. El proceso de maduración demora 5 días.
Los megacariocitos pueden superar los 100 mm de diámetro; su volumen medio es de 7500 fL,
unas 80 veces mayor que el de los eritrocitos. Cada megacariocito origina de 2 000 a 4 000 plaquetas,
en proporción a su tamaño: los megacariocitos 32 N producen más plaquetas que los 16 N, y éstos más
que los 8 N (Fig. 8).
Fig. 8: Trombocitopoyesis.

Los megacariocitos se disponen próximos a los capilares sinusoidales de la médula ósea, y emiten
prolongaciones citoplásmicas que atraviesan el sinusoide. La membrana del megacariocito se invagina
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y forma una red de túbulos, llamada sistema de demarcación de la membrana. Dicha red divide al
citoplasma del megacariocito en pequeños volúmenes, cada uno de los cuales constituirá una plaqueta.
Casi todo el citoplasma de un megacariocito forma plaquetas. Los restos del citoplasma y el núcleo
son luego fagocitados por el sistema reticuloendotelial.
La formación de plaquetas requiere de varias citokinas, como SCF (ligando de c-Kit, factor
Steel), interleukinas 3 y 11 y GM-CSF. La hormona que estimula la producción de plaquetas se
denomina trombopoyetina y actúa sinérgicamente con las citokinas mencionadas. La trombopoyetina
es una glicoproteína de 332 aminoácidos que guarda semejanza con la eritropoyetina y tiene una masa
molecular de aproximadamente 38 kDa. Se sintetiza principalmente en el hígado, y en menor medida
en el riñón. El bazo y la médula ósea pueden también producir pequeñas cantidades de la hormona.
La trombopoyetina favorece la sobrevida y proliferación de los precursores de los
megacariocitos, ya a partir de las CTP. Además estimula la endomitosis y la maduración de los
megacariocitos, la expresión de marcadores plaquetarios (CD41 y CD61) y la liberación de plaquetas a
la circulación. Si bien muchas citokinas e incluso la eritopoyetina pueden estimular la
trombocitopoyesis, solamente el ligando de c-Kit y la trombopoyetina son imprescindibles. La
trombocitopoyesis normal requiere, al igual que la eritropoyesis, el aporte de folato y vitamina B12.
Presumiblemente, la secreción de trombopoyetina está sujeta a una realimentación negativa,
vinculada a la concentración de plaquetas circulantes, aunque se desconoce la señal precisa que ejerce
la regulación.

LEUCOPOYESIS
Se llama leucopoyesis o mielopoyesis al proceso de producción de granulocitos y monocitos. La
producción de linfocitos o linfopoyesis se considera por separado. Como ocurre con la eritropoyesis y
la trombopoyesis, la leucopoyesis requiere SCF (ligando de c-Kit, factor Steel), GM-CSF e
interleukina 3. Estas citokinas actúan sobre las CTP, sobre las células mixtas GEMM, y sobre los
progenitores más diferenciados. Adicionalmente, cada línea de leucocitos es estimulada por citokinas
más específicas (Fig. 9). Así, las unidades formadoras de colonias de monocitos son estimuladas por
G-CSF, las unidades formadoras de colonias de neutrófilos por G-CSF, las de eosinófilos por la
interleukina 5, y las de basófilos por interleukina 4. Un gen cuya expresión es importante para la
diferenciación granulocítica es el del factor de transcripción EBPα.

Fig. 9:
Granulocitopoyesis.

En ausencia de estímulos, el endotelio, los fibroblastos y células mesenquimales de la médula


ósea producen pequeñas cantidades de las citokinas mencionadas que mantienen una leucopoyesis
basal, necesaria para suplir los leucocitos que reemplacen a los que normalmente mueren en la
periferia. Por ejemplo, la producción diaria de neutrófilos se estima en 1,2 . 1011.
No obstante, la producción de leucocitos puede incrementarse hasta 8 veces en respuesta a
mayor demanda. Las endotoxinas bacterianas actúan sobre los monocitos circulantes, que en respuesta
11 Hemopoyesis
Dr. Fernando D. Saraví

liberan interleukina 1 y TNF. Estas citokinas estimulan la producción de factores leucopoyéticos por
parte del endotelio y los fibroblastos. Por su parte, los linfocitos T pueden producir también factores
leucopoyéticos en respuesta a la estimulación por un antígeno específico, como asimismo por efecto
de las citokinas liberadas por los monocitos (Fig. 9). De este modo, la leucopoyesis puede adaptarse
rápidamente a una mayor demanda.

Linfopoyesis
La linfopoyesis es el proceso de generación de todas las poblaciones de linfocitos (T, B y NK). Los
linfocitos son producidos a partir de precursores cuya potencialidad se restringe progresivamente hasta
limitarse a una línea específica. Se admite generalmente la existencia de un precursor linfoide común
que sufre un proceso de especificación hacia una línea determinada (T ó B) , mientras que su
descendencia sobrelleva un compromiso de linaje específico. Todo el proceso es conducido por la
expresión selectiva de determinados genes que son factores de transcripción o receptores de membrana
para factores de transcripción. Estos factores actúan, según el caso, de manera sinérgica o secuencial.
La especificación es el mecanismo regulador que causa la activación de los genes asociados con el
linaje (y la inactivación de los genes de linajes alternativos). El compromiso, a su vez, es el desarrollo
progresivo de las características funcionales del linaje especificado.

Fig. 10: Linfopoyesis. El desarrollo del precursor linfoide común requiere la


Según Rothemberg, 2000. expresión de Ikaros y PU.1. El regulador de transcripción Notch-
1 favorece el desarrollo de linfocitos T, al tiempo que inhibe el
de linfocitos B. Otros reguladores se indican en la Fig. 10. En particular, la expresión del activador y
represor de transcripción Pax-5 (BSAP) es esencial para el desarrollo de los linfocitos B, al igual que
Sox4 que se expresa en una etapa posterior de la diferenciación. La diferenciación y capacitación de
los linfocitos se describirá a propósito de los mecanismos de inmunidad.