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Alteraciones metabólicas promotoras del crecimiento

Una de las principales características de las células tumorales malignas es que su metabolismo
energético se encuentra alterado. Algunos de los mecanismos involucrados que conducen al
fenómeno de Warburg incluyen la sobreexpresión de algunas enzimas de la glucólisis, la
regulación intracelular del pH, el cambio inducido por la hipoxia y una reprogramación
metabólica después de la pérdida de la función de p53. Las alteraciones de los oncogenes
principales involucran mutaciones, deleciones y amplificaciones. Muchos oncogenes y genes
supresores de tumores coinciden en las cascadas de señalización que regulan al HIF-1 y al p53.
El aporte energético de cada vía a la célula depende del tipo de tumor, de los oncogenes que
se activan y del microambiente tumoral.

Aunque las alteraciones metabólicas no son los sucesos de inicio para el desarrollo del cáncer
ha habido éxito en el conocimiento y tratamiento de algunas neoplasias utilizando la
reorientación del metabolismo del tumor y buscando las bases moleculares del metabolismo
de las células tumorales en base al uso de diferentes drogas. A pesar de que se considera que
los oncogenes son los iniciadores del proceso tumoral, el efecto Warburg ha despertado
interés en la actualidad por su vinculación con la carcinogénesis y la progresión tumoral.
Actualmente existen diversos estudios que demuestran que la mitocondria celular no está
inactiva sino que su capacidad operativa esta únicamente disminuida.
En años recientes, se ha incrementado el interés sobre el efecto Warburg que presentan las
células cancerosas debido a la gran utilidad de la tomografía por emisión de positrones
utilizada en los análisis de tumores de pacientes con cáncer.

Otros mecanismos involucrados que conducen al fenómeno de Warburg incluyen


sobreexpresión de algunas enzimas de la glucolisis, regulación intracelular del pH, cambio
inducido por la hipoxia y una reprogramación metabólica después de la pérdida de la función
de p53.

Evasión de la muerte celular programada (apoptosis)

La acumulación de células neoplásicas puede darse también por la mutaciones que presentan
algunos genes que regulan la apoptosis. La apoptosis se da por dos vías bioquímicas.

La via extrínseca que se da por la señalización del receptor letal CD95/Fas y la via extrínseca
que se da por el daño del ADN. La via intrínseca es la que se deshabilita mas frecuentemente
en el cáncer. La apoptosis juega un rol en la progresión del cáncer. Para que una célula
cancerosa metastatice, esta debe ser capaz de sobrevivir en la sangre o los sistemas linfáticos e
invadir tejido extraño. Normalmente, la apoptosis podría prevenir estos hechos. Las células
típicamente se auto-destruyen cuando no están en contacto con otras células o con la matriz
extracelular.

Las células cancerosas son capaces de evadir la apoptosis y dividirse continuamente a pesar de
sus anormalidades. La pérdida del supresor tumoral p53 es una causa común; la inactivación
de la proteína p53 hace que la célula sea incapaz de sentir el daño del ADN que genera la
apoptosis. Los miembros de la familia anti-apoptótica Bcl-2 e IAPs (proteínas inhibidoras de
apoptosis que inhabilitan la apoptosis) son sobe reguladas y contrarrestan las acciones anti-
apoptóticas de las proteínas solo BH3.1 Bcl-2 es capaz de unirse a Bax y Bak, previniendo la
formación de poros. También puede inhibir proteínas BH3, previniendo respuestas al daño del
ADN. Evitar la muerte celular a pesar de los daños, en conjunto con la división celular continua,
conduce al crecimiento tumoral.

Angeiogenia

Angiogenia tumoral Las células tumorales necesitan oxígeno y nutrientes para crecer,
proliferar y sobrevivir. La sangre, rica en estos elementos, llega a través de los vasos
sanguíneos a todo el tumor y a los tejidos circundantes. A medida que las células tumorales
proliferan, la masa tumoral aumenta hasta alcanzar un tamaño crítico. El crecimiento del
tumor es limitado, debido al aporte insuficiente de factores de crecimiento y oxígeno, y a la
incapacidad de eliminar los subproductos tóxicos del metabolismo. La inducción de angiogenia
salva este obstáculo y permite que el tumor no sólo aumente de tamaño, sino también que
metastatice a otros lugares del organismo.

Para inducir la formación de nuevos vasos sanguíneos, las células tumorales secretan factores
de crecimiento: factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF), factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF) y factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF),
principalmente. Estos factores de crecimiento atraen a las células endoteliales de los capilares
cercanos hacia el tumor y estimulan su proliferación y organización en nuevos capilares. Los
vasos neoformados, presentes en gran densidad dentro y alrededor de la masa tumoral, son
muy permeables, por lo que constituyen una vía accesible para la diseminación de células
tumorales por todo el organismo. Así pues, la angiogenia es un proceso fundamental en el
desarrollo tumoral y la metástasis en los tumores sólidos.

Invasión y metástasis

El término metástasis se define como “el proceso de diseminación de las células cancerosas
desde su lugar de origen hasta un órgano distante”, siendo un procesocomplejo, que
comprende varias etapas:

a) la activación de la transición epitelio/mesénquima o EMT, durante el cual las células


cancerosas pierden tanto el contacto célula-célula como la adhesión al sustrato,
adquiriendo la propiedad de movimiento;

b) la invasión local, para lo cual las células malignas degradan la lámina basal, que es la
matriz extracelular especializada que organiza los tejidos epiteliales separándolos del
estroma, que juega un papel importante tanto en la señalización como en ser
reservorios de factores de crecimiento liberados por las células tumorales

c) la intravasación, durante la cual las células tumorales atraviesan la pared de los


vasos sanguíneos y entran en la circulación

d) la capacidad de sobrevivir en el torrente circulatorio


d) la extravasación, propiedad de las células tumorales de salir del torrente
circulatorio, atravesando la pared de los vasos sanguíneos en el tejido de un órgano en
particular

e) establecimiento de las células tumorales en los tejidos del órgano donde se va a


formar la metástasis, es decir de un nicho premetastásico para crear un ambiente
favorable para el crecimiento de las células cancerosas.

Inflamación favorecedora del cáncer

Enfermedades inflamatorias como la colitis, la pancreatitis y la hepatitis han sido relacionadas


con un mayor riesgo de cáncer de colon, páncreas e hígado. En estas enfermedades
inflamatorias crónicas, las células inmunitarias producen moléculas altamente reactivas que
contienen oxígeno y nitrógeno, y que pueden dañar el ADN. La inflamación estimula también a
las células a dividirse. La inflamación crónica impulsa muchos cánceres, incluyendo el de
páncreas, el de esófago, el de hígado y el de colon.
Los biólogos han teorizado que un daño en el ADN y una división celular, simultáneamente,
durante la inflamación, podrían llevar al cáncer porque las células que se dividen son más
vulnerables a las mutaciones causadas por el desperfecto en el ADN. Sin embargo, hasta hace
poco era difícil probar esta hipótesis en animales bajo condiciones fisiológicamente relevantes.

Los canceres inflitrantes provocan respuesta inflamatoria cronica que no solo generan
signos y síntomas sistémicos (anemia, fatiga y caquexia), sino que pueden favorecer el
desarrollo tumoral mediante:

Liberación de factores de crecimiento que promueven la proliferación o de proteasas


que liberan factores de la MEC

Eliminación de supresores la la proliferación (degradación de moléculas de adhesión

Potenciación de la resistencia a la muerte celular por interacciones celulares y


estromales que promueven la supervivencia en situaciones de estrés como la inducida
por daño del ADN

Inducción de angiogenia

Facilitación de la invasión y al metástasis por degradación de la MEC o inducción de


movilidad celular tumoral

Contribución a la evasión de la inmunidad por a activación macrófagos M2